JPWO2008129994A1 - 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 - Google Patents
含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2008129994A1 JPWO2008129994A1 JP2009510849A JP2009510849A JPWO2008129994A1 JP WO2008129994 A1 JPWO2008129994 A1 JP WO2008129994A1 JP 2009510849 A JP2009510849 A JP 2009510849A JP 2009510849 A JP2009510849 A JP 2009510849A JP WO2008129994 A1 JPWO2008129994 A1 JP WO2008129994A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substitutable
- ethyl acetate
- added
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
【課題】本発明は、性ホルモン依存性疾患等の予防又は治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明は、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体、プロドラッグ、塩等、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途等を提供する。式（Ｉ）中、環Ａ及び環Ｂは、独立して、アリール又はヘテロアリール；ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルスルホニル、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、アリール等；ＲＣは、Ｈ又はアルキル；Ｅは、酸素原子等；Ｕは、単結合又はアルキレン；Ｘは、Ｙ、−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−（アルキレン）−Ｙ、−Ｏ−（アルキレン）−Ｙ、−ＳＯ２−（アルキレン）−Ｙ等（ＹはＺ又はアミノ等；Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等）；等である。
Description
本発明は、含窒素縮合環誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症等の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤などに用いることができる含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物等に関するものである。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gonadotropin Releasing Hormone : GnRH、又は黄体形成ホルモン放出ホルモン Luteinizing Hormone Releasing Hormone : LHRH とも呼ばれる。以下、「GnRH」という。）は視床下部より分泌される１０個のアミノ酸から成るペプチド（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）である。下垂体門脈中に分泌されたGnRHは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体（GnRH受容体）を介して下垂体前葉ホルモンである性腺刺激ホルモン（黄体形成ホルモンLuteinizing Hormone : LH、卵胞刺激ホルモンFollicle Stimulating Hormone : FSH）の産生・分泌を促進する。これら性腺刺激ホルモンは性腺（卵巣、精巣）に作用して卵胞の発育・排卵・黄体化や精子形成を促進する一方、性ホルモン（エストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲン）の産生・分泌を促進する（非特許文献１）。したがって、このGnRH受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬はGnRHの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患の予防・治療薬として期待される。
GnRH受容体の機能を抑制する薬剤としてGnRH受容体超作動薬（以下、「GnRH超作動薬」という。）が前立腺癌、乳癌及び子宮内膜症等の性ホルモン依存性疾患の治療薬として用いられている。GnRH超作動薬はGnRH受容体に結合し、投与初期に一過性の性腺刺激ホルモン分泌刺激作用（フレアーアップ現象）を呈したあとに性腺刺激ホルモンの枯渇及びGnRH受容体のダウンレギュレーションを引き起こすことによりその機能を抑制する。したがって、GnRH超作動薬には投与初期の性腺刺激ホルモン分泌亢進に基づき、一時的に病勢が悪化するという問題がある。一方、GnRH受容体拮抗薬（以下、「GnRH拮抗薬」という。）はその抑制機序がGnRH受容体への結合阻害であるため、性腺刺激ホルモン分泌を伴うことなく抑制作用を迅速に発現することが期待される。近年、GnRH拮抗薬としてアバレリクス及びセトロレリクス等のペプチド性GnRH拮抗薬が開発され、前立腺癌や不妊症等の治療に使用されている。しかしながら、これらペプチド性GnRH拮抗薬は難経口吸収性であることより皮下あるいは筋肉内への投与を余儀なくされており、注射部位の局所反応性の回避及び柔軟な用量の調節性が期待される経口投与可能な非ペプチド性GnRH拮抗薬の開発が待望される（非特許文献２参照）。
縮合イミダゾリジン誘導体として、特許文献１には抗癌剤として、特許文献２には摂食調節剤として、非特許文献３には抗胃潰瘍剤として、非特許文献４には抗菌剤として種々の化合物が挙げられている。しかしながら、これらの文献には、本発明の縮合イミダゾリジン誘導体が、GnRH拮抗作用を有することは記載も示唆もされていない。
「標準生理学」、第５版、医学書院、ｐ．８８２−８９１ 「産科と婦人科」、２００４年、第７１巻、３号、ｐ．２８０−２８５、ｐ．３０１−３０７ Mario Bianchら、外４名、Eur. J. Med. Chem, Chimica Therapeitica, １９８１年、第１６巻、４号、ｐ．３２１−３２６ V.K.Agrawalら、外２名、Indian Journal of Chemistry, １９８１年５月、第２０Ｂ巻、ｐ．３９８−４００ 国際公開第２００６／１０５９４号パンフレット
国際公開第２００５／３５４９８号パンフレット
「標準生理学」、第５版、医学書院、ｐ．８８２−８９１ 「産科と婦人科」、２００４年、第７１巻、３号、ｐ．２８０−２８５、ｐ．３０１−３０７ Mario Bianchら、外４名、Eur. J. Med. Chem, Chimica Therapeitica, １９８１年、第１６巻、４号、ｐ．３２１−３２６ V.K.Agrawalら、外２名、Indian Journal of Chemistry, １９８１年５月、第２０Ｂ巻、ｐ．３９８−４００
本発明は、GnRH拮抗作用を有する化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で示される含窒素縮合環誘導体が、優れたGnRH拮抗作用を発揮することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
〔１〕 一般式（Ｉ）：
〔式中、
環Ａ及び環Ｂは、独立して、アリール又はヘテロアリール；
ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基、置換可ヘテロシクロアルキル基又はヒドロキシカルバミミドイル基（但し、ＲＢはヒドロキシカルバミミドイル基ではない）；
ＲＣは、水素原子又は置換可低級アルキル基；
ｍは、０〜３の整数（ｍが２以上である場合、複数のＲＡは同じでも異なっていてもよい。）；
ｎは、０〜２の整数（ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。）；
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子；
Ｕは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Ｘは、Ｙ、−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｓ−Ｚ、−Ｏ−Ｚ、−ＣＯＯ−Ｚ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｌ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｌ−Ｙで表される基；
（式中、
Ｗ１は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２は、水素原子、水酸基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ５Ｗ６、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３及びＷ４は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＷ７、−ＳＯ２Ｗ８、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ５及びＷ６は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ７は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ８は、置換可低級アルキル基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ９及びＷ１０は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｌは、置換可低級アルキレン基；
Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ１１Ｗ１２〔Ｗ１１及びＷ１２は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺ（但し、同時に水素原子ではなく、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）〕で表される基；
Ｚは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基；
Ｑは、Ｗ３及びＷ４と独立して、Ｗ３及びＷ４と同義（但し、ＱはＲＢとともに置換可ヘテロアリール基又は置換可ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい）；である）
である〕で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕 ＲＡが、ヒドロキシカルバミミドイル基である、前記〔１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕 ＲＡ及びＲＢが、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（式中のＷ１〜Ｗ４は前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕 ＲＡが、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルキルスルホニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４又は置換可ヘテロアリール基（式中のＷ１〜Ｗ４は前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔３〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕 環Ａが、１又は２の窒素原子を含む６員環ヘテロアリールである、前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕 環Ａが、ピリジン環又はピリミジン環である、前記〔５〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕 環Ｂが、ベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環である、前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕 環Ｂが、式
で表される環の何れかである、前記〔７〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕 ｎが１又は２であり、環Ｂが、ＲＢが環Ｂの下記式
で表される位置に結合している何れかの環である、前記〔８〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕 ＲＣが水素原子である、前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕 Ｕが単結合、メチレン基又はエチレン基である、前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕 Ｕが単結合であり、Ｘが−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙで表される基（式中、Ｌ、Ｙ及びＱは前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕 Ｕがメチレン基であり、Ｘが−Ｙ、−Ｓ−Ｚ又は−Ｏ−Ｚで表される基（但し、Ｙは−ＮＷ１１Ｗ１２であり、Ｗ１１、Ｗ１２及びＺは前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１４〕 Ｕがエチレン基であり、Ｘが−Ｙ（但し、ＹはＺであり、Ｚは前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕 Ｌが、Ｃ１−３アルキレン基である、前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕 Ｚが、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基である、前記〔１〕〜〔１５〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕 前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１８〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔１９〕 性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔２０〕 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、前記〔１９〕記載の医薬組成物；
〔２１〕 経口投与用である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔２２〕 前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法；
〔２３〕 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、前記〔２２〕記載の予防又は治療方法；
〔２４〕 前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法；
〔２５〕 性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の使用；
〔２６〕 生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の使用；
〔２７〕 GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔２８〕 GnRH超作動薬が酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔２９〕 化学療法剤がイホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル及びドタキセルから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３０〕 ペプチド性GnRH拮抗薬がセトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス及びテベレリクスから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３１〕 ５α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリド及びデュタステリドから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３２〕 αアドレナリン受容体阻害薬がタムスロシン、シロドシン及びウラピジルから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３３〕 アロマターゼ阻害薬がファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びフォルメスタンから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３４〕 副腎系アンドロゲン産生阻害薬がリアロゾールである、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３５〕 ホルモン療法剤が抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤、アンドロゲン剤、エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤から選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３６〕 GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せて投与することからなる、前記〔２２〕又は〔２３〕記載の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法；
〔３７〕 GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せて投与することからなる、前記〔２４〕記載の生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法；
〔３８〕 性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用；
〔３９〕 生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用；等に関するものである。
〔１〕 一般式（Ｉ）：
環Ａ及び環Ｂは、独立して、アリール又はヘテロアリール；
ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基、置換可ヘテロシクロアルキル基又はヒドロキシカルバミミドイル基（但し、ＲＢはヒドロキシカルバミミドイル基ではない）；
ＲＣは、水素原子又は置換可低級アルキル基；
ｍは、０〜３の整数（ｍが２以上である場合、複数のＲＡは同じでも異なっていてもよい。）；
ｎは、０〜２の整数（ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。）；
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子；
Ｕは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Ｘは、Ｙ、−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｓ−Ｚ、−Ｏ−Ｚ、−ＣＯＯ−Ｚ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｌ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｌ−Ｙで表される基；
（式中、
Ｗ１は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２は、水素原子、水酸基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ５Ｗ６、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３及びＷ４は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＷ７、−ＳＯ２Ｗ８、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ５及びＷ６は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ７は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ８は、置換可低級アルキル基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ９及びＷ１０は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｌは、置換可低級アルキレン基；
Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ１１Ｗ１２〔Ｗ１１及びＷ１２は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺ（但し、同時に水素原子ではなく、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）〕で表される基；
Ｚは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基；
Ｑは、Ｗ３及びＷ４と独立して、Ｗ３及びＷ４と同義（但し、ＱはＲＢとともに置換可ヘテロアリール基又は置換可ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい）；である）
である〕で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕 ＲＡが、ヒドロキシカルバミミドイル基である、前記〔１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕 ＲＡ及びＲＢが、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（式中のＷ１〜Ｗ４は前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕 ＲＡが、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルキルスルホニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４又は置換可ヘテロアリール基（式中のＷ１〜Ｗ４は前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔３〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕 環Ａが、１又は２の窒素原子を含む６員環ヘテロアリールである、前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕 環Ａが、ピリジン環又はピリミジン環である、前記〔５〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕 環Ｂが、ベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環である、前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕 環Ｂが、式
〔９〕 ｎが１又は２であり、環Ｂが、ＲＢが環Ｂの下記式
〔１０〕 ＲＣが水素原子である、前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕 Ｕが単結合、メチレン基又はエチレン基である、前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕 Ｕが単結合であり、Ｘが−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙで表される基（式中、Ｌ、Ｙ及びＱは前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕 Ｕがメチレン基であり、Ｘが−Ｙ、−Ｓ−Ｚ又は−Ｏ−Ｚで表される基（但し、Ｙは−ＮＷ１１Ｗ１２であり、Ｗ１１、Ｗ１２及びＺは前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１４〕 Ｕがエチレン基であり、Ｘが−Ｙ（但し、ＹはＺであり、Ｚは前記〔１〕と同じ意味である）である、前記〔１１〕記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕 Ｌが、Ｃ１−３アルキレン基である、前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕 Ｚが、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基である、前記〔１〕〜〔１５〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕 前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１８〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔１９〕 性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔２０〕 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、前記〔１９〕記載の医薬組成物；
〔２１〕 経口投与用である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔２２〕 前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法；
〔２３〕 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、前記〔２２〕記載の予防又は治療方法；
〔２４〕 前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法；
〔２５〕 性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の使用；
〔２６〕 生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の使用；
〔２７〕 GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔２８〕 GnRH超作動薬が酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔２９〕 化学療法剤がイホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル及びドタキセルから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３０〕 ペプチド性GnRH拮抗薬がセトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス及びテベレリクスから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３１〕 ５α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリド及びデュタステリドから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３２〕 αアドレナリン受容体阻害薬がタムスロシン、シロドシン及びウラピジルから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３３〕 アロマターゼ阻害薬がファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びフォルメスタンから選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３４〕 副腎系アンドロゲン産生阻害薬がリアロゾールである、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３５〕 ホルモン療法剤が抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤、アンドロゲン剤、エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤から選択される薬剤である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔３６〕 GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せて投与することからなる、前記〔２２〕又は〔２３〕記載の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法；
〔３７〕 GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せて投与することからなる、前記〔２４〕記載の生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法；
〔３８〕 性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用；
〔３９〕 生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用；等に関するものである。
本発明に係る含窒素縮合環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。
本明細書における用語の意味は次のとおりである。
「アリール」とは、フェニル又はナフチルを意味する。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有する単環式ヘテロアリール（例えば、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等）を意味し、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンのように、窒素原子に隣接する炭素原子上に水酸基を有した場合に異性化したものも含まれる。
「１又は２の窒素原子を含む６員環ヘテロアリール」とは、環内に１又は２の窒素原子を含む６員単環の上記ヘテロアリールを意味し、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンが挙げられる。
「置換可」とは、置換基を有していてもよいことを意味する。
「アリール」とは、フェニル又はナフチルを意味する。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有する単環式ヘテロアリール（例えば、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等）を意味し、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンのように、窒素原子に隣接する炭素原子上に水酸基を有した場合に異性化したものも含まれる。
「１又は２の窒素原子を含む６員環ヘテロアリール」とは、環内に１又は２の窒素原子を含む６員単環の上記ヘテロアリールを意味し、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンが挙げられる。
「置換可」とは、置換基を有していてもよいことを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルを意味する。
「低級アルケニル」とは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルケニルを意味する。
「低級アルキニル」とは、エチニル、２−プロピニル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルキニルを意味する。
「低級アルキルスルホニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
「低級アルキルスルフィニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルフィニルを意味する。
「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジメチルエチレン、ブチルメチレン、エチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ジエチルエチレン等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレンを意味する。
「Ｃ１−３アルキレン」とは、炭素数１〜３の上記低級アルキレンを意味する。
「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルコキシを意味する。
「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルを意味する。
「低級アルケニル」とは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルケニルを意味する。
「低級アルキニル」とは、エチニル、２−プロピニル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルキニルを意味する。
「低級アルキルスルホニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
「低級アルキルスルフィニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルフィニルを意味する。
「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジメチルエチレン、ブチルメチレン、エチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ジエチルエチレン等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレンを意味する。
「Ｃ１−３アルキレン」とは、炭素数１〜３の上記低級アルキレンを意味する。
「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルコキシを意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の単環式シクロアルキル）を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有し、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル等）を意味し、環内に硫黄原子を有する場合には、その硫黄原子は酸化されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有し、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル等）を意味し、環内に硫黄原子を有する場合には、その硫黄原子は酸化されていてもよい。
「縮環していてもよい」とは、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクロアルキル、上記アリール及び上記ヘテロアリールから選択される１個の環と縮合していてもよいことを意味する。「縮環したシクロアルキル」、「縮環したヘテロシクロアルキル」、「縮環したアリール」及び「縮環したヘテロアリール」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキセピニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、クロマニル等が挙げられ、結合手はいずれの環から出ていても良い。
「環状アミノ」とは、上記の縮環していてもよいヘテロシクロアルキルのうち、環内に結合部位である少なくとも１個の窒素原子を有する基を意味し、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、ピロリジン−２−オン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、モルホリン−３−オン−４−イル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、１−インドリニル、２−イソインドリニル、３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、パーヒドロキノリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−１（５Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−１（５Ｈ）−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル」とは、上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキルを意味する。
「低級アルキルチオ」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルチオを意味する。
「低級アルコキシカルボニル」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の分岐していてもよいアルコキシカルボニル基を意味する。
「低級アシル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸アシル、シクロアルキルカルボン酸アシル、ヘテロシクロアルキルカルボン酸アシル、アリールカルボン酸アシル、ヘテロアリールカルボン酸アシルを意味する。
「（ジ）低級アルキルカルバモイル」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
「（ジ）低級アルキルアミノ」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたアミノを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
「低級アルキルチオ」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルチオを意味する。
「低級アルコキシカルボニル」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の分岐していてもよいアルコキシカルボニル基を意味する。
「低級アシル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸アシル、シクロアルキルカルボン酸アシル、ヘテロシクロアルキルカルボン酸アシル、アリールカルボン酸アシル、ヘテロアリールカルボン酸アシルを意味する。
「（ジ）低級アルキルカルバモイル」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
「（ジ）低級アルキルアミノ」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたアミノを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
一般式（Ｉ）において、環Ａとしては、１又は２個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリール（例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環）が好ましく、ピリジン環、ピリミジン環及びピラジン環がより好ましい。この場合、環Ａの窒素原子が、下記式（Ａ）における（Ａ１）部分が（Ａ２）の何れかで表される位置にあるものが好ましい。
ｍが２以上である場合、複数のＲＡは同じでも異なっていてもよい。ｍは１又は２である場合は、環Ａが、ＲＡが環Ａ上の下記式
で表される位置にあるものが好ましい。
ＲＡとしては、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルキルスルホニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、置換可ヘテロアリール基又はヒドロキシカルバミミドイル基（式中のＷ１〜Ｗ４は前記〔１〕と同じ意味である）等が好ましい。
環Ｂとしては、ベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環が好ましい。この場合、環Ｂの結合位置は、下記式
（式中、左側の結合手は縮合イミダゾリン環のＮとの結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）で表されるものが好ましい。ｎが１又は２である場合は、環Ｂが、ＲＢが環Ｂ上の下記式
で表される位置にあるものが好ましい。
ＲＢとしては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＯＷ１、−ＣＯＷ２（Ｗ１及びＷ２は前記〔１〕と同じ意味である）等が好ましい。。ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。更に、環Ｂが、ＲＢが環Ｂの下記式
（式中、ＲＢ１及びＲＢ２のいずれも結合していない結合手のうち、左側の結合手は縮合イミダゾリン環のＮとの結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）で表される位置に結合している何れかのベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環である場合は、ＲＢ１としては、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、ＲＢ２としては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＯＷ１又は−ＣＯＷ２（Ｗ１及びＷ２は前記〔１〕と同じ意味である）が好ましい。
ＲＣとしては、水素原子が好ましい。
ＲＡとしては、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルキルスルホニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、置換可ヘテロアリール基又はヒドロキシカルバミミドイル基（式中のＷ１〜Ｗ４は前記〔１〕と同じ意味である）等が好ましい。
環Ｂとしては、ベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環が好ましい。この場合、環Ｂの結合位置は、下記式
ＲＢとしては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＯＷ１、−ＣＯＷ２（Ｗ１及びＷ２は前記〔１〕と同じ意味である）等が好ましい。。ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。更に、環Ｂが、ＲＢが環Ｂの下記式
ＲＣとしては、水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｕは単結合、メチレン基又はエチレン基が好ましい。
特に、（i）Ｕが単結合の場合は、Ｘとしては−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙで表される基（式中、Ｌ、Ｙ及びＱは前記〔１〕と同じ意味である）が、（ii）Ｕがメチレン基の場合は、Ｘとしては−Ｙ、−Ｓ−Ｚ又は−Ｏ−Ｚで表される基（但し、Ｙは−ＮＷ１１Ｗ１２であり、Ｗ１１、Ｗ１２及びＺは前記〔１〕と同じ意味である）が、（iii）Ｕがエチレン基の場合は、Ｘとしては−Ｙ（但し、ＹはＺであり、Ｚは前記〔１〕と同じ意味である）が、それぞれ好ましい。
Ｌとしては、Ｃ１−３低級アルキレン基が好ましい。
Ｚとしては、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基が好ましい。この場合、置換可アリール基又は置換可ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基又は−ＯＷ１３（Ｗ１３は後述と同じ意味である）が好ましい。
特に、（i）Ｕが単結合の場合は、Ｘとしては−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙで表される基（式中、Ｌ、Ｙ及びＱは前記〔１〕と同じ意味である）が、（ii）Ｕがメチレン基の場合は、Ｘとしては−Ｙ、−Ｓ−Ｚ又は−Ｏ−Ｚで表される基（但し、Ｙは−ＮＷ１１Ｗ１２であり、Ｗ１１、Ｗ１２及びＺは前記〔１〕と同じ意味である）が、（iii）Ｕがエチレン基の場合は、Ｘとしては−Ｙ（但し、ＹはＺであり、Ｚは前記〔１〕と同じ意味である）が、それぞれ好ましい。
Ｌとしては、Ｃ１−３低級アルキレン基が好ましい。
Ｚとしては、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基が好ましい。この場合、置換可アリール基又は置換可ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基又は−ＯＷ１３（Ｗ１３は後述と同じ意味である）が好ましい。
置換可環状アミノ、置換可シクロアルキル又は置換可ヘテロシクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１３、−ＳＷ１３、−ＣＯＷ１４、−ＮＷ１５Ｗ１６、−ＳＯ２ＮＷ１５Ｗ１６、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。
置換可アリール又は置換可ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１３、−ＳＷ１３、−ＣＯＷ１４、−ＮＷ１５Ｗ１６、−ＳＯ２ＮＷ１５Ｗ１６、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。
縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基及び縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基においては、上記の置換基が、縮環する同一又は異なった複数の環に置換していてもよい。
上記のＷ１３は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ１４は、水素原子、水酸基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ１７Ｗ１８、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ１５及びＷ１６は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＷ１９、−ＳＯ２Ｗ２０、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１７及びＷ１８は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１９は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ２１Ｗ２２、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２０は、置換可低級アルキル基、−ＮＷ２１Ｗ２２、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２１及びＷ２２は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；である。
Ｗ１４は、水素原子、水酸基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ１７Ｗ１８、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ１５及びＷ１６は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＷ１９、−ＳＯ２Ｗ２０、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１７及びＷ１８は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１９は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ２１Ｗ２２、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２０は、置換可低級アルキル基、−ＮＷ２１Ｗ２２、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２１及びＷ２２は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；である。
置換可低級アルキル、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可低級アルキルスルホニル、置換可低級アルキルスルフィニル又は置換可低級アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群Ｃから選択される基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換基群Ｃから選択される基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ２３、−ＳＷ２３、−ＣＯＷ２４、−ＮＷ２５Ｗ２６、−ＳＯ２ＮＷ２５Ｗ２６、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。
上記のＷ２３は、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２４は、水素原子、水酸基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、−ＮＷ２７Ｗ２８、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２５及びＷ２６は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、−ＣＯＷ２９、−ＳＯ２Ｗ３０、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ２７及びＷ２８は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ２９は、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、−ＮＷ３１Ｗ３２、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３０は、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、−ＮＷ３１Ｗ３２、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３１及びＷ３２は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；である。
Ｗ２４は、水素原子、水酸基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、−ＮＷ２７Ｗ２８、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２５及びＷ２６は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、−ＣＯＷ２９、−ＳＯ２Ｗ３０、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ２７及びＷ２８は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ２９は、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、−ＮＷ３１Ｗ３２、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３０は、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、−ＮＷ３１Ｗ３２、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３１及びＷ３２は、独立して、水素原子、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Aから選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール基、置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換基群Bから選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換基群Cから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Bから選択される基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい；である。
〔置換基群A〕
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
〔置換基群B〕
オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
〔置換基群C〕
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
〔置換基群B〕
オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
〔置換基群C〕
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体の製造方法の一例を以下に示す。
〔製法１〕
式中のＬ１は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｌ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎ、Ｅ、Ｕ及びＸは前記と同じ意味をもつ。
工程１
ニトロ化合物（２）とアミン化合物（３）を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、それらの混合溶媒等）又は無溶媒中、銅粉末等の添加剤の存在下又は非存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、−７８℃〜還流温度で、３０分間〜３日間反応させることにより、ニトロ化合物（４）へ変換することができる。
ニトロ化合物（２）とアミン化合物（３）を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、それらの混合溶媒等）又は無溶媒中、銅粉末等の添加剤の存在下又は非存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、−７８℃〜還流温度で、３０分間〜３日間反応させることにより、ニトロ化合物（４）へ変換することができる。
ニトロ化合物（２）とアミン化合物（３）を、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いて、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２‘−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）の存在下又は非存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させることにより、ニトロ化合物（４）へ変換することもできる。
工程２
ニトロ化合物（４）のニトロ基を、一般的な接触還元法又は還元剤法等により還元することにより、ジアミン化合物（５）を製造することができる。接触還元法は、例えば、ニトロ化合物（４）を、水素雰囲気下、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末等）の存在下、通常、室温から還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。還元剤法は、例えば、ニトロ化合物（４）を不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム等）及び添加剤（例えば、臭化ニッケル(II)、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
ニトロ化合物（４）のニトロ基を、一般的な接触還元法又は還元剤法等により還元することにより、ジアミン化合物（５）を製造することができる。接触還元法は、例えば、ニトロ化合物（４）を、水素雰囲気下、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末等）の存在下、通常、室温から還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。還元剤法は、例えば、ニトロ化合物（４）を不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム等）及び添加剤（例えば、臭化ニッケル(II)、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
工程３
ジアミン化合物（５）を、一般的なイミダゾロン環等への環化法により環化することにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉａ）を製造することができる。環化反応は、ジアミン化合物（５）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、塩化メチレン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、Ｅが酸素原子の場合は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール等；Ｅが硫黄原子の場合は、二硫化炭素、チオホスゲン等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
ジアミン化合物（５）を、一般的なイミダゾロン環等への環化法により環化することにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉａ）を製造することができる。環化反応は、ジアミン化合物（５）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、塩化メチレン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、Ｅが酸素原子の場合は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール等；Ｅが硫黄原子の場合は、二硫化炭素、チオホスゲン等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
工程４
本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉａ）を一般的な方法によりアルキル化することにより、本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体を製造することができる。アルキル化反応は、例えば、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉａ）をアルキル化試薬（６）と、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）の存在下、必要に応じて、添加剤（例えば、ヨウ化ナトリウム等）を用いて、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉａ）を一般的な方法によりアルキル化することにより、本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体を製造することができる。アルキル化反応は、例えば、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉａ）をアルキル化試薬（６）と、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）の存在下、必要に応じて、添加剤（例えば、ヨウ化ナトリウム等）を用いて、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体のうち、Ｅが酸素原子である化合物は、例えば、製法２〜５の方法で製造することもできる。
〔製法２〕
〔製法２〕
式中のＲ１は、水素原子、低級アルキル基又はアリール基であり、Ｌ３は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｌ１、環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎ、Ｕ及びＸは前記と同じ意味をもつ。
工程５
化合物（８）は、脱離基を有する化合物とアミン化合物とを、塩基性条件下、パラジウム条件下等での一般的なカップリング法により縮合させることにより、製造することができる。塩基性条件下でのカップリング法は、脱離基を有する化合物（７）とアミン化合物（３）とを、例えば、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、それらの混合溶媒等）又は無溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、必要に応じて、銅粉末等の添加剤を用いて、通常、−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
パラジウム条件下でのカップリング法は、脱離基を有する化合物（７）とアミン化合物（３）とを、例えば、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いて、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２‘−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）の存在下又は非存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。
化合物（８）は、脱離基を有する化合物とアミン化合物とを、塩基性条件下、パラジウム条件下等での一般的なカップリング法により縮合させることにより、製造することができる。塩基性条件下でのカップリング法は、脱離基を有する化合物（７）とアミン化合物（３）とを、例えば、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、それらの混合溶媒等）又は無溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、必要に応じて、銅粉末等の添加剤を用いて、通常、−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
パラジウム条件下でのカップリング法は、脱離基を有する化合物（７）とアミン化合物（３）とを、例えば、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いて、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２‘−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）の存在下又は非存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。
工程６
アミン化合物（９）と脱離基を有する化合物（１０）とを、上記工程５に記載のパラジウム条件下でのカップリング法と同様の方法で縮合させることにより、化合物（８）を製造することもできる。
アミン化合物（９）と脱離基を有する化合物（１０）とを、上記工程５に記載のパラジウム条件下でのカップリング法と同様の方法で縮合させることにより、化合物（８）を製造することもできる。
上記工程５及び６において、Ｒ１が低級アルキル基又はアリール基である場合には、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等）を用いて、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させることにより、カルボキシ基へと加水分解すればよい。
工程７
化合物（８）を用いて、クルチウス転移反応を行うことにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することができる。クルチウス転移反応は、化合物（８）を、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、ジフェニルホスホリルアジド等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、通常、０℃〜還流温度で、１時間〜１日間処理すればよい。
化合物（８）を用いて、クルチウス転移反応を行うことにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することができる。クルチウス転移反応は、化合物（８）を、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、ジフェニルホスホリルアジド等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、通常、０℃〜還流温度で、１時間〜１日間処理すればよい。
〔製法３〕
式中のＲ２は低級アルキル基であり、環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎ、Ｕ、Ｘ及びＬ３は前記と同じ意味をもつ。
工程８
ニトロ化合物（１１）を、一般的な接触還元法又は還元剤法等により還元することにより、アミン化合物（１２）を製造することができる。接触還元法は、例えば、ニトロ化合物（１１）を、水素雰囲気下、不活性溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末等）を用いて、通常、室温から還流温度で、３０分間〜１日間処理すればよい。還元剤法は、例えば、ニトロ化合物（１１）を、不活性溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム等）を用いて、添加剤（臭化ニッケル(II)、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜室温で、３０分間〜１日間処理すればよい。
ニトロ化合物（１１）を、一般的な接触還元法又は還元剤法等により還元することにより、アミン化合物（１２）を製造することができる。接触還元法は、例えば、ニトロ化合物（１１）を、水素雰囲気下、不活性溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末等）を用いて、通常、室温から還流温度で、３０分間〜１日間処理すればよい。還元剤法は、例えば、ニトロ化合物（１１）を、不活性溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム等）を用いて、添加剤（臭化ニッケル(II)、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜室温で、３０分間〜１日間処理すればよい。
工程９
アミン化合物（１２）をカルバメート化することによりカルバメート化合物（１４）を製造することができる。カルバメート化反応は、例えば、アミン化合物（１２）と二炭酸エステル又はクロロぎ酸エステル（１３）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、水、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム等）の存在下又は非存在下、通常、−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。なお、アミノ基が、ジカルバメート化された際は、不活性溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール、それらの混合溶媒等）中、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜１日間反応させることによって、モノカルバメートを得ることができる。
アミン化合物（１２）をカルバメート化することによりカルバメート化合物（１４）を製造することができる。カルバメート化反応は、例えば、アミン化合物（１２）と二炭酸エステル又はクロロぎ酸エステル（１３）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、水、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム等）の存在下又は非存在下、通常、−７８℃〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。なお、アミノ基が、ジカルバメート化された際は、不活性溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール、それらの混合溶媒等）中、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜１日間反応させることによって、モノカルバメートを得ることができる。
工程１０
化合物（１５）を用いて、クルチウス転移反応を行うことにより、カルバメート化合物（１４）を製造することもできる。クルチウス転移反応は、化合物（１５）を、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、ジフェニルホスホリルアジド等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール等）の存在下、通常、０℃〜還流温度で、１時間〜１日間処理すればよい。
化合物（１５）を用いて、クルチウス転移反応を行うことにより、カルバメート化合物（１４）を製造することもできる。クルチウス転移反応は、化合物（１５）を、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、ジフェニルホスホリルアジド等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール等）の存在下、通常、０℃〜還流温度で、１時間〜１日間処理すればよい。
工程１１
カルバメート化合物（１４）を、アミン化合物（３）と、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いて、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２‘−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）の存在下又は非存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させることにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することができる。
カルバメート化合物（１４）を、アミン化合物（３）と、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いて、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２‘−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）の存在下又は非存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させることにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することができる。
工程１１補足１
工程１１において、中間体（１６）が得られる場合には、適宜、一般的な方法により脱保護することにより、ジアミン化合物（５）を製造することができる。脱保護反応は、例えば、中間体（１６）を、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、水、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、中間体（１６）においてＲ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合、塩酸、トリフルオロ酢酸等）を用いて、通常、０℃〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
工程１１において、中間体（１６）が得られる場合には、適宜、一般的な方法により脱保護することにより、ジアミン化合物（５）を製造することができる。脱保護反応は、例えば、中間体（１６）を、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、水、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、中間体（１６）においてＲ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合、塩酸、トリフルオロ酢酸等）を用いて、通常、０℃〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させればよい。
工程１１補足２
ジアミン化合物（５）を、上記工程３に記載の方法と同様にして環化することにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。
ジアミン化合物（５）を、上記工程３に記載の方法と同様にして環化することにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。
〔製法４〕
式中の環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎ、Ｕ、Ｘ及びＬ３は前記と同じ意味をもつ。
工程１２
アミン化合物（１２）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させることにより、イソシアネート化合物（１７）を製造することができる。
アミン化合物（１２）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させることにより、イソシアネート化合物（１７）を製造することができる。
工程１３
イソシアネート化合物（１７）を、アミン化合物（３）との付加反応に供することにより、ウレア化合物（１９）を得ることができる。付加反応は、例えば、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間行えばよい。
イソシアネート化合物（１７）を、アミン化合物（３）との付加反応に供することにより、ウレア化合物（１９）を得ることができる。付加反応は、例えば、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間行えばよい。
工程１４
アミン化合物（３）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させることにより、イソシアネート化合物（１８）を製造することができる。
アミン化合物（３）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、それらの混合溶媒等）中、試薬（例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させることにより、イソシアネート化合物（１８）を製造することができる。
工程１５
イソシアネート化合物（１８）を、アミン化合物（１２）との付加反応に供することにより、ウレア化合物（１９）を得ることもできる。付加反応は、例えば、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間行えばよい。
イソシアネート化合物（１８）を、アミン化合物（１２）との付加反応に供することにより、ウレア化合物（１９）を得ることもできる。付加反応は、例えば、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間行えばよい。
工程１６
ウレア化合物（１９）を環化反応に供することにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。環化反応は、例えば、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いて、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２‘−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）の存在下又は非存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。
ウレア化合物（１９）を環化反応に供することにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。環化反応は、例えば、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いて、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２‘−メチルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等）の存在下又は非存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。
〔製法５〕
式中の環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎ、Ｕ、Ｘ、Ｒ２及びＬ１は前記と同じ意味をもつ。
工程１７
アミン化合物（３）のアミノ基を上記工程９と同様の方法によりカルバメート化することにより、カルバメート化合物（２０）を得ることができる。
アミン化合物（３）のアミノ基を上記工程９と同様の方法によりカルバメート化することにより、カルバメート化合物（２０）を得ることができる。
工程１８
カルバメート化合物（２０）を、ニトロ化合物（２）と、上記工程５に記載の塩基性条件下、パラジウム条件下等での一般的なカップリング法により縮合させることにより、ニトロ化合物（２１）を製造することができる。
カルバメート化合物（２０）を、ニトロ化合物（２）と、上記工程５に記載の塩基性条件下、パラジウム条件下等での一般的なカップリング法により縮合させることにより、ニトロ化合物（２１）を製造することができる。
工程１９
ニトロ化合物（２１）のニトロ基を、上記工程２に記載の接触還元法、還元剤法等の一般的な還元方法により還元することにより、アミン化合物（２２）を製造することができる。
ニトロ化合物（２１）のニトロ基を、上記工程２に記載の接触還元法、還元剤法等の一般的な還元方法により還元することにより、アミン化合物（２２）を製造することができる。
工程２０
アミン化合物（２２）を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジグリム、それらの混合溶媒等）又は無溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させて、環化することにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。
アミン化合物（２２）を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジグリム、それらの混合溶媒等）又は無溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間反応させて、環化することにより、本発明の含窒素縮合環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。
上述した製造方法で原料化合物として用いられるアミン化合物（３）は、例えば、市販品の、又は文献記載の方法もしくは一般的合成手法を組み合わせた方法等に従い合成したニトロ化合物（２３）を、一般的な還元法等により還元して得ることもできる。例えば、以下の製法６の方法で製造することができる。
〔製法６〕
〔製法６〕
式中の環Ｂ、ＲＢ、ｎ、Ｕ及びＸは前記と同じ意味をもつ。
工程２１
ニトロ化合物（２３）を、上記工程２に記載の接触還元法、還元剤法等の一般的な還元方法により還元することにより、アミン化合物（３）を製造することができる。
ニトロ化合物（２３）を、上記工程２に記載の接触還元法、還元剤法等の一般的な還元方法により還元することにより、アミン化合物（３）を製造することができる。
なお、上述した製造方法で用いる化合物又は生成する化合物が反応条件で変化したり、反応の進行を阻害する官能基を有するとき、これを当業者が慣用する適当な保護基を用いて保護し、適当な段階で除去することは言うまでもない。
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体は、常法によりプロドラッグ化試薬を反応させることにより、そのカルボキシ基、水酸基及び／又はアミノ基が変換したプロドラッグとすることができる。また、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体のプロドラッグは、「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁（広川書店）に記載の生理条件下で本発明の化合物（Ｉ）に変換されるものであってもよい。このようなプロドラッグとしては、水酸基に対しては、アセチル基やピバロイル基等の低級アシル基、メトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、カルボキシ基に対しては、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基や１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等の（低級アルコキシカルボニルオキシ）低級アルキル基や１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基や１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の（シクロアルキルオキシカルボニルオキシ）低級アルキル基等が挙げられる。ここで、低級アルコキシカルボニルオキシとは、前記低級アルコキシカルボニルで置換されたオキシを意味し、（低級アルコキシカルボニルオキシ）低級アルキルとは、上記低級アルコキシカルボニルオキシで置換された前記低級アルキルを意味する。シクロアルキルオキシとは、前記シクロアルキルで置換されたオキシを意味し、シクロアルキルオキシカルボニルとは、上記シクロアルキルオキシで置換されたカルボニルを意味し、シクロアルキルオキシカルボニルオキシとは、上記シクロアルキルオキシカルボニルで置換されたオキシを意味し、（シクロアルキルオキシカルボニルオキシ）低級アルキルとは、上記シクロアルキルオキシカルボニルオキシで置換された前記低級アルキルを意味する。
一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体又はそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸及び硝酸等の無機酸塩；酢酸及びメタンスルホン酸等の有機酸塩、並びにナトリウム塩及びカリウム塩；Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び２−アミノエタノール等の有機塩基との付加塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、その精製又は造塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることもある。本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩には、水和物又は医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。医薬品として許容される溶媒としては、エタノール等が挙げられる。
さらに、一般式（Ｉ）で表される含窒素縮合環誘導体又はそのプロドラッグについて、互変異性体、幾何異性体及び／又は光学異性体が存在することがあるが、本発明に係る医薬組成物には、そのいずれの異性体も用いることができ、またその混合物も用いることができる。
本発明に係る含窒素縮合環誘導体（Ｉ）は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有しており、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することができる。したがって、本発明に係る含窒素縮合環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、例えば、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性疾患等の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等として極めて有用である。
本発明に係る含窒素縮合環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩と慣用されている製剤担体とを混合することにより医薬組成物を調製することができる。
製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。
本発明に係る医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、成人1日当たり、経口投与剤では０．１〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与されるように、上記製剤を製造するのが好ましい。
また、本発明に係る医薬組成物には、さらに他の薬剤を含有させてもよい。このような薬剤としては、例えば、GnRH超作動薬（例えば、酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン、レシレリン等）、化学療法剤（例えば、イホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル、ドタキセル等）、ペプチド性GnRH拮抗薬（例えば、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス、テベレリクス等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、デュタステリド等）、αアドレナリン受容体阻害薬（例えば、タムスロシン、シロドシン、ウラピジル等）、アロマターゼ阻害薬（例えば、ファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール、フォルメスタン等）、副腎系アンドロゲン産生阻害薬（例えば、リアロゾール等）、ホルモン療法剤（例えば、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルベストラント等）、黄体ホルモン剤（メドロキシプロゲステロン等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤（オキセンドロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド等）等）等が挙げられる。
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルクロリド
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルアルコール（６．９７ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に室温で、塩化チオニル（４．４ｍＬ）を滴下して加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水（二回）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（７．６５ｇ）を得た。
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルクロリド
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルアルコール（６．９７ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に室温で、塩化チオニル（４．４ｍＬ）を滴下して加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水（二回）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（７．６５ｇ）を得た。
参考例２
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルクロリド（７．６５ｇ）、４−クロロ−２−メトキシフェノール（６．３４ｇ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝５／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（８．６ｇ）を得た。
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルクロリド（７．６５ｇ）、４−クロロ−２−メトキシフェノール（６．３４ｇ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝５／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（８．６ｇ）を得た。
参考例３
対応する原料物質を用いて参考例２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例２と同様の方法で得た。
参考例４
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール（８．６ｇ）の無水酢酸（５４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下６０％硝酸（２．９ｍＬ）を滴下して加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物に水（５４ｍＬ）を滴下して加え、氷冷下３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及び混合溶媒（ｎ−ヘキサン／エタノール＝４／１）で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（９．４１ｇ）を得た。
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール（８．６ｇ）の無水酢酸（５４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下６０％硝酸（２．９ｍＬ）を滴下して加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物に水（５４ｍＬ）を滴下して加え、氷冷下３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及び混合溶媒（ｎ−ヘキサン／エタノール＝４／１）で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（９．４１ｇ）を得た。
参考例５
対応する原料物質を用いて参考例４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例４と同様の方法で得た。
参考例６
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール（９．４１ｇ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．２９ｇ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．９７ｇ）を加え、氷冷下３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、標記化合物（７．７７ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール（９．４１ｇ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．２９ｇ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．９７ｇ）を加え、氷冷下３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、標記化合物（７．７７ｇ）を得た。
参考例７
対応する原料物質を用いて参考例６と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例６と同様の方法で得た。
参考例８
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン塩酸塩
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール（７．０４ｇ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．２１ｇ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ）を加え、氷冷下３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、１０ｍＬ）を滴下して加え、５分間撹拌した。混合物にジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（６．５４ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン塩酸塩
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール（７．０４ｇ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．２１ｇ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ）を加え、氷冷下３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、１０ｍＬ）を滴下して加え、５分間撹拌した。混合物にジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（６．５４ｇ）を得た。
参考例９
対応する原料物質を用いて参考例８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例８と同様の方法で得た。
参考例１０
２−クロロ−５−メルカプトアニリン
濃塩酸（３０ｍＬ）及び氷（２５ｇ）の混合物に氷冷下、錫（２９．７ｇ）を加え、ついで４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．４ｇ）を加え、氷冷下１．５時間撹拌後、９０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２．９５ｇ）を得た。
２−クロロ−５−メルカプトアニリン
濃塩酸（３０ｍＬ）及び氷（２５ｇ）の混合物に氷冷下、錫（２９．７ｇ）を加え、ついで４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．４ｇ）を加え、氷冷下１．５時間撹拌後、９０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２．９５ｇ）を得た。
参考例１１
２−クロロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリン
水（１０ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の混合物に室温で、２−クロロ−５−メルカプトアニリン（１．６ｇ）を加え、１５分間撹拌した。混合物に２−フェニル−２−プロパノール（１．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリン
水（１０ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の混合物に室温で、２−クロロ−５−メルカプトアニリン（１．６ｇ）を加え、１５分間撹拌した。混合物に２−フェニル−２−プロパノール（１．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
参考例１２
２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．１２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液に水（６ｍＬ）及び４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．０ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、メタノール（４５ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．１５ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（４．３３ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．１２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液に水（６ｍＬ）及び４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．０ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、メタノール（４５ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．１５ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（４．３３ｇ）を得た。
参考例１３
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（０．８７ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた後、飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記化合物（０．７９ｇ）を得た。
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（０．８７ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた後、飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記化合物（０．７９ｇ）を得た。
参考例１４
２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチン酸
ジイソプロピルアミン（１．８３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、４．５２ｍＬ）を加え、同温で５分間撹拌した。反応混合物に２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（１．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物にドライアイス（５ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチン酸
ジイソプロピルアミン（１．８３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、４．５２ｍＬ）を加え、同温で５分間撹拌した。反応混合物に２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（１．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物にドライアイス（５ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
参考例１５
２，６−ジブロモニコチン酸
２，６−ジブロモ−３−ホルミルピリジン（０．３ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液に、室温でリン酸二水素ナトリウム（０．１４ｇ）、２−メチル−２−ブテン（０．３２ｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（０．３６ｇ）の水（２ｍＬ）溶液を順次加え、２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
２，６−ジブロモニコチン酸
２，６−ジブロモ−３−ホルミルピリジン（０．３ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液に、室温でリン酸二水素ナトリウム（０．１４ｇ）、２−メチル−２−ブテン（０．３２ｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（０．３６ｇ）の水（２ｍＬ）溶液を順次加え、２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
参考例１６
対応する原料物質を用いて参考例１１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１１と同様の方法で得た。
参考例１７
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９２ｇ）、ヨウ素（３．９ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）混合物を６０℃で二日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌した。結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、５−アミノ−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．２６ｇ）を得た。ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０３ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液、７．６８ｍＬ）に、−１４℃で５−アミノ−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で１０分間撹拌した。混合物にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（０．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３．６ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に２−プロパノール（２．８ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。結晶を濾取し、混合溶媒（２−プロパノール／水＝５／６）で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．８２ｇ）を得た。
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９２ｇ）、ヨウ素（３．９ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）混合物を６０℃で二日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌した。結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、５−アミノ−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．２６ｇ）を得た。ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０３ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液、７．６８ｍＬ）に、−１４℃で５−アミノ−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で１０分間撹拌した。混合物にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（０．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３．６ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に２−プロパノール（２．８ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。結晶を濾取し、混合溶媒（２−プロパノール／水＝５／６）で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．８２ｇ）を得た。
参考例１８
対応する原料物質を用いて参考例１２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１２と同様の方法で得た。
参考例１９
２−シアノ−４−メチル−５−ニトロピリジン
２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン（５ｇ）及びトリエチルアミン（１２．２ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．１ｍＬ）を１０分間かけて加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン（７．９ｇ）を得た。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、シアン化亜鉛（３．２４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８５ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去し、濾液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、標記化合物（３．５４ｇ）を得た。
２−シアノ−４−メチル−５−ニトロピリジン
２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン（５ｇ）及びトリエチルアミン（１２．２ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．１ｍＬ）を１０分間かけて加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン（７．９ｇ）を得た。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、シアン化亜鉛（３．２４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８５ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去し、濾液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、標記化合物（３．５４ｇ）を得た。
参考例２０
４−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
濃硫酸（４５ｍＬ）に、氷冷下エタノール（１００ｍＬ）を加え、ついで２−シアノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３．５４ｇ）を加え、還流冷却器を装着し、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層を塩化メチレンで抽出後、抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記化合物（３．２３ｇ）を得た。
４−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
濃硫酸（４５ｍＬ）に、氷冷下エタノール（１００ｍＬ）を加え、ついで２−シアノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３．５４ｇ）を加え、還流冷却器を装着し、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層を塩化メチレンで抽出後、抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記化合物（３．２３ｇ）を得た。
参考例２１
５−アミノ−２−シアノ−４−メチルピリジン
２−シアノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．８６ｇ）及び塩化アンモニウム（３．０５ｇ）の水（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下亜鉛（７．４６ｇ）を１０分間かけて加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（０．７ｇ）を得た。
５−アミノ−２−シアノ−４−メチルピリジン
２−シアノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．８６ｇ）及び塩化アンモニウム（３．０５ｇ）の水（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下亜鉛（７．４６ｇ）を１０分間かけて加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（０．７ｇ）を得た。
参考例２２
５−アミノ−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．２３ｇ）及び１０％パラジウム炭素粉末（０．６５ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物（２．７４ｇ）を得た。
５−アミノ−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．２３ｇ）及び１０％パラジウム炭素粉末（０．６５ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物（２．７４ｇ）を得た。
参考例２３
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５８ｇ）、ヨウ素（２．９１ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を６０℃で六日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、５−アミノ−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．３１ｇ）を得た。ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０３ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１０．５ｍＬ）に、−１０℃で５−アミノ−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で１０分間撹拌した。混合物にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（１．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製して、標記化合物（１．１１ｇ）を得た。
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５８ｇ）、ヨウ素（２．９１ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を６０℃で六日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、５−アミノ−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．３１ｇ）を得た。ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０３ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１０．５ｍＬ）に、−１０℃で５−アミノ−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で１０分間撹拌した。混合物にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（１．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製して、標記化合物（１．１１ｇ）を得た。
参考例２４
対応する原料物質を用いて参考例２３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例２３と同様の方法で得た。
参考例２５
５−アミノ−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−アミノ−３，５−ジブロモピラジンを用いて、参考例２３と同様の方法で得た。
５−アミノ−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−アミノ−３，５−ジブロモピラジンを用いて、参考例２３と同様の方法で得た。
参考例２６
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−４−メトキシニコチン酸
特開平１０−５９９４２に記載の方法で得た６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン（１．８５ｇ）及びイミダゾール（０．８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．７７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−６−クロロ−４−メトキシピリジン（２．８３ｇ）を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７７ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、１．２５ｍＬ）を加え、同温で５分間撹拌した。２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−６−クロロ−４−メトキシピリジン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、同温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で５分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−４−メトキシ−３−ホルミルピリジン（０．２８ｇ）を得た。２，６−ジブロモ−３−ホルミルピリジンの代わりに６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−４−メトキシ−３−ホルミルピリジンを用いて、参考例１５と同様の方法で標記化合物を得た。
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−４−メトキシニコチン酸
特開平１０−５９９４２に記載の方法で得た６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン（１．８５ｇ）及びイミダゾール（０．８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．７７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−６−クロロ−４−メトキシピリジン（２．８３ｇ）を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７７ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、１．２５ｍＬ）を加え、同温で５分間撹拌した。２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−６−クロロ−４−メトキシピリジン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、同温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で５分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−４−メトキシ−３−ホルミルピリジン（０．２８ｇ）を得た。２，６−ジブロモ−３−ホルミルピリジンの代わりに６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−４−メトキシ−３−ホルミルピリジンを用いて、参考例１５と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例２７
４−フルオロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
２−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．２２ｇ）及び無水フタル酸（２．３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）懸濁液を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間撹拌後、ｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加えた。結晶を濾取し、減圧下乾燥して、３−フルオロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アニソール（３．３５ｇ）を得た。これを１，２−ジクロロエタン（１２．４ｍＬ）に懸濁し、氷冷下クロロスルホン酸（１．８１ｍＬ）を滴下して加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、塩化チオニル（４．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０４８ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（３．６ｇ）を得た。
４−フルオロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
２−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．２２ｇ）及び無水フタル酸（２．３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）懸濁液を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間撹拌後、ｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加えた。結晶を濾取し、減圧下乾燥して、３−フルオロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アニソール（３．３５ｇ）を得た。これを１，２−ジクロロエタン（１２．４ｍＬ）に懸濁し、氷冷下クロロスルホン酸（１．８１ｍＬ）を滴下して加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、塩化チオニル（４．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０４８ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（３．６ｇ）を得た。
参考例２８〜３０
対応する原料物質を用いて参考例２７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例２７と同様の方法で得た。
参考例３１
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
２−フルオロニトロベンゼン（２．３３ｇ）に発煙硫酸（２０ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化カリウム（１０ｇ）を含んだ氷中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸（３．１５ｇ）を得た。オキシ塩化リン（８５ｍＬ）に、氷冷下４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸（３．１５ｇ）及び五塩化リン（２．８２ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記化合物（２．６５ｇ）を得た。
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
２−フルオロニトロベンゼン（２．３３ｇ）に発煙硫酸（２０ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化カリウム（１０ｇ）を含んだ氷中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸（３．１５ｇ）を得た。オキシ塩化リン（８５ｍＬ）に、氷冷下４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸（３．１５ｇ）及び五塩化リン（２．８２ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記化合物（２．６５ｇ）を得た。
参考例３２
５−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メルカプトアニソール
４−クロロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１．９８ｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．６２ｇ）を得た。
５−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メルカプトアニソール
４−クロロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１．９８ｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．６２ｇ）を得た。
参考例３３
対応する原料物質を用いて参考例３２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例３２と同様の方法で得た。
参考例３４
２−クロロ−５−メルカプト−４−メトキシアニリン
５−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メルカプトアニソール（０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（０．５ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．３ｇ）を得た。
２−クロロ−５−メルカプト−４−メトキシアニリン
５−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メルカプトアニソール（０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（０．５ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．３ｇ）を得た。
参考例３５
対応する原料物質を用いて参考例３４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例３４と同様の方法で得た。
参考例３６
対応する原料物質を用いて参考例１０と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１０と同様の方法で得た。
参考例３７〜３８
対応する原料物質を用いて参考例３２及び参考例３４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例３２及び参考例３４と同様の方法で得た。
参考例３９
２−フルオロ−５−メルカプトアニリン
５−ブロモ−２−フルオロアニリン（４．１５ｇ）、３−メルカプトプロピオン酸メチル（２．６２ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６４ｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜５／１〜２／１）で精製して、２−フルオロ−５−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）アニリン（４．６２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、８０．６ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８１ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
２−フルオロ−５−メルカプトアニリン
５−ブロモ−２−フルオロアニリン（４．１５ｇ）、３−メルカプトプロピオン酸メチル（２．６２ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６４ｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜５／１〜２／１）で精製して、２−フルオロ−５−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）アニリン（４．６２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、８０．６ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８１ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
参考例４０
４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン
４−クロロ−２−メトキシアニリン（１．８８ｇ）の濃硫酸（１８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下硝酸グアニジン（１．４６ｇ）を１５分間かけて加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１．９４ｇ）を得た。
４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン
４−クロロ−２−メトキシアニリン（１．８８ｇ）の濃硫酸（１８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下硝酸グアニジン（１．４６ｇ）を１５分間かけて加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１．９４ｇ）を得た。
参考例４１
２−フルオロ−６−メトキシベンジルブロミド
２−フルオロ−６−メトキシベンジルアルコール（０．７８ｇ）及びトリエチルアミン（０．９１ｍＬ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、臭化リチウム・一水和物（２．６２ｇ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、標記化合物（０．８２ｇ）を得た。
２−フルオロ−６−メトキシベンジルブロミド
２−フルオロ−６−メトキシベンジルアルコール（０．７８ｇ）及びトリエチルアミン（０．９１ｍＬ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、臭化リチウム・一水和物（２．６２ｇ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、標記化合物（０．８２ｇ）を得た。
参考例４２〜４３
対応する原料物質を用いて参考例４１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例４１と同様の方法で得た。
参考例４４
２−クロロ−６−メトキシベンジルブロミド
３−クロロ−２−メチルアニソール（２ｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（２．３９ｇ）、２，２‘−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３２ｍｇ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）混合物を３時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
２−クロロ−６−メトキシベンジルブロミド
３−クロロ−２−メチルアニソール（２ｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（２．３９ｇ）、２，２‘−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３２ｍｇ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）混合物を３時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
参考例４５
２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−プロパノール
２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸メチル（０．９２ｇ）のテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下メチルマグネシウムヨージド（３．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．８ｇ）を得た。
２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−プロパノール
２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸メチル（０．９２ｇ）のテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下メチルマグネシウムヨージド（３．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．８ｇ）を得た。
参考例４６〜５１
対応する原料物質を用いて参考例４５と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例４５と同様の方法で得た。
参考例５２
２−クロロ−４−メトキシ−５−［１−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチルチオ］アニリン
濃硫酸（６ｍＬ）に氷冷下、水（６ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。混合物に２−クロロ−５−メルカプト−４−メトキシアニリン（０．５ｇ）及び２−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノール（０．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（０．３ｇ）を得た。
２−クロロ−４−メトキシ−５−［１−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチルチオ］アニリン
濃硫酸（６ｍＬ）に氷冷下、水（６ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。混合物に２−クロロ−５−メルカプト−４−メトキシアニリン（０．５ｇ）及び２−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノール（０．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（０．３ｇ）を得た。
参考例５３〜７３
対応する原料物質を用いて参考例５２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例５２と同様の方法で得た。
参考例７４
２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリン
２−フェニル−２−プロパノール（０．４５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化亜鉛（０．５３ｇ）及び５−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メルカプトアニソール（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、５−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニソール（１．３２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．７３ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去し、濾液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（０．７４ｇ）を得た。
２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリン
２−フェニル−２−プロパノール（０．４５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化亜鉛（０．５３ｇ）及び５−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メルカプトアニソール（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、５−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニソール（１．３２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．７３ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去し、濾液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（０．７４ｇ）を得た。
参考例７５〜８５
対応する原料物質を用いて参考例７４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例７４と同様の方法で得た。
参考例８６
２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）アニリン
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｂ］アゼピン（０．３７ｇ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、メタノール（７ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（２３ｍｇ）を加えた。混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）アニリン
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｂ］アゼピン（０．３７ｇ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、メタノール（７ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（２３ｍｇ）を加えた。混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
参考例８７〜９７
対応する原料物質を用いて参考例８６と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例８６と同様の方法で得た。
参考例９８
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−６−メトキシアニリン（０．５６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．６７ｇ）及び水（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ヨウ化メチル（０．１５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、７５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１２ｍｇ）を加えた。混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製して、標記化合物（０．３ｇ）を得た。
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−６−メトキシアニリン（０．５６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．６７ｇ）及び水（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ヨウ化メチル（０．１５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、７５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１２ｍｇ）を加えた。混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製して、標記化合物（０．３ｇ）を得た。
参考例９９〜１０６
対応する原料物質を用いて参考例９８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例９８と同様の方法で得た。
参考例１０７
２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−メトキシアニリン
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｂ］アゼピン（０．２４ｇ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アニソール（０．５７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．２９ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−メトキシアニリン
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｂ］アゼピン（０．２４ｇ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アニソール（０．５７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．２９ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
参考例１０８〜１２１
対応する原料物質を用いて参考例１０７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１０７と同様の方法で得た。
参考例１２２
５−アミノ−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．２ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、２−アミノ−２−フェニルプロパン（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下ヨウ化メチル（０．０５７ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、２２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．１１ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去した。濾液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
５−アミノ−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．２ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、２−アミノ−２−フェニルプロパン（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下ヨウ化メチル（０．０５７ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、２２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．１１ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去した。濾液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
参考例１２３〜１２６
対応する原料物質を用いて参考例１２２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１２２と同様の方法で得た。
参考例１２７
対応する原料物質を用いて参考例２７及び参考例１２２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例２７及び参考例１２２と同様の方法で得た。
参考例１２８
５−ベンジルチオ−２−クロロアニリン
２−クロロ−５−メルカプトアニリン（０．６４ｇ）及びベンジルブロミド（０．５２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．６１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
５−ベンジルチオ−２−クロロアニリン
２−クロロ−５−メルカプトアニリン（０．６４ｇ）及びベンジルブロミド（０．５２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．６１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
参考例１２９〜１３１
対応する原料物質を用いて参考例１２８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１２８と同様の方法で得た。
参考例１３２
Ｎ−（５−アミノ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジル）アセトアミド
４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（０．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）混合物に、アセチルクロリド（０．１２ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（０．２４ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（０．２８ｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、４８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、メタノール（４ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１１ｍｇ）を加えた。混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
Ｎ−（５−アミノ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジル）アセトアミド
４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（０．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）混合物に、アセチルクロリド（０．１２ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（０．２４ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（０．２８ｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、４８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、メタノール（４ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１１ｍｇ）を加えた。混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
参考例１３３
対応する原料物質を用いて参考例１３２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１３２と同様の方法で得た。
参考例１３４
５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノール
５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アニソール（０．５７ｇ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液、３．５３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．４６ｇ）を得た。
５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノール
５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アニソール（０．５７ｇ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液、３．５３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．４６ｇ）を得た。
参考例１３５
対応する原料物質を用いて参考例１３４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１３４と同様の方法で得た。
参考例１３６
４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェノール
５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノール（０．４９ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．２５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェノール
５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノール（０．４９ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．２５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
参考例１３７
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）アニリン
５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノール（０．４６ｇ）及び炭酸セシウム（０．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に１−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（０．２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゼン（６６ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．０２６ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）アニリン
５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノール（０．４６ｇ）及び炭酸セシウム（０．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に１−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（０．２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、５−フルオロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゼン（６６ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．０２６ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
参考例１３８
対応する原料物質を用いて参考例１３４及び参考例１３７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１３４及び参考例１３７と同様の方法で得た。
参考例１３９
２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノール（０．２６ｇ）及び炭酸カリウム（０．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液にブロモ酢酸エチル（０．０７８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／９）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（０．２９ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ），水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（０．２１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（０．１６ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にメチルアミン（４０％メタノール溶液、２．５ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌後、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノール（０．２６ｇ）及び炭酸カリウム（０．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液にブロモ酢酸エチル（０．０７８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／９）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（０．２９ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ），水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（０．２１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（０．１６ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にメチルアミン（４０％メタノール溶液、２．５ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌後、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
参考例１４０
５−（１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチルチオ）−２−クロロアニリン
２−クロロ−５−メルカプト−４−メトキシアニリンの代わりに２−クロロ−５−メルカプトアニリンを用い、２−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノールの代わりに２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−プロパノールを用いて、参考例５２と同様の方法で２−クロロ−５−｛１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−メチルエチルチオ｝アニリンを得た。得られた２−クロロ−５−｛１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−メチルエチルチオ｝アニリン（０．５５ｇ）及びイミダゾール（０．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（０．６６ｇ）を得た。
５−（１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチルチオ）−２−クロロアニリン
２−クロロ−５−メルカプト−４−メトキシアニリンの代わりに２−クロロ−５−メルカプトアニリンを用い、２−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノールの代わりに２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−プロパノールを用いて、参考例５２と同様の方法で２−クロロ−５−｛１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−メチルエチルチオ｝アニリンを得た。得られた２−クロロ−５−｛１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−メチルエチルチオ｝アニリン（０．５５ｇ）及びイミダゾール（０．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（０．６６ｇ）を得た。
参考例１４１
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．６４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をＮ−メチルアニリン（０．５８ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−クロロ―３−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（１．３ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタノール（２０ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（５４ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．６４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をＮ−メチルアニリン（０．５８ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−クロロ―３−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（１．３ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタノール（２０ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（５４ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
参考例１４２
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で得た。
参考例１４３
４−クロロ−５−ニトロカテコール
４−クロロ−２−メトキシフェノール（２６．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）溶液に、氷冷下炭酸カリウム（４６．３ｇ）及びヨウ化メチル（１５．６ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を無水酢酸（１６０ｍＬ）に溶解し、約１５℃で６０％硝酸（１３．５ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（０．３Ｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−クロロ−４，５−ジメトキシ−１−ニトロベンゼン（３２．２ｇ）を得た。これに酢酸（１３３ｍＬ）及び４７％臭化水素酸（１６７ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、１４０℃で６２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン（１００ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１９．６ｇ）を得た。
４−クロロ−５−ニトロカテコール
４−クロロ−２−メトキシフェノール（２６．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）溶液に、氷冷下炭酸カリウム（４６．３ｇ）及びヨウ化メチル（１５．６ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を無水酢酸（１６０ｍＬ）に溶解し、約１５℃で６０％硝酸（１３．５ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（０．３Ｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−クロロ−４，５−ジメトキシ−１−ニトロベンゼン（３２．２ｇ）を得た。これに酢酸（１３３ｍＬ）及び４７％臭化水素酸（１６７ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、１４０℃で６２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン（１００ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１９．６ｇ）を得た。
参考例１４４
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール
４−クロロ−５−ニトロカテコール（１０．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、５．０４ｇ）を加え、同温で１０分間撹拌後、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を加えた。ついで氷冷下、２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（１４．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）溶液を加えた。同温で１０分間撹拌後、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／１）で精製して、標記化合物（１８．５ｇ）を得た。
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール
４−クロロ−５−ニトロカテコール（１０．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、５．０４ｇ）を加え、同温で１０分間撹拌後、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を加えた。ついで氷冷下、２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（１４．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）溶液を加えた。同温で１０分間撹拌後、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／１）で精製して、標記化合物（１８．５ｇ）を得た。
参考例１４５
対応する原料物質を用いて参考例１４４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１４４と同様の方法で得た。
参考例１４６
４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロフェノール
４−クロロ−２−メトキシフェノール（１４．０ｇ）及び炭酸カリウム（１６．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）懸濁液に、ベンジルブロミド（９．５２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を無水酢酸（１６０ｍＬ）に溶解し、約１６℃で６０％硝酸（８．５３ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（１６０ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及び混合溶媒（エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／４）で洗浄後、減圧下乾燥して、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−ニトロアニソール（２１．７ｇ）を得た。これにトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を混合溶媒（酢酸エチル／水）中に注ぎ、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）を加え、不溶物を濾取し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（７．７ｇ）を得た。
４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロフェノール
４−クロロ−２−メトキシフェノール（１４．０ｇ）及び炭酸カリウム（１６．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）懸濁液に、ベンジルブロミド（９．５２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を無水酢酸（１６０ｍＬ）に溶解し、約１６℃で６０％硝酸（８．５３ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（１６０ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及び混合溶媒（エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／４）で洗浄後、減圧下乾燥して、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−ニトロアニソール（２１．７ｇ）を得た。これにトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を混合溶媒（酢酸エチル／水）中に注ぎ、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）を加え、不溶物を濾取し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（７．７ｇ）を得た。
参考例１４７
２−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロフェノール
２−ブロモ−４−クロロフェノール（２０．７ｇ）及びトリエチルアミン（１６．７ｍＬ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロぎ酸エチル（１０．５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下、濃硫酸（７０ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。氷冷下、発煙硝酸（７ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。室温まで昇温後、反応混合物を氷中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−ブロモ−２−クロロ−５−エトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（３２．１ｇ）を得た。これにメタノール（２５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（２４．９ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。ついで炭酸カリウム（６．８４ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、撹拌下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ３となるまでゆっくり加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、標記化合物（２２．６ｇ）を得た。
２−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロフェノール
２−ブロモ−４−クロロフェノール（２０．７ｇ）及びトリエチルアミン（１６．７ｍＬ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロぎ酸エチル（１０．５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下、濃硫酸（７０ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。氷冷下、発煙硝酸（７ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。室温まで昇温後、反応混合物を氷中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−ブロモ−２−クロロ−５−エトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（３２．１ｇ）を得た。これにメタノール（２５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（２４．９ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。ついで炭酸カリウム（６．８４ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、撹拌下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ３となるまでゆっくり加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、標記化合物（２２．６ｇ）を得た。
参考例１４８
２，３−ジフルオロ−６−［２−（メトキシメチルオキシ）エトキシ］ベンジルアルコール
２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．１７ｇ）、２−（メトキシメチルオキシ）エチルブロミド（１．９２ｍＬ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、２，３−ジフルオロ−６−［２−（メトキシメチルオキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．０２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、水（１．５ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
２，３−ジフルオロ−６−［２−（メトキシメチルオキシ）エトキシ］ベンジルアルコール
２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．１７ｇ）、２−（メトキシメチルオキシ）エチルブロミド（１．９２ｍＬ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、２，３−ジフルオロ−６−［２−（メトキシメチルオキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．０２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、水（１．５ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
参考例１４９
対応する原料物質を用いて参考例１４８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１４８と同様の方法で得た。
参考例１５０〜１５１
対応する原料物質を用いて参考例４１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例４１と同様の方法で得た。
参考例１５２
２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン
４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロフェノール（０．６７ｇ）及び２−フルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（０．６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５４ｇ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及び混合溶媒（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で洗浄後、減圧下乾燥して、５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール（０．９７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（３１ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、標記化合物（０．７９ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン
４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロフェノール（０．６７ｇ）及び２−フルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（０．６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５４ｇ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及び混合溶媒（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で洗浄後、減圧下乾燥して、５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロアニソール（０．９７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（３１ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、標記化合物（０．７９ｇ）を得た。
参考例１５３〜１５６
対応する原料物質を用いて参考例１５２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１５２と同様の方法で得た。
参考例１５７
５−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−クロロアニリン
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルアルコール（０．５４ｇ）、４−クロロ−３−ニトロフェノール（０．３１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．０３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、メタノール（６ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（２０ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）及びアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／３）で順次精製して、標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
５−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−クロロアニリン
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルアルコール（０．５４ｇ）、４−クロロ−３−ニトロフェノール（０．３１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．０３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、メタノール（６ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（２０ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）及びアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／３）で順次精製して、標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
参考例１５８
２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチル
５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール（５ｇ）及び炭酸カリウム（３．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（２．２ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解し、メタノール（７５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（０．１７ｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製して、標記化合物（４．１１ｇ）を得た。
２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチル
５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール（５ｇ）及び炭酸カリウム（３．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（２．２ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解し、メタノール（７５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（０．１７ｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製して、標記化合物（４．１１ｇ）を得た。
参考例１５９〜１６６
対応する原料物質を用いて参考例１５８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１５８と同様の方法で得た。
参考例１６７
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシメチルオキシアニリン
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール（０．５２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下（クロロメチル）メチルエーテル（０．１７ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（７．５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１７ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．４ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシメチルオキシアニリン
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール（０．５２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下（クロロメチル）メチルエーテル（０．１７ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（７．５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１７ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．４ｇ）を得た。
参考例１６８
２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリン
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール（０．３５ｇ）、２−フルオロエタノール（７１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、０．６８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製して、２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．２４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（７ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．２ｇ）を得た。
２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリン
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール（０．３５ｇ）、２−フルオロエタノール（７１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、０．６８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製して、２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．２４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（７ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．２ｇ）を得た。
参考例１６９
対応する原料物質を用いて参考例１６８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１６８と同様の方法で得た。
参考例１７０
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）アニリン
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール（１．３８ｇ）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモマロン酸ジエチル（０．８９ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノキシ］マロン酸ジエチル（１．３５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５３ｍＬ）に溶解し、−１０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、２６．３ｍＬ）を加え、氷冷下３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾去し、濾液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−１−ニトロベンゼン（０．４７ｇ）を得た。これに２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（４３ｍｇ）及びモレキュラーシーブ４Ａを加え、１時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜３／２）で精製して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．３７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、メタノール（４ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（９ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）アニリン
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノール（１．３８ｇ）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモマロン酸ジエチル（０．８９ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェノキシ］マロン酸ジエチル（１．３５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５３ｍＬ）に溶解し、−１０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、２６．３ｍＬ）を加え、氷冷下３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾去し、濾液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−１−ニトロベンゼン（０．４７ｇ）を得た。これに２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（４３ｍｇ）及びモレキュラーシーブ４Ａを加え、１時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜３／２）で精製して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．３７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、メタノール（４ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（９ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
参考例１７１
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン
２−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロフェノール（２２．６ｇ）及び２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（２０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７．６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（４００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（２９．７ｇ）を得た。
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン
２−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロフェノール（２２．６ｇ）及び２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（２０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７．６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（４００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（２９．７ｇ）を得た。
参考例１７２
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）アニリン
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．８２ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、アリルトリ（ｎ−ブチル）錫（０．７４ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６ｇ）を加え、還流冷却器を装着し、アルゴン雰囲気下１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／１）で精製して、４−アリル−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．６８ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド水溶液（０．９６ｍＬ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）マイクロカプセル化（約１０％、０．２３ｇ）を加え、室温で四日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／４）で精製して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ニトロベンゼン（０．２９ｇ）を得た。２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−１−ニトロベンゼンの代わりに、これを用いて参考例１７０と同様の方法で、標記化合物を得た。
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）アニリン
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．８２ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、アリルトリ（ｎ−ブチル）錫（０．７４ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６ｇ）を加え、還流冷却器を装着し、アルゴン雰囲気下１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／１）で精製して、４−アリル−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．６８ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド水溶液（０．９６ｍＬ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）マイクロカプセル化（約１０％、０．２３ｇ）を加え、室温で四日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／４）で精製して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ニトロベンゼン（０．２９ｇ）を得た。２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−１−ニトロベンゼンの代わりに、これを用いて参考例１７０と同様の方法で、標記化合物を得た。
参考例１７３
３−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸エチル
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（３．０６ｇ）、アクリル酸エチル（１．６４ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．２３ｇ）及びトリエチルアミン（５．２ｍＬ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製して、５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロ桂皮酸エチル（２．４６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、メタノール（３０ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（６３ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．６９ｇ）を得た。
３−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸エチル
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（３．０６ｇ）、アクリル酸エチル（１．６４ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．２３ｇ）及びトリエチルアミン（５．２ｍＬ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製して、５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロ桂皮酸エチル（２．４６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、メタノール（３０ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（６３ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．６９ｇ）を得た。
参考例１７４
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリン
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（３．０６ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、ビニルトリ（ｎ−ブチル）錫（２．４ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８７ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び０．５ｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロ−４−ビニルベンゼン（２．３２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、９ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（３０ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。ついで９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリン
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（３．０６ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、ビニルトリ（ｎ−ブチル）錫（２．４ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８７ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び０．５ｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロ−４−ビニルベンゼン（２．３２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、９ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（３０ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。ついで９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
参考例１７５
４−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛ブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１２ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、４−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（０．７２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１１ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、標記化合物（０．４１ｇ）を得た。
４−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル
４−ブロモ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛ブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１２ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、４−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（０．７２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１１ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、標記化合物（０．４１ｇ）を得た。
参考例１７６
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリン
４−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェノール（１．０１ｇ）及びトリエチルアミン（２．６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下トリホスゲン（０．９５ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下濃硫酸（９．７ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。混合物に氷冷下発煙硝酸（０．４４ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌後、室温まで昇温した。反応混合物を氷中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水（二回）及び飽和食塩水（二回）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製して、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロフェノール（０．３４ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５１ｇ）及び２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（０．４４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロベンジルアルコール（０．２４ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（８９ｍｇ）を加え、ついでｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜２／１）で精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．２５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（２．５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（６ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製して、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリン
４−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェノール（１．０１ｇ）及びトリエチルアミン（２．６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下トリホスゲン（０．９５ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下濃硫酸（９．７ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。混合物に氷冷下発煙硝酸（０．４４ｍＬ）を滴下して加え、同温で３０分間撹拌後、室温まで昇温した。反応混合物を氷中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水（二回）及び飽和食塩水（二回）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製して、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロフェノール（０．３４ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５１ｇ）及び２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（０．４４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロベンジルアルコール（０．２４ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（８９ｍｇ）を加え、ついでｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜２／１）で精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．２５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（２．５ｍＬ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（６ｍｇ）を加えた。氷冷下混合物に水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製して、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
参考例１７７
４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
発煙硝酸（５０ｍＬ）に氷冷下、４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジン（２５ｇ）をゆっくりと加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物に氷水（５００ｍＬ）を加え、氷が溶解するまで、室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２６．６ｇ）を得た。
４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
発煙硝酸（５０ｍＬ）に氷冷下、４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジン（２５ｇ）をゆっくりと加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物に氷水（５００ｍＬ）を加え、氷が溶解するまで、室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２６．６ｇ）を得た。
参考例１７８
４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジンにオキシ塩化リン（１６０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（４９．４ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷中に注ぎ、氷が溶解するまで、室温で撹拌した。ジエチルエーテルを加え、同温で１０分間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜９／１）で精製して、標記化合物（２４．７ｇ）を得た。
４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジンにオキシ塩化リン（１６０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（４９．４ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷中に注ぎ、氷が溶解するまで、室温で撹拌した。ジエチルエーテルを加え、同温で１０分間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜９／１）で精製して、標記化合物（２４．７ｇ）を得た。
参考例１７９
４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（６．５４ｇ）のメタノール（３１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、６．０５ｍＬ）を滴下して加え、同温で１時間撹拌後、室温で１．５日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、標記化合物（５．７ｇ）を得た。
４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（６．５４ｇ）のメタノール（３１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、６．０５ｍＬ）を滴下して加え、同温で１時間撹拌後、室温で１．５日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、標記化合物（５．７ｇ）を得た。
参考例１８０
対応する原料物質を用いて参考例１７９と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１７９と同様の方法で得た。
参考例１８１
４−アセチル−６−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（３．１２ｇ）、トリブチル（１−エトキシビニル）錫（５．３ｍＬ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、還流冷却器を装着し、８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、０．５ｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜４／１）で精製した。生成物を酢酸エチルに溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、４−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−２−メチル−５−ニトロピリミジン（３．６５ｇ）を得た。これをアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２．２８ｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜４／１）で精製して、標記化合物（２．３２ｇ）を得た。
４−アセチル−６−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン
４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（３．１２ｇ）、トリブチル（１−エトキシビニル）錫（５．３ｍＬ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、還流冷却器を装着し、８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、０．５ｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜４／１）で精製した。生成物を酢酸エチルに溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、４−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−２−メチル−５−ニトロピリミジン（３．６５ｇ）を得た。これをアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２．２８ｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜４／１）で精製して、標記化合物（２．３２ｇ）を得た。
参考例１８２
２−フルオロメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン
フルオロアセトニトリル（１１ｇ）のエタノール（１０．９ｍＬ）−ジエチルエーテル（１８６ｍＬ）溶液に、氷冷下、撹拌しながら塩酸ガスを飽和するまで吹き込んだ後、同温で４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、エチル ２−フルオロアセトイミデート塩酸塩（２４．９ｇ）を得た。これをエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（約５ｇ）を含有したエタノール（１３０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−フルオロアセトアミジン塩酸塩（１６．３ｇ）を得た。ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、８３．６ｍＬ）及びメタノール（１４５ｍＬ）の混合物に、２−フルオロアセトアミジン塩酸塩（１６．３ｇ）を加え、ついでマロン酸ジエチル（２２．０ｍＬ）を加え、１１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水（１４５ｍＬ）を加えた。混合物に濃塩酸（１８ｍＬ）を加え、酸性とし、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−フルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０．１ｇ）を得た。発煙硝酸（３６ｍＬ）及び酢酸（１８ｍＬ）の混合物に、氷冷下２−フルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０．１ｇ）をゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、冷水を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１６．８ｇ）を得た。
２−フルオロメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン
フルオロアセトニトリル（１１ｇ）のエタノール（１０．９ｍＬ）−ジエチルエーテル（１８６ｍＬ）溶液に、氷冷下、撹拌しながら塩酸ガスを飽和するまで吹き込んだ後、同温で４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、エチル ２−フルオロアセトイミデート塩酸塩（２４．９ｇ）を得た。これをエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（約５ｇ）を含有したエタノール（１３０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−フルオロアセトアミジン塩酸塩（１６．３ｇ）を得た。ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、８３．６ｍＬ）及びメタノール（１４５ｍＬ）の混合物に、２−フルオロアセトアミジン塩酸塩（１６．３ｇ）を加え、ついでマロン酸ジエチル（２２．０ｍＬ）を加え、１１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水（１４５ｍＬ）を加えた。混合物に濃塩酸（１８ｍＬ）を加え、酸性とし、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−フルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０．１ｇ）を得た。発煙硝酸（３６ｍＬ）及び酢酸（１８ｍＬ）の混合物に、氷冷下２−フルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０．１ｇ）をゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、冷水を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１６．８ｇ）を得た。
参考例１８３
対応する原料物質を用いて参考例１８２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１８２と同様の方法で得た。
参考例１８４
２−フルオロアセトアミジン塩酸塩の代わりにＯ−メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩を用いて参考例１８２と同様の方法で得た。
２−フルオロアセトアミジン塩酸塩の代わりにＯ−メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩を用いて参考例１８２と同様の方法で得た。
参考例１８５
２−ジフルオロメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン
マロンアミド（５．１ｇ）及びナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、３４．３ｇ）のメタノール（１２５ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６．３１ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。ついで室温で一晩撹拌後、ｐＨ３となるまで１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−ジフルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（２．３６ｇ）を得た。４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジンの代わりに、これを用いて参考例１７７と同様の方法で、標記化合物を得た。
２−ジフルオロメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン
マロンアミド（５．１ｇ）及びナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、３４．３ｇ）のメタノール（１２５ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６．３１ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。ついで室温で一晩撹拌後、ｐＨ３となるまで１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−ジフルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（２．３６ｇ）を得た。４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジンの代わりに、これを用いて参考例１７７と同様の方法で、標記化合物を得た。
参考例１８６
２−アセチルオキシメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン
５２％ヒドロキシアセトニトリル水溶液（５０ｇ）のエタノール（２６．６ｍＬ）−ジエチルエーテル（４６０ｍＬ）混合物に、氷冷下、撹拌しながら塩酸ガスを飽和するまで吹き込んだ後、同温で４時間撹拌した。上澄み液を傾斜法で除いた後、結晶を２−プロパノールに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、エチル ２−ヒドロキシアセトイミデート塩酸塩（２９．２ｇ）を得た。これをエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（約１５ｇ）を含有したエタノール（２１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣結晶をジエチルエーテルに懸濁して濾取した。結晶をジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−ヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（２２．７ｇ）を得た。ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、２０９．８ｇ）及びエタノール（１００ｍＬ）の混合物に、２−ヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（２２．７ｇ）を加え、ついでマロン酸ジエチル（３１．２ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物に濃塩酸（４０ｍＬ）を加え、酸性とし、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧下乾燥して、２−ヒドロキシメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１９ｇ）を得た。発煙硝酸（３５ｍＬ）及び酢酸（１７．５ｍＬ）の混合物に、内温１０−１５℃で２−ヒドロキシメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１９ｇ）をゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、冷水を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧下乾燥して、２−ヒドロキシメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（２３．３ｇ）を得た。得られた２−ヒドロキシメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（１０．３ｇ）の酢酸（６６ｍＬ）−無水酢酸（６６ｍＬ）懸濁液を１０５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣固体を水に懸濁して濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（７．３５ｇ）を得た。
２−アセチルオキシメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン
５２％ヒドロキシアセトニトリル水溶液（５０ｇ）のエタノール（２６．６ｍＬ）−ジエチルエーテル（４６０ｍＬ）混合物に、氷冷下、撹拌しながら塩酸ガスを飽和するまで吹き込んだ後、同温で４時間撹拌した。上澄み液を傾斜法で除いた後、結晶を２−プロパノールに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、エチル ２−ヒドロキシアセトイミデート塩酸塩（２９．２ｇ）を得た。これをエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（約１５ｇ）を含有したエタノール（２１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣結晶をジエチルエーテルに懸濁して濾取した。結晶をジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−ヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（２２．７ｇ）を得た。ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、２０９．８ｇ）及びエタノール（１００ｍＬ）の混合物に、２−ヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（２２．７ｇ）を加え、ついでマロン酸ジエチル（３１．２ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物に濃塩酸（４０ｍＬ）を加え、酸性とし、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧下乾燥して、２−ヒドロキシメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１９ｇ）を得た。発煙硝酸（３５ｍＬ）及び酢酸（１７．５ｍＬ）の混合物に、内温１０−１５℃で２−ヒドロキシメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１９ｇ）をゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、冷水を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧下乾燥して、２−ヒドロキシメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（２３．３ｇ）を得た。得られた２−ヒドロキシメチル−４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（１０．３ｇ）の酢酸（６６ｍＬ）−無水酢酸（６６ｍＬ）懸濁液を１０５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣固体を水に懸濁して濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（７．３５ｇ）を得た。
参考例１８７〜１８８
対応する原料物質を用いて参考例１８６と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１８６と同様の方法で得た。
参考例１８９〜１９５
対応する原料物質を用いて参考例１７８及び参考例１７９と同様の方法で得た。参考例１７９と同様の方法を行う際、適宜テトラヒドロフランを溶媒として添加した。
対応する原料物質を用いて参考例１７８及び参考例１７９と同様の方法で得た。参考例１７９と同様の方法を行う際、適宜テトラヒドロフランを溶媒として添加した。
参考例１９６
４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
マロン酸ジエチル（４．８ｍＬ）、オルト酢酸トリエチル（１７ｍＬ）、無水酢酸（０．１１ｍＬ）及び塩化亜鉛（１．２ｇ）の混合物を１４０℃で撹拌した。３０，９０，１２０分後に、無水酢酸（各０．１１ｍＬ）を加え、ついで同温で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜７／３）で精製して、２−（１−エトキシエチリデン）マロン酸ジエチル（５．０２ｇ）を得た。２−（１−エトキシエチリデン）マロン酸ジエチル（４．１３ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下ホルムアミジン塩酸塩（１．７３ｇ）及び水酸化カリウム（２．２１ｇ）の水（７．５ｍＬ）溶液を加え、室温で二日間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
マロン酸ジエチル（４．８ｍＬ）、オルト酢酸トリエチル（１７ｍＬ）、無水酢酸（０．１１ｍＬ）及び塩化亜鉛（１．２ｇ）の混合物を１４０℃で撹拌した。３０，９０，１２０分後に、無水酢酸（各０．１１ｍＬ）を加え、ついで同温で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜７／３）で精製して、２−（１−エトキシエチリデン）マロン酸ジエチル（５．０２ｇ）を得た。２−（１−エトキシエチリデン）マロン酸ジエチル（４．１３ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下ホルムアミジン塩酸塩（１．７３ｇ）及び水酸化カリウム（２．２１ｇ）の水（７．５ｍＬ）溶液を加え、室温で二日間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
参考例１９７
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
３−アミノクロトン酸メチル（２．０ｇ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）懸濁液に氷冷下エトキシカルボニルイソシアネート（２ｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で４時間撹拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。これに２５％トリエチルアミン水溶液（２０ｍＬ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。ついで６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣結晶を塩化メチレンに懸濁して濾取し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１．５９ｇ）を得た。
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
３−アミノクロトン酸メチル（２．０ｇ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）懸濁液に氷冷下エトキシカルボニルイソシアネート（２ｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を滴下して加え、同温で４時間撹拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。これに２５％トリエチルアミン水溶液（２０ｍＬ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。ついで６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣結晶を塩化メチレンに懸濁して濾取し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１．５９ｇ）を得た。
参考例１９８
２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン
バルビツール酸（５１．２ｇ）のメタノール（１Ｌ）懸濁液に濃硫酸（８０ｍＬ）を２０分間かけて滴下して加え、室温で２２時間撹拌した。結晶を濾取し、メタノール、冷水及びジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧下乾燥して、２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシピリミジン（５２．９ｇ）を得た。発煙硝酸（２０ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の混合物に約１５℃で、２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシピリミジン（１４．２ｇ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷水（１５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（７．４ｇ）を得た。
２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン
バルビツール酸（５１．２ｇ）のメタノール（１Ｌ）懸濁液に濃硫酸（８０ｍＬ）を２０分間かけて滴下して加え、室温で２２時間撹拌した。結晶を濾取し、メタノール、冷水及びジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧下乾燥して、２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシピリミジン（５２．９ｇ）を得た。発煙硝酸（２０ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の混合物に約１５℃で、２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシピリミジン（１４．２ｇ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷水（１５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（７．４ｇ）を得た。
参考例１９９〜２０１
対応する原料物質を用いて参考例１７８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１７８と同様の方法で得た。
参考例２０２〜２０３
対応する原料物質を用いて参考例１７８及び参考例１８１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１７８及び参考例１８１と同様の方法で得た。
参考例２０４〜２０６
対応する原料物質を用いて参考例１５８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１５８と同様の方法で得た。
参考例２０７
対応する原料物質を用いて参考例１８２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１８２と同様の方法で得た。
参考例２０８
対応する原料物質を用いて参考例１７８及び参考例１７９と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１７８及び参考例１７９と同様の方法で得た。
参考例２０９
対応する原料物質を用いて参考例１５８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて参考例１５８と同様の方法で得た。
参考例２１０
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−ヨード−４−メチルピリジン
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．９４ｇ）のトルエン（４８ｍＬ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、２５ｍＬ）を加え、氷冷下２時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／９）で精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−２−ヨード−４−メチルピリジン（１ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．２４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．４６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−ヨード−４−メチルピリジン
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．９４ｇ）のトルエン（４８ｍＬ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、２５ｍＬ）を加え、氷冷下２時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／９）で精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−２−ヨード−４−メチルピリジン（１ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．２４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．４６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
参考例２１１
対応する原料物質を用いて実施例４０と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４０と同様の方法で得た。
実施例１
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２−クロロニコチン酸（０．４７ｇ）及び２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物に、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、８．５７ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣及びトリエチルアミン（１．２５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（０．７１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／４）で精製して、標記化合物（０．９４ｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２−クロロニコチン酸（０．４７ｇ）及び２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物に、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、８．５７ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣及びトリエチルアミン（１．２５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（０．７１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／４）で精製して、標記化合物（０．９４ｇ）を得た。
実施例２
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で得た。
実施例３
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（３３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％、１０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸（２−ブロモエチル）（０．０４ｍＬ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（３３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％、１０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸（２−ブロモエチル）（０．０４ｍＬ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例４
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２，６−ジクロロニコチン酸（０．５８ｇ）及び２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン塩酸塩（０．７ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）混合物に、水素化ナトリウム（５５％、０．３５ｇ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．２４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２，６−ジクロロニコチン酸（０．５８ｇ）及び２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン塩酸塩（０．７ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）混合物に、水素化ナトリウム（５５％、０．３５ｇ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．２４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
実施例５〜６
対応する原料物質を用いて実施例４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４と同様の方法で得た。
実施例７
５−（ｎ−ブトキシカルボニル）−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．１４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及びｎ−ブタノール（２ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、一酸化炭素雰囲気下、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
５−（ｎ−ブトキシカルボニル）−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．１４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及びｎ−ブタノール（２ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、一酸化炭素雰囲気下、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
実施例８
５−カルボキシ−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−（ｎ−ブトキシカルボニル）−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．１１ｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム・一水和物（４３ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０％食塩水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
５−カルボキシ−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−（ｎ−ブトキシカルボニル）−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．１１ｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム・一水和物（４３ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０％食塩水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例９
５−クロロ−３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．９７ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（１．８１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、６−クロロ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ]−３−ニトロピリジン（１．２４ｇ）を得た。得られた６−クロロ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（０．６ｇ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−メタノール（４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、氷冷下１０分間撹拌後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜２／３）で精製して、３−アミノ−６−クロロ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリジン（０．４８ｇ）を得た。得られた３−アミノ−６−クロロ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリジン（０．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（５５％、６６ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にトリホスゲン（５９ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
５−クロロ−３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．９７ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（１．８１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、６−クロロ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ]−３−ニトロピリジン（１．２４ｇ）を得た。得られた６−クロロ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（０．６ｇ）及び臭化ニッケル（ＩＩ）（１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−メタノール（４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、氷冷下１０分間撹拌後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜２／３）で精製して、３−アミノ−６−クロロ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリジン（０．４８ｇ）を得た。得られた３−アミノ−６−クロロ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリジン（０．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（５５％、６６ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にトリホスゲン（５９ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
実施例１０〜１１
対応する原料物質を用いて実施例９と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例９と同様の方法で得た。
実施例１２〜１３
対応する原料物質を用いて実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
実施例１４
対応する原料物質を用いて実施例１、実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１、実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
実施例１５
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン塩酸塩（０．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。濾取した固体を水及び酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（９１ｍｇ）を得た。これにメタノール（２ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（５７ｍｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０２６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／５）で精製した。生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン塩酸塩（０．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。濾取した固体を水及び酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（９１ｍｇ）を得た。これにメタノール（２ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（５７ｍｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０２６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／５）で精製した。生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例１６
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−シアノ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン塩酸塩（０．８１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（９ｍＬ）を加え、１時間室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．８８ｇ）を得た。得られた２−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．３５ｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）懸濁液に、シアン化カリウム（０．１３ｇ）の水（１ｍＬ）溶液及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２５ｍｇ）を加え、３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（二回）及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２２ｇ）を得た。得られた４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．１２ｇ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（３０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸（７５ｍｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０３４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−シアノ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン塩酸塩（０．８１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（９ｍＬ）を加え、１時間室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．８８ｇ）を得た。得られた２−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．３５ｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）懸濁液に、シアン化カリウム（０．１３ｇ）の水（１ｍＬ）溶液及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２５ｍｇ）を加え、３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（二回）及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２２ｇ）を得た。得られた４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．１２ｇ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（３０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸（７５ｍｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０３４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
実施例１７
２−カルバモイル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−シアノ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（０．０２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（３ｍｇ）を得た。
２−カルバモイル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−シアノ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（０．０２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（３ｍｇ）を得た。
実施例１８
２−カルボキシ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−シアノ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１２ｇ）に塩酸（２０％エタノール溶液、３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取した。結晶を水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシカルボニル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９３ｍｇ）を得た。得られた９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシカルボニル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（４０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去した。残渣固体をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
２−カルボキシ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−シアノ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１２ｇ）に塩酸（２０％エタノール溶液、３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取した。結晶を水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシカルボニル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９３ｍｇ）を得た。得られた９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシカルボニル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（４０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去した。残渣固体をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
実施例１９
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．５８ｇ）、アジ化ナトリウム（０．３７ｇ）、水（１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、１０分間撹拌し、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−アジド−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．５６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．４３ｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌後、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を加え、１００℃で１１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５ｍＬ）及び水を加え、１０分間室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−アミノ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（５８ｍｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０２７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、一晩加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．５８ｇ）、アジ化ナトリウム（０．３７ｇ）、水（１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、１０分間撹拌し、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−アジド−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．５６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．４３ｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌後、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を加え、１００℃で１１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５ｍＬ）及び水を加え、１０分間室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−アミノ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（５８ｍｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０２７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、一晩加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
実施例２０
３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２−クロロニコチン酸（０．１３ｇ）及び２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン（０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、銅粉末（６ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．２６ｍＬ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２−クロロニコチン酸（０．１３ｇ）及び２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン（０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、銅粉末（６ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．２６ｍＬ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
実施例２１
対応する原料物質を用いて実施例２０と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２０と同様の方法で得た。
実施例２２
９−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ）、２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン（０．６９ｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、９８ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製して、４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．４２ｇ）を得た。これにエタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７７ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．３７ｇ）を得た。得られた４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．１ｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０５８ｍＬ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ）、２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン（０．６９ｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、９８ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製して、４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．４２ｇ）を得た。これにエタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７７ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．３７ｇ）を得た。得られた４−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．１ｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０５８ｍＬ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
実施例２３
対応する原料物質を用いて実施例２２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２２と同様の方法で得た。
実施例２４
３−［２−クロロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（５０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（５０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例２５
対応する原料物質を用いて実施例２４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２４と同様の方法で得た。
実施例２６
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン
２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．１２ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−メタノール（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下臭化ニッケル（ＩＩ）（９ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ）を加え、氷冷下３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜３５／６５）で精製して、３−アミノ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリジン（６２ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％，２０ｍｇ）及びチオホスゲン（０．０１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン
２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．１２ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−メタノール（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下臭化ニッケル（ＩＩ）（９ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ）を加え、氷冷下３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜３５／６５）で精製して、３−アミノ−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］ピリジン（６２ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％，２０ｍｇ）及びチオホスゲン（０．０１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
実施例２７
１−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール（０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％、２１ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に４−クロロ−３−ニトロピリジン（７８ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下臭化ニッケル（ＩＩ）（５ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ）を加え、氷冷下３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、３−アミノ−４−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］アミノ｝ピリジン（５３ｍｇ）を得た。これをジグリム（１ｍＬ）に溶解し、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（６ｍｇ）を得た。
１−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニソール（０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％、２１ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に４−クロロ−３−ニトロピリジン（７８ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下臭化ニッケル（ＩＩ）（５ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ）を加え、氷冷下３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、３−アミノ−４−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］アミノ｝ピリジン（５３ｍｇ）を得た。これをジグリム（１ｍＬ）に溶解し、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（６ｍｇ）を得た。
実施例２８〜３０
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で得た。
実施例３１
対応する原料物質を用いて実施例１５と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１５と同様の方法で得た。
実施例３２
対応する原料物質を用いて実施例１、実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１、実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
実施例３３〜３４
対応する原料物質を用いて実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
実施例３５〜３６
対応する原料物質を用いて実施例２４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２４と同様の方法で得た。
実施例３７
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−メトキシカルボニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１４ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．１８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を２２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸（０．０２ｍＬ）を加え、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／３）で精製して、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−メトキシカルボニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１４ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．１８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を２２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸（０．０２ｍＬ）を加え、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／３）で精製して、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
実施例３８
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−エトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．７５ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸濁液に、−２０℃で２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（１．９８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、２．５日間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、１０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を１０％食塩水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜９／１１）で精製した。生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、６−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−５−ニトロピリミジン（１．３４ｇ）を得た。得られた６−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−５−ニトロピリミジン（０．１５ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、０．２１ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−エトキシ−５−ニトロピリミジン（０．１２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％白金炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３）で精製して、５−アミノ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−エトキシピリミジン（７０ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、２３ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。混合物にトリホスゲン（１８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−エトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．７５ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸濁液に、−２０℃で２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（１．９８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、２．５日間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、１０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を１０％食塩水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜９／１１）で精製した。生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、６−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−５−ニトロピリミジン（１．３４ｇ）を得た。得られた６−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−５−ニトロピリミジン（０．１５ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、０．２１ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−エトキシ−５−ニトロピリミジン（０．１２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％白金炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３）で精製して、５−アミノ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−エトキシピリミジン（７０ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、２３ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。混合物にトリホスゲン（１８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、同溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例３９
対応する原料物質を用いて実施例３８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３８と同様の方法で得た。
実施例４０
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）、２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリン（０．１５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２９ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨード−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）、２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリン（０．１５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２９ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
実施例４１
対応する原料物質を用いて実施例４０と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４０と同様の方法で得た。
実施例４２
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（９０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（９０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
実施例４３
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（３６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム・一水和物（５６ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧下留去して、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（３６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム・一水和物（５６ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧下留去して、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例４４〜４５
対応する原料物質を用いて実施例４３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４３と同様の方法で得た。
実施例４６〜１１６
対応する原料物質を用いて実施例４０及び実施例４３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４０及び実施例４３と同様の方法で得た。
実施例１１７〜１４１
対応する原料物質を用いて実施例４０、実施例４２及び実施例４３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４０、実施例４２及び実施例４３と同様の方法で得た。
実施例１４２
５−カルボキシ−３−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリンの代わりに４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）アニリンを用いて、実施例４０と同様の方法で得た５−エトキシカルボニル−３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル｝−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．０３１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、５−エトキシカルボニル−３−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１２ｍｇ）を得た。３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの代わりにこれを用いて、実施例４３と同様の方法で標記化合物を得た。
５−カルボキシ−３−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリンの代わりに４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）アニリンを用いて、実施例４０と同様の方法で得た５−エトキシカルボニル−３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル｝−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．０３１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、５−エトキシカルボニル−３−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１２ｍｇ）を得た。３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの代わりにこれを用いて、実施例４３と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例１４３〜１４６
対応する原料物質を用いて実施例１４２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１４２と同様の方法で得た。
実施例１４７
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−［１−（エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４９ｍｇ）、炭酸カリウム（１７ｍｇ）及びヨウ化カリウム（８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合物に、１−エトキシカルボニルオキシエチルクロリド（０．０１５ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−［１−（エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４９ｍｇ）、炭酸カリウム（１７ｍｇ）及びヨウ化カリウム（８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合物に、１−エトキシカルボニルオキシエチルクロリド（０．０１５ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
実施例１４８〜１５０
対応する原料物質を用いて実施例１４７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１４７と同様の方法で得た。
実施例１５１
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下メチルマグネシウムヨージド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．０６１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下メチルマグネシウムヨージド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．０６１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
実施例１５２
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（８７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．６５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（８７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．６５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例１５３
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ホルミル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（０．３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ホルミル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（０．３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例１５４
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで二回抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（６ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで二回抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（６ｍｇ）を得た。
実施例１５５
対応する原料物質を用いて実施例１５４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１５４と同様の方法で得た。
実施例１５６
対応する原料物質を用いて実施例４０及び実施例１５２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４０及び実施例１５２と同様の方法で得た。
実施例１５７
３−｛５−［６−（２−アセチルアミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−クロロフェニル｝−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−（５−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４０ｍｇ）に塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、３−｛５−［６−（２−アミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−クロロフェニル｝−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩（１２ｍｇ）を得た。これに塩化メチレン（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、ピリジン（０．１ｍＬ）及び無水酢酸（０．００３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
３−｛５−［６−（２−アセチルアミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−クロロフェニル｝−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−（５−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４０ｍｇ）に塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、３−｛５−［６−（２−アミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−クロロフェニル｝−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩（１２ｍｇ）を得た。これに塩化メチレン（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、ピリジン（０．１ｍＬ）及び無水酢酸（０．００３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
実施例１５８
対応する原料物質を用いて実施例４０と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４０と同様の方法で得た。
実施例１５９
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−７−メチル−５−（テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−シアノ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１ｇ）及びナトリウムアジド（０．１２ｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。ついで１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、水を加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−７−メチル−５−（テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−シアノ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１ｇ）及びナトリウムアジド（０．１２ｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。ついで１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、水を加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例１６０
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシカルバミミドイル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−シアノ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．１３ｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９１ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（０．１ｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシカルバミミドイル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−シアノ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．１３ｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９１ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（０．１ｇ）を得た。
実施例１６１
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−７−メチル−５−（４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシカルバミミドイル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ）を室温で加えた。混合物に氷冷下水素化ナトリウム（５５％、３８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下水を加え、３０分間撹拌した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−７−メチル−５−（４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシカルバミミドイル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ）を室温で加えた。混合物に氷冷下水素化ナトリウム（５５％、３８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下水を加え、３０分間撹拌した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
実施例１６２
対応する原料物質を用いて実施例１７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７と同様の方法で得た。
実施例１６３
対応する原料物質を用いて実施例９と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例９と同様の方法で得た。
実施例１６４
５−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン
３，５−ジブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン（０．２６ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４３ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に塩化メチレン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下１，１‘−カルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、３２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
５−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン
３，５−ジブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン（０．２６ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４３ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に塩化メチレン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下１，１‘−カルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、３２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
実施例１６５
対応する原料物質を用いて実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
実施例１６６
対応する原料物質を用いて実施例１、実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１、実施例７及び実施例８と同様の方法で得た。
実施例１６７
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド水和物（３１ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド水和物（３１ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
実施例１６８
対応する原料物質を用いて実施例４２及び実施例１６７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４２及び実施例１６７と同様の方法で得た。
実施例１６９
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（０．４ｇ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（１０ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（１８ｍｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（２０ｍｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後減圧下乾燥して、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（０．４ｇ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（１０ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（１８ｍｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（２０ｍｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後減圧下乾燥して、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例１７０
９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（０．１４ｇ）、２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチル（０．２３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１０５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／３）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸エチル（０．１６ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で１，１‘−カルボニルジイミダゾール（８８ｍｇ）を加えた後、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、５９ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜３／７）で精製して、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（０．１４ｇ）、２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチル（０．２３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１０５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／３）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸エチル（０．１６ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で１，１‘−カルボニルジイミダゾール（８８ｍｇ）を加えた後、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、５９ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜３／７）で精製して、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
実施例１７１
９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メトキシメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジン（０．６４ｇ）、２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチル（０．９６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜２／３）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸エチル（０．４７ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、室温でトリホスゲン（９５ｍｇ）を加えた後、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、１２２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。
９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メトキシメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジン（０．６４ｇ）、２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチル（０．９６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜２／３）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸エチル（０．４７ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、室温でトリホスゲン（９５ｍｇ）を加えた後、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、１２２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。
実施例１７２〜２１８
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１と同様の方法で得た。
実施例２１９〜２２５
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１及び実施例１６７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１及び実施例１６７と同様の方法で得た。
実施例２２６〜２３２
対応する原料物質を用いて実施例４２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４２と同様の方法で得た。
実施例２３３
対応する原料物質を用いて実施例１７０、実施例４２及び実施例１６７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０、実施例４２及び実施例１６７と同様の方法で得た。
実施例２３４
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシメチルオキシフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌後、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシメチルオキシフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌後、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
実施例２３５
対応する原料物質を用いて実施例２３４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２３４と同様の方法で得た。
実施例２３６〜２４１
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１及び実施例２３４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１及び実施例２３４と同様の方法で得た。
実施例２４２
６−クロロ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル］−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（２．７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸メチル（２．５２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を滴下して加え、ゆっくりと室温に昇温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸メチル（０．８２ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（０．４８ｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、０．１９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．７７ｇ）を得た。
６−クロロ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル］−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（２．７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸メチル（２．５２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を滴下して加え、ゆっくりと室温に昇温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、２−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸メチル（０．８２ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（０．４８ｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、０．１９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．７７ｇ）を得た。
実施例２４３〜２４４
対応する原料物質を用いて実施例２４２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２４２と同様の方法で得た。
実施例２４５
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．５８ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．５８ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。
実施例２４６
９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アセチルオキシメチル−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝６／１）で精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アセチルオキシメチル−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝６／１）で精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例２４７〜２６１
対応する原料物質を用いて実施例２４５又は実施例２４６と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２４５又は実施例２４６と同様の方法で得た。
実施例２６２
対応する原料物質を用いて実施例１５７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１５７と同様の方法で得た。
実施例２６３
９−［４−（２−アミノエトキシ）−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（１２ｍｇ）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜３／７）で精製して、９−［４−（２−アジドエトキシ）−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４５ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％白金炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、０．０５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
９−［４−（２−アミノエトキシ）−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（１２ｍｇ）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜３／７）で精製して、９−［４−（２−アジドエトキシ）−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４５ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％白金炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、０．０５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
実施例２６４
３−｛５−［６−（２−アミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−クロロフェニル｝−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩の代わりに９−［４−（２−アミノエトキシ）−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩を用いて実施例１５７と同様の方法で得た。
３−｛５−［６−（２−アミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−クロロフェニル｝−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩の代わりに９−［４−（２−アミノエトキシ）−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩を用いて実施例１５７と同様の方法で得た。
実施例２６５
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．３１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）で精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．３１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）で精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
実施例２６６
６−（ｎ−ブトキシカルボニル）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−クロロ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．６２ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）のｎ−ブタノール（８ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．５５ｇ）を得た。
６−（ｎ−ブトキシカルボニル）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−クロロ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．６２ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）のｎ−ブタノール（８ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．５５ｇ）を得た。
実施例２６７〜２６８
対応する原料物質を用いて実施例２６６と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２６６と同様の方法で得た。
実施例２６９
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−ヒドロキシメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−（ｎ−ブトキシカルボニル）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９３ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、４．０３ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．６ｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−ヒドロキシメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−（ｎ−ブトキシカルボニル）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９３ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、４．０３ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．６ｇ）を得た。
実施例２７０
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−ホルミル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−ヒドロキシメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（２７２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製して、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−ホルミル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−ヒドロキシメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（２７２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製して、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
実施例２７１
対応する原料物質を用いて実施例２６５と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２６５と同様の方法で得た。
実施例２７２
対応する原料物質を用いて実施例２７０と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２７０と同様の方法で得た。
実施例２７３
９−［４−カルボキシメトキシ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アセチルオキシメチル−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（６０ｍｇ）及び水酸化リチウム・一水和物（８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
９−［４−カルボキシメトキシ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アセチルオキシメチル−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（６０ｍｇ）及び水酸化リチウム・一水和物（８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例２７４〜２９０
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
実施例２９１〜２９８
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１及び実施例２７３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１及び実施例２７３と同様の方法で得た。
実施例２９９
２−カルボキシ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
濃硫酸（０．２３ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物に、酸化クロム（ＶＩ）（０．２７ｇ）を加え、全量が１ｍＬとなるまで水を加えた。この溶液を氷冷下９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１４ｇ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に滴下して加え、同温で１０分間撹拌後、室温で一晩撹拌した。２−プロパノール（２ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで順次洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１／１）で精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
２−カルボキシ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
濃硫酸（０．２３ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物に、酸化クロム（ＶＩ）（０．２７ｇ）を加え、全量が１ｍＬとなるまで水を加えた。この溶液を氷冷下９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１４ｇ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に滴下して加え、同温で１０分間撹拌後、室温で一晩撹拌した。２−プロパノール（２ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで順次洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１／１）で精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
実施例３００
９−［４−カルボキシ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ヒドロキシメチルフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１１ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／３）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ホルミルフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９ｍｇ）を得た。これにｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（４ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（０．００６ｍＬ）及び亜塩素酸ナトリウム（６ｍｇ）を順次加え、３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
９−［４−カルボキシ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ヒドロキシメチルフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１１ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／３）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−ホルミルフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９ｍｇ）を得た。これにｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（４ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（０．００６ｍＬ）及び亜塩素酸ナトリウム（６ｍｇ）を順次加え、３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
実施例３０１
対応する原料物質を用いて実施例３００と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３００と同様の方法で得た。
実施例３０２
９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジンの代わりに２−（１−アセチルオキシエチル）−４−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジンを用い、２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチルの代わりに２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチルを用いて、実施例１７１と同様の方法で得た２−（１−アセチルオキシエチル）−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．３３ｇ）のエタノール（２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジンの代わりに２−（１−アセチルオキシエチル）−４−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジンを用い、２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチルの代わりに２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチルを用いて、実施例１７１と同様の方法で得た２−（１−アセチルオキシエチル）−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．３３ｇ）のエタノール（２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
実施例３０３
対応する原料物質を用いて実施例３０２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３０２と同様の方法で得た。
実施例３０４
２−アセチル−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１７ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／６）で精製して、標記化合物（０．１ｇ）を得た。
２−アセチル−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１７ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／６）で精製して、標記化合物（０．１ｇ）を得た。
実施例３０５〜３０６
対応する原料物質を用いて実施例３０４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３０４と同様の方法で得た。
実施例３０７
２−アセチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アセチル−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１８ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１２ｍｇ）、オルトぎ酸トリメチル（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−（１，１−ジメトキシエチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７４ｍｇ）を得た。これをエタノール（１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
２−アセチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アセチル−９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１８ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１２ｍｇ）、オルトぎ酸トリメチル（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、９−［２−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−（１，１−ジメトキシエチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７４ｍｇ）を得た。これをエタノール（１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例３０８〜３０９
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
実施例３１０
２−カルボキシメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン（０．２４ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．４ｇ）を得た。２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２９ｇ）、マロン酸ジエチル（０．１ｍＬ）及び炭酸セシウム（１．８３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、２−｛４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−２−イル｝マロン酸ジエチル（０．２７ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリホスゲン（５０ｍｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、６４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜３／７）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２ｇ）を得た。得られた９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ）、水酸化リチウム・一水和物（０．１１ｇ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
２−カルボキシメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン（０．２４ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．４ｇ）を得た。２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２９ｇ）、マロン酸ジエチル（０．１ｍＬ）及び炭酸セシウム（１．８３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）混合物を、還流冷却器を装着し、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、２−｛４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−２−イル｝マロン酸ジエチル（０．２７ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリホスゲン（５０ｍｇ）及び水素化ナトリウム（５５％、６４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜３／７）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２ｇ）を得た。得られた９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ）、水酸化リチウム・一水和物（０．１１ｇ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
実施例３１１〜３１２
対応する原料物質を用いて実施例３１０と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３１０と同様の方法で得た。
実施例３１３
２−カルボキシメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリンの代わりに４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリンを用いて実施例３１０と同様の方法で得た９−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル｝−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、８．４ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２４ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（７ｍＬ）、メタノール（３．５ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（０．３１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝７／３）で精製して、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
２−カルボキシメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリンの代わりに４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリンを用いて実施例３１０と同様の方法で得た９−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル｝−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、８．４ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２４ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（７ｍＬ）、メタノール（３．５ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（０．３１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝７／３）で精製して、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
実施例３１４
９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−カルボキシメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０３ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．０８ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−カルボキシメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０３ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．０８ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
実施例３１５
対応する原料物質を用いて実施例３１４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３１４と同様の方法で得た。
実施例３１６
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシカルボニルメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−カルボキシメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（６７ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシカルボニルメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−カルボキシメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（６７ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
実施例３１７
２−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン−９−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル酢酸アミド
９−［４−カルボキシメトキシ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（４８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にメチルアミン（４０％メタノール溶液、１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝６／１）で精製して、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
２−［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン−９−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル酢酸アミド
９−［４−カルボキシメトキシ−２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（４８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にメチルアミン（４０％メタノール溶液、１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝６／１）で精製して、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例３１８
２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン−９−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル酢酸アミド
９−［４−カルボキシメトキシ−２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）、４０％メチルアミン水溶液（０．０６ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（３４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７２ｍｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン−９−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル酢酸アミド
９−［４−カルボキシメトキシ−２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）、４０％メチルアミン水溶液（０．０６ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（３４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７２ｍｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
実施例３１９〜３７７
対応する原料物質を用いて実施例３１７又は実施例３１８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３１７又は実施例３１８と同様の方法で得た。
実施例３７８〜３７９
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
実施例３８０
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．４９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液を、還流冷却器を装着し、１３０℃で１日間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。不溶物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．７１ｇ）を得た。得られた４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）−メタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．１６ｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０７１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、標記化合物（０．１ｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．４９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液を、還流冷却器を装着し、１３０℃で１日間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。不溶物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．７１ｇ）を得た。得られた４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）−メタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．１６ｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０７１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、標記化合物（０．１ｇ）を得た。
実施例３８１
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例３８０と同様の方法で得た２−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）懸濁液に、水（２ｍＬ）及びナトリウムアジド（０．２６ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、メタノール（１２ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−アミノ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．３５ｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．３８ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（０．２ｇ）を得た。
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例３８０と同様の方法で得た２−クロロ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）懸濁液に、水（２ｍＬ）及びナトリウムアジド（０．２６ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、メタノール（１２ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥して、２−アミノ−４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．３５ｇ）を得た。これに１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．３８ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（０．２ｇ）を得た。
実施例３８２
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル］−２，６−ジメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸メチル（０．３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、−２０℃で４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（０．４８ｇ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を１０％食塩水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、２−［５−クロロ−４−（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸メチル（０．２１ｇ）を得た。これに１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）、マロン酸ジエチル（０．０６８ｍＬ）及び炭酸セシウム（０．３７ｇ）を加え、還流冷却器を装着し、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、２−｛６−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニルアミノ］−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル｝マロン酸ジエチル（０．１３ｇ）を得た。これをジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（６３ｍｇ）及び水（１３ｍｇ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／４〜酢酸エチル／メタノール＝９／１〜３／２）で精製して、２−［４−（５−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸メチル（２１ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、室温でトリホスゲン（６ｍｇ）を加えた後、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル］−２，６−ジメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸メチル（０．３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、−２０℃で４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（０．４８ｇ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。有機層を１０％食塩水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、２−［５−クロロ−４−（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸メチル（０．２１ｇ）を得た。これに１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）、マロン酸ジエチル（０．０６８ｍＬ）及び炭酸セシウム（０．３７ｇ）を加え、還流冷却器を装着し、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、２−｛６−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシカルボニルメトキシフェニルアミノ］−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル｝マロン酸ジエチル（０．１３ｇ）を得た。これをジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（６３ｍｇ）及び水（１３ｍｇ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／４〜酢酸エチル／メタノール＝９／１〜３／２）で精製して、２−［４−（５−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸メチル（２１ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、室温でトリホスゲン（６ｍｇ）を加えた後、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
実施例３８３
対応する原料物質を用いて実施例３８２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３８２と同様の方法で得た。
実施例３８４
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
実施例３８５
対応する原料物質を用いて実施例３８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３８と同様の方法で得た。
実施例３８６〜３９５
２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチルの代わりに、対応する原料物質を用いて参考例１５２と同様の方法で得たアニリン誘導体を用いて、実施例１７０と同様の方法で得た。
２−［４−アミノ−５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］酢酸エチルの代わりに、対応する原料物質を用いて参考例１５２と同様の方法で得たアニリン誘導体を用いて、実施例１７０と同様の方法で得た。
実施例３９６
２−カルボキシメトキシ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．１３ｇ）、グリコール酸エチル（３８ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、２１ｍｇ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜２／３）で精製して、２−｛４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−２−イルオキシ｝酢酸エチル（２２ｍｇ）を得た。２−｛４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−２−イル｝マロン酸ジエチルの代わりに、これを用いて実施例３１０と同様の方法で、標記化合物を得た。
２−カルボキシメトキシ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．１３ｇ）、グリコール酸エチル（３８ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、２１ｍｇ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜２／３）で精製して、２−｛４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−２−イルオキシ｝酢酸エチル（２２ｍｇ）を得た。２−｛４−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルアミノ］−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−２−イル｝マロン酸ジエチルの代わりに、これを用いて実施例３１０と同様の方法で、標記化合物を得た。
実施例３９７
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．３３ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（０．２６ｇ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−４−イル］−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２６ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）懸濁液に、室温でトリホスゲン（５０ｍｇ）を加えた後、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、６４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．０３９ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．３３ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（０．２６ｇ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−４−イル］−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．２６ｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）懸濁液に、室温でトリホスゲン（５０ｍｇ）を加えた後、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、６４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．０３９ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
実施例３９８
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン（１．７９ｇ）のアセトニトリル（２１ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（２．１８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ）を加え、４０℃で三日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（３．１５ｇ）を得た。２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリンの代わりに、これを用いて実施例３９７と同様の方法で、標記化合物を得た。
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン（１．７９ｇ）のアセトニトリル（２１ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（２．１８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ）を加え、４０℃で三日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（３．１５ｇ）を得た。２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリンの代わりに、これを用いて実施例３９７と同様の方法で、標記化合物を得た。
実施例３９９
２−クロロ−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸エチルの代わりに２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリンを用いて実施例１７１と同様の方法で、標記化合物を得た。
２−クロロ−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸エチルの代わりに２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリンを用いて実施例１７１と同様の方法で、標記化合物を得た。
実施例４００
２−アセチルアミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２９ｍｇ）及び無水酢酸（３ｍＬ）の混合物を、還流冷却器を装着し、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
２−アセチルアミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２９ｍｇ）及び無水酢酸（３ｍＬ）の混合物を、還流冷却器を装着し、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例４０１
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−２−ジメチルアミノ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．１ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出した結晶を濾取した。結晶を水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（６−メトキシ−２−ジメチルアミノ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−４−メトキシアニリン（８６ｍｇ）を得た。２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸エチルの代わりに、これを用いて実施例１７１と同様の方法で、標記化合物を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−２−ジメチルアミノ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．１ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出した結晶を濾取した。結晶を水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（６−メトキシ−２−ジメチルアミノ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−４−メトキシアニリン（８６ｍｇ）を得た。２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（６−メトキシ−２−メトキシメチル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］酢酸エチルの代わりに、これを用いて実施例１７１と同様の方法で、標記化合物を得た。
実施例４０２
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）の酢酸エチル（４ｍＬ）混合物に、アセトキシアセチルクロリド（０．０７８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）の酢酸エチル（４ｍＬ）混合物に、アセトキシアセチルクロリド（０．０７８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
実施例４０３
２−カルボキシメチルアミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２７ｇ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物に、１−ブロモ−３，３−ジメトキシプロパン（０．０８７ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．１ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７−（３，３−ジメトキシプロピル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２３ｇ）を得た。得られた２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７−（３，３−ジメトキシプロピル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（０．１１ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（４ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．１ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７−（３，３−ジメトキシプロピル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１４ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、１７ｍｇ）及びブロモ酢酸メチル（０．０３７ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）で精製して、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ］−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７−（３，３−ジメトキシプロピル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．１５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水酸化リチウム・一水和物（０．１９ｇ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝４／１）で精製して、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１１ｇ）を得た。これに塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝４／１）で精製し、得られた生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
２−カルボキシメチルアミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２７ｇ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物に、１−ブロモ−３，３−ジメトキシプロパン（０．０８７ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（０．１ｍＬ）を加え、還流冷却器を装着し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７−（３，３−ジメトキシプロピル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２３ｇ）を得た。得られた２−アミノ−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７−（３，３−ジメトキシプロピル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（０．１１ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（４ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．１ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９）で精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７−（３，３−ジメトキシプロピル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１４ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、１７ｍｇ）及びブロモ酢酸メチル（０．０３７ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）で精製して、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ］−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７−（３，３−ジメトキシプロピル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．１５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水酸化リチウム・一水和物（０．１９ｇ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝４／１）で精製して、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１１ｇ）を得た。これに塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝４／１）で精製し、得られた生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例４０４〜４０５
対応する原料物質を用いて実施例４０３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４０３と同様の方法で得た。
実施例４０６
対応する原料物質を用いて実施例３１４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３１４と同様の方法で得た。
実施例４０７
９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ）、２−アミノエタノール（１９ｍｇ）、エタノール（１ｍＬ）及び１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロウエーブ照射下、封管中１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３〜酢酸エチル）で精製し、得られた生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（５ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ）、２−アミノエタノール（１９ｍｇ）、エタノール（１ｍＬ）及び１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロウエーブ照射下、封管中１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３〜酢酸エチル）で精製し、得られた生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（５ｍｇ）を得た。
実施例４０８〜４０９
対応する原料物質を用いて実施例４０７と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４０７と同様の方法で得た。
実施例４１０
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−２−ジメチルアミノメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．３４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．４３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、四塩化炭素（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２０）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．３４ｇ）を得た。得られた９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ）、ジメチルアミン（５０％水溶液、０．１ｍＬ）及びヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ）の２−プロパノール（１ｍＬ）−アセトニトリル（１ｍＬ）混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝７／３）で精製し、得られた生成物をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−２−ジメチルアミノメチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．３４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．４３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、四塩化炭素（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２０）で精製して、９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．３４ｇ）を得た。得られた９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ）、ジメチルアミン（５０％水溶液、０．１ｍＬ）及びヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ）の２−プロパノール（１ｍＬ）−アセトニトリル（１ｍＬ）混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝７／３）で精製し、得られた生成物をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例４１１〜４１２
対応する原料物質を用いて実施例４１０と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例４１０と同様の方法で得た。
実施例４１３
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）及びナトリウムアジド（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）で精製し、得られた生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−アジドメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７４ｍｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９／１〜メタノール）で精製して、２−アミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４４ｍｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（２８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）で精製して、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）及びナトリウムアジド（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）で精製し、得られた生成物を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、２−アジドメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７４ｍｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９／１〜メタノール）で精製して、２−アミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４４ｍｇ）を得た。これにテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（２８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）で精製して、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
実施例４１４
２−アミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、２ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌後、室温で３時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
２−アミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、２ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌後、室温で３時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
実施例４１５
対応する原料物質を用いて実施例３０２と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３０２と同様の方法で得た。
実施例４１６
２−アミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの代わりに、対応する原料物質を用いて実施例４１０と同様の方法で得た９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを用いて実施例４１３と同様の方法で得た２−アジドメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
２−アミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
９−［２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの代わりに、対応する原料物質を用いて実施例４１０と同様の方法で得た９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−クロロメチル−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを用いて実施例４１３と同様の方法で得た２−アジドメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．１ｇ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び１０％白金炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
実施例４１７
２−アセチルアミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９４ｍｇ）及びピリジン（０．１ｍＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）混合物に無水酢酸（０．０５５ｍＬ）を加え、室温で五日間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製し、得られた生成物をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
２−アセチルアミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アミノメチル−９−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９４ｍｇ）及びピリジン（０．１ｍＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）混合物に無水酢酸（０．０５５ｍＬ）を加え、室温で五日間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製し、得られた生成物をジエチルエーテルに懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
実施例４１８
２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル酢酸アミド
２−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル］−５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル酢酸アミド（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル酢酸アミド
２−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル］−５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル酢酸アミド（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例４１９
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの代わりに、２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル酢酸アミドを用いて実施例４３と同様の方法で得た。
３−［２−クロロ−４−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］−５−エトキシカルボニル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの代わりに、２−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−（５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル酢酸アミドを用いて実施例４３と同様の方法で得た。
実施例４２０〜４２４
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１と同様の方法で得た。
実施例４２５〜４３２
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１及び実施例４１８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０又は実施例１７１及び実施例４１８と同様の方法で得た。
実施例４３３〜４３４
対応する原料物質を用いて実施例２４５と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２４５と同様の方法で得た。
実施例４３５〜４４１
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例２７３と同様の方法で得た。
実施例４４２
対応する原料物質を用いて実施例１７０及び実施例２７３と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０及び実施例２７３と同様の方法で得た。
実施例４４３〜４６０
対応する原料物質を用いて実施例３１７又は実施例３１８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例３１７又は実施例３１８と同様の方法で得た。
実施例４６１〜４６２
対応する原料物質を用いて実施例１７０、実施例２７３及び実施例３１８と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１７０、実施例２７３及び実施例３１８と同様の方法で得た。
実施例４６３
対応する原料物質を用いて実施例１５４と同様の方法で得た。
対応する原料物質を用いて実施例１５４と同様の方法で得た。
表１０５に記載の化合物は、上記実施例および上記参考例に記載の方法と同様にして容易に合成することができる。
上記参考例化合物１〜２１１の化学構造及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜２９に、上記実施例化合物１〜４６３の化学構造及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表３０〜１０４に、それぞれ示す。
表中の略号は、Ｒｅｆ Ｎｏ．は、参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ．は、実施例番号、Ｓｔｒｃは、化学構造式、Ｓｏｌｖは、１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒を、それぞれ示す。
〔試験例１〕
１）ヒトＧｎＲＨ受容体１(ＧｎＲＨＲ１)のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト下垂体由来のｃＤＮＡ（ベクトンディッキンソン社）を鋳型として、Ｋａｋａｒらにより報告されたヒトＧｎＲＨＲ１（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ０３３８０）の４５番から１１１５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（インビトロジェン社）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
１）ヒトＧｎＲＨ受容体１(ＧｎＲＨＲ１)のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト下垂体由来のｃＤＮＡ（ベクトンディッキンソン社）を鋳型として、Ｋａｋａｒらにより報告されたヒトＧｎＲＨＲ１（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ０３３８０）の４５番から１１１５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（インビトロジェン社）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＧｎＲＨ受容体１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株の樹立
ヒトＧｎＲＨＲ１発現ベクターをＸｈｏＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００：インビトロジェン社）にて導入した。１ ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（インビトロジェン社）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてＧｎＲＨ刺激による細胞内カルシウムの動きを測定した。最も強い反応を示した株を選択して、ｈＧｎＲＨＲ１＃１とし、以後、０．５ ｍｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
ヒトＧｎＲＨＲ１発現ベクターをＸｈｏＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００：インビトロジェン社）にて導入した。１ ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（インビトロジェン社）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてＧｎＲＨ刺激による細胞内カルシウムの動きを測定した。最も強い反応を示した株を選択して、ｈＧｎＲＨＲ１＃１とし、以後、０．５ ｍｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）ＧｎＲＨによる細胞内カルシウムの動きの阻害効果の測定
ヒトＧｎＲＨＲ１に対する化合物のアンタゴニスト作用は、ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きの阻害度合により評価した。９６穴プレートにｈＧｎＲＨＲ１＃１を１．５Ｘ１０５個／穴で播種し1日間培養した。培地を除去し、１穴あたり２００μＬの洗浄用緩衝液（Ｈａｎｋｓ‘ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、１．３ｍＭ塩化カルシウム、０．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．４ｍＭ硫酸マグネシウム）で一回洗浄した後、カルシウムイオンに反応する色素溶液（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、モレキュラーデバイス社製）を１００μＬ添加し、５％ＣＯ２インキュベーターにて３７℃、１時間インキュベートした。その後細胞内カルシウム濃度はＦＬＥＸ ＳＴＡＴＩＯＮ（モレキュラーデバイス社製）を用いて以下の条件で測定した。３７℃に温められた庫内で測定用緩衝液（０．１％牛胎児血清アルブミンを含む洗浄用緩衝液）で希釈した被験物質を５０μＬ添加し、その１分後に１０ｎＭのＧｎＲＨを５０μＬ添加した。ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）は、ロジットプロットにより算出した（表１０６）。
ヒトＧｎＲＨＲ１に対する化合物のアンタゴニスト作用は、ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きの阻害度合により評価した。９６穴プレートにｈＧｎＲＨＲ１＃１を１．５Ｘ１０５個／穴で播種し1日間培養した。培地を除去し、１穴あたり２００μＬの洗浄用緩衝液（Ｈａｎｋｓ‘ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、１．３ｍＭ塩化カルシウム、０．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．４ｍＭ硫酸マグネシウム）で一回洗浄した後、カルシウムイオンに反応する色素溶液（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、モレキュラーデバイス社製）を１００μＬ添加し、５％ＣＯ２インキュベーターにて３７℃、１時間インキュベートした。その後細胞内カルシウム濃度はＦＬＥＸ ＳＴＡＴＩＯＮ（モレキュラーデバイス社製）を用いて以下の条件で測定した。３７℃に温められた庫内で測定用緩衝液（０．１％牛胎児血清アルブミンを含む洗浄用緩衝液）で希釈した被験物質を５０μＬ添加し、その１分後に１０ｎＭのＧｎＲＨを５０μＬ添加した。ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）は、ロジットプロットにより算出した（表１０６）。
本発明に係る含窒素縮合環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。それゆえ、本発明により、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌もしくは下垂体腫瘍の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等を提供することができる。
Claims (39)
- 一般式（Ｉ）：
環Ａ及び環Ｂは、独立して、アリール又はヘテロアリール；
ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基、置換可ヘテロシクロアルキル基又はヒドロキシカルバミミドイル基（但し、ＲＢはヒドロキシカルバミミドイル基ではない）；
ＲＣは、水素原子又は置換可低級アルキル基；
ｍは、０〜３の整数（ｍが２以上である場合、複数のＲＡは同じでも異なっていてもよい。）；
ｎは、０〜２の整数（ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。）；
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子；
Ｕは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Ｘは、Ｙ、−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｓ−Ｚ、−Ｏ−Ｚ、−ＣＯＯ−Ｚ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＣＯ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−ＳＯ２−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｌ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｌ−Ｙで表される基；
（式中、
Ｗ１は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ２は、水素原子、水酸基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ５Ｗ６、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ３及びＷ４は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＷ７、−ＳＯ２Ｗ８、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ５及びＷ６は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ７は、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ８は、置換可低級アルキル基、−ＮＷ９Ｗ１０、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基；
Ｗ９及びＷ１０は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい；
Ｌは、置換可低級アルキレン基；
Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ１１Ｗ１２〔Ｗ１１及びＷ１２は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺ（但し、同時に水素原子ではなく、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）〕で表される基；
Ｚは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基；
Ｑは、Ｗ３及びＷ４と独立して、Ｗ３及びＷ４と同義（但し、ＱはＲＢとともに置換可ヘテロアリール基又は置換可ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい）；である）
である〕で表される含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 - ＲＡが、ヒドロキシカルバミミドイル基である、請求項１記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- ＲＡ及びＲＢが、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４、−ＳＯ２ＮＷ３Ｗ４、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可ヘテロシクロアルキル基（式中のＷ１〜Ｗ４は請求項１と同じ意味である）である、請求項１記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- ＲＡが、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルキルスルホニル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ２、−ＮＷ３Ｗ４又は置換可ヘテロアリール基（式中のＷ１〜Ｗ４は請求項１と同じ意味である）である、請求項３記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ａが、１又は２の窒素原子を含む６員環ヘテロアリールである、請求項１〜４の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ａが、ピリジン環又はピリミジン環である、請求項５記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｂが、ベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環である、請求項１〜６の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｂが、式
- ｎが１又は２であり、環Ｂが、ＲＢが環Ｂの下記式
- ＲＣが水素原子である、請求項１〜９の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｕが単結合、メチレン基又はエチレン基である、請求項１〜１０の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｕが単結合であり、Ｘが−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−Ｌ−Ｙ、−Ｎ（Ｑ）−ＣＯ−Ｙ又は−Ｎ（Ｑ）−ＳＯ２−Ｙで表される基（式中、Ｌ、Ｙ及びＱは請求項１と同じ意味である）である、請求項１１記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｕがメチレン基であり、Ｘが−Ｙ、−Ｓ−Ｚ又は−Ｏ−Ｚで表される基（但し、Ｙは−ＮＷ１１Ｗ１２であり、Ｗ１１、Ｗ１２及びＺは請求項１と同じ意味である）である、請求項１１記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｕがエチレン基であり、Ｘが−Ｙ（但し、ＹはＺであり、Ｚは請求項１と同じ意味である）である、請求項１１記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｌが、Ｃ１−３アルキレン基である、請求項１〜１２の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｚが、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮合していてもよい置換可ヘテロアリール基である、請求項１〜１５の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項１〜１６の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、請求項１７記載の医薬組成物。
- 性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、請求項１７記載の医薬組成物。
- 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、請求項１９記載の医薬組成物。
- 経口投与用である、請求項１７記載の医薬組成物。
- 請求項１〜１６の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法。
- 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、請求項２２記載の予防又は治療方法。
- 請求項１〜１６の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法。
- 性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の使用。
- 生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の使用。
- GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、請求項１７記載の医薬組成物。
- GnRH超作動薬が酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンから選択される薬剤である、請求項２７記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がイホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル及びドタキセルから選択される薬剤である、請求項２７記載の医薬組成物。
- ペプチド性GnRH拮抗薬がセトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス及びテベレリクスから選択される薬剤である、請求項２７記載の医薬組成物。
- ５α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリド及びデュタステリドから選択される薬剤である、請求項２７記載の医薬組成物。
- αアドレナリン受容体阻害薬がタムスロシン、シロドシン及びウラピジルから選択される薬剤である、請求項２７記載の医薬組成物。
- アロマターゼ阻害薬がファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びフォルメスタンから選択される薬剤である、請求項２７記載の医薬組成物。
- 副腎系アンドロゲン産生阻害薬がリアロゾールである、請求項２７記載の医薬組成物。
- ホルモン療法剤が抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤、アンドロゲン剤、エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤から選択される薬剤である、請求項２７記載の医薬組成物。
- GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せて投与することからなる、請求項２２又は２３記載の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法。
- GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せて投与することからなる、請求項２４記載の生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法。
- 性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）請求項１〜１６の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用。
- 生殖調節、避妊、排卵誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組成物を製造するための、（Ａ）請求項１〜１６の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及び（Ｂ）GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009510849A JP5313883B2 (ja) | 2007-04-18 | 2008-04-16 | 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007108926 | 2007-04-18 | ||
| JP2007108926 | 2007-04-18 | ||
| JP2009510849A JP5313883B2 (ja) | 2007-04-18 | 2008-04-16 | 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| PCT/JP2008/057390 WO2008129994A1 (ja) | 2007-04-18 | 2008-04-16 | 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2008129994A1 true JPWO2008129994A1 (ja) | 2010-07-22 |
| JP5313883B2 JP5313883B2 (ja) | 2013-10-09 |
Family
ID=39875522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009510849A Expired - Fee Related JP5313883B2 (ja) | 2007-04-18 | 2008-04-16 | 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8217069B2 (ja) |
| EP (1) | EP2143724B1 (ja) |
| JP (1) | JP5313883B2 (ja) |
| KR (1) | KR101524817B1 (ja) |
| CN (1) | CN101663302B (ja) |
| AU (1) | AU2008241853B2 (ja) |
| CA (1) | CA2680769C (ja) |
| ES (1) | ES2441196T3 (ja) |
| MX (1) | MX2009010296A (ja) |
| TW (1) | TWI402073B (ja) |
| WO (1) | WO2008129994A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007140903A (ru) * | 2005-04-05 | 2009-05-20 | Фармакопия, Инк. (Us) | Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии |
| US8299248B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
| KR101410453B1 (ko) * | 2006-08-02 | 2014-06-27 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 소정의 화학 물질, 조성물 및 방법 |
| JP5930278B2 (ja) | 2008-11-25 | 2016-06-08 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | Ｍｌｋ阻害剤および使用方法 |
| EP2364314B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
| CN103153994B (zh) | 2010-05-24 | 2016-02-10 | 罗切斯特大学 | 双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法 |
| MY165585A (en) * | 2010-06-24 | 2018-04-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors |
| TWI570122B (zh) | 2011-06-22 | 2017-02-11 | 武田藥品工業股份有限公司 | 稠合雜環化合物之結晶 |
| CN104884059B (zh) | 2012-11-30 | 2018-08-10 | 罗切斯特大学 | 用于hiv/aids治疗的混合谱系激酶抑制剂 |
| TWI623520B (zh) * | 2012-12-12 | 2018-05-11 | 德商拜耳作物科學股份有限公司 | 製備雙（３－胺基苯基）二硫化物及３－胺基硫醇之方法 |
| CN103483268B (zh) * | 2013-09-17 | 2015-10-14 | 常州大学 | 一种4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法 |
| NZ728072A (en) | 2014-07-11 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| CN107074860B (zh) * | 2014-09-16 | 2022-07-15 | 吉利德科学公司 | 制备toll样受体调节剂的方法 |
| JP2017526730A (ja) | 2014-09-16 | 2017-09-14 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態 |
| KR20180098593A (ko) | 2015-12-22 | 2018-09-04 | 칸세라 아베 | 포유류의 히스톤 탈아세틸화효소 활성에 대한 저해제로서 유용한 바이사이클릭 하이드록사믹산 |
| WO2019002473A1 (en) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Antev Limited | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ACUTE URINARY RETENTION |
| CN115232144B (zh) * | 2021-04-22 | 2024-04-02 | 长春金赛药业有限责任公司 | 含氮稠环类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN115960073A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-04-14 | 中国药科大学 | 一种n-卤代乙酰基二苯胺衍生物及其制备方法和医药用途 |
| CN117069662A (zh) * | 2023-10-17 | 2023-11-17 | 峰成医药科技(天津)有限公司 | 一种4,6-二氯-2-（二氟甲基）嘧啶的合成方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51143695A (en) * | 1975-05-28 | 1976-12-10 | Merck & Co Inc | 3hh1*2*33triazole *4*55b* pyridines |
| JPH04305568A (ja) * | 1990-09-24 | 1992-10-28 | Neurosearch As | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法 |
| JPH11292720A (ja) * | 1998-04-13 | 1999-10-26 | Nissan Chem Ind Ltd | 縮合イミダゾリノン誘導体を含有する除草剤 |
| WO1999057103A1 (fr) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derive d'imidazole condense et agent therapeutique permettant de traiter une maladie du foie |
| JP2003511378A (ja) * | 1999-10-07 | 2003-03-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | トリアジン系キナーゼ阻害薬 |
| WO2006036883A2 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases |
| WO2007034817A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE422799B (sv) * | 1975-05-28 | 1982-03-29 | Merck & Co Inc | Analogiforfarande for framstellning av 1,3-dihydroimidazo (4,5-b)pyridin-2-oner |
| US5200422A (en) | 1990-09-24 | 1993-04-06 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives, their preparation and use |
| WO1997021704A1 (en) | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| JP4071306B2 (ja) | 1996-08-13 | 2008-04-02 | 株式会社クレハ | Ｎ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体、その製造方法及び除草剤 |
| WO2005035498A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途 |
| WO2006009734A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Wyeth | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists |
| AR050084A1 (es) | 2004-07-27 | 2006-09-27 | Novartis Ag | Derivados de bencimidazolona como inhibidores de hsp90 |
| ES2513115T3 (es) * | 2004-10-27 | 2014-10-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piridina imidazoles y aza-indoles como moduladores de los receptores de progesterona |
| AU2006251620B8 (en) | 2005-05-20 | 2013-07-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolone phenylalanine derivatives as VLA-4 antagonists |
| WO2007035873A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Pharmacopeia, Inc. | Purinone derivatives for treating neurodegenerative diseases |
| MX2008008337A (es) * | 2005-12-21 | 2008-09-03 | Schering Corp | Fenoxipiperidinas y sus analogos utiles como antagonistas de histamina h3. |
| US7776877B2 (en) * | 2007-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides |
-
2008
- 2008-04-16 CA CA2680769A patent/CA2680769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-16 JP JP2009510849A patent/JP5313883B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-16 WO PCT/JP2008/057390 patent/WO2008129994A1/ja active Application Filing
- 2008-04-16 AU AU2008241853A patent/AU2008241853B2/en not_active Ceased
- 2008-04-16 MX MX2009010296A patent/MX2009010296A/es active IP Right Grant
- 2008-04-16 US US12/596,313 patent/US8217069B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-16 EP EP08740471.1A patent/EP2143724B1/en not_active Not-in-force
- 2008-04-16 ES ES08740471.1T patent/ES2441196T3/es active Active
- 2008-04-16 CN CN2008800125480A patent/CN101663302B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-16 KR KR1020097021440A patent/KR101524817B1/ko active IP Right Grant
- 2008-04-17 TW TW097113884A patent/TWI402073B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51143695A (en) * | 1975-05-28 | 1976-12-10 | Merck & Co Inc | 3hh1*2*33triazole *4*55b* pyridines |
| JPH04305568A (ja) * | 1990-09-24 | 1992-10-28 | Neurosearch As | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法 |
| JPH11292720A (ja) * | 1998-04-13 | 1999-10-26 | Nissan Chem Ind Ltd | 縮合イミダゾリノン誘導体を含有する除草剤 |
| WO1999057103A1 (fr) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derive d'imidazole condense et agent therapeutique permettant de traiter une maladie du foie |
| JP2003511378A (ja) * | 1999-10-07 | 2003-03-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | トリアジン系キナーゼ阻害薬 |
| WO2006036883A2 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases |
| WO2007034817A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ ＆ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＬＥＴＴＥＲＳ, vol. １４, JPN7013001377, 2004, pages 5263 - 5267, ISSN: 0002555776 * |
| ＥＵＲ．Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．−ＣＨＩＭＩＣＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＡ, vol. １６（４）, JPN7013001380, 1981, pages 321 - 326, ISSN: 0002555778 * |
| ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ, vol. ２１（９）, JPN7013001379, 1978, pages 965 - 978, ISSN: 0002555777 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101663302B (zh) | 2013-07-24 |
| TWI402073B (zh) | 2013-07-21 |
| EP2143724A4 (en) | 2011-09-14 |
| US8217069B2 (en) | 2012-07-10 |
| JP5313883B2 (ja) | 2013-10-09 |
| KR101524817B1 (ko) | 2015-06-01 |
| WO2008129994A1 (ja) | 2008-10-30 |
| EP2143724A1 (en) | 2010-01-13 |
| TW200848052A (en) | 2008-12-16 |
| US20100112090A1 (en) | 2010-05-06 |
| ES2441196T3 (es) | 2014-02-03 |
| CA2680769C (en) | 2015-10-13 |
| CN101663302A (zh) | 2010-03-03 |
| CA2680769A1 (en) | 2008-10-30 |
| MX2009010296A (es) | 2009-12-14 |
| EP2143724B1 (en) | 2013-12-11 |
| KR20100015567A (ko) | 2010-02-12 |
| AU2008241853B2 (en) | 2012-11-01 |
| AU2008241853A1 (en) | 2008-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5313883B2 (ja) | 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 | |
| JP5319797B2 (ja) | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 | |
| WO2006083005A1 (ja) | 縮合ピリミジン誘導体およびその用途 | |
| WO2004067535A1 (ja) | チエノピリミジン化合物およびその用途 | |
| BRPI0622030A2 (pt) | Derivados de purina 7-substituída, para imunossupressão | |
| JPH09169768A (ja) | チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途 | |
| US11918585B2 (en) | Formulations of an AXL/MER inhibitor | |
| JP5352450B2 (ja) | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 | |
| JP5352449B2 (ja) | 縮合へテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 | |
| JP5308342B2 (ja) | 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 | |
| WO2003051885A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant de l'azote, et utilisation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110411 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110411 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120525 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130514 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130521 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130702 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130704 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5313883 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |