CN102260255A - 一种9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法。本发明原料来源容易，采用价廉易得的5-甲基-2-己酮为原料，大大节约了此类药物制备的成本，中间体及目标化合物经核磁共振谱、质谱和红外光谱等鉴定确证了其结构；合成工艺简化，仅有两步反应，所用合成方法条件温和、反应时间短、操作简便、易分离提纯，避免了现有技术的不足；合成工艺绿色化，具有条件温和、操作简便、环境友好的优点，为9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成提供了一条绿色合成途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮是用于治疗亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease，HD)的药物，商品名Xenazine(丁苯那嗪)，2008年8月经美国食品和药品管理局(FDA)以快速审批资格批准上市，成为首个且唯一的在美国获准用于治疗HD的药物。HD是一种遗传性脑部变性疾病，以人格改变、情绪不稳、言语不清、不自主运动和醉态为特征，通常于中年发病，由于大脑尾状核中细胞的死亡，导致患者智力、平衡能力、语言能力和情绪控制能力的衰退。目前，该药物已在其他十余个国家通过批准，并有望在不久的将来在中国上市。除此之外，丁苯那嗪还是中枢囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2)显像剂，如：[11C]TBZ、9-11C-DTBZ、[18F]AV-133 (9-[18F]-FP-(+)-DTBZ)等的重要中间体，VMAT2的正电子发射断层成像（Positron Emission Tomography, PET）显像研究集中在中枢单胺类递质及相关神经心理性疾病，如运动性疾病(帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、HD、迟发性运动障碍等)、精神分裂症、药物依赖成瘾及衰老和痴呆等。
目前已报道的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮合成方法为：1958年Hoffmann-La Roche 公司发表的专利（US 2830993）将1-乙氧羰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、多聚甲醛、异丁基丙二酸二甲酯在甲醇中回流24 h，冷却过滤，用甲醇/水混和溶剂重结晶得到中间产物1，金属钠溶解于甲醇中，浓缩至干，再加入甲苯及化合物1，混合物加热搅拌，回流2h，减压蒸馏除去甲苯，再加入3mol/L盐酸，120℃回流16h，冷却，用氨水调至碱性，沉淀得到粗产物，粗品再用甲醇/水混和溶剂重结晶得到9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮纯品。在实际操作的过程中，现有技术的合成方法原料昂贵、反应时间长、操作步骤繁琐、易造成环境污染，无法得以广泛工业应用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提出一种制备成本低、反应时间短、操作简便、环保的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法，其特征在于，其合成步骤如下：
1）将甲醛、二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮和盐酸在乙醇中回流反应3～8 h；其中二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、甲醛和盐酸的物质的量的份数如下：二甲胺水溶液1份，5-甲基-2-己酮2～6份，甲醛1～3份，盐酸1～3份；二甲胺水溶液以二甲胺计；
2）将步骤1）的反应液浓缩至无液体，加水和乙醚，醚层弃去，水层用NaOH溶液碱化至PH为 8～10，然后加乙醚萃取，有机相减压浓缩得无色液体；
3）将步骤2）中的无色液体纯化，获得化合物(Ⅰ)3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮
4）将步骤3）所获得的化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐、三乙基苄基氯化铵在20～120 ℃水中反应2～24 h；其中化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐和三乙基苄基氯化铵的物质的量的份数如下：化合物(Ⅰ)1份，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐0.8～1.2份，三乙基苄基氯化铵0～0.5份；
5）将步骤4）得到的反应液冷却，抽滤得白色固体；
6）将步骤5）中的白色固体纯化，获得化合物(Ⅱ)9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
进一步地，所述步骤1）中二甲胺水溶液的质量分数为40%。
进一步地，所述步骤2）中NaOH溶液的质量分数为10%。
进一步地，所述步骤3）的纯化方法为柱层析纯化技术。
进一步地，所述柱层析纯化技术步骤如下：称取硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并、浓缩后得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮。
进一步地，所述3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品与硅胶的质量比为1:50～60。
进一步地，所述展开剂的组分及体积比为CH2Cl2:CH3OH为100:3～4。
进一步地，所述步骤6）的纯化方法为重结晶技术，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯中的一种或多种。
优选地，所述步骤1）为将甲醛、质量分数为40%的二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、盐酸在乙醇中回流反应5 h，其中二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、甲醛和盐酸的物质的量的份数如下：二甲胺水溶液1份，5-甲基-2-己酮5份，甲醛2份，盐酸1.66份；二甲胺水溶液以二甲胺计。
优选地，所述步骤4）为将步骤3）所获得的化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐和三乙基苄基氯化铵在90 ℃水中反应4 h，其中化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐和三乙基苄基氯化铵的物质的量的份数如下：化合物(Ⅰ)1份，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐1份，三乙基苄基氯化铵0.3份。
实验过程：
将甲醛、质量分数为40%的二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、盐酸在乙醇中回流反应5h。浓缩反应液至干。加水、乙醚，醚层弃去，水层用NaOH溶液碱化至PH 8～10，乙醚萃取，有机相减压浓缩得粗产物，粗品纯化采用硅胶柱层析，洗脱剂为CH2Cl2:CH3OH=100:3，得化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ)，收率55 %。再将化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐、三乙基苄基氯化铵在90 ℃水中反应4 h。冷却，抽滤得粗产物，粗品纯化采用乙醇重结晶，得化合物9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(Ⅱ)，收率68 %。
本发明的有益效果：
本发明的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法，步骤设计合理、操作简便与现有技术相比较主要具有以下几方面优点：
1. 原料来源容易，现有技术以1-乙氧羰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉及异丁基丙二酸二甲酯为原料，昂贵且不易获得，本发明采用价廉易得的5-甲基-2-己酮为原料，大大节约了此类药物制备的成本，中间体及目标化合物经核磁共振谱、质谱和红外光谱等鉴定确证了其结构。
2. 合成工艺简化，现有技术中采用多级反应，步骤长且操作繁琐、反应时间长。本发明仅有两步反应，所用合成方法条件温和、反应时间短、操作简便、易分离提纯，避免了现有技术的不足。本发明为六氢苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物的合成提供了一条新的可行的途径，具有一定的方法学意义，找到了一种合成该类化合物快速、方便、高效和洁净的方法。
3. 合成工艺绿色化，现有技术中大量有机溶剂特别是甲苯的使用，易对环境造成污染。本发明中第2步反应在水介质中加热实现，反应完后通过简单的抽滤、重结晶，即得产物。由于反应中较少使用有机溶剂，这使得反应的处理较液相反应简单得多，具有条件温和、操作简便、环境友好的优点，是一种洁净的合成方法，为9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成提供了一条绿色合成途径。
具体实施方式
本发明中所用试剂均为市售。
实施例一
9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成步骤如下：
1）将75 mmol甲醛、50 mmol质量分数为40%的二甲胺水溶液（二甲胺水溶液以二甲胺计）、150 mmol 5-甲基-2-己酮、100 mmol盐酸在100 mL乙醇中回流反应5 h。
2）将步骤1）的浓缩反应液至无液体。加水和乙醚各100 mL，醚层弃去，水层用质量分数为10%的NaOH溶液碱化至PH为8，然后用100 mL乙醚萃取，有机相减压浓缩得无色液体。
3）将上述无色液体通过柱层析技术纯化，获得化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ)。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量为3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品50倍的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱。所述展开剂的组分及体积比为：CH2Cl2:CH3OH=100:4。淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并，浓缩，得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ)3.5g，收率41%。中间产物表征数据：1H NMR(CDCl3，400 MHZ) δ：0.9(t, 6H)，1.2 (m, 1H)，1.45(m, 2H)，2.1(s, 3H)，2.2(s, 6H)，2.3(m, 1H)，2.65 (t, 1H)，2.8 (m, 1H)。IR(KBr)，cm－1：2820，2769(NCH3)，1712(C＝O)。MS，m/z：172(M+1,100%)。
4）将20 mmol化合物(Ⅰ)、24 mmol6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐、4 mmol三乙基苄基氯化铵在35 mL90 ℃水中反应4 h。
5）冷却，抽滤得白色固体。
6）将上述白色固体通过乙醇重结晶纯化，获得化合物9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(Ⅱ) 3.5g，收率56%。目标产物表征数据：m.p. 127.1～128.4℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ) δ：0.9(d, 6H)，1.05(m, 1H)，1.65(m, 1H)，1.8 (m, 1H)，2.35(t, 1H)，2.55 (dt, 2H)，2.75 (m, 2H)，2.9 (dd, 1H)，3.1(m, 2H)，3.3 (q, 1H)，3.5 (d, 1H)，3.8 (s, 3H)，3.9 (s, 3H)，6.55 (s, 1H)，6.65 (s, 1H)。IR(KBr)，cm－1：1700(C＝O)。MS，m/z：318(M+1,100%)。Anal. Calcd. for C19H27NO3：C 71.92，H 8.52，N 4.42；found C 71.81，H 8.60，N 4.41。
实施例二
9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成步骤如下：
1）将100 mmol甲醛、50 mmol质量分数为40%的二甲胺水溶液（二甲胺水溶液以二甲胺计）、200 mmol5-甲基-2-己酮、90 mmol盐酸在120 mL乙醇中回流反应5 h。
2）将步骤1）的浓缩反应液至无液体。加水和乙醚各120 mL，醚层弃去，水层用质量分数为10%的NaOH溶液碱化至PH为9，然后用120 mL乙醚萃取，有机相减压浓缩得无色液体。
3）将上述无色液体通过柱层析技术纯化，获得化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(1)。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量为3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品55倍的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱。所述展开剂的组分及体积比为：CH2Cl2:CH3OH=100:3。淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并，浓缩，得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ) 4.1g，收率48%。中间产物表征数据：1H NMR(CDCl3，400 MHZ) δ：0.9(t, 6H)，1.2 (m, 1H)，1.45(m, 2H)，2.1(s, 3H)，2.2(s, 6H)，2.3(m, 1H)，2.65 (t, 1H)，2.8 (m, 1H)。IR(KBr)，cm－1：2820，2769(NCH3)，1712(C＝O)。MS，m/z：172(M+1,100%)。
4）将20 mmol化合物(Ⅰ)、20 mmol6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐、6 mmol三乙基苄基氯化铵在30 mL水中75 ℃反应4 h。
5）冷却，抽滤得白色固体。
6）将上述白色固体通过乙腈重结晶纯化，获得化合物9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(Ⅱ) 4.0g，收率63%。目标产物表征数据：m.p. 127.1～128.4℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ) δ：0.9(d, 6H)，1.05(m, 1H)，1.65(m, 1H)，1.8 (m, 1H)，2.35(t, 1H)，2.55 (dt, 2H)，2.75 (m, 2H)，2.9 (dd, 1H)，3.1(m, 2H)，3.3 (q, 1H)，3.5 (d, 1H)，3.8 (s, 3H)，3.9 (s, 3H)，6.55 (s, 1H)，6.65 (s, 1H)。IR(KBr)，cm－1：1700(C＝O)。MS，m/z：318(M+1,100%)。Anal. Calcd. for C19H27NO3：C 71.92，H 8.52，N 4.42；found C 71.81，H 8.60，N 4.41。
实施例三
9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成步骤如下：
1）将100 mmol甲醛、50 mmol质量分数为40%的二甲胺水溶液（二甲胺水溶液以二甲胺计）、250 mmol 5-甲基-2-己酮、90 mmol盐酸在130 mL乙醇中回流反应5 h。
2）将步骤1）的浓缩反应液至干。加水和乙醚各100 mL，醚层弃去，水层用质量分数为10%的NaOH溶液碱化至PH为9，然后用100 mL乙醚萃取，有机相减压浓缩得无色液体。
3）将上述无色液体通过柱层析技术纯化，获得化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(1)。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量为3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品55倍的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱。所述展开剂的组分及体积比为：CH2Cl2:CH3OH=100:3。淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并，浓缩，得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ) 4.5g，收率53%。中间产物表征数据：1H NMR(CDCl3，400 MHZ) δ：0.9(t, 6H)，1.2 (m, 1H)，1.45(m, 2H)，2.1(s, 3H)，2.2(s, 6H)，2.3(m, 1H)，2.65 (t, 1H)，2.8 (m, 1H)。IR(KBr)，cm－1：2820，2769(NCH3)，1712(C＝O)。MS，m/z：172(M+1,100%)。
4）将20mmol3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮，20 mmol6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，6 mmol三乙基苄基氯化铵在25 mL90 ℃水中反应4 h。
5）冷却，抽滤得白色固体。
6）将上述白色固体通过水重结晶纯化，获得化合物9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(Ⅱ) 4.2g，收率67%。目标产物表征数据：m.p. 127.1～128.4℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ) δ：0.9(d, 6H)，1.05(m, 1H)，1.65(m, 1H)，1.8 (m, 1H)，2.35(t, 1H)，2.55 (dt, 2H)，2.75 (m, 2H)，2.9 (dd, 1H)，3.1(m, 2H)，3.3 (q, 1H)，3.5 (d, 1H)，3.8 (s, 3H)，3.9 (s, 3H)，6.55 (s, 1H)，6.65 (s, 1H)。IR(KBr)，cm－1：1700(C＝O)。MS，m/z：318(M+1,100%)。Anal. Calcd. for C19H27NO3：C 71.92，H 8.52，N 4.42；found C 71.81，H 8.60，N 4.41。
实施例四
9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成步骤如下：
1）将100 mmol甲醛、50 mmol质量分数为40%的二甲胺水溶液（二甲胺水溶液以二甲胺计）、250 mmol5-甲基-2-己酮、83 mmol盐酸于130 mL无水乙醇中回流反应5 h。
2）将步骤1）的浓缩反应液至无液体。加水、乙醚各80 mL，醚层弃去，水层用质量分数为10%的NaOH溶液碱化至PH为10，然后用乙醚萃取3次，每次乙醚用量为100 mL，有机相减压浓缩得无色液体。
3）将上述无色液体通过柱层析技术纯化，获得化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(1)。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量为3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品50倍的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱。所述展开剂的组分及体积比为：CH2Cl2:CH3OH=100:3。淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并，浓缩，得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ)4.7g，收率55%。中间产物表征数据：1H NMR(CDCl3，400 MHZ) δ：0.9(t, 6H)，1.2 (m, 1H)，1.45(m, 2H)，2.1(s, 3H)，2.2(s, 6H)，2.3(m, 1H)，2.65 (t, 1H)，2.8 (m, 1H)。IR(KBr)，cm－1：2820，2769(NCH3)，1712(C＝O)。MS，m/z：172(M+1,100%)。
4）将20mmol3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮， 20 mmol6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，6 mmol三乙基苄基氯化铵（TEBAC）在25 mL90 ℃水中反应4 h。
5）冷却，抽滤得白色固体。
6）将上述白色固体通过乙醇重结晶纯化，获得化合物9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(Ⅱ)4.3 g，产率68 %。
目标产物表征数据：m.p. 127.1～128.4℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ) δ：0.9(d, 6H)，1.05(m, 1H)，1.65(m, 1H)，1.8 (m, 1H)，2.35(t, 1H)，2.55 (dt, 2H)，2.75 (m, 2H)，2.9 (dd, 1H)，3.1(m, 2H)，3.3 (q, 1H)，3.5 (d, 1H)，3.8 (s, 3H)，3.9 (s, 3H)，6.55 (s, 1H)，6.65 (s, 1H)。IR(KBr)，cm－1：1700(C＝O)。MS，m/z：318(M+1,100%)。Anal. Calcd. for C19H27NO3：C 71.92，H 8.52，N 4.42；found C 71.81，H 8.60，N 4.41。
实施例五
9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成步骤如下：
1）将100 mmol甲醛、50 mmol质量分数为40%的二甲胺水溶液（二甲胺水溶液以二甲胺计）、250 mmol5-甲基-2-己酮、83mmol盐酸在100 mL乙醇中回流反应5 h。
2）将步骤1）的浓缩反应液至干。加水和乙醚各100 mL，醚层弃去，水层用质量分数为10%的NaOH溶液碱化至PH为9，然后用100 mL乙醚萃取，有机相减压浓缩得无色液体。
3）将上述无色液体通过柱层析技术纯化，获得化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ)。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量为3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品55倍的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱。所述展开剂的组分及体积比为：CH2Cl2:CH3OH=100:3.5。淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并，浓缩，得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ)4.3g，收率50%。中间产物表征数据：1H NMR(CDCl3，400 MHZ) δ：0.9(t, 6H)，1.2 (m, 1H)，1.45(m, 2H)，2.1(s, 3H)，2.2(s, 6H)，2.3(m, 1H)，2.65 (t, 1H)，2.8 (m, 1H)。IR(KBr)，cm－1：2820，2769(NCH3)，1712(C＝O)。MS，m/z：172(M+1,100%)。
4）将20 mmol化合物(1)、20mmol6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐、6 mmol三乙基苄基氯化铵在25 mL90 ℃水中反应4 h。
5）冷却，抽滤得白色固体。
6）将上述白色固体通过乙酸乙酯重结晶纯化，获得化合物9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(Ⅱ) 4.1g，收率65%。目标产物表征数据：m.p. 127.1～128.4℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ) δ：0.9(d, 6H)，1.05(m, 1H)，1.65(m, 1H)，1.8 (m, 1H)，2.35(t, 1H)，2.55 (dt, 2H)，2.75 (m, 2H)，2.9 (dd, 1H)，3.1(m, 2H)，3.3 (q, 1H)，3.5 (d, 1H)，3.8 (s, 3H)，3.9 (s, 3H)，6.55 (s, 1H)，6.65 (s, 1H)。IR(KBr)，cm－1：1700(C＝O)。MS，m/z：318(M+1,100%)。Anal. Calcd. for C19H27NO3：C 71.92，H 8.52，N 4.42；found C 71.81，H 8.60，N 4.41。
实施例六
9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成步骤如下：
1）将150mmol甲醛、50mmol质量分数为40%的二甲胺水溶液（二甲胺水溶液以二甲胺计）、300mmol5-甲基-2-己酮、150 mmol盐酸在150mL乙醇中回流反应8h。
2）将步骤1）的浓缩反应液至干。加水和乙醚各150mL，醚层弃去，水层用质量分数为10%的NaOH溶液碱化至PH为10，然后用150 mL乙醚萃取，有机相减压浓缩得无色液体。
3）将上述无色液体通过柱层析技术纯化，获得化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ)。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量为3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品60倍的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱。所述展开剂的组分及体积比为：CH2Cl2:CH3OH=100:4。淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并，浓缩，得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ) 3.9g，收率46%。中间产物表征数据：1H NMR(CDCl3，400 MHZ) δ：0.9(t, 6H)，1.2 (m, 1H)，1.45(m, 2H)，2.1(s, 3H)，2.2(s, 6H)，2.3(m, 1H)，2.65 (t, 1H)，2.8 (m, 1H)。IR(KBr)，cm－1：2820，2769(NCH3)，1712(C＝O)。MS，m/z：172(M+1,100%)。
4）将20 mmol化合物(Ⅰ)、24 mmol6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐、10mmol三乙基苄基氯化铵在100 mL120℃水中反应24h。
5）冷却，抽滤得白色固体。
6）将上述白色固体通过乙醇重结晶纯化，获得化合物9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(Ⅱ) 4.2g，收率66%。目标产物表征数据：m.p. 127.1～128.4℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ) δ：0.9(d, 6H)，1.05(m, 1H)，1.65(m, 1H)，1.8 (m, 1H)，2.35(t, 1H)，2.55 (dt, 2H)，2.75 (m, 2H)，2.9 (dd, 1H)，3.1(m, 2H)，3.3 (q, 1H)，3.5 (d, 1H)，3.8 (s, 3H)，3.9 (s, 3H)，6.55 (s, 1H)，6.65 (s, 1H)。IR(KBr)，cm－1：1700(C＝O)。MS，m/z：318(M+1,100%)。Anal. Calcd. for C19H27NO3：C 71.92，H 8.52，N 4.42；found C 71.81，H 8.60，N 4.41。
实施例七
9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成步骤如下：
1）将50 mmol甲醛、50 mmol质量分数为40%的二甲胺水溶液（二甲胺水溶液以二甲胺计）、100 mmol5-甲基-2-己酮、50 mmol盐酸在50 mL乙醇中回流反应3 h。
2）将步骤1）的浓缩反应液至无液体。加水和乙醚各50mL，醚层弃去，水层用质量分数为10%的NaOH溶液碱化至PH为8，然后用50 mL乙醚萃取，有机相减压浓缩得无色液体。
3）将上述无色液体通过柱层析技术纯化，获得化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(1)。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量为3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品50倍的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱。所述展开剂的组分及体积比为：CH2Cl2:CH3OH=100:3。淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并，浓缩，得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮(Ⅰ)1.7g，收率20%。中间产物表征数据：1H NMR(CDCl3，400 MHZ) δ：0.9(t,6H)，1.2 (m,1H)，1.45(m,2H)，2.1(s,3H)，2.2(s, 6H)，2.3(m,1H)，2.65 (t,1H)，2.8 (m, 1H)。IR(KBr)，cm－1：2820，2769(NCH3)，1712(C＝O)。MS，m/z：172(M+1,100%)。
4）将15 mmol化合物(Ⅰ)和12 mmol6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐在10 mL70 ℃水中反应2 h。
5）冷却，抽滤得白色固体。
6）将上述白色固体通过甲醇重结晶纯化，获得化合物9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(Ⅱ)1.8g，收率28%。目标产物表征数据：m.p. 127.1～128.4℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ) δ：0.9(d, 6H)，1.05(m, 1H)，1.65(m, 1H)，1.8 (m, 1H)，2.35(t, 1H)，2.55 (dt, 2H)，2.75 (m, 2H)，2.9 (dd, 1H)，3.1(m, 2H)，3.3 (q, 1H)，3.5 (d, 1H)，3.8 (s, 3H)，3.9 (s, 3H)，6.55 (s, 1H)，6.65 (s, 1H)。IR(KBr)，cm－1：1700(C＝O)。MS，m/z：318(M+1,100%)。Anal. Calcd. for C19H27NO3：C 71.92，H 8.52，N 4.42；found C 71.81，H 8.60，N 4.41。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法，其特征在于，其合成步骤如下：
将甲醛、二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮和盐酸在乙醇中回流反应3～8 h；其中二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、甲醛和盐酸的物质的量的份数如下：二甲胺水溶液1份，5-甲基-2-己酮2～6份，甲醛1～3份，盐酸1～3份；二甲胺水溶液以二甲胺计；
将步骤1）的反应液浓缩至无液体，加水和乙醚，醚层弃去，水层用NaOH溶液碱化至PH为 8～10，然后加乙醚萃取，有机相减压浓缩得无色液体；
将步骤2）中的无色液体纯化，获得化合物(Ⅰ)3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮
将步骤3）所获得的化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐、三乙基苄基氯化铵在20～120 ℃水中反应2～24 h；其中化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐和三乙基苄基氯化铵的物质的量的份数如下：化合物(Ⅰ)1份，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐0.8～1.2份，三乙基苄基氯化铵0～0.5份；
将步骤4）得到的反应液冷却，抽滤得白色固体；
将步骤5）中的白色固体纯化，获得化合物(Ⅱ)9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
2.根据权利要求1所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中二甲胺水溶液的质量分数为40%。
3.根据权利要求1所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中NaOH溶液的质量分数为10%。
4.根据权利要求1所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤3）的纯化方法为柱层析纯化技术。
5.根据权利要求4所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于，所述柱层析纯化技术步骤如下：称取硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮的淋洗液合并、浓缩后得液体化合物3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮。
6.根据权利要求5所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于：所述3-二甲基胺基甲基-5-甲基-己-2-酮粗品与硅胶的质量比为1:50～60。
7.根据权利要求5所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于：所述展开剂的组分及体积比为CH2Cl2:CH3OH为100:3～4。
8.根据权利要求1所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤6）的纯化方法为重结晶技术，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤1）为将甲醛、二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、盐酸在乙醇中回流反应5 h，其中二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮、甲醛和盐酸的物质的量的份数如下：二甲胺水溶液1份，5-甲基-2-己酮5份，甲醛2份，盐酸1.66份；二甲胺水溶液以二甲胺计。
10.根据权利要求1所述的9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤4）为将步骤3）所获得的化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐和三乙基苄基氯化铵在90 ℃水中反应4 h，其中化合物(Ⅰ)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐和三乙基苄基氯化铵的物质的量的份数如下：化合物(Ⅰ)1份，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐1份，三乙基苄基氯化铵0.3份。
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