CN117567466A - 一种喹唑啉衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物的制备方法。该制备方法包括：化合物M1和化合物SM3在钯催化剂下反应制备化合物M2；化合物M2在酸性条件下脱Boc制备化合物M3的盐；化合物M3的盐与3‑氯丙酰氯进行酰化反应，再脱去氯化氢。通过该制备方法，可以以非常有效的方式制备式I喹唑啉衍生物，该方法步骤简单、易于操作、质量可控、纯度高、易纯化、总收率高、成本低、适于工业化生产，具有较大的应用价值。

Description

一种喹唑啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种喹唑啉衍生物的制备方法。
背景技术
HER受体家族 (human epidermal growth factor receptor)为人体表皮生长因子受体家族，包含HER1(EGFR)，HER2，HER3和HER4四个亚成员。体内外试验及临床研究表明HER家族受体为抗肿瘤治疗重要靶点，靶向HER疗法是最早也是应用最多的肿瘤靶向治疗手段之一。目前已有Gefitinib(吉非替尼)、Afatinib(阿法替尼)、Dacomitinib(达克替尼)、Herceptin(赫赛汀)抗体等数十个靶向HER家族药物上市或者处于临床研究，包括EGFR选择性抑制剂和多靶点的pan-HER抑制剂。
目前EGFR-TKIs耐药严重影响患者的治疗及预后，HER受体能够形成异源二聚体，EGFR/HER2是HER受体家族异源二聚体主要的组成部分，HER2信号异常和突变也是导致EGFR抑制剂耐药的第二大关键因素。EGFR/HER2基因异常通常表现为HER受体的突变或过表达，由于基因突变或者扩增导致HER受体异常激活会导致下游信号通路持续和过度激活，与多种肿瘤如非小细胞肺癌，乳腺癌，胃癌，食管癌，结直肠癌以及头颈癌等的发生发展，恶性程度，转移等密切相关。因靶点和化合物结构特征，已上市和临床在研药物还存在各方面不足。
针对亟待解决的临床应用需求及市场空白的状况，目前开发了新型的不可逆pan-HER抑制剂，中国专利CN111630046B报道了式I所示化合物或者其异构体或者其药学上可接受的盐。式I所示化合物的体内外药效学试验表明，其对HER1、HER2、HER4以及EGFRL858R突变、T790M单点突变、L858R&T790M双突变等酶具有显著的抑制活性；对EGFR/HER2基因异常及携带EGFR Exon20ins突变的非小细胞肺癌细胞株及其他EGFR/HER2Exon20ins突变细胞株的体外增殖具有显著抑制活性，另外，对人癌细胞株(食管癌细胞OE21/胃癌细胞NCI-N87)皮下异种移植瘤模型和人源肿瘤(非小细胞肺癌LU0387)皮下异种移植模型具有显著抗肿瘤作用，甚至可使瘤块完全消失(CR)，可以克服EGFR/HER异源二聚体的生成，突变或旁路信号通道而产生的耐药问题，药效稳定且确切。同时，该pan-HER抑制剂具有良好的激酶选择性，脱靶风险低；心血管副作用和药物相互作用风险低。
中国专利CN111630046B公开了式I化合物的制备方法，共8步反应，涉及氢化然后成嘧啶环，多次脱保护、更换保护基、酰化得游离碱。申请人在开发所述式I pan-HER抑制剂的过程中发现，CN111630046B式I化合物制备方法存在步骤长、操作复杂、总收率低、成本高的缺点，不适合工业化生产。为制备式I化合物，中国专利CN111763215B选择采用三氟乙酸脱Boc后将反应液浓缩直接进行下一步反应，后续采用丙烯酰氯直接酰化得到具有含氮杂环结构的化合物，该方法存在杂质蓄积的问题，产生了较多加成副产物，无法通过简单的结晶纯化，而需柱层析纯化，对纯化要求高。
发明内容
本发明的目的在于提供收率高、成本低、操作简单且适合工业化生产的喹唑啉衍生物的制备方法。
本发明提供了式I喹唑啉衍生物的制备方法，
包括步骤：
（1）化合物M1和化合物SM3在钯催化剂下反应制备化合物M2，
；
（2）化合物M2在酸性条件下脱Boc制备化合物M3的盐，
；
（3）化合物M3的盐与3-氯丙酰氯进行酰化反应，再脱去氯化氢，
。
优选地，所述化合物M1通过以下步骤制备得到：
①化合物SM1与SOCl2在DMF催化下反应，
；
②再与化合物SM2反应制备化合物M1，所述反应的溶剂为四氢呋喃和/或乙腈，进一步优选乙腈，
。
优选地，所述化合物SM1与SOCl2的质量比为1：（4~7），进一步优选1:6.5或1:4.1；
化合物SM1与DMF的摩尔比为（1.8~2.2）：1，进一步优选2:1。
优选地，所述与SOCl2反应的温度为70~80℃，时间为4h以上，进一步优选6h或者8h。
优选地，所述与化合物SM2反应温度为40~50℃，反应时间为1~3h，进一步优选2h或者3h。
优选地，所述化合物SM1与化合物SM2的摩尔比为1：（1~1.1），进一步优选1:1.05。
优选地，所述步骤（1）中钯催化剂为t-BuXPhos-Pd-G3或Ruphos-pd-G3，进一步优选t-BuXPhos-Pd-G3。
优选地，所述步骤（1）中反应还使用了碱，所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠中的一种或两种以上，进一步优选叔丁醇钠。
优选地，所述步骤（1）中所述化合物M1与碱摩尔比为1：（3.5～4.5），进一步优选1：3.5；
化合物 M1和化合物SM3的摩尔比为1：（1.5～2.5），进一步优选1：2.0；
化合物M1和钯催化剂的摩尔比为1：（0.05～0.15），进一步优选1：0.1或者1:0.15。
优选地，所述步骤（1）中反应温度为60～100℃，进一步优选60～70℃，反应时间为5-8h，进一步优选5h或8h。
优选地，所述步骤（1）中反应溶剂选自DMF、甲苯、1，4-二氧六环、DMA中的一种或两种以上，进一步优选1，4-二氧六环。
优选地，所述步骤（1）中反应得到的粗品采用乙醇回流打浆制备化合物M2。
所述步骤（2）中脱Boc为有机合成领域的常规反应，凡是本领域可实现Boc基团脱除的方法均可适用于本发明。
优选地，所述脱Boc采用1，4-二氧六环氯化氢溶液；脱Boc后过滤、乙醇打浆、过滤干燥得到化合物M3的盐。
优选地，所述步骤（3）中酰化反应之前将化合物M3的盐在碱性条件下形成游离碱。
优选地，所述步骤（3）中反应酰化反应还使用了碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或两种以上，进一步优选碳酸钾；
进一步优选地，所述化合物M3的盐、3-氯丙酰氯和碱的摩尔比为1：（1~1.5）：（1~1.5）。
优选地，所述步骤（3）中酰化反应的溶剂为有机溶剂和水，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上，进一步优选四氢呋喃；
所述有机溶剂与水的体积比为5:1～2:1，进一步优选5:1。
优选地，所述步骤（3）中酰化反应温度为0～10℃，酰化反应时间为10-30min。
优选地，所述步骤（3）中脱去氯化氢还使用了碱，所述碱选自氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上，进一步优选三乙胺；
进一步优选地，所述化合物M3的盐与碱的摩尔比为1：（5~7）。
优选地，所述步骤（3）中酰化反应结束后不处理直接进行脱氯化氢。
优选地，所述步骤（3）中脱去氯化氢的温度为25～80℃，进一步优选60～65℃，时间为24~30h，进一步优选24h或30h。
优选地，所述步骤（3）中脱去氯化氢结束后加入水，降温至15-25℃析晶。
本发明还提供了式Ⅱ喹唑啉衍生物的制备方法，
包括步骤：
根据上述的制备方法制备得到式I喹唑啉衍生物，再与马来酸反应。
优选地，所述步骤反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上，进一步优选乙醇；所述式I喹唑啉衍生物与溶剂的比例为1g：（3~5）mL。
优选地，所述反应温度为40~70℃，进一步优选40~50℃或者60~70℃，反应时间为2~3h，进一步优选2h。
本发明的有益效果如下：
本发明步骤简单、易于操作、质量可控、纯度高、易纯化、总收率高、成本低、适于工业化生产，具有较大的应用价值。
本发明制备式I喹唑啉衍生物总收率43.5%以上，每个步骤制备的产物纯度经HPLC测得89.9%以上，产物式I喹唑啉衍生物的纯度经HPLC测得96.5%以上，制备式I喹唑啉衍生物成本约为105元/g~155元/g（生产成本=生产总成本除以最终产物重量）。
本发明制备式Ⅱ喹唑啉衍生物总收率35.8%以上，式Ⅱ喹唑啉衍生物的纯度经HPLC测得98.4%以上，制备式Ⅱ喹唑啉衍生物成本约为122元/g~182元/g（生产成本=生产总成本除以最终产物重量）。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物M1的HPLC图。
图2为实施例1制备的化合物M2（中间体2）的HPLC图。
图3为实施例1制备的化合物M3-1的HPLC图。
图4为实施例1制备的化合物M4的HPLC图。
图5为实施例1制备的式Ⅱ喹唑啉衍生物（API）的HPLC图。
图6为实施例2制备的化合物M1（中间体1）的HPLC图。
图7为实施例2制备的化合物M2（中间体2）的HPLC图。
图8为实施例2制备的化合物M3-1的HPLC图。
图9为实施例2制备的化合物M4的HPLC图。
图10为实施例2制备的式Ⅱ喹唑啉衍生物（API）的HPLC图。
图11为实施例2制备的式Ⅱ喹唑啉衍生物的HNMR图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行更详细的说明。以下实施例是为了示例性地对本发明进行说明，不用于限定本发明的范围。
在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明的技术构思在于采用6-溴-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮为起始原料经四步反应和一步成盐得到喹唑啉衍生物，反应式如下：
具体实施例说明如下：
实施例1
步骤1
化合物SM1（6-溴-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮）5.0g（19.60mmol）加入氯化亚砜20mL，室温下滴加N,N-二甲基甲酰胺0.7g（9.80mmol），升温75±5℃反应6h后将反应液浓缩，浓缩物用乙腈带2次（50mL/次）再次浓缩。
浓缩物加入乙腈200mL均匀搅动下加入化合物SM2（3,4-二氯-2-氟苯胺）3.7g（20.58mmol，1.05eq）的10mL异丙醇溶液，加入后控温45±5℃反应约2h关闭加热，缓慢降温至室温析晶过夜后过滤，用5%碳酸氢钠水溶液30mL打浆后过滤，滤饼用水50mL打浆后过滤，滤饼无水乙醇100mL回流2h冷却至10-20℃析晶2h，过滤。干燥，得到化合物M1类白色固体7.36g，两步总收率90.1%，如图1所示，经HPLC测得，纯度为98.52%。
步骤2
化合物M1 7.0g（16.70mmol），化合物SM3 7.6g（33.40mmol，2.0eq），叔丁醇钠5.6g（58.45mmol，3.5eq），1，4-二氧六环280mL加入反应瓶内，抽真空，氮气置换3次后于室温下均匀搅动5min，加入催化剂1.3g（1.67mmol，0.10eq）t-BuXPhos-Pd-G3，加入后再次抽真空氮气置换3次后于室温搅动5min，升温回流反应5h，监控反应完毕，对反应液降温，滴加水560ml淬灭反应,过滤得到化合物M2粗品。将化合物M2粗品经无水乙醇28ml回流打浆得到7.05g化合物M2（中间体2），收率75.1%，类白色固体，如图2所示，经HPLC测得，纯度为89.94%。
步骤3
化合物M2 7.0g（12.44mmol）加入甲醇35mlL，降温至2-8℃滴加1，4-二氧六环氯化氢溶液（4mol/L）21ml，滴加完毕缓慢升温至20～30℃搅拌16h，过滤，滤饼用20mL无水乙醇打浆，过滤干燥得到5.19g黄色化合物M3-1，收率83.6%，如图3所示，经HPLC测得，纯度为96.35%。
步骤4
取5.19g（10.40mmol）化合物 M3-1加入10mL水溶解，用10%氢氧化钠水溶液调pH值10-11，加入乙酸乙酯20/10mL萃取两次，浓缩有机相得游离碱（按游离100%计）。将上述浓缩物加入四氢呋喃10mL、水2mL分散，加入碳酸钾1.4g（10.40mmol，1.0eq），降温至0-10℃，开始滴加1.58g（12.48mmol，1.2eq）3-氯丙酰氯的5mL四氢呋喃分散溶液，滴加完毕在此温度下均匀搅动10min。向反应体系中加入三乙胺6.3g(62.4mmol，6.0eq)，缓慢升温至回流反应24h；停止反应缓慢向反应液中加入水10mL，降温至15-25℃搅拌析晶30min，过滤，滤饼用10ml乙腈与10ml水混合溶液打浆30min，过滤干燥得式I喹唑啉衍生物，记为 M4，淡黄色固体，4.13g，收率76.9%，如图4所示，经HPLC测得，纯度为96.58%。
步骤5
取马来酸0.95g（8.13mmol）加入无水乙醇10mL升温45±5℃待完全溶解备用，另取4.00g（7.74mmol）化合物M4加入无水乙醇20mL升温45±5℃待完全溶解，控温45±5℃将马来酸乙醇溶液缓慢滴加入化合物M4的乙醇溶液中，滴加完毕，在滴加温度下搅动2h后缓慢降温至室温析晶16h过滤，滤饼用无水乙醇8ml淋洗，干燥。得到式Ⅱ喹唑啉衍生物（记为API），淡黄色固体3.54g，收率82.2%，如图5所示，经HPLC测得，纯度为98.49 %。
本实施例步骤1-4的成本约为153元/g，步骤1-5的成本约为179元/g。
实施例2
步骤1
化合物SM1（6-溴-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮）1.0kg（3.92mol）加入氯化亚砜2.5L，室温下滴加N,N-二甲基甲酰胺143g（1.96mol），升温75±5℃反应8h后将反应液浓缩，浓缩物用乙腈带2次（5L/次）再次浓缩。浓缩物加入乙腈10L，开启搅拌，分散均匀后加入化合物SM2（3,4-二氯-2-氟苯胺）740g（4.12mol，1.05eq）的1.8L异丙醇溶液，加入后控温45±5℃反应3h关闭加热，缓慢降温析晶,过滤，滤饼分别用5%碳酸氢钠水溶液5L、水5L打浆，过滤，滤饼用无水乙醇4L回流2h，冷却，过滤。干燥得到化合物M1（中间体1）类白色固体1.61kg，两步总收率98.5%，如图6所示，经HPLC测得，纯度为98.24%。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.10（3H），7.55(1H)，7.60-7.64(1H)，7.67-7.70(1H)，8.93(1H)，9.32(1H)。
步骤2
化合物M1 1.6kg（3.84mol），化合物SM3 1.74kg（7.68mol，2.0eq），叔丁醇钠1.3kg（13.44mol，3.5eq），1，4-二氧六环32L加入反应釜内，抽真空，氮气置换3次后于室温下均匀搅动10min，加入催化剂304g（0.384mol，0.1eq）t-BuXPhos-Pd-G3，加入后再次真空、氮气置换3次后于室温搅动10min，升温至60～70℃反应8h，监控反应完毕，反应液降温，滴加水65L淬灭反应，过滤得到化合物M2粗品，将化合物M2粗品经无水乙醇8L回流打浆得到1.72kg化合物M2（中间体2），收率79.6%，如图7所示，经HPLC测得，纯度为90.08%。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：1.45(9H)，1.55-1.60(2H)，1.96-2.06(6H)，3.98(3H)，4.03-4.08(1H)，4.17(2H)，5.27-5.29(1H)，7.11-7.14(2H)，7.58-7.60(1H)，7.66-7.70(1H)，8.28(1H)。
步骤3
化合物M2 1.7kg（3.02mol）加入甲醇8.5L，氮气保护下降温至0～10℃滴加1，4-二氧六环氯化氢溶液（4mol/L）5.1L，滴加完毕缓慢升温至20～30℃搅拌20h，过滤，滤饼用无水乙醇5.1L打浆，过滤干燥得到1.32kg黄色化合物M3-1，收率87.6%，如图8所示，经HPLC测得，纯度为97.19%。
1H NMR(400MHz ,DMSO-d6 )：
1.22(1H),1.33(1H),1.85-1.92(2H),1.98-2.02(2H),2.16-2.22(2H),2.31-2.34(2H),3.97(3H),4.14-4.15(1H),2.26(2H),5.04-5.06(2H),7.10(1H),7.52-7.64(3H),8.24(1H) 。
步骤4
取1.3kg（2.61mol）化合物 M3-1加入水13L溶解，用10%氢氧化钠水溶液调pH值10-11，加入乙酸乙酯6.5L/5.2L萃取两次，浓缩有机相得游离碱（按游离100%计）。将上述浓缩物加入四氢呋喃12L、水2.4L分散，加入碳酸钾0.36kg（2.61mol），降温至0-10℃，开始滴加365g（2.87mol）3-氯丙酰氯的2L四氢呋喃分散溶液，滴加完毕在此温度下均匀搅动30min。向反应体系中加入三乙胺1.32kg（13.05mol），缓慢升温至回流反应30h；停止反应缓慢向反应液中加入水12L，降温至15-25℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼用2.0L乙腈与2.0L水混合溶液打浆，过滤，干燥得得到式I喹唑啉衍生物，记为M4，淡黄色固体，1.12kg，收率83.1%，如图9所示，经HPLC测得，纯度为98.33%。
步骤5
取马来酸取260g（2.24mol）加入无水乙醇2.0L升温60-70℃待完全溶解备用，另取1.1kg（2.13mol）化合物M4加入无水乙醇3.3L升温60-70℃待完全溶解，控温60-70℃将马来酸的乙醇溶液缓慢滴加入M4的乙醇溶液中，滴加完毕，在滴加温度下搅拌2h，缓慢降温至15-25℃析晶16h，过滤，滤饼用无水乙醇0.5L淋洗，干燥。得到式Ⅱ喹唑啉衍生物（记为API），淡黄色固体1.17kg，收率86.9%，如图10所示，经HPLC测得，纯度为99.34%。
式Ⅱ喹唑啉衍生物的HNMR图如图11所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
1.58-1.73(2H),1.93-2.15(6H),4.00(3H),4.11(1H),4.59-4.62(2H),5.70-5.73(2H),6.16(2H),6.19-6.24(1H),6.72-6.79(1H),7.13(1H),7.24(1H),7.65-7.71(2H),8.51(1H),10.15(1H),15.21(2H)。
本实施例步骤1-5成本约为122元/g。
对比例1
参照中国专利CN111630046B实施例38，合成路线如下：
第一步
将化合物38-1(900.0mg,3.93mmol)溶于N ,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(1.09g,7.85mmol)和化合物Q-1(1.60g,7.07mmol)。反应液在 75℃搅拌16小时。反应液冷却到20℃，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。合并的有机相，依次用水(40mLx2)，饱和食盐水(40mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析法分离纯化 (乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到化合物38-2。
第二步
将化合物38-2 (1.50g,3.44mmol) 溶于甲醇(30mL) 中，加入湿钯碳(10％,50.0mg)，反应液在20℃，氢气氛围下搅拌0.5小时。过滤反应液，滤液减压浓缩，干燥得到化合物38-3。
第三步
将化合物38-3(1.30g,3.21mmol)和醋酸铵(2.47g,32.06mmol)加入原甲酸三甲酯(31.29g,294.89mmol)中，反应液在70℃搅拌10小时。降温至20℃，反应液减压浓缩，剩余物加入水(10mL)打浆，过滤，固体干燥后得到化合物38-4。
第四步
将化合物38-4(1.20g,3.00mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4N,10mL)，反应液在0℃搅拌0.4小时。反应液减压浓缩，得到化合物38-5的盐酸盐。
第五步
在0℃，将38-5的盐酸盐(1.10g,3.27mmol)，三乙胺(4.6mL,32.66mmol) 溶入二氯甲烷(30mL)中，滴加三氟乙酸酐(1.37g,6.53mmol)，反应液在20℃搅拌1小时。减压浓缩，剩余物加水(40mL)打浆，过滤，固体干燥得到化合物38-6。
第六步
将化合物38-6(500.0mg,1.26mmol)溶于三氯氧磷(24.1mL,260.22mmol) 中，加入N ,N二甲基甲酰胺(92.2mg,1.26mmol)，反应液在100℃搅拌5小时。减压浓缩，剩余物加入3, 4-二氯-2-氟苯胺(340.6mg,1.89mmol)的异丙醇 (5mL)溶液。反应液在90℃搅拌1小时。反应液冷却到20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mLx2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)，得到化合物38-7。
第七步
将化合物38-7(305.0mg,547.2μmol)溶于甲醇(15mL)中，加入碳酸钾 (378.2mg,2.74mmol)。反应液在50℃搅拌14个小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到化合物38-8。
第八步
在0℃下，将化合物38-8(220.0mg,475.8μmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水 (6mL)的混合溶剂，加入碳酸氢钠(119.9mg,1.43mmol)，缓慢滴入丙烯酰氯 (38.8mg,428.3μmol)。反应液在0℃继续搅拌0 .5小时。加入MeOH(1mL) 淬灭，减压浓缩，剩余物用制备薄层层析板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到化合物实施例38(Rf＝0.3)。
实施例1与对比例1效果比较见表1。
表1 实施例1与对比例1效果比较
注：*总收率以摩尔数计，对比例1以化合物38-1作为对照起点。
**成本为制备式I化合物的成本。
对比例2
1-((1R,5S)-3-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1：(1R,5S)-3-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-叔丁基甲酸酯的制备
将化合物6-溴-N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(200mg，0.48mmol)，(1R，5S)-3-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(163mg，0.72mmol)，Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，x-phos(48mg，0.10mmol)和叔丁醇钠(92mg，0.96mmol)分散于DMA(8mL)中，氮气保护下置于预热到100℃的油浴锅中，搅拌2小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，向其中加入水(80mL)，搅拌5分钟。用EA萃取3次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。Na2SO4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到目标化合物(137mg，收率为51.1％)，呈白色固体。
步骤2：N6-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺.三氟乙酸盐的制备
将化合物(1R,5S)-3-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-叔丁基甲酸酯(135mg，0.24mmol)溶于DCM(15mL)中，向其中加入TFA(2mL)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，将得到的粗品直接用于下一步反应中。
步骤3：1-((1R,5S)-3-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将化合物N6-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺.三氟乙酸盐(粗品)溶于THF/water(10mL，5/1)中，向其中加入碳酸钠(127mg，1.20mmol)并于冰水浴下搅拌10分钟。将丙烯酰氯(22mg，0.24mmol)滴加到反应体系中，将反应液升至室温，继续搅拌1小时。反应完毕后，向反应体系中加入水(10mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用无水Na2SO4干燥。浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/1)，得到目标化合物(47mg，两步反应总收率为37.9％)，呈黄色固体。
实施例1与对比例2效果比较见表2。
表2实施例1与对比例2效果比较
注：***成本为制备式I化合物的成本。
在此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式I喹唑啉衍生物的制备方法，
其特征在于，包括步骤：
（1）化合物M1和化合物SM3在钯催化剂下反应制备化合物M2，
；
（2）化合物M2在酸性条件下脱Boc制备化合物M3的盐，
；
（3）化合物M3的盐与3-氯丙酰氯进行酰化反应，再脱去氯化氢，
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物M1通过以下步骤制备得到：
①化合物SM1与SOCl2在DMF催化下反应，
；
②再与化合物SM2在溶剂体系四氢呋喃和/或乙腈下反应，
。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中钯催化剂为t-BuXPhos-Pd-G3或Ruphos-pd-G3；所述步骤（1）反应时还使用了碱，所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠中的一种或两种以上。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物M1与碱摩尔比为1：（3.5～4.5）；化合物M1和化合物SM3的摩尔比为1：（1.5～2.5）；化合物M1和钯催化剂的摩尔比为1：（0.05～0.15）。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中：反应温度为60～100℃，反应时间为5-8h；反应溶剂选自DMF、甲苯、1，4-二氧六环、DMA中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中：脱Boc采用1，4-二氧六环氯化氢溶液；脱Boc后过滤、打浆得到化合物M3的盐。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中：酰化反应之前将化合物M3的盐形成游离碱；酰化反应还使用了碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或两几种以上，化合物M3的盐、3-氯丙酰氯和碱的摩尔比为1：（1~1.5）：（1~1.5）。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中：酰化反应的溶剂为有机溶剂和水，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上，所述有机溶剂与水的体积比为5:1～2:1；酰化反应温度为0～10℃，酰化反应时间为10-30min。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中：脱去氯化氢使用了选自氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的碱；脱去氯化氢的温度为25～80℃，时间为24~30h。
10.式Ⅱ喹唑啉衍生物的制备方法，
其特征在于，根据权利要求1-9任意一项所述的制备方法得到式I喹唑啉衍生物，再与马来酸反应。
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