WO2022166845A1 - 一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用 Download PDF

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WO2022166845A1
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阳安乐
纪森
王志
王浩
张德伟
王宵
沈欢
向杰
鲜嘉陵
王燕
胡晓
张晓东
唐军
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赛诺哈勃药业（成都）有限公司
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    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular to a plasmin inhibitor, its preparation method and its application in the pharmaceutical field.
  • Plasmin is a proteolytic enzyme that degrades fibrin.
  • the hemostatic mechanism is triggered: vasoconstriction, platelet plug formation, initiation of the coagulation process, and eventual formation of stable fibrin.
  • the fibrinolytic system is activated, which maintains a balance between the formation and cleavage of fibrin, and plays a role in maintaining vascular patency and remodeling the damaged blood vessel wall in the process of repairing damaged blood vessel walls. damage tissue (Tengborn L, M, Berntorp E. Thromb Res. 2015 Feb;135(2):231-42).
  • the fibrinolytic system includes plasminogen, tissue-type plasminogen activator (tPA) and urokinase-type plasminogen activator (uPA).
  • Plasminogen binds to lysine residues on the surface of fibrin and is converted to plasmin by an activator (ie, tPA) released from endothelial cells.
  • Fibrinolysis inhibition can be used to treat bleeding.
  • Antifibrinolytic use can reduce blood loss in cardiac surgery, trauma, orthopaedic surgery, solid organ transplantation, obstetrics and gynecology, neurosurgery and non-surgical diseases (Ng W, Jerath A, M. Anaesthesiol Intensive Ther.
  • Tranexamic acid is a synthetic lysine derivative and antifibrinolytic agent that forms a reversible complex with plasminogen. By combining with plasminogen, it blocks the interaction of plasminogen and plasmin heavy chain with fibrin lysine residues, thereby preventing the combination of plasminogen and fibrin surface, thereby delaying fibrinolysis.
  • Tranexamic acid has been approved for the treatment of severe menstrual bleeding and various surgical bleeding disorders, and is currently the most commonly used hemostatic drug in clinical practice. However, a large number of literature reports show that tranexamic acid is prone to gastrointestinal adverse reactions after oral administration, such as nausea, vomiting, diarrhea, and indigestion, and its dosage is large, which may cause complications such as epilepsy in patients.
  • aminocaproic acid Other similar hemostatic drugs, such as aminocaproic acid, have problems such as rapid excretion from the human body, weak hemostatic effect, short duration of action and more toxic reactions.
  • the mechanism of aminotoluic acid is the same as that of aminocaproic acid, and its effect is 4 to 5 times stronger than that of aminocaproic acid. It has a significant effect on general chronic bleeding, but has no hemostatic effect on trauma bleeding and cancer bleeding. In addition, excessive dosage can also promote thrombosis.
  • Aprotinin a hemostatic drug commonly used in heart bypass surgery, was also withdrawn from the market by the FDA in 2008 because it could induce renal failure, myocardial infarction, and heart failure.
  • Hemostatic drugs with other mechanisms such as carbachol, which acts on blood vessels, can induce epilepsy with repeated use; thrombin, a hemostatic drug that promotes the coagulation process, can only be used for gastrointestinal bleeding or local bleeding.
  • One of the objectives of the present invention is to overcome the above-mentioned defects of the prior art and provide a new compound with coagulation and hemostatic activities.
  • the present invention provides the compound represented by the following formula I structure, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and mixtures:
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, alkyl, alkoxy, -NH-alkyl, cycloalkyl, aryl, alicyclic, and aromatic heterocyclic groups; the R 1 can be optionally 1-2 groups selected from hydroxyl, alkyl, arylalkyl, halogen, aryl, cycloalkyl group substitution;
  • R2 independently of one another is selected from hydrogen , carboxyl, amido, alkyl, -NH-alkyl, -CH2O - alkyl, -CH2NH - alkyl, -COO-alkyl, -CONH-alkyl , cycloalkyl, aryl, alicyclic heterocyclic, aromatic heterocyclic, arylalkyl, cycloalkylalkyl; the R 2 can optionally be 1-2 selected from hydroxyl, alkyl, alkoxy group substitution of radicals; or two R 2 together with the attached carbon atoms form cycloalkyl, alicyclic heterocyclyl;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, specifically, R 3 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.
  • the present invention provides compounds of the following structure of formula I', pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and mixtures thereof:
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, alkyl, alkoxy, -NH-alkyl, cycloalkyl, aryl, alicyclic, and aromatic heterocyclic groups; the R 1 can be optionally 1-2 groups selected from hydroxyl, alkyl, halogen, aryl, cycloalkyl are substituted;
  • R 2 is selected from hydrogen, carboxyl, amido, alkyl, -NH-alkyl, -CH2O - alkyl, -CH2NH - alkyl, -COO-alkyl, -CONH-alkyl, cycloalkane group, aryl group, alicyclic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group; the R 2 can be optionally substituted by 1-2 groups selected from hydroxyl and alkyl;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, specifically, R 3 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-C 1 to C 6 alkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl group, 6- to 10-membered aryl group, 4- to 10-membered alicyclic heterocyclic group, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group; the R 1 can optionally be 1-2 selected from hydroxyl, C 1 - C 4 alkyl, halogen, 6-10 membered aryl-C 1 to C 4 alkyl, 6-10 membered aryl or aromatic heterocyclyl, C 3 -C 6 cycloalkyl group substitution.
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, phenyl, pyridyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-C 1 to C 6 Alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group; the R 1 is optionally 1-2 selected from hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, F, Cl, Br , phenyl, benzyl, cyclopropyl group substituted.
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, phenyl, benzyl, pyridyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methoxy, ethoxy group, propoxy, -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 3 , -NHCH 2 CH 2 CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, thio morpholinyl, 1-oxide-4-thiomorpholinyl, 1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl; the R 1 is optionally 1-2 selected from hydroxyl, F , Cl, Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl, benzyl, cyclopropyl group substitution.
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkoxy, morpholinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, 1-oxide-4-thiomorpholinyl and 1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl, the R 1 is optionally substituted with 1-2 groups selected from hydroxy and benzyl.
  • R 2 is selected from hydrogen, carboxyl, amido, C 1 -C 6 alkyl, -CH 2 OC 1 to C 6 alkyl, -CH 2 NH-C 1 to C 6 alkane base, -COO-C 1 to C 6 alkyl, -CONH-C 1 to C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 4 to 10 membered alicyclic, 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group; the R 2 can be optionally substituted by 1-2 groups selected from hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl;
  • R 2 is selected from hydrogen, carboxyl, amido, C 1 -C 6 alkyl, -CH 2 OC 1 to C 6 alkyl, -CH 2 NH-C 1 to C 6 alkane base, -COO-C 1 to C 6 alkyl, -CONH-C 1 to C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 6-membered aryl, 4- to 7-membered alicyclic, 6-membered aryl Heterocyclyl; the R 2 is optionally substituted with 1-2 groups selected from hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl;
  • R 2 is selected from hydrogen, carboxyl, amido, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, -CH 2 OCH 3 , -CH2OCH2CH3 , -CH2OCH2CH2CH3 , -CH2NHCH3 , -CH2NHCH2CH3 , -CH2NHCH2CH2CH3 , -COOCH3 , -COOCH2CH _ _ _ _ _ 3 , -COOCH 2 CH 2 CH 3 , -CONHCH 3 , -CONHCH 2 CH 3 , -CONHCH 2 CH 2 CH 3 , , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, Pyridyl, piperidinyl, morpholinyl, thi
  • R 2 are independently of each other selected from hydrogen, carboxyl, C 1 -C 6 alkyl, -CH 2 OC 1 to C 6 alkyl, -COO-C 1 to C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl-C 1 to C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl-C 1 to C 4 alkyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and phenyl optionally substituted with 1-2 groups selected from hydroxyl and C 1 -C 4 alkoxy; or two R 2 together with the attached carbon atoms form C 3 -C 6 cycloalkyl or tetrahydropyridine Ran base.
  • one of R 2 is hydrogen.
  • R3 is selected from hydrogen and fluorine.
  • R 1 and R 2 are not both hydrogen
  • R 1 , R 2 , R 3 are not simultaneously hydrogen.
  • the compounds of formula I described in the present invention have the following structure:
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of the aforementioned compounds, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and mixtures thereof, and at least one pharmaceutically acceptable compound Accepted excipients.
  • Another object of the present invention is to provide the aforementioned compounds or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and mixtures, or pharmaceutical compositions for use in preparing medicines.
  • the medicine has the therapeutic activities of coagulation and hemostasis, and can be used for abnormal bleeding caused by hyperfibrinolysis, surgical operation and postoperative bleeding.
  • Another object of certain inventions is to provide a method of treating and/or alleviating a bleeding disease or disorder comprising administering to a patient in need thereof one or more of the foregoing pharmaceutical compositions or compounds of formula I or pharmaceutically acceptable thereof Accepted salts, hydrates, isomers, prodrugs or mixtures.
  • pharmaceutically acceptable means suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and with reasonable benefit / risk ratio.
  • salts refers to salts of the compounds of the present invention, prepared from compounds with specific substituents discovered by the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral forms of such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic and other mixtures thereof, all of which are within the scope of the present invention.
  • Alkyl refers to a straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon group, for example: C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 6 alkyl refer to 1 to 4 carbon atoms and 1 to 6 carbon atoms, respectively Saturated aliphatic hydrocarbon groups of carbon atoms, including but not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 3,3-dimethylbutyl, etc. and their various isomers.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl; for example: C 1 -C 6 alkoxy refers to straight or branched alkoxy containing 1 to 6 carbons, C 1 -C 3 alkoxy The radical refers to a straight-chain alkoxy group or a branched-chain alkoxy group containing 1 to 3 carbons. Typical alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, and the like.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms
  • typical C 3 -C 6 cycloalkyl groups include, but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentane cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, etc.
  • Aliphatic heterocyclyl refers to a saturated monocyclic hydrocarbon substituent wherein one or more ring atoms are substituted with heteroatoms selected from N, O, S, the remaining ring atoms are carbon, and wherein the S heteroatom is optionally Oxidized.
  • “3-8 membered alicyclic heterocycle” refers to a saturated cyclic hydrocarbon substituent containing 3-8 ring atoms, wherein one or more ring atoms are replaced by heteroatoms selected from N, O, S, and the remaining rings The atoms are carbon, and the S heteroatoms therein are optionally oxidized.
  • alicyclic groups in the present invention include, but are not limited to: oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, 1-oxide-4-thiomorpholinyl and 1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl, etc.
  • Aromatic heterocyclyl refers to an aromatic cyclic substituent wherein one or more ring atoms are substituted with a heteroatom selected from N, O, S, and the remaining ring atoms are carbon.
  • “5-6 membered aromatic heterocyclic group” refers to an aromatic heterocyclic group containing 5 to 6 ring atoms, and specific examples include but are not limited to pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrazole base, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl.
  • Aryl refers to an aromatic ring group, for example, "6-10 membered aryl” refers to an aromatic ring group containing 6 to 10 carbon ring atoms, and examples of the aryl moiety include phenyl, naphthyl, and the like.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • DMF means N,N-dimethylformamide
  • THF means tetrahydrofuran
  • Me means methyl.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-1-oxide
  • Step 3 Preparation of 8-acetoxy-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthopyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Preparation of 2-chloro-8-hydroxy-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 Preparation of dimethyl 6-acetyl-2-chloro-5,6-dihydro-1,6-naphthyridine-7,7(8H)-dicarboxylate
  • 6-Chloro-2,3-bis(chloromethyl)pyridine (2.10g) was weighed and dissolved in N,N-dimethylformamide (15mL), followed by adding dimethyl acetamidomalonate ( 2.17g) and sodium hydride (0.40g). The reaction was carried out at room temperature for 1 hour, and sodium hydride (0.40 g, ) was added under an ice bath, and the reaction was carried out at room temperature overnight. TLC showed the reaction was complete. Ethyl acetate and water were added, the mixture was separated and extracted, and the organic phase was concentrated to dryness. The obtained crude product was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.74 g).
  • Step 7 Preparation of methyl 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-7-carboxylate hydrochloride
  • Step 8 Preparation of 6-(tert-butyl)7-methyl 2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6,7(5H)-dicarboxylate
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 2-cyano-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-1-oxide
  • Step 3 Preparation of 8-acetoxy-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Preparation of 8-acetoxy-2-cyano-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6-(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 Preparation of 8-hydroxy-2-(imino(methoxy)methyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-8-((methylsulfonyl)oxy)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 8-azido-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 8-amino-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthopyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Preparation of 8-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 Preparation of 8-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-cyano-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 6 Preparation of 8-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-8-((2-hydroxyethyl)amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 tert-butyl 8-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate preparation
  • Step 3 8-((tert-Butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)-2-cyano-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester preparation
  • Step 4 Preparation of 8-((2-hydroxyethyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid dihydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-8-((methylsulfonyl)oxy)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-8-morpholino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 2-cyano-8-morpholino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Preparation of 8-morpholino-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-8-(1,1-dioxothiomorpholino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 2-cyano-8-(1,1-dioxothiomorpholino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 8-(1,1-Dioxothiomorpholino)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-7-(hydroxymethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6-(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 7-((3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)methyl)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine- Preparation of 6(5H)-tert-butyl formate
  • Step 3 6-(tert-Butyl)2-methyl 7-((3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)methyl)-7,8-dihydro-1
  • Step 4 6-(tert-Butoxycarbonyl)-7-((3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)methyl)-5,6,7,8- Preparation of tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid
  • Step 5 Preparation of 7-((3-hydroxypropoxy)methyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • 6-(tert-butoxycarbonyl)-7-((3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)methyl)-5,6 prepared in step 4 was ,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid crude product was added to 1,4-dioxane solution of hydrochloric acid (4M, 2mL), stirred for 30 minutes, LCMS detected the reaction was complete, concentrated under reduced pressure , purified by pre-HPLC to give the title compound (28.3 mg).
  • Step 1 Preparation of 7-carbamoyl-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6-(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • 6-(tert-butoxycarbonyl)-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-7-carboxylic acid (86 mg) was dissolved in N,N-dimethyl In formamide (4 mL), under an ice bath, 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (157mg), chlorine Ammonium chloride (87 mg) and N,N-diisopropylethylamine (356 mg) were added, stirred at room temperature overnight, and the reaction was complete as detected by LCMS.
  • Step 2 Preparation of 6-(tert-butyl) 2-methyl 7-carbamoyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-2,6(5H)-dicarboxylate
  • Step 3 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-7-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid
  • Step 4 Preparation of 7-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-7-(1-hydroxycyclopropyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 6-(tert-Butyl)2-methyl 7-(1-hydroxycyclopropyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-2,6(5H)-dicarboxylate preparation
  • Step 3 Preparation of 7-(1-hydroxycyclopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • the reaction system was placed in an ice bath, quenched by dropwise addition of water, extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (38 mg) .
  • Step 3 6-(tert-Butyl)2-methyl-7-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-1-en-1-yl)-7,8- Preparation of dihydro-1,6-naphthyridine-2,6(5H)-dicarboxylate
  • Step 4 6-(tert-Butyl)2-methyl 7-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthalene Preparation of pyridine-2,6(5H)-dicarboxylate
  • Step 6 Preparation of 7-(4-hydroxybutyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-7-(((3-hydroxypropyl)amino)methyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 7-(((tert-butoxycarbonyl)(3-hydroxypropyl)amino)methyl)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)- Preparation of tert-butyl formate
  • the tertiary 2-chloro-7-(((3-hydroxypropyl)amino)methyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid obtained in step 1 was The butyl ester was dissolved in methanol (5 mL), and di-tert-butyl dicarbonate (87 mg) was added and stirred for 1 hour. The reaction was completed by LCMS. Concentrate under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (67 mg).
  • Step 3 6-(tert-Butyl)2-methyl 7-(((tert-butoxycarbonyl)(3-hydroxypropyl)amino)methyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthalene Preparation of pyridine-2,6(5H)-dicarboxylate
  • Step 4 Preparation of methyl 7-(((3-hydroxypropyl)amino)methyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate
  • Step 5 Preparation of 7-(((3-hydroxypropyl)amino)methyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-7-(hydroxy(phenyl)methyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of methyl 7-(hydroxy(phenyl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate
  • Step 4 Preparation of 7-(Hydroxy(phenyl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-7-carboxylic acid
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-7-(methoxy(methyl)carbamoyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • 6-(tert-Butoxycarbonyl)-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-7-carboxylic acid (0.95 g) was dissolved in dichloromethane (20 mL) at room temperature , N,N-diisopropylethylamine (3.0 mL), 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphoric acid were added in turn The salt (1.28 g), methoxymethylamine hydrochloride (0.6 g) was stirred overnight, TLC showed the reaction was complete.
  • Step 3 Preparation of 2-chloro-7-formyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the reaction system was placed in an ice bath, water was added dropwise to quench for 10 minutes, saturated sodium potassium tartrate solution (20 mL) was added, stirred for 20 minutes, extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.54 g).
  • Step 4 7-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxybutyl)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 Preparation of (5H)-tert-butyl formate
  • the reaction system was placed in an ice bath, quenched by dropwise addition of water for 10 minutes, extracted with ethyl acetate three times, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title Compound (70 mg).
  • Step 5 6-(tert-Butyl)2-methyl 7-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxybutyl)-7,8-dihydro- Preparation of 1,6-naphthyridine-2,6(5H)-dicarboxylate
  • Step 6 Preparation of methyl 7-(1,4-dihydroxybutyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate
  • Step 7 Preparation of 7-(1,4-dihydroxybutyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 8-(4-(tert-Butoxycarbonyl)-3-isobutylpiperazin-1-yl)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H Preparation of )-tert-butyl formate
  • Step 2 8-(4-(tert-Butoxycarbonyl)-3-isobutylpiperazin-1-yl)-2-cyano-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6( Preparation of 5H)-tert-butyl formate
  • Step 3 Preparation of 8-((3-isobutylpiperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 8-(2-benzylmorpholino)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 8-(2-benzylmorpholino)-2-cyano-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 8-(2-benzylmorpholino)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 6-(tert-butyl) 2,7-dimethyl 7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-2,6,7(5H)-tricarboxylate
  • Step 2 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2,7-dicarboxylic acid
  • Step 3 Preparation of 6-benzyl-3-fluoro-2-((4-methoxybenzyl)oxy)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6H)-one
  • Step 4 Preparation of 6-benzyl-3-fluoro-2-((4-methoxybenzyl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 5 Preparation of 6-benzyl-2-chloro-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 7 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-2-chloro-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 8 Preparation of 6-(tert-butyl)2-methyl 3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2,6-dicarboxylate
  • Step 9 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid
  • Step 10 Preparation of 3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Pentan-3-one (10.73 g) was weighed and dissolved in tetrahydrofuran (300 mL), tetraethyl titanate (46 g) and 2-methylpropane-2-sulfinamide (12 g) were added, and nitrogen was replaced with 3 The second time, the reaction was heated at 65 °C for 20 hours.
  • LC-MS monitored the completion of the reaction, water (30 mL) was added to the system, a large amount of solid was precipitated, suction filtered, the organic phase was dried, concentrated to dryness, and purified by column chromatography to obtain the title compound (10.8 g).
  • Step 2 Preparation of N-(3-((3-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)methyl)pent-3-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • reaction was monitored by LC-MS, quenched by adding saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate three times, the organic phase was dried, concentrated to dryness, and purified by column chromatography to obtain the title compound (11.3 g).
  • Step 3 Preparation of 2-(2-((tert-butylsulfinyl)amino)-2-ethylbutyl)-6-methoxynicotinic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 7,7-diethyl-2-methoxy-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6H)-one
  • Step 5 Preparation of 7,7-diethyl-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 6 Preparation of 7,7-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-ol
  • Step 7 Preparation of 2-chloro-7,7-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 8 Preparation of 2-chloro-7,7-diethyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 9 Preparation of 6-(tert-butyl)2-ethyl 7,7-diethyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-2,6(5H)-dicarboxylate
  • Step 10 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-7,7-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid
  • Step 11 Preparation of 7,7-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylate hydrochloride
  • Inhibition rate % (1- Clot lysis time of negative control well/ Clot lysis time of compound well) ⁇ 100%
  • the inhibitory effect of the compounds of the present invention on plasma clot degradation was determined by the above tests, and the IC 50 values of the compounds of the present invention were calculated to be significantly lower than those of tranexamic acid, a hemostatic drug commonly used in clinical practice, such as the compound of Example 1 of the present invention.
  • the inhibition IC50 of plasma clot degradation is only 1/4 of that of tranexamic acid.
  • Test data show that the compounds of the present invention can effectively inhibit the degradation of plasma clots, have excellent coagulation and hemostatic activities, and their effective doses are far lower than the most frequently used hemostatic drugs in clinical practice, and can effectively avoid high-dose medication belts. Adverse reactions and complications from coming, have an excellent drug prospects.
  • Test example 2 monkey PK experimental data
  • the compound was weighed and dissolved in physiological saline to prepare a 0.5 mg/mL clear intravenous administration solution.
  • the drugs were administered according to the following schedule. At each time point after administration, about 1 mL of blood was collected from the forelimb vein and placed in a heparin sodium anticoagulation tube. Blood samples were placed on ice after collection, and centrifuged within 1 hour to separate plasma (centrifugation conditions: 2200 g, 10 minutes, 2-8°C). Plasma samples were stored in a -80°C freezer prior to analysis.
  • Mobile phase A 0.1% formic acid in water.
  • Mobile phase B 0.1% formic acid in acetonitrile.
  • MS detection conditions electrospray ionization (ESI), positive mode, MRM scan.
  • Pharmacokinetic parameters were calculated using Phoenix WinNonlin 7.0 through the plasma concentration data at different time points.
  • the compounds of the present invention were determined by the above experiments, and the measured pharmacokinetic parameters of cynomolgus monkeys are shown in the following table.
  • the compound of the present invention has the advantages of good hemostatic activity, small effective dose, long drug effect time, etc., can avoid various adverse reactions that may occur in clinical high-dose administration, and improve the safety and effectiveness of patient medication.
  • the compound of the present invention is convenient to prepare, convenient for industrialized large-scale production, and can effectively reduce the cost of medication.
  • the compound of the present invention has good distribution, metabolism and excretion characteristics, and the possibility of drug-drug interaction is low, and can meet the requirements of the pharmacokinetic parameters required to achieve therapeutic effect in the human body.

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Abstract

涉及可以抑制纤溶酶活性，具有凝血、止血活性的式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 1至R 3如说明书中所定义。

Description

一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用 技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及在制药领域的应用。
背景技术
纤溶酶是一种蛋白水解酶，可降解纤维蛋白。当组织受损造成血管破裂时，会触发止血机制：血管收缩，血小板栓塞形成，凝结过程启动，最终形成稳定的血纤蛋白。与此同时，由于血纤蛋白的沉积，纤溶系统被激活，该系统在血纤蛋白的形成和裂解之间保持平衡，在修复受损血管壁的过程中，发挥维持血管畅通并重塑受损组织的作用(Tengborn L,
Figure PCTCN2022074754-appb-000001
M,Berntorp E.Thromb Res.2015 Feb；135(2):231-42)。
纤溶系统包括纤溶酶原，组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)。纤溶酶原与纤维蛋白表面的赖氨酸残基结合，通过从内皮细胞释放的活化剂(即tPA)转化为纤溶酶。纤维蛋白溶解抑制可用于治疗出血。抗纤溶药的使用可以减少心脏手术，创伤，骨科手术，实体器官移植，妇产科，神经外科和非外科疾病中的失血(Ng W,Jerath A,
Figure PCTCN2022074754-appb-000002
M.Anaesthesiol Intensive Ther.2015；47(4):339-50)。1950年初，人们发现赖氨酸氨基酸抑制了纤溶酶原的活化，但是作用太弱，无法用于治疗纤维蛋白溶解性出血病。1953年，Shosuke Okamoto等研究显示几种巯基和氨基碳酸具有抗血浆蛋白的作用，并发现赖氨酸的合成衍生物ε-氨基己酸(EACA)对纤溶酶原具有很强的抑制作用。EACA已在临床上被广泛使用，但是除了轻微的胃肠道副作用如恶心之外，还需要较大剂量。1962年，4-氨基-甲基-环己烷-碳酸(AMCHA)被发现，该化合物包含两个立体异构体，进一步研究表明其反式形式(反式-4-氨基甲基环己烷甲酸，即氨甲环酸，TXA)具有抗纤维蛋白溶解能力，活性是EACA的10倍左右，并且被证明具有更强的耐受性(Tengborn L,
Figure PCTCN2022074754-appb-000003
M,Berntorp E.Thromb Res.2015 Feb；135(2):231-42)。
氨甲环酸是一种合成的赖氨酸衍生物和抗纤溶剂，能与纤溶酶原形成可逆的复合物。通过与纤溶酶原结合，阻断纤溶酶原及纤溶酶重链与纤维蛋白赖氨酸残基的相互作用，从而阻止纤溶酶原与纤维蛋白表面的结合，进而延缓纤溶。氨甲环酸已被批准用于治疗严重的月经 出血和各种外科出血性疾病，是目前临床上最常用的止血药物。然而，大量文献报道显示，氨甲环酸口服后容易产生胃肠道，如恶心，呕吐，腹泻和消化不良等不良反应，且其给药剂量较大，患者用药后可能引发癫痫等并发症。
其他同类止血药物，如氨基己酸，存在人体内排泄较快，止血效果弱、作用持续的时间短且毒性反应较多等问题，当用量过多时可形成血栓，限制了在有血栓形成倾向或有血栓性血管疾病病史者及肾功能不全者上的应用。氨甲苯酸机制同氨基己酸，作用较氨基己酸强4～5倍。对一般慢性渗血效果较显著，但对创伤出血以及癌症出血无止血作用。此外，用量过大也可促进血栓形成。在心脏搭桥手术中常用的止血药物抑肽酶也因可诱发肾衰竭、心肌梗死、心力衰竭等原因，于2008年被FDA从市场撤回。
其他机制的止血药物，如作用于血管的卡巴克络，反复使用可诱发癫痫；促进凝血过程的止血药凝血酶，仅可应用于胃肠道出血或局部出血。
鉴于临床上可选择的止血药物十分有限，在使用剂量、临床适应症等方面或多或少存在一定缺陷，且现有同类型药物均存在用药剂量大、不良反应多，易引发癫痫等并发症等问题，有必要开发一种新的止血药物，以更好的满足临床需求。
发明内容
本发明的目的之一是克服现有技术的上述缺陷，提供一种具有凝血、止血活性的新化合物。
具体地，本发明提供下式Ⅰ结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：
Figure PCTCN2022074754-appb-000004
其中，R 1选自氢、羟基、氨基、烷基、烷氧基、-NH-烷基、环烷基、芳基、脂杂环基、芳杂环基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、烷基、芳基烷基、卤素、芳基、环烷基的基团取代；
R 2彼此独立地选自氢、羧基、酰胺基、烷基、-NH-烷基、-CH 2O-烷基、-CH 2NH-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、环烷基、芳基、脂杂环基、芳杂环基、芳基烷基、环烷基烷基；所述R 2可选择地被1-2个选自羟基、烷基、烷氧基的基团取代；或者两个R 2与所连接的碳原子一起形成环烷基、脂杂环基；
R 3选自氢、卤素，具体的，R 3选自氢、氟、氯、溴。
在一个实施方案中，本发明提供下式Ⅰ’结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：
Figure PCTCN2022074754-appb-000005
其中，R 1选自氢、羟基、氨基、烷基、烷氧基、-NH-烷基、环烷基、芳基、脂杂环基、芳杂环基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、烷基、卤素、芳基、环烷基的基团取代；
R 2选自氢、羧基、酰胺基、烷基、-NH-烷基、-CH 2O-烷基、-CH 2NH-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、环烷基、芳基、脂杂环基、芳杂环基；所述R 2可选择地被1-2个选自羟基、烷基的基团取代；
R 3选自氢、卤素，具体的，R 3选自氢、氟、氯、溴。
在某些具体的实施方案中，R 1选自氢、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-C 1至C 6烷基、C 3-C 6环烷基、6至10元芳基、4至10元脂杂环基、5至10元芳杂环基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、C 1-C 4烷基、卤素、6-10元芳基-C 1至C 4烷基、6-10元芳基或芳杂环基、C 3-C 6环烷基的基团取代。
在某些具体的实施方案中，R 1选自氢、羟基、氨基、苯基、吡啶基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-C 1至C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4至7元脂杂环基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、C 1-C 4烷基、F、Cl、Br、苯基、苄基、环丙基团取代。
在某些具体的实施方案中，R 1选自氢、羟基、氨基、苯基、苄基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1-氧化物-4-硫代吗啉基、1,1-二氧化物-4-硫代吗啉基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、环丙基的基团取代。
在某些具体的实施方案中，R 1选自氢、C 1-C 4烷氧基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1-氧化物-4-硫代吗啉基和1,1-二氧化物-4-硫代吗啉基，所述R 1可选择地被1-2个选自羟基和苄基的基团取代。
在某些具体的实施方案中，R 2选自氢、羧基、酰胺基、C 1-C 6烷基、-CH 2O-C 1至C 6烷基、-CH 2NH-C 1至C 6烷基、-COO-C 1至C 6烷基、-CONH-C 1至C 6烷基、C 3-C 8环烷基、6至10 元芳基、4至10元脂杂环基、5至10元芳杂环基；所述R 2可选择地被1-2个选自羟基、C 1-C 4烷基的基团取代；
在某些具体的实施方案中，R 2选自氢、羧基、酰胺基、C 1-C 6烷基、-CH 2O-C 1至C 6烷基、-CH 2NH-C 1至C 6烷基、-COO-C 1至C 6烷基、-CONH-C 1至C 6烷基、C 3-C 6环烷基、6元芳基、4至7元脂杂环基、6元芳杂环基；所述R 2可选择地被1-2个选自羟基、C 1-C 4烷基的基团取代；
在某些具体的实施方案中，R 2选自氢、羧基、酰胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2NHCH 2CH 3、-CH 2NHCH 2CH 2CH 3、-COOCH 3、-COOCH 2CH 3、-COOCH 2CH 2CH 3、-CONHCH 3、-CONHCH 2CH 3、-CONHCH 2CH 2CH 3、、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧化物-硫代吗啉基、1,1-二氧化物-4-硫代吗啉基；所述R 2可选自的被1-2个选自羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基的基团取代。
在某些具体的实施方案中，R 2彼此独立地选自氢、羧基、C 1-C 6烷基、-CH 2O-C 1至C 6烷基、-COO-C 1至C 6烷基、C 3-C 6环烷基、苯基-C 1至C 4烷基和C 3-C 6环烷基-C 1至C 4烷基，其中所述的烷基、环烷基和苯基可选择地被1-2个选自羟基和C 1-C 4烷氧基的基团取代；或者两个R 2与所连接的碳原子一起形成C 3-C 6环烷基或四氢吡喃基。
在某些具体的实施方案中，R 2之一是氢。在某些具体的实施方案中，R 3选自氢和氟。
在某些具体的实施方案中，R 1和R 2不同时为氢；
在某些具体的实施方案中，R 1、R 2、R 3不同时为氢。
在某些具体的实施方案中，本发明所述式I化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2022074754-appb-000006
Figure PCTCN2022074754-appb-000007
Figure PCTCN2022074754-appb-000008
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，包含至少一种前述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明的另一目的，是提供一种前述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物、或药物组合物，用于制备药物的用途。所述药物具有凝血、止血的治疗活性，可用于纤溶亢进所致异常出血，外科手术和术后出血等。
在某些本发明的另一目的是提供一种治疗和/或缓解出血疾病或病症的方法，包括给予所需要的患者一种或多种前述的药物组合物或式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物。
术语定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是指适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
“烷基”是指直链或含支链的饱和脂族烃基，例如：C 1-C 4烷基和C 1-C 6烷基分别是指含有1到4个碳原子和1到6个碳原子的饱和脂肪族烃基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、3,3-二甲基丁基等及他们的各种异构体。
“烷氧基”是指-O-烷基；例如：C 1-C 6烷氧基指包含1～6个碳的直链烷氧基或支链烷氧基，C 1-C 3烷氧基指包含1～3个碳的直链烷氧基或支链烷氧基。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基。例如，“C 3-C 6环烷基”指包含3至6个碳原子的环烷基，典型的C 3-C 6环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等。
“脂杂环基”指饱和的单环烃取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳，并且其中的S杂原子可选择地被氧化。例如：“3-8元脂杂环”是指包含3-8个环原子的饱和环状烃取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳，并且其中的S杂原子可选择地被氧化。本发明所述脂杂环基的具体的示例包括但不限于：氧杂丁环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧化物-4-硫代吗啉基和1,1-二氧化物-4-硫代吗啉基等。
“芳杂环基”是指芳香族环状取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳。例如：“5-6元芳杂环基”是指包含5到6个环原子的芳香族杂环基，具体的示例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哒嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
“芳基”是指芳香族环基，例如“6-10元芳基”是指包含6到10个碳环原子的芳香族环基，芳基部分的例子包括苯基、萘基等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“可选择地”是指随后描述的事件或状况可能但不是必需出现。
本发明中的的缩写均为本领域技术人员已知的，除另有说明外，均代表本领域所通知的含义。例如：DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；THF是指四氢呋喃；Me是指甲基。
试验证明，本发明化合物具有优异的凝血、止血活性，明显优于目前临床上应用最广的止血药物氨甲环酸，具有极大的临床应用价值。
具体实施方式
下面通过举例说明本发明的化合物和中间体的合成方法，下述举例仅作为本发明的示例，而不应作为对本发明范围的限制。除特殊说明外，本发明中所涉及的原料和试剂均可通过商业化渠道获得，具体渠道来源并不影响本发明技术方案的实施。
制备例1 2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000009
步骤1：2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(5g)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(10ml)，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯(6.7ml)，加毕室温反应1小时，LC-MS显示反应完全。体系浓缩得油状粗品，层析柱分离得标题化合物(6g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000010
MS(ESI)m/z(M+H) +＝269.1.
步骤2：6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物的制备
称取2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(9g)，溶于二氯甲烷(100ml)，冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸(11.7g)。室温下反应1小时，LC-MS显示反应完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(7.0g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000011
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1.
步骤3：8-乙酰氧基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物(7g)溶于醋酸酐(80mL)中，氮气置换3次，加热到70℃反应过夜。LC-MS显示反应完全，减压浓缩除去大量醋酸酐，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，饱和碳酸氢钠溶液洗2次，有机相干燥浓缩，层析柱分离纯化得标题化合物(5g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000012
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1.
步骤4：2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-乙酰氧基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯(3g)，溶于甲醇(30ml)，加入碳酸钾(635mg)，加毕室温反应0.5小时，LC-MS显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥浓缩，体系浓缩得油状粗品，层析柱分离纯化得标题化合物(1.9g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000013
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1.
制备例2 6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000014
步骤1：2,3-双(甲氧羰基)吡啶1-氧化物的制备
称取吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(4.90g)溶于乙腈(60mL)中，冰浴下加入过氧化脲(4.71g)，缓慢滴加三氟乙酸酐(10.5g)，滴加完毕，体系变为澄清溶液，升温至室温下反应4小时。TLC显示基本反应完全。加入焦亚硫酸钠水溶液淬灭。加入二氯甲烷和水，分液，水相用混合溶剂(DCM/MeOH＝10/1)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(5.15g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000015
MS(ESI)m/z(M+H) +＝212.1.
步骤2：6-氯吡啶-2,3-二甲酸二甲酯的制备
称取2,3-双(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(5.15g)，冰浴下加入三氯氧磷(30mL)，升温至105℃下反应4小时，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，滴加到碎冰中，加入碳酸钠水溶液调节pH＝10，乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠水溶液洗涤。有机相浓缩至干，粗品用柱层析纯化得得标题化合物(3.52g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000016
MS(ESI)m/z(M+H) +＝230.1.
步骤3：(6-氯吡啶-2,3-二基)二甲醇的制备
称取6-氯吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(3.50g)溶于四氢呋喃(72mL)和甲醇(1.5mL)中，冰浴下分批加入硼氢化锂(0.84g)，升温至室温下反应3小时。TLC显示原料反应完全。将反应体系倒入碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(2.63g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000017
MS(ESI)m/z(M+H) +＝174.1.
步骤4：6-氯-2,3-双(氯甲基)吡啶的制备
称取(6-氯吡啶-2,3-二基)二甲醇(2.63g)，冰浴下加入二氯亚砜(40mL)，室温下反应3小时。有部分单氯代中间体，升温至35℃下反应3小时，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，滴加到碎冰中，加入碳酸钠水溶液调节pH＝10，乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠水溶液洗涤。有机相浓缩至干，粗品经柱层析纯化得标题化合物(2.1g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000018
MS(ESI)m/z(M+H) +＝210.1.
步骤5：6-乙酰基-2-氯-5,6-二氢-1,6-萘啶-7,7(8H)-二甲酸二甲酯的制备
称取6-氯-2,3-双(氯甲基)吡啶(2.10g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，冰浴下依次加入乙酰氨基丙二酸二甲酯(2.17g)和氢化钠(0.40g)。室温下反应1小时，冰浴下加入氢化钠(0.40g,)，室温下反应过夜。TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(1.74g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000019
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1.
步骤6：2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸盐酸盐的制备
称取6-乙酰基-2-氯-5,6-二氢-1,6-萘啶-7,7(8H)-二甲酸二甲酯(1.74g)，加入6M盐酸(15mL)，100℃下密闭反应4小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩至干，得标题化合物(1.16g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000020
MS(ESI)m/z(M+H) +＝213.1.
步骤7：2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯盐酸盐的制备
称取2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸盐酸盐(1.16g)溶于甲醇(20mL)，冰浴下缓慢滴加二氯亚砜(1.67g)。升温至70℃下回流反应2小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩至干，得标题化合物(1.23g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000021
MS(ESI)m/z(M+H) +＝227.1.
步骤8：6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯的制备
称取2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯盐酸盐(1.23g)溶于二氯甲烷(25mL)中，依次加入三乙胺(1.89g)和二碳酸二叔丁酯(1.53g)。室温下反应2小时，TLC显示反应完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(1.19g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000022
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(dd,J＝12.5,8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),5.34(d,J＝6.7Hz,0.5H),5.07(dd,J＝7.2,2.9Hz,0.5H),4.79(dd,J＝22.4,17.0Hz,1H),4.52(dd,J＝31.0,17.1Hz,1H),3.68(d,J＝7.7Hz,3H),3.55–3.38(m,1H),3.38–3.20(m,1H),1.52(d,J＝17.9Hz,9H).
实施例1 5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000023
步骤1：2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(0.9g)混悬于二氯甲烷(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.4g)游离，随后加入二碳酸二叔丁酯(1.15g)于室温下下反应1h。TLC显示原料消耗完毕，柱层析纯化得标题化合物(1.12g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000024
MS(ESI)m/z(M+H) +＝269.0.
步骤2：2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.12g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氰化锌(2.44g)，四(三苯基膦)钯(483mg)，氩气置换3次，于120℃下反应3h。TLC显示原料消耗完毕，加入乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物(1.1g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000025
MS(ESI)m/z(M+H) +＝260.0.
步骤3：5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.1g)溶于6M的盐酸水溶液(25mL)中，于120℃下反应过夜。LCMS显示原料消耗完毕，浓缩反应液至干，经pre-HPLC分离得浅黄色固体(726mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000026
MS(ESI)m/z(M+H) +＝179.0.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,2H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例2 8-羟基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000027
步骤1：2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(5g)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(10ml)，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯(6.7ml)，加毕室温反应1小时，LC-MS显示反应完全。体系浓缩得油状粗品，柱层析分离标题化合物(5.5g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000028
MS(ESI)m/z(M+H) +＝269.1.
步骤2：6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物的制备
称取2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(2g)，溶于二氯甲烷(50ml)，冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸(2.6g)。室温下反应过夜，LC-MS显示反应完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(1.5g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000029
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1.
步骤3：8-乙酰氧基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物(300mg)溶于醋酸酐(5mL)中，氮气置换3次，加热到70℃反应过夜。LC-MS显示反应完全，减压浓缩除去大量醋酸酐，加入乙酸乙酯和水，萃取3次，饱和碳酸氢钠溶液洗2次，有机干燥浓缩，层析柱分离纯化得标题化合物(280mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000030
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1.
步骤4：8-乙酰氧基-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-乙酰氧基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入氰化锌(270mg)，四(三苯基膦)钯(105.9mg)氮气置换3次，加热到120℃反应3小时。LC-MS显示反应完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有机干燥浓缩，层析柱分离纯化，得标题化合物(60mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000031
MS(ESI)m/z(M+H) +＝318.1.
步骤5：8-羟基-2-(亚氨基(甲氧基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-乙酰氧基-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯(60mg)溶于甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)、水(1mL)的溶液中，加入一水合氢氧化锂(32mg)，室温反应1小时。LC-MS显示反应完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有机干燥浓缩，得标题化合物(50mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000032
MS(ESI)m/z(M+H) +＝308.1.
步骤6：8-羟基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取8-羟基-2-(亚氨基(甲氧基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(50mg)溶于6M的盐酸水溶液(4mL)中，加热到120℃反应5小时。LC-MS显示反应完全，反应液浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(35mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000033
MS(ESI)m/z(M+H) +＝195.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.64–4.45(m,2H),3.79–3.57(m,2H).
实施例3 8-氨基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸二盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000034
步骤1：2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg)，溶于二氯甲烷(4ml)，冰浴下加入三乙胺(106mg)。氮气置换3次，滴加甲基磺酰氯(80mg)，室温下反应1小时，LC-MS显示反应完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相浓缩至干，得标题化合物(126.7mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000035
MS(ESI)m/z(M+H) +＝363.1.
步骤2：8-叠氮基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(126mg)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(4ml)，冰浴下加入叠氮化钠(30mg)。加热到85℃反应1小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(90mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000036
MS(ESI)m/z(M+H) +＝310.1.
步骤3：8-氨基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-叠氮基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(90mg)溶于四氢呋喃(3ml)和水(0.3mL)中，加入三苯基磷(152mg)，室温反应18小时。LC-MS显示反应完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有机干燥浓缩，柱层析分离纯化，得标题化合物(70mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000037
MS(ESI)m/z(M+H) +＝284.1.
步骤4：8-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-氨基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(70mg)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(37mg)，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯(80mg)，室温反应反应2小时。LC-MS显示反应完全，体系浓缩，层析柱分离纯化，得标题化合物(70mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000038
MS(ESI)m/z(M+H) +＝384.1.
步骤5：8-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
8-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(30mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氰化锌(90mg)，四(三苯基膦)钯(72mg)，氮气置换3次，加热到120℃反应2小时。LC-MS显示反应完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥浓缩，层析柱分离纯化，得标题化合物(25mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000039
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.2.
步骤6：8-氨基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取8-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(25mg)溶于6M的盐酸水溶液(4mL)中，加热到120℃反应5小时。LC-MS显示反应完全，反应液浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(13mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000040
MS(ESI)m/z(M+H) +＝193.9.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),4.96(dd,J＝9.9,6.2Hz,1H),4.58(d,J＝2.6Hz,2H),4.11(dd,J＝13.0,6.1Hz,1H),3.63(dd,J＝13.0,9.9Hz,1H).
实施例4 8-((2-羟乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸二盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000041
步骤1：2-氯-8-((2-羟乙基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg)溶于乙腈(4ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.23mL)和乙醇胺(34mg)。加热到60℃反应过夜，TLC显示反应完全。加入二氯甲烷和水，分液，二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干。所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(54mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000042
MS(ESI)m/z(M+H) +＝328.0.
步骤2：8-((叔丁氧羰基)(2-羟乙基)氨基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将2-氯-8-((2-羟乙基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(53mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(32mg)和二碳酸二叔丁酯(53mg)，搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，加入二氯甲烷和水，分液，二氯甲烷萃取，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(60mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000043
MS(ESI)m/z(M+H) +＝428.1.
步骤3：8-((叔丁氧羰基)(2-羟乙基)氨基)-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将8-((叔丁氧羰基)(2-羟乙基)氨基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(43mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氰化锌(246mg)，四(三苯基膦)钯(808mg)，氮气置换3次，升温至120℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，过滤，加入乙酸乙酯和水，分液，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥浓缩，所得粗品经pre-TLC纯化，得标题化合物(30mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000044
MS(ESI)m/z(M+H) +＝419.1.
步骤4：8-((2-羟乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸二盐酸盐的制备
称取8-((叔丁氧羰基)(2-羟乙基)氨基)-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(30mg)溶于6M的盐酸水溶液(5mL)中，加热到120℃反应5小时。LC-MS显示反应完全，反应液浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(15.8mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000045
MS(ESI)m/z(M+H) +＝238.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ8.20–7.78(m,2H),4.97(s,1H),4.53(s,2H),4.18(d,J＝12.0Hz,1H),3.87(s,2H),3.70(d,J＝12.0Hz,1H),3.34(d,J＝28.0Hz,2H).
实施例5 8-吗啉代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000046
步骤1：2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(270mg)，溶于二氯甲烷(8ml)，冰浴下加入三乙胺(300mg)。氮气置换3次，滴加甲基磺酰氯(230mg)，室温下反应1小时，LC-MS显示反应完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相浓缩至干。得标题化合物(310mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000047
MS(ESI)m/z(M+H) +＝363.1.
步骤2：2-氯-8-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(150mg)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和乙腈(2ml)，加入碳酸钾(138mg)，吗啉(174mg)。加热到60℃反应过夜，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(120mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000048
MS(ESI)m/z(M+H) +＝354.1.
步骤3：2-氰基-8-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(120mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氰化锌(318mg)，四(三苯基膦)钯(196mg)，氮气置换3次，加热到120℃反应 2小时。LC-MS显示反应完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有机干燥浓缩，层析柱分离纯化，得标题化合物(100mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000049
MS(ESI)m/z(M+H) +＝345.1.
步骤4：8-吗啉代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取2-氰基-8-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(42mg)溶于6M的盐酸水溶液(4mL)中，加热到120℃反应5小时。LC-MS显示反应完全，反应液浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(31mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000050
MS(ESI)m/z(M+H) +＝264.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),4.63–4.35(m,3H),3.83(q,J＝4.8,3.7Hz,6H),2.96(tq,J＝12.4,7.4,6.0Hz,4H).
实施例6 8-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000051
步骤1：2-氯-8-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(65mg)溶于乙腈(5mL)，依次加入硫代吗啉1,1-二氧化物(540mg)和碳酸钾(550mg)。升温至75℃过夜，TLC显示基本反应完。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(28mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000052
MS(ESI)m/z(M+H) +＝402.1.
步骤2：2-氰基-8-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(28mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，依次加入氰化锌(82mg)、四(三苯基膦)钯(81mg)。氮气置换三次，于120℃下反应6小时，TLC显示基本反应完。加入乙酸乙酯，抽滤，滤液用氯化铵水溶液洗涤，有机相浓缩至干，所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(25mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000053
MS(ESI)m/z(M+H) +＝393.1.
步骤3：8-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取2-氰基-8-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(25mg)加入6M盐酸(2.5mL)，于120℃下密闭反应4小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，经pre-HPLC纯化得标题化合物(4.5mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000054
MS(ESI)m/z(M+H) +＝312.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),4.54–4.35(m,2H),4.32(dd,J＝6.2,4.3Hz,1H),3.68(dd,J＝13.2,6.2Hz,1H),3.59(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),3.29–3.12(m,4H),3.04(dt,J＝7.5,3.7Hz,4H).
实施例7 7-((3-羟基丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000055
步骤1：2-氯-7-(羟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(1.00g)溶于四氢呋喃(20mL)/甲醇(1mL)体系中，冰浴下，加入硼氢化锂(0.340g)，搅拌反应2小时，LCMS检测反应完全。冰浴下，滴加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(0.90g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000056
MS(ESI)m/z(M+H) +＝299.0.
步骤2：7-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)甲基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将氢化钠(0.024g)加入反应瓶中，氮气氛下，加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，于冰浴下冷却10分钟，加入3-溴丙氧基叔丁基二甲基硅烷(1.77g)，加入2-氯-7-(羟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯(208mg)和四丁基碘化铵(26mg)，加毕，升温至40℃搅拌1小时，TLC显示反应完全。冰浴下，滴加饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(40mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000057
MS(ESI)m/z(M+H) +＝471.1.
步骤3：6-(叔丁基)2-甲基7-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
室温下，将7-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)甲基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(37mg)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸钯(9mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(44mg)和三乙胺(8mg)，加毕后体系经一氧化碳换气并在一氧化碳氛中，升温至65℃搅拌过夜，LCMS检测反应完全，减压除去溶剂。所得粗品经pre-TLC纯化，得标题化合物(33mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000058
MS(ESI)m/z(M+H)+＝495.0.
步骤4：6-(叔丁氧基羰基)-7-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸的制备
室温下，将6-(叔丁基)2-甲基7-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(58mg)溶于四氢呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)体系中，加入一水合氢氧化锂(10mg)，搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，经盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M)调至弱酸性，减压浓缩。得标题化合物粗品，直接用于下一步。
Figure PCTCN2022074754-appb-000059
MS(ESI)m/z(M+H) +＝481.1.
步骤5：7-((3-羟基丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
室温下，将步骤4制备的6-(叔丁氧基羰基)-7-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸粗产品加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)，搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，减压浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(28.3mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000060
MS(ESI)m/z(M+H) +＝267.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.69(s,2H),4.44(s,2H),3.98–3.80(m,2H),3.70–3.56(m,5H),3.14(dd,J＝17.4,7.9Hz,2H),1.77(p,J＝6.3Hz,2H).
实施例8 7-氨基甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000061
步骤1：7-氨基甲酰基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸(86mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，冰浴下，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(157mg)、氯化铵(87mg)、N,N-二异丙基乙胺(356mg)，加毕，室温搅拌过夜，LCMS检测反应完全。加入碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经pre-TLC纯化，得标题化合物(46mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000062
MS(ESI)m/z(M+H) +＝312.0.
步骤2：6-(叔丁基)2-甲基7-氨基甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
室温下，将7-氨基甲酰基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯(40mg)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸钯(15mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(72mg)和三乙胺(65mg)，加毕后体系经一氧化碳换气并在一氧化碳氛中，升温至65℃搅拌过夜，LCMS检测反应完全，减压浓缩。所得粗品经pre-TLC纯化，得标题化合物(39mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000063
MS(ESI)m/z(M+H) +＝336.0.
步骤3：6-(叔丁氧羰基)-7-氨基甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸的制备
室温下，将6-(叔丁基)2-甲基7-氨基甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(39mg)溶于四氢呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)体系中，加入一水合氢氧化锂(10mg)搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，减压浓缩，得标题化合物粗品。
Figure PCTCN2022074754-appb-000064
MS(ESI)m/z(M+H) +＝322.0.
步骤4：7-氨基甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
室温下，将步骤3得到的6-(叔丁氧羰基)-7-氨基甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸粗产品加入盐酸的1,4-二氧六环体系(4M,2mL)，搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，减压浓缩。经pre-HPLC纯化得标题化合物(10mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000065
MS(ESI)m/z(M+H) +＝222.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ8.16–7.86(m,2H),4.63–4.58(m,1H),4.55–4.42(m,2H),3.74–3.49(m,1H),3.46–3.22(m,1H).
实施例9 7-(1-羟基环丙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000066
步骤1：2-氯-7-(1-羟基环丙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(98mg)和钛酸四异丙酯(85mg)于干燥反应瓶中，氮气置换三次，注入四氢呋喃(2.5mL)。冰浴下，缓慢滴加乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.2mL,1.0M)，缓慢升至室温下反应2小时。TLC显示反应完全。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(50mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000067
MS(ESI)m/z(M+H) +＝325.1.
步骤2：6-(叔丁基)2-甲基7-(1-羟基环丙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
称取2-氯-7-(1-羟基环丙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(50mg)溶于甲醇(8mL)，依次加入醋酸钯(17mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(83mg)、三乙胺(76mg)。一氧化碳置换三次，于一氧化碳氛围下65℃反应过夜，TLC显示基本反应完。减压浓缩至干，所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(40mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000068
MS(ESI)m/z(M+H) +＝349.1.
步骤3：7-(1-羟基环丙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取6-(叔丁基)2-甲基7-(1-羟基环丙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(40mg)溶于甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，加入一水合氢氧化锂(10mg)。室温下反应1小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，加入二氯甲烷(3mL)和氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL，4.0M)，室温下反应1小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，经pre-HPLC纯化得标题化合物(14.8mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000069
MS(ESI)m/z(M+H) +＝235.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.71(s,2H),4.43(s,2H),3.29(d,J＝15.6Hz,1H),3.21(s,2H),0.9(s,2H),0.74(s,2H).
实施例10 7-(4-羟基丁基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000070
步骤1：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)三苯基溴化鏻的制备
室温下，将3-溴丙氧基叔丁基二甲基硅烷(1.012g)和三苯基膦(1.048g)溶于乙腈(15mL)中，升温至80℃搅拌过夜，LCMS检测反应完全，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(1.176g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000071
MS(ESI)m/z(M+H) +＝435.2.
步骤2：7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛下，将(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)三苯基溴化鏻(178mg)溶入四氢呋喃中，冰浴下，加入氢化钠(8mg)搅拌30分钟后，加入2-氯-7-甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(96mg)，LCMS检测反应完全。将反应体系置于冰浴中，滴加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(38mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000072
MS(ESI)m/z(M+H-Boc) +＝353.1.
步骤3：6-(叔丁基)2-甲基-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
室温下，将7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(36mg)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸钯(9mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(44mg)和三乙胺(16mg)，加毕，体系经一氧化碳换气并在一氧化碳氛中，升温至65℃搅拌过夜，LCMS检测反应完全，减压浓缩。所得粗品经pre-TLC纯化，得标题化合物(26mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000073
MS(ESI)m/z(M+H) +＝477.2.
步骤4：6-(叔丁基)2-甲基7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
室温下，将6-(叔丁基)2-甲基-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(26mg)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入钯碳(5mg)，加毕，体系经一氢气换气并在氢气氛中，搅拌3小时，LCMS检测反应完全，过滤，减压浓缩，得标题化合物粗产品(25mg)
Figure PCTCN2022074754-appb-000074
MS(ESI)m/z(M+H) +＝479.3.
步骤5：6-(叔丁氧羰基)-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸的制备
室温下，将6-(叔丁基)2-甲基7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(25mg)溶于四氢呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)体系中，加入一水合氢氧化锂(21mg)搅拌1小时，LCMS检测反应完全，经盐酸的1,4-二氧六环体系(4M)调至弱酸性，减压浓缩，得标题化合物粗品。
Figure PCTCN2022074754-appb-000075
MS(ESI)m/z(M+H) +＝465.1.
步骤6：7-(4-羟基丁基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
室温下，将步骤5制备的6-(叔丁氧羰基)-7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸粗产品加入盐酸的1,4-二氧六环体系(4M,2mL)中，搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，减压浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(2.3mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000076
MS(ESI)m/z(M+H)+＝251.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.66(s,2H),4.38(s,2H),3.72–3.60(m,1H),3.56(t,J＝6.1Hz,2H),3.25(dd,J＝18.0,4.8Hz,1H),2.93(dd,J＝18.0,10.8Hz,1H),1.91–1.65(m,2H),1.62–1.39(m,4H).
实施例11 7-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸二盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000077
步骤1：2-氯-7-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将2-氯-7-甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(97mg)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入3-氨基-1-丙醇(34mg)搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg)搅拌过夜，LCMS检测反应完全。加入水二氯甲烷(20mL)稀释，水洗，二氯甲烷萃取，并分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物粗品，直接用于下一步反应。
Figure PCTCN2022074754-appb-000078
MS(ESI)m/z(M+H) +＝356.1.
步骤2：7-(((叔丁氧基羰基)(3-羟丙基)氨基)甲基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将步骤1得到的2-氯-7-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯溶于甲醇(5mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(87mg)搅拌1小时，LCMS检测反应完全。减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(67mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000079
MS(ESI)m/z(M+1) +＝456.0.
步骤3：6-(叔丁基)2-甲基7-(((叔丁氧基羰基)(3-羟丙基)氨基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
室温下，将7-(((叔丁氧基羰基)(3-羟丙基)氨基)甲基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(67mg)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸钯(17mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(81mg)和三乙胺(30mg)，加毕后体系经一氧化碳换气并在一氧化碳氛中，升温至65℃搅拌过夜，LCMS检测反应完全，减压浓缩。所得粗品经pre-TLC纯化，得标题化合物(43mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000080
MS(ESI)m/z(M+H) +＝480.0.
步骤4：7-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯的制备
室温下，将6-(叔丁基)2-甲基7-(((叔丁氧基羰基)(3-羟丙基)氨基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(43mg)加入盐酸的1,4-二氧六环体系(4M,2mL)，搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，减压浓缩。得标题化合物粗品。
Figure PCTCN2022074754-appb-000081
MS(ESI)m/z(M+H) +＝280.1.
步骤5：7-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
室温下，将步骤4制备的7-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯粗品溶于四氢呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)体系中，加入一水合氢氧化锂(38mg)搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，经盐酸的1,4-二氧六环体系(4M)调至弱酸性，减压除去溶剂，经pre-HPLC纯化得标题化合物(21.8mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000082
MS(ESI)m/z(M+H) +＝266.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.91(s,2H),4.53–4.26(m,2H),3.88(s,1H),3.65(t,J＝5.8Hz,2H),3.39(d,J＝29.3Hz,3H),3.20(s,2H),3.05(s,1H),1.90(s,2H).
实施例12 7-(羟基(苯基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000083
步骤1：2-氯-7-(羟基(苯基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛下，将2-氯-7-甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(97mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下，滴加苯基溴化镁(0.42mL)搅拌1.5小时，LCMS检测反应完全。加入氯化铵溶液淬灭，水/乙酸乙酯体系分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(86mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000084
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.1.
步骤2：6-(叔丁基)2-甲基7-(羟基(苯基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
室温下，将2-氯-7-(羟基(苯基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(86mg)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸钯(23mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(127mg)和三乙胺(47mg)，加毕，体系经一氧化碳换气并在一氧化碳氛中，升温至65℃搅拌过夜，LCMS检测反应完全，减压浓缩。所得粗品经pre-TLC纯化，得标题化合物(67mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000085
MS(ESI)m/z(M+H)+＝399.1.
步骤3：7-(羟基(苯基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯的制备
室温下，6-(叔丁基)2-甲基7-(羟基(苯基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(40mg)加入盐酸的1,4-二氧六环体系(4M,2mL)，搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，减压浓缩。得标题化合物粗品。
Figure PCTCN2022074754-appb-000086
MS(ESI)m/z(M+H) +＝299.0.
步骤4：7-(羟基(苯基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
室温下，将步骤3制备的7-(羟基(苯基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯粗品溶于四氢呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)体系中，加入一水合氢氧化锂(42mg)搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，经盐酸的1,4-二氧六环体系(4M)调至弱酸性，减压浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(17.2mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000087
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ8.20–8.14(m,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.29(m,5H),5.26(dd,J＝3.7,1.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.12–4.00(m,1H),3.30(dd,J＝18.5,11.9Hz,1H),3.16–3.05(m,1H).
实施例13 7-(1,4-二羟基丁基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000088
步骤1：6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸的制备
室温下，将6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(1g)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)、水(3mL)体系中，加入氢氧化锂水合物(0.257g)，搅拌反应30分钟，LCMS检测反应完全。冰浴下，用稀盐酸(1M)调节pH＝4-5，乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物(0.95g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000089
MS(ESI)m/z(M+H) +＝313.1.
步骤2：2-氯-7-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸(0.95g)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(3.0mL)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.28g)、甲氧基甲基胺盐酸盐(0.6g)搅拌过夜，TLC显示反应完全。加入二氯甲烷/水分液，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(900mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000090
MS(ESI)m/z(M+H) +＝356.1.
步骤3：2-氯-7-甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-7-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.9g)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气氛中，体系降温-78℃，加入二异丁基氢化铝溶液(7.6ml)，加毕后将体系缓慢升温至室温搅拌3小时。LCMS检测反应完全。将反应体系置于冰浴中，滴加水淬灭10分钟，加入饱和酒石酸钠钾溶液(20mL)搅拌20分钟，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(0.54g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000091
MS(ESI)m/z(M+H) +＝297.0.
步骤4：7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-7-甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(128mg)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气置换3次，体系降温至0℃，滴加2M 3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基溴化镁(0.42ml)，加毕保持温度反应20分钟。LCMS检测反应完全。将反应体系置于冰浴中，滴加水淬灭10分钟，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(70mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000092
MS(ESI)m/z(M+H) +＝471.2
步骤5：6-(叔丁基)2-甲基7-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
称取7-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(70mg)溶于甲醇(10mL)中，加入三乙胺(30.1mg)，醋酸钯(16.7mg)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(82.5mg)。通入一氧化碳气体，加热到65℃反应过夜。LC-MS显示反应完全，体系浓缩，层析柱分离纯化，得标题化合物(80mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000093
MS(ESI)m/z(M+H) +＝495.2.
步骤6：7-(1,4-二羟基丁基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯的制备
称取6-(叔丁基)2-甲基7-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(80mg)溶于二氯甲烷(3mL)溶液中，冰浴下滴加4M盐酸1,4二氧六环溶液(3ml)保持温度反应30分钟。LC-MS显示反应完全，体系浓缩，得标题化合物粗品(50mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000094
MS(ESI)m/z(M+H) +＝281.1.
步骤7：7-(1,4-二羟基丁基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取7-(1,4-二羟基丁基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯(70mg)溶于四氢呋喃(1mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)溶液中，冰浴下加入一水合氢氧化锂(13.44mg)，室温反应30分钟。LC-MS显示反应完全，反应用盐酸溶液调pH＝4-5，体系浓缩得粗品，经pre-HPLC纯化得标题化合物(7mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000095
MS(ESI)m/z(M+H) +＝267.0
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.63–7.51(m,2H),4.02(d,J＝7.8Hz,2H),3.77(dt,J＝7.6,3.8Hz,1H),3.57(q,J＝4.4,2.9Hz,2H),3.10(dt,J＝11.2,4.2Hz,1H),3.01–2.70(m,2H),1.73–1.44(m,4H).
实施例14 8-((3-异丁基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000096
步骤1：8-(4-(叔丁氧基羰基)-3-异丁基哌嗪-1-基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
取2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和乙腈(0.5mL)的混合溶剂中，再加入2-异丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(51mg)、碳酸钾(40mg)，升温至70℃,反应过夜，TLC监测原料消失。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱色谱纯化得标题化合物(30mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000097
MS(ESI)m/z(M+H) +＝509.0/510.9。
步骤2：8-(4-(叔丁氧基羰基)-3-异丁基哌嗪-1-基)-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-(4-(叔丁氧羰基)-3-异丁基哌嗪-1-基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(30mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，依次加入醋酸钾(12mg)，六氰合亚铁酸钾三水合物(13mg)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(3mg)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(3mg)，体系氮气置换3次，密封后125℃反应1h，LC-MS监测反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤多次，滤液加水后分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱色谱纯化得标题化合物(20mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000098
MS(ESI)m/z(M+H) +＝500.0.
步骤3：8-((3-异丁基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取8-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(20mg,),溶于6M盐酸水溶液中(2mL),110℃反应过夜，LC-MS监测反应完全。减压浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(1.48mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000099
MS(ESI)m/z(M+H) +＝319.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.84-7.78(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),4.20-4.14(dd,J＝16.8,4.3Hz,1H),4.10-4.03(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.25-3.20(m,1H),3.18-2.67(m,5H),2.65-2.45(dt,J＝56.1,11.6Hz,1H),1.50-1.42(dq,J＝13.2,6.7Hz,1H),1.32-1.28(q,J＝8.4,7.6Hz,2H),0.74(t,J＝5.2Hz,6H).
实施例15 8-(2-苄基吗啉代)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000100
步骤1：8-(2-苄基吗啉代)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
取2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和乙腈(0.5mL)的混合溶剂中，再加入2-苄基吗啉(38mg),碳酸钾(40mg)，升温至70℃,反应过夜，TLC监测原料消失。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱色谱纯化得标题化合物(25mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000101
MS(ESI)m/z(M+H) +＝444.0/446.0。
步骤2：8-(2-苄基吗啉代)-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-(2-苄基吗啉代)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(25mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，依次加入醋酸钾(12mg)，六氰合亚铁酸钾三水合物(13mg)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(3mg)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(3mg)，体系氮气置换3次，密封后125℃反应2h，LC-MS监测反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤多次，滤液加水后分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱色谱纯化得标题化合物(20mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000102
MS(ESI)m/z(M+H) +＝435.0.
步骤3：8-(2-苄基吗啉代)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
称取8-(2-苄基吗啉代)-2-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(20mg),溶于6M盐酸水溶液中(2mL),105℃反应过夜，LC-MS监测反应完全。减压浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(10.34mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000103
MS(ESI)m/z(M+H) +＝354.0.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99-7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.29-7.16(m,5H),4.43-4.27(m,3H),4.21-4.16(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.82-3.72(m,2H),3.50-3.46(dd,J＝13.3,3.6Hz,1H),2.90(d,J＝10.9Hz,1H),2.84-2.51(m,5H).
实施例16 5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2,7-二甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000104
步骤1：6-(叔丁基)2,7-二甲基7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6,7(5H)-三甲酸酯的制备
称取6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(100mg)溶于甲醇(10mL)中，加入三乙胺(0.085ml)，醋酸钯(34.3mg)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(169.5mg)。通入一氧化碳气体，加热到65℃反应过夜。LC-MS显示反应完全，体系浓缩，层析柱分离纯化得标题化合物(70mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000105
MS(ESI)m/z(M+H) +＝351.1.
步骤2：6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2,7-二甲酸的制备
称取6-(叔丁基)2,7-二甲基7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6,7(5H)-三甲酸酯(70mg)溶于四氢呋喃(3mL)、水(3mL)和甲醇(3mL)溶液中，冰浴下加入一水合氢氧化锂(16.6mg)，室温反应过夜。LC-MS显示反应完全，反应用盐酸溶液调pH到弱酸性，体系浓缩得标题化合物粗品(100mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000106
MS(ESI)m/z(M+H) +＝323.1.
步骤3：5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2,7-二甲酸盐酸盐的制备
称取6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2,7-二甲酸(63.4mg)溶于二氯甲烷(3mL)溶液中，冰浴下滴加4M盐酸1,4二氧六环溶液(3ml)保持温度反应30分钟。LC-MS显示反应完全，体系浓缩，经pre-HPLC纯化得标题化合物(35mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000107
MS(ESI)m/z(M+H) +＝223.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.75(s,2H),4.45(q,J＝16.1Hz,2H),4.10(dd,J＝11.7,5.1Hz,1H),3.55–3.38(m,1H),3.19(dd,J＝18.0,11.7Hz,1H).
实施例17 3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000108
步骤1：2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟腈的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000109
称取2,6-二氯-5-氟烟腈(5.0g)溶于四氢呋喃(50mL)，降温至-78℃下搅拌。氮气保护下加入叔丁醇钾(3.5g)。降温至-78℃下滴加含有4-甲氧基氯苄(3.95g)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴毕，升温至室温下反应过夜。TLC显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(6.2g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝293.1.
步骤2：5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基烟腈的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000110
称取2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟腈(6.0g)、乙烯基三氟硼酸钾(5.5g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.29g)和氟化铯(6.23g)于反应瓶中，加入1,4-二氧六环(60mL)和水(6mL)，氮气置换，于90℃反应过夜，TLC显示基本反应完。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(2.68g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1.
步骤3：6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000111
称取5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基烟腈(2.68g)溶于甲醇(20mL)和水(4mL)中，加入苄胺(12.44g)。80℃反应过夜，TLC显示基本反应完。减压浓缩，加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相用1M的稀盐酸洗涤，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(2.37g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝393.1.
步骤4：6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000112
称取6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.19g)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下分批加入氢化铝锂(0.29g)，70℃反应4小时，TLC显示基本反应完。冰浴下依次滴加0.5mL水、0.5mL 15％氢氧化钠水溶液和1.5mL水，室温下搅拌15分钟后，加入无水硫酸镁搅拌15分钟。通过硅藻土和无水硫酸钠过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干得标题化合物(1.15g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝379.1.
步骤5：6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000113
称取6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1.14g)，冰浴下加入三氯氧磷(10mL)。100℃下反应过夜，TLC显示基本反应完。减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，滴加到碎冰中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝10。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，洗涤，滤液浓缩至干得标题化合物粗品(0.82g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝277.1.
步骤6：2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000114
称取6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.82g)溶于1,2-二氯乙烷(8mL)，冰浴下依次 加入N,N-二异丙基乙胺(1.93g)，1-氯乙基氯甲酸酯(2.57g)，80℃下反应1.5小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，加入甲醇溶解，于60℃下反应1.5小时，TLC显示基本反应完。体系减压浓缩至干得粗品。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝187.1.
步骤7：6-(叔丁氧羰基)-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000115
称取2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶溶于二氯乙烷(10mL)，冰浴下加入三乙胺(0.91g,)，二碳酸二叔丁酯(0.98g)，室温下反应2小时，TLC显示基本反应完。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(0.28g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝287.1.
步骤8：6-(叔丁基)2-甲基3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2,6-二甲酸酯的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000116
称取6-(叔丁氧羰基)-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(100mg)溶于甲醇(10mL)，依次加入醋酸钯(40mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(200mg)、三乙胺(71mg)。一氧化碳置换三次，于一氧化碳氛围下65℃反应过夜，TLC显示基本反应完。减压浓缩至干，所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝311.1.
步骤9：6-(叔丁氧羰基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000117
称取6-(叔丁基)2-甲基3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2,6-二甲酸酯(100mg)溶于甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，加入一水合氢氧化锂(27mg)。室温下反应1小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，得到粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝297.1.
步骤10：3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000118
称取6-(叔丁氧羰基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸(94mg)，加入二氯甲烷(3mL)和氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL，4.0M)，室温下反应1小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，反相制备柱分离，得标题化合物(62.6mg)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝197.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.64(d,J＝10.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.18(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例45 7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022074754-appb-000119
步骤1：2-甲基-N-(戊烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
称取戊烷-3-酮(10.73g)溶于四氢呋喃(300mL)中，加入钛酸四乙酯(46g)、2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(12g)，加毕氮气置换3次，反应加热65℃，反应20小时。LC-MS监测反应完毕，体系加入水(30mL)有大量固体析出，抽滤，有机相干燥，浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(10.8g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000120
MS(ESI)m/z(M+H) +＝190.1.
步骤2：N-(3-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)戊-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
量取四氢呋喃(50mL)放入干燥反应瓶中，氮气置换3次，加入2M二异丙基氨基锂(25mL)降温到-78℃。加入3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(9.4g)和四氢呋喃(50mL)的溶液，-78℃搅拌1小时。加入2-甲基-N-(戊烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(8g)和四氢呋喃(50mL)的溶液，-78℃慢慢升到-30℃，搅拌2小时。LC-MS监测反应完毕，加入饱和氯化氨溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥，浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(11.3g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000121
MS(ESI)m/z(M+H) +＝391.1.
步骤3：2-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-乙基丁基)-6-甲氧基烟酸乙酯的制备
称取N-(3-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)戊-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11.3g)于干燥反应瓶中，溶于乙醇(10mL)，加入1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)二氯化钯二氯甲烷络合物(4.73g)、三乙胺(9.6mL)，一氧化碳气体置换3次，加热到回流反应6小时。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(9.3g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000122
MS(ESI)m/z(M+H) +＝385.2.
步骤4：7,7-二乙基-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的制备
称取2-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-乙基丁基)-6-甲氧基烟酸乙酯(9.3g)于干燥反应瓶中，溶于二氧六环(10mL)，加入氢氧化钠(4.8g)，加热到100℃，反应6小时。LC-MS检测反应完全，体系硅藻土过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(4.6g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000123
MS(ESI)m/z(M+H) +＝235.1.
步骤5：7,7-二乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
称取7,7-二乙基-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(3g)，溶于四氢呋喃(100mL)中，在冰浴下分批加入四氢铝锂(1.9g)。升温至回流搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，减压浓缩至干。硅胶柱纯化分离，得标题化合物(2.8g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000124
MS(ESI)m/z(M+H) +＝221.1.
步骤6：7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇的制备
称取7,7-二乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(2.8g)，溶于33％溴化氢醋酸(w/w，20mL)中，升温至80℃搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，减压浓缩至干。得粗品乙腈打浆得标题化合物(4.3g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000125
MS(ESI)m/z(M+H) +＝207.1.
步骤7：2-氯-7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
称取7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇(2.8g),溶于氧氯化磷(40mL)中，升温至120℃反应过夜，LC-MS检测反应完全，减压浓缩至干。二氯甲烷稀释，加水用碳酸钠调pH到9-10，未作纯化直接下一步反应，得粗品标题化合物。
Figure PCTCN2022074754-appb-000126
MS(ESI)m/z(M+H) +＝225.1.
步骤8：2-氯-7,7-二乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
取上一步反应粗品THF/H 2O溶解，用碳酸钠处理体系，加入二碳酸二叔丁酯(4.67mL)，室温搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，二氯甲烷萃取3次，有机相干燥浓缩。硅胶柱纯化分离，得标题化合物(1.5g)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000127
MS(ESI)m/z(M+H) +＝325.1.
步骤9：6-(叔丁基)2-乙基7,7-二乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的制备
称取2-氯-7,7-二乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg)于干燥反应瓶中，溶于乙醇(10mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50.3mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.11mL)，体系通入一氧化碳气体，加热到100℃。反应过夜。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(80mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000128
MS(ESI)m/z(M+H) +＝363.2.
步骤10：6-(叔丁氧基羰基)-7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸的制备
称取6-(叔丁基)2-乙基7,7-二乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(45mg)溶于四氢呋喃(1mL)、水(1mL)、甲醇(1mL)溶液中，室温下加入水合氢氧化锂(10.6mg)，室温反应1小时。LC-MS监测反应完毕，体系浓缩，得粗品白色固体。
Figure PCTCN2022074754-appb-000129
MS(ESI)m/z(M+H) +＝335.1
步骤11：7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸盐酸盐的制备
上一步反应粗品固体溶于二氯甲烷(1.5mL)，冰浴下滴加4M盐酸1，4-二氧六环溶液(1.5mL)，加毕室温反应1小时。LC-MS显示反应完全，体系浓缩得粗品，经pre-HPLC纯化得标题化合物(5mg)。
Figure PCTCN2022074754-appb-000130
MS(ESI)m/z(M+H) +＝235.1
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ8.32(dd,J＝7.9,2.8Hz,1H),8.06(t,J＝7.7Hz,1H),4.59(s,2H),3.37(s,2H),1.78(q,J＝7.5Hz,4H),0.95(t,J＝7.5Hz,6H).
采用常规商业渠道购买的原料和试剂，参照前述实施例的制备方法结合本领域常规分离纯化手段，制备得到如下化合物：
Figure PCTCN2022074754-appb-000131
Figure PCTCN2022074754-appb-000132
Figure PCTCN2022074754-appb-000133
Figure PCTCN2022074754-appb-000134
Figure PCTCN2022074754-appb-000135
生物试验
测试例1：血浆凝块降解实验
1.实验目的
测定本发明化合物对人血浆凝块降解的抑制作用。
2.实验材料及仪器
Figure PCTCN2022074754-appb-000136
3.实验步骤
3.1采集新鲜健康人血液，用0.109M柠檬酸三钠作为抗凝剂，以1份抗凝剂+9份血液进行混合，室温2000x g离心20分钟，收集上清液(即血浆)，分装后于-80℃保存备用。
3.2实验当天，将血浆在37℃的水浴中解冻，除tPA外，所有试剂均置于37℃预热。
3.3于96孔板中加入12.5μL，80mM的CaCl 2(HEPES buffer，pH 7.4)，再分别加入25μL用生理盐水稀释的不同浓度的待测化合物，阴性对照孔加入等体积的生理盐水。
3.4将50μL预热的血浆与12.5μL，4nM的tPA混合(HEPES buffer，pH 7.4)，立即加入96孔板中，于405nm处检测吸收值，每2分钟读值一次，连续测定15小时。
3.5吸收值随时间变化，先上升后降低，下降段吸收值中位数对应时间-上升段吸收值中位数对应时间，即为血浆凝块降解时间(Clot lysis time)。以阴性对照孔血浆凝块降解时间为参照，计算相对于不同浓度化合物孔中的血浆凝块降解时间，得到抑制率：
抑制率％＝(1-阴性对照孔 Clot lysis time/化合物孔 Clot lysis time)×100％
3.6拟合量效曲线
以化合物浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.响应-可变斜率(Variable slope)拟合量效曲线，从而得出各个化合物对细胞活性的IC 50值。
计算公式：Y＝min+(max-min)/(1+10^((LogIC 50-X)×Hillslope))。
本发明化合物血浆凝块降解的抑制作用通过以上的试验进行测定，计算得到本发明化合物的IC 50值均明显低于目前临床上常用的止血药物氨甲环酸，例如本发明实施例1的化合物的血浆凝块降解的抑制IC50仅为氨甲环酸的1/4。本发明在体外相对于氨甲环酸的相对凝血活性(IC 50ratio＝IC 50实施例/IC 50氨甲环酸)见下表：
Figure PCTCN2022074754-appb-000137
试验数据表明，本发明的化合物能有效抑制血浆凝块的降解，具有优异的凝血、止血活性，且其有效剂量远远低于目前临床上使用最频繁的止血药物，可有效避免高剂量用药带来的不良反应和并发症，具有极佳的成药前景。
测试例2猴PK实验数据
1、实验动物
食蟹猴，普通级，雄性，N＝3
2、药物配制与给药
称取化合物加入生理盐水溶解，配置成0.5mg/mL的澄清静注给药溶液。
实验当天，按下表方案给药。给药后在各时间点，由前肢静脉采血约1mL，置于肝素钠抗凝管中。血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：2200g，10分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时则放于-80℃冰箱内。
Figure PCTCN2022074754-appb-000138
3、生物分析
测定食蟹猴血浆中化合物浓度的，具体方法如下：
仪器设备：LC-MS/MS-19(TQ5500，美国AB SCIEX公司)。
内标：华法林。
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18，型号1.7um 2.1*50mm，购自深圳市诺亚迪化学科技有限公司；
流速：0.60毫升/分钟。
柱温：40℃。
流动相A：0.1％甲酸水溶液。
流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液。
洗脱梯度如表3所示。
表3洗脱梯度
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 98 2
0.60 12 88
1.10 12 88
1.11 98 2
1.40 98 2
MS检测条件：电喷雾离子源(ESI)，阳离子模式，MRM扫描。
取本实施例第“2”项下制备的血浆样品30μL，用300μL MeOH进行蛋白质沉淀，其中含有100ng/mL内标。将混合物涡旋1分钟并以18000g离心7分钟。将上清液转移至96孔板。取4μL上清液注入LC-MS/MS进行分析。
通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数。
本发明化合物通过以上的实验进行测定，测得的食蟹猴药代动力学参数见下表。
实施例 Cmax(ng/mL) AUC(h*ng/mL) CL(mL/h/kg)
1 10573.5 4108.2 240
实验表明，本发明化合物具有止血活性好，有效剂量小，药效时间长等优势，可避免临床高剂量给药可能产生的各种不良反应，提高患者用药的安全性和有效性。并且，本发明化合物制备方便，便于工业化大生产，可有效降低用药成本。本发明化合物具有良好的分布、代谢和排泄特性，药物间相互作用可能性较低，能够满足在人体中达到疗效所需的药代动力学参数的要求。

Claims (18)

  1. 式I结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：
    Figure PCTCN2022074754-appb-100001
    其中，R 1选自氢、羟基、氨基、烷基、烷氧基、-NH-烷基、环烷基、芳基、脂杂环基、芳杂环基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、烷基、芳基烷基、卤素、芳基、环烷基的基团取代；
    R 2彼此独立地选自氢、羧基、酰胺基、烷基、-NH-烷基、-CH 2O-烷基、-CH 2NH-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、环烷基、芳基、脂杂环基、芳杂环基、芳基烷基、环烷基烷基；所述R 2可选择地被1-2个选自羟基、烷基、烷氧基的基团取代；或者两个R 2与所连接的碳原子一起形成环烷基、脂杂环基；
    R 3选自氢、卤素。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，所述化合物具有式I’的结构：
    Figure PCTCN2022074754-appb-100002
    其中，R 1选自氢、羟基、氨基、烷基、烷氧基、-NH-烷基、环烷基、芳基、脂杂环基、芳杂环基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、烷基、卤素、芳基、环烷基的基团取代；
    R 2选自氢、羧基、酰胺基、烷基、-NH-烷基、-CH 2O-烷基、-CH 2NH-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、环烷基、芳基、脂杂环基、芳杂环基；所述R 2可选择地被1-2个选自羟基、烷基、的基团取代；
    R 3选自氢、卤素。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 1选自氢、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-C 1至C 6烷基、C 3-C 6环烷基、6至10元芳基、4至10元脂杂环基、5至10元芳杂环基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、C 1-C 4烷基、卤素、6-10元芳基或芳杂环基、C 3-C 6环烷基的基团取代。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 1选自氢、羟基、氨基、苯基、吡啶基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-C 1至C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4至7元脂杂环基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、C 1-C 4烷基、F、Cl、Br、苯基、苄基、环丙基团取代。
  5. 根据权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 1选自氢、羟基、氨基、苯基、苄基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基，1-氧化物-4-硫代吗啉基，1,1-二氧化物-4-硫代吗啉基；所述R 1可选择地被1-2个选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、环丙基的基团取代。
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 1选自氢、C 1-C 4烷氧基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1-氧化物-4-硫代吗啉基和1,1-二氧化物-4-硫代吗啉基，所述R 1可选择地被1-2个选自羟基和苄基的基团取代。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 2选自氢、羧基、酰胺基、C 1-C 6烷基、-CH 2O-C 1至C 6烷基、-CH 2NH-C 1至C 6烷基、-COO-C 1至C 6烷基、-CONH-C 1至C 6烷基、C 3-C 8环烷基、6至10元芳基、4至10元脂杂环基、5至10元芳杂环基；所述R 2可选择地被1-2个选自羟基、C 1-C 4烷基的基团取代。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 2选自氢、、羧基、酰胺基、C 1-C 6烷基、-CH 2O-C 1至C 6烷基、-CH 2NH-C 1至C 6烷基、-COO-C 1至C 6烷基、-CONH-C 1至C 6烷基、C 3-C 6环烷基、6元芳基、4至7元脂杂环基、6元芳杂环基；所述R 2可选择地被1-2个选自、C 1-C 4烷基的基团取代；
  9. 根据权利要求8所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 2选自氢、羧基、酰胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 戊基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2NHCH 2CH 3、-CH 2NHCH 2CH 2CH 3、-COOCH 3、-COOCH 2CH 3、-COOCH 2CH 2CH 3、-CONHCH 3、-CONHCH 2CH 3、-CONHCH 2CH 2CH 3、、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧化物-硫代吗啉基、1,1-二氧化物-4-硫代吗啉基；所述R 2可选自的被1-2个选自羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基的基团取代。
  10. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 2彼此独立地选自氢、羧基、C 1-C 6烷基、-CH 2O-C 1至C 6烷基、-COO-C 1至C 6烷基、C 3-C 6环烷基、苯基-C 1至C 4烷基和C 3-C 6环烷基-C 1至C 4烷基，其中所述的烷基、环烷基和苯基可选择地被1-2个选自羟基和C 1-C 4烷氧基的基团取代；或者两个R 2与所连接的碳原子一起形成C 3-C 6环烷基或四氢吡喃基。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 3选自氢、氟、氯、溴。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 1和R 2不同时为氢。
  13. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：所述R 1、R 2、R 3不同时为氢。
  14. 根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其具有如下结构：
    Figure PCTCN2022074754-appb-100003
    Figure PCTCN2022074754-appb-100004
    Figure PCTCN2022074754-appb-100005
  15. 一种药物组合物，包含至少一种权利要1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，和至少一种药学上可接受的辅料。
  16. 权利要求1-14中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物、或权利要求15所述的药物组合物，用于制备药物的用途。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其特征在于所述药物具有凝血、止血的治疗活性，可用于纤溶亢进所致异常出血，外科手术和术后出血。
  18. 一种治疗和/或缓解出血疾病或病症的方法，包括给予所需要的患者一种或多种权利要求1-14中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物或权利要求15所述的药物组合物。
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