KR100910306B1 - 시부트라민 유리염기를 함유하는 습식과립 조성물 - Google Patents

시부트라민 유리염기를 함유하는 습식과립 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 음이온성 메타아크릴산코폴리머 고분자를 안정화제 및 결합제로 함유하며 습식법에 의해 제조되는 시부트라민 유리염기(Sibutramine free base)의 습식과립 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물은 시부트라민 유리염기 자체의 낮은 용해성에도 불구하고 높은 용출률을 나타내므로써 생체이용률을 높일 수 있으며, 습식과립으로 제조하더라도 시부트라민 염 화합물에서 나타나는 흡습성을 크게 낮출 수 있어 활성 성분인 시부트라민이 제제 상태에서 가수분해 등을 유발시키지 않아 제제 안정성이 크고, 유연물질의 생성을 억제하여 이를 통하여 우수한 화학적 안전성을 유지할 수 있다.
시부트라민, 음이온성 메타아크릴산코폴리머, 습식과립

Description

시부트라민 유리염기를 함유하는 습식과립 조성물{Wetgranulation composition containg Sibutramine free base}
본 발명은 음이온성 메타아크릴산코폴리머 고분자를 안정화제 및 결합제로 함유하며 습식법에 의해 제조되는 시부트라민 유리염기(Sibutramine free base)의 습식과립조성물에 관한 것이다.
시부트라민은 엔-{1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-3-메틸부틸}-엔,엔-디메틸-아민[N-{1-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl)-3-methylbuthyl}-N,N-dimethyl-amine; Sibutramine] 화합물이다.
상기 화합물은 매우 다양한 질환의 치료 및 예방에 효과가 있는 약물로 알려져 있다. 구체적으로 시부트라민은 우울증 치료제(영국 특허 제2,098,602호, 대한민국 특허공고 제90-00274호), 파킨슨씨병 질환 치료제(국제특허공개 WO 88/06444호), 요산 과다혈증 치료제(미국특허 제6,162,831호), 고지혈증 치료제(미국특허 제6,187,820호), 골관절염 치료제(미국특허 제6,232,347호), 불안장애 치료제(미국특허 제6,355,685호), 수면장애 치료제(미국특허 제6,365,631호), 성기능 장애 치료제(미국특허 제6,376,554호), 만성 피로 증후군 치료제(미국특허 제6,376,551호) 및 담석증(미국특허 제6,376,552호)과 같은 질환을 예방 및 치료하는 데에 이용될 수 있는 것으로 공지되어 있으며, 인슐린 내성을 감소 효과(미국특허 제6,174,925호) 및 당내성을 증진시키는데 이용(국제특허공개 WO 95/20949호, 미국특허 제5,459,164호)될 수 있다.
특히, 시부트라민은 비만증의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 보고되어 있으며(대한민국 등록특허 제10-164435호), 체질량지수(BMI) 30kg/m2 이상 또는 다른 위험인자(예: 고혈압, 당뇨, 이상지방혈증)가 있는 27kg/m2이상의 비만환자에 있어 저칼로리식이와 함께 체중감소 또는 체중유지를 포함한 비만치료에 효과적인 약물로 알려져 있다.
그런데, 상기 시부트라민은 제약학상 취급하기 어려운 오일 상태이기 때문에, 이를 산-부가염 형태로 전환시켜 결정성 형태로 사용될 것이 요구되었다. 영국 특허 제2,098,602호 및 영국특허 제2,184,122호에는 시부트라민을 결정성으로 제조하기 위한 시부트라민 염산염 무수물의 제조방법이 개시되어 있다. 그런데 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 매우 커서 흡수된 수분에 의해 활성 성분이 가수분 해 등을 유발시켜 제제 안정성이 크게 떨어지므로 약제학적 조성물로 이용되기 어려워 이를 개선한 것으로 대한민국 특허공고 제94-8913호에는 비흡습성이 큰 물질인 시부트라민 염산염 일수화물이 개시되어 있다. 그런데, 상기 시부트라민 염산염 일수화물은 시부트라민 유리염기에 염을 제조하기 위한 공정과 최종 수화물을 제조하기 위한 추가반응을 거치기 때문에 염 및 수화물의 형성과 함께 많은 불순물이 또한 제조되며, 이들을 분리, 정제하는데 많은 제약학적 어려움이 있는 제조 공정상의 난점이 있다.
일반적으로, 의약품은 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위해서는 제품의 제조 직후뿐만 아니라 보관 기간 중 활성성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시켜야만 한다. 따라서 의약품 중 불순물의 혼입을 방지하는 것은 의약품 품질관리에 있어 대단히 중요하다. 따라서, 이러한 제조공정상의 난점을 해결하기 위해 유연물질 생성을 억제할 수 있는 시부트라민 유리염기 함유 조성물에 관한 연구가 꾸준히 진행되어 왔다.
또한, 시부트라민 유리염기는 오일상으로 얻어지기 때문에 취급이 용이하지 않으며, 보관중에 점조성이 있는 겔상으로 변하여 제제 안정성이 크게 떨어지는 문제점으로 인하여 제제화가 용이하지 않다. 또한, 시부트라민 유리염기는 매질의 pH가 상승함에 따라 용해도가 급격히 떨어지는 물리화학적 성질로 인하여 정제수 및 pH 6.8 완충액에서는 거의 녹지 않아 이를 그대로 제제화 하는 경우에는 생체이용률이 크게 떨어진다.
따라서 조성 및 제조방법을 단순화시켜 경제적일 뿐만 아니라, 현재 시판되고 있는 시부트라민(Sibutramine) 함유 경구투여용 제제와 생체이용률이 동등이상의 약물 방출 효과를 갖으며, 안정성 및 품질을 충분히 갖추고, 이와 동시에 물과 높은 pH용액에 대한 높은 용출률을 나타내는 시부트라민 유리염기 함유 제제의 개발이 필요한 실정이다.
상기 문제를 해결하기 위해 대한민국 특허출원 제2005-90624호에는 안정화제 및 결합제로 실리콘 디옥사이드를 함유하는 시부트라민 유리염기를 통상의 습식법에 의해 제조되는 습식과립제가 시도되었다. 그러나, 상기 안정화제 및 결합제로 사용한 실리콘 디옥사이드의 경우 흡습성이 강한 물질로서 이로 인해 흡수된 수분에 의해 제제의 안정성이 떨어지므로 약제학적인 조성물로 이용되기는 어렵다.
한편, 대한민국 특허등록 제627687호에는 수용성 고분자로 시부트라민 유리염기를 코팅하여 제조한 용출이 향상된 고체분산체가 개시 되어있으며, 특히 고체분산체에 함유되는 수용성 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 ETM)가 수용성 고분자로 예시되어 있다.
그러나, 본 발명자들은 대한민국 특허등록 제627687호에서 기술하고 있는 수용성 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 ETM) 이외에 다른 종류의 메타크릴레이트 코폴리머 특히, 음이온성 메타아크릴산코폴리머는 용출이 현저히 저하되어 제제화에 적합한 고체분산체를 얻을 수 없음을 알게 되었다(본문 실험예 5 참조).
이에 본 발명자들은 시부트라민 유리염기를 통상의 습식법에 의해 제조되는 습식과립제로 제조하더라도 비흡습성을 갖는 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물에 관한 연구를 시도하여, 본 발명은 비흡습성이 큰 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물을 발명한 것이며, 놀랍게도 대한민국 특허등록 제627687호에서와 같이 수용성 고분자 중 음이온성 메타아크릴산코폴리머는 시부트라민 유리염기 함유 고체분산체에서는 용출이 향상된 제제를 얻을 수 없으나, 통상의 습식법에 의해 제조되는 습식과립 조성물에서는 물과 높은 pH용액에 대한 높은 용출률을 나타내어 시부트라민 유리염기의 낮은 용해성으로 인한 생체이용률이 낮은 문제점을 해결할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 통상의 습식법에 의해 제조하더라도 비흡습성에 가짐으로써 제제 안정성이 향상된 시부트라민 유리염기를 함유하는 습식과립 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 물과 높은 pH에서 시부트라민 유리염기의 용출률을 향상시켜 높은 생체이용률을 갖는 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 시부트라민 유리염기(Sibutramine free base)를 유효약물로 함유하며, 안정화제 및 결합제로 음이온성 메타아크릴산코폴리머 고분자를 사용하며 습식법에 의해 제조되는 시부트라민 유리염기(Sibutramine free base)의 습식과립 조성물을 제공한다.
본 발명자는 상기 종래 기술에서 나타난 문제점을 해결하기 위한 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물은 다음과 같은 조건을 만족하여야 함을 설계하였다.
첫째, 통상적인 습식법에 의해 제조되는 습식과립 조성물이어야 한다.
둘째, 상기 습식과립 조성물은 큰 비흡습성을 가져 수분에 대한 제제의 안정 성을 확보할 수 있어야 한다.
셋째, 시부트라민 유리염기의 낮은 용해성을 극복하기 위해 물과 높은 pH에서 용출률을 향상시켜 생체이용률을 높일 수 있어야 한다.
넷째, 유연물질의 생성을 억제하여 안전성을 유지할 수 있어야 한다.
본 발명은 안정화제 및 결합제로 음이온성 메타아크릴산코폴리머 고분자를 사용하여 제조되는 시부트라민 유리염기의 습식과립 조성물에 의해 시부트라민 유리염기 함유 제제의 용출률을 향상시켜 시판되고 있는 시부트라민 염산염 일수화를 함유 제제(리덕틸TM)와 동등이상의 생체이용률을 나타내는 제제를 제공함으로써 생물학적 동등성 시험에 적합한 제제를 제조할 수 있으며, 유연물질의 생성을 억제하여 안전성을 유지할 수 있다.
또한, 본 발명은 대한민국 특허출원 제2005-90624호와 같은 통상적인 습식법에 의해 제조되는 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물을 제조하더라도 대한민국 특허출원 제2005-90624호와는 달리 시부트라민 유리염기의 흡습성에 따른 제제 안정성의 문제점을 해결할 수 있다.
아울러, 대한민국 특허등록 제627687호의 고체분산체의 제조공정상 어려운 난점을 해결한 통상적인 습식법에 의한 과립제조방법을 선택함으로서 별도의 추가 제조 단계와 생산시설투자 없이 제조공정이 단순하면서 경제적인 경구투여용 제제를 제공할 수 있다.
폴리메타아크릴레이트(polymethacrylates)는 안정화제 및 결합제로서 사용되어지며, 하기 화학식의 구조 종류에 따라 음이온성 메타아크릴산코폴리머, 양이온성 메타아크릴산코폴리머 및 4차 암모니움 이온 구조를 가지는 메타아크릴산코폴리머로 분류되어 진다.
대표적인 음이온성 메타아크릴산코폴리머인 메타아크릴산코폴리머로 유드라짓 L100TM, 유드라짓 L12.5TM, 유드라짓 S100TM, 유드라짓 S12.5TM, 유드라짓 L100-55TM가 있으며, 양이온성 메타아크릴산코폴리머인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머에는 유드라짓 E100TM, 유드라짓 EPOTM, 유드라짓 E12.5TM가 있고, 4차 암모니움 이온 구조를 가지는 메타아크릴산코폴리머인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머에는 유드라짓 RL100TM, 유드라짓 RL POTM, 유드라짓 RL 12,5TM, 유드라짓 RL30DTM, 유드라짓 RS 100TM, 유드라짓 RS POTM, 유드라짓 RS 12,5TM, 유드라짓 RS30DTM로 구분할 수 있으며, 일반적으로는 R1, R2, R3, R4의 화학구조의 변화에 따라 유드라짓 L, E, S, RS, RL로 구분한다.
<화학식>
Figure 112007066699614-pat00001
음이온성 메타아크릴산코폴리머(유드라짓 L, S): R1, R3=CH3, R2=H, R4=CH3
양이온성 메타아크릴산코폴리머(유드라짓 E): R1, R3=CH3, R2=CH2CH2N(CH3)2, R4=CH3, C4H9
4차 암모늄 구조 메타아크릴산코폴리머(유드라짓 RS, RL): R1=H, CH3, R2=CH3, C2H5 R3=CH3, R4=CH2CH2N+(CH3)3Cl-
시부트라민은 엔-{1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-3-메틸부틸}-엔,엔-디메틸-아민[N-{1-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl)-3-methylbuthyl}-N,N-dimethyl-amine]의 화합물로 화학구조에서 3차 아민구조를 가지고 있으며, 이러한 3차 아민구조는 산 성화 조건에서는 안정화 될 수 있다.
본 발명에서는 시부트라민의 3차 아민구조의 안정화를 위해 상기 화학식의 R2 위치에 카르복실산 구조를 가진 음이온성 메타아크릴산코폴리머 고분자를 안정화제 및 결합제로 사용되며, 특히 바람직하게는 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1, 유드라짓L100-55TM)가 좋다.
본 발명에서 대한민국 특허등록 제627687호에서 사용한 양이온성 메타아크릴산코폴리머 계열인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머와 4차 암모니움 이온 구조를 가지는 메타아크릴산코폴리머인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머를 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물의 안정화제 및 결합제로 사용되는 경우에는 시부트라민 유리염기(Sibutramine free base)의 습식과립 조성물에서 흡습성이 크며, 시부트라민 유리염기 함유 제제의 용출률을 향상시킬 수 없으므로 본 발명에서 배제되어야 한다.
또한 대한민국 특허출원 제2005-90624호에 기재된 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC 2910), 폴리비닐피롤리돈(PVP K30)를 안정화제 및 결합제로 사용하는 경우에도 시부트라민 유리염기(Sibutramine free base)의 습식과립 조성물에서 흡습성이 크며, 시부트라민 유리염기 함유 제제의 용출률을 향상시킬 수 없으므로 본 발명에서 배제되어야 한다.
따라서, 본 발명은 음이온성 메타아크릴산코폴리머 고분자를 안정화제 및 결합제로 사용하는 것을 특징으로 한다.
아울러, 본 발명은 음이온성 메타아크릴산코폴리머를 시부트라민 (Sibutramine)의 1.0~3.0w/w%, 보다 바람직하게 2.5w/w%를 사용한다. 또한 용해보조제로 구연산을 시부트라민 대비 0.06몰에서 20몰을 사용하고, 바람직하게는 0.1몰~5몰, 보다 바람직하게 0.5몰을 사용한다.
한편, 본 발명에서는 약학적으로 허용가능한 통상의 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 감미제 등을 혼합하여 경구투여용 제제를 제조할 수 있다. 이때, 부형제로는 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 등이 바람직하고, 결합제로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 바람직하고, 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈 등이 바람직하며, 활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨 등이 바람직하다. 또한, 경구투여용 제제로는 정제, 캡슐제, 과립제 등이 가능하다.
본 발명은 시부트라민 유리염기 함유 제제의 용출률을 향상시켜 pH에 의존적인 용출패턴을 나타내므로써 높은 생체이용률을 갖는 시부트라민 유리염기 함유 제제에 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 통상적인 습식법에 의해 습식과립으로 제조되더라도 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물은 비흡습성이기 때문에 수분에 대한 활성 성분인 시부트라민이 제제 상태에서 가수분해 등을 유발시키지 않아 제제 안정성을 확보할 수 있고, 유연물질의 생성을 억제하여 이를 통하여 우수한 화학적 안전성을 유지할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예 및 비교예에서 제조되는 습식과립 조성물은 통상의 습식법에 의해 대한민국 특허출원 제2005-90624호에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
<실시예 1> 음이온성 메타아크릴산코폴리머 함유 습식과립 조성물의 제조
유당 51.37㎎, 미결정셀룰로오스 38.1㎎ 및 콜로이달이산화규소 0.57㎎을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 80% 에탄올 100㎖에 시부트라민 3.98㎎, 구연산 3.0㎎ 및 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1, 유드라짓L100-55TM) 2.5㎎을 넣어 완전히 용해되도록 혼합, 교반시켜 80% 에탄올 액을 제조하였다. 상기 혼합물을 80% 에탄올 액에 혼합한 후 연합하여 20 메쉬를 사용하여 제립하였다. 상기 제립된 과립을 건조감량 3%이하가 되도록 강제순환 건조기로 건조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 스테아린산 마그네슘 0.48㎎을 첨가하여 상기 습식과립 조성물 210mg를 제조하였다.
<비교예1-6> 기타 안정화제 및 결합제 종류별 습식과립 조성물 제조
하기 표 1에 기재된 중량을 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 각각 비교예 1 내지 비교예 6으로 하였다.
특히, 비교예 1은 대한민국 특허등록 제627687호에 고체분산체에 함유되는 수용성 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 ETM)를 통상의 습식법으로 제조된 습식과립 조성물이며, 비교예 4 내지 비교예 6은 대한민국 특허출원 제2005-90624호에서 안정화제 및 결합제로 사용한 것들을 실시예 1과 동일한 방법으로 습식과립 조성물을 제조한 것이다.
Figure 112007066699614-pat00002
<비교예 7> 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1, 유드라짓L100-55TM)를 함유한 고체분산체 제조
실시예 1과 동일한 조성을 대한민국 특허등록 제627687호의 실시예 1에 기재된 고체분산체 제조방법과 동일한 방법으로 시부트라민 고체분산체를 제조하였다.
<실험예 1> 비흡습성 시험
상기 실시예 1에서 제조된 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1, 유드라짓L100-55TM)를 함유한 습식과립 조성물과 상기 비교예 1 내지 비교예 6에서 제조된 습식과립 조성물에 대한 흡습성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
특히 본 실험에서는 비교예 1은 대한민국 특허등록 제627687호에 고체분산체에 함유되는 수용성 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 ETM)를 통상의 습식법으로 제조된 습식과립 조성물에서의 흡습성 정도를 평가하기 위한 것이며, 비교예 4 내지 비교예 6은 대한민국 특허출원 제2005-90624호에서 안정화제 및 결합제로 사용한 것들을 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 습식과립 조성물의 흡습성 정도를 평가하기 위한 것이다.
상기 실시예 1, 비교예 1 내지 비교예 6을 각각 40℃에서 상대습도 75% 조건하에서 시간에 따른 수분함량의 변화를 칼-피셔(Kaal Fisher)수분측정기로 측정하여 다음 표 2에 나타내었다.
Figure 112007066699614-pat00003
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발병에 따른 실시예 1에서 제조된 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1, 유드라짓L100-55TM)를 함유한 습식과립 조성물의 흡습율은 대한민국 특허등록 제627687호에서 사용한 양이온성 코폴리머 계열인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 와 4차 암모니움 이온 구조를 가지는 코폴리머인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머를 함유한 비교예 1내지 3보다 시간에 따른 수분변화율이 3배이상 낮아 더 비흡습율이 우수함을 확인하였다.
또한, 대한민국 특허출원 제2005-90624호에서 안정화제 및 결합제로 사용한 비교예4 내지 6의 경우에는 본 발명의 실시예1의 수분 흡습율보다 약 10배이상 높음을 확인하였고, 따라서 본 발명의 실시예 1의 습식과립제가 수분에 대한 비흡습율에서 가장 뛰어남을 상대적으로 확인 할 수 있었다.
<실험예 2> 습식과립 조성물 제제의 용출률 시험
본 발명에 의한 실시예 1, 비교예 1 내지 비교예 6의 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물 제제의 용출률 차이를 알아보기 위해서 용출률 비교시험을 하였다.
상기 실시예 1에서 제조된 습식과립 조성물 제제 및 비교예 1 내지 비교예 6에서 제조된 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물 제제를 pH 4.5의 초산염완충액 500mL를 용출액에 넣고, 37℃±0.5℃를 유지한 다음 대한약전 용출시험법 제2법, 매분 50회전으로 45분간 용출시험을 진행하였다. 용출 샘플의 분석은 취한 시험액을 HPLC를 사용하여 분석한다. 용출시험시 싱커(sinker)를 사용하였다.
이동상으로 아세토니트릴 및 Buffer(0.05MDiammon-iumhydrogen phosphate)를 65:35의 비율로 혼합한 후 인산을 이용하여 최종 pH 6.0이 되도록 하였으며, HPLC 분석을 위한 측정파장은 225nm, 측정유속은 1.0mL/분, 칼럼은 Inertsil C18, 5㎛, 150mm×4.6mm, 칼럼온도는 40℃, 시료의 주입량은 10㎕을 사용하여 측정한 다음 그 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112007066699614-pat00004
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 음이온성 메타아크릴산코폴리머인 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1, 유드라짓L100-55TM)를 안정화제 및 결합제로 사용하여 제조된 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물 제제는 대한약전 용출시험법 제2법에 의한 용출시험의 기준 이상의 용출률을 나타내어 제제화에 적합한 약제학적 조성물임을 알 수 있다.
그러나, 비교예1 내지 3의 대한민국 특허등록 제627687호에서 사용한 양이온성 코폴리머 계열인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머와 4차 암모니움 이온 구조를 가지는 코폴리머인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머를 사용한 제제는 대한약전 용출시험법 제2법에 의한 용출시험의 기준 이하의 용출률을 나타냄을 알 수 있어 대한민국 특허등록 제627687호에서 사용한 양이온성 메타아크릴산코폴리머 계열 및 4차 암모니움 이온 구조를 가지는 코폴리머인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머는 습식과립 조성물로는 부적합한 것임을 알 수 있으며, 또한 대한민국 특허출원 제2005-90624호에 기재된 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC 2910), 폴리비닐피롤리돈(PVP K30)를 안정화제 및 결합제로 사용하여 제조된 비교예 4 내지 6의 습식과립 조성물 제제 역시 기준 이하의 용출률을 나타내어 약제학적으로 제제화에 부적합한 조성물임을 알 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 음이온성 메타아크릴산코폴리머인 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1, 유드라짓L100-55TM)를 안정화제 및 결합제로 사용하는 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물 제제는 약제학적 제제로 유용하가 이용될 수 있다.
.
<실험예 3> 실시예 1의 습식과립제 및 리덕틸 TM 의 pH별 용출비교 실험
본 발명의 실험예 2에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 의한 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물 제제는 대한약전 용출시험법 제2법에 의한 용출시험의 기준에 적합한 것으로서, pH에 의존적인 용출패턴을 갖는지 여부와 생물학적 동등성 시험에 적합한 제제를 제조할 수 있는지를 알아보기 위해서 현재 시판중인 리덕틸TM의 pH별 용출비교 실험을 비교 하였다.
시험방법은 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물 제제와 시판되고 있는 제품[리덕틸캅셀, 한국애보트]에 대하여 인공위액(pH 1.2), 산성용액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8) 및 물에서의 용출패턴을 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 180분, 240분, 300분, 360분으로 나누어 측정하여 그 결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다.
시부트라민 유리염기는 매질의 pH가 상승함에 따라 용해도가 급격히 떨어지므로 정제수 및 pH 6.8 완충액에서는 거의 녹지 않아 이를 그대로 제제화 하는 경우에는 생체이용률이 크게 떨어지는 물리화학적 성질로 인하여 시부트라민 유리염기를 함유하는 제제는 그 제조가 매우 어려우나, 도 1 내지 도 4에서 알 수 있는 바와 같이 용출시험 결과 실시예 1에 따라 제조된 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물 제제는 시판되고 있는 제품[리덕틸캅셀, 한국애보트]과 거의 동등한 용출패턴을 나타내므로써 본 발명은 시부트라민 유리염기를 함유하는 제제에 유용하게 이용될 수 있다.
<실험예 4> 유연물질시험
본 발명에 의한 실시예 1, 비교예 1 내지 비교예 6의 시부트라민 유리염기 함유 습식과립물 제제의 유연물질 함량의 차이를 알아보기 위해서 비교시험을 하였다.
상기 제조한 실시예 1 및 비교예 1 내지 비교예 6을 메탄올 150mL를 넣어 초음파로 30분간 진탕 혼화한 다음 추가적으로 메탄올을 넣어 200mL로 맞추고, 이 액을 공경 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과하여 처음 여액 1mL는 버리고 다음 여액으로 분석하여 그 결과를 표 4에 나타내었다, 유연물질 샘플의 분석은 취한 시험액을 HPLC를 사용하여 분석하였다. HPLC 분석을 위한 이동상으로는 아세토니트릴, Buffer(0.05MDiammon-iumhydrogen phosphate)을 65:35의 비율로 혼합한 후 인산을 이용하여 최종 pH6.0이 되도록 하였으며, 측정파장은 220nm이며, 측정유속은 1.0mL/분, 칼럼은 Mightylsil RP-18, 5㎛, 칼럼온도는 35℃, 시료의 주입량은 10㎕이었다.
Figure 112007066699614-pat00005
표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 음이온성 메타아크릴산코폴리머인 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1, 유드라짓L100-55TM)를 안정화제 및 결합제로 사용하여 제조된 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물 제제는 기준 및 시험방법 중 유연물질시험법에 의한 유연물질시험의 기준 이하의 유연물질함량을 나타내어 제제 안전성에 적합한 약제학적 조성물임을 알 수 있다.
그러나, 비교예1 내지 3의 대한민국 특허등록 제627687호에서 사용한 양이온성 코폴리머 계열인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머와 4차 암오니움 이온 구조를 가지는 메타아크릴산코폴리머인 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머를 사용한 습식과립 조성물 제제는 기준 및 시험방법 중 유연물질시험법에 의한 유연물질기준 이상의 유연물질함량을 나타내어 제제 안전성에 부적합한 조성물임을 확인하였다.
또한 대한민국 특허출원 제2005-90624호에 기재된 안정화제 및 결합제로 제조된 비교예 4 내지 6의 습식과립 조성물 역시 기준 이상의 유연물질함량을 나타내어 제제 안전성 확보에 부적합한 조성물임을 확인하였다.
<실험예 5> 고체분산체의 용출률실험
본 발명에서 안정화제 및 결합제로 사용된 음이온성 메타아크릴산코폴리머를 고체분산체로 사용하는 경우에 대한민국 특허등록 제627687호에 기재된 효과를 달성하는지의 여부를 알아보기 위해서 상기 실험예 2와 동일한 실험방법으로 비교예 7의 용출률 시험을 평가하여 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112007066699614-pat00006
상기 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 음이온성 메타아크릴산코폴리머로 제조한 고체분산체인 비교예 7의 경우 대한약전 용출시험법 제2법에 의한 용출시험의 기준 이하의 용출률 나타내어 제제화에 부적합한 조성물일 뿐만 아니라, 본 발명은 대한민국 특허등록 제627687호에 개시된 고체분산체로는 적합한 제제가 아님을 알 수 있다.
도 1은 본 발명에 의한 실시예 1 및 시판 제제(리덕틸®캅셀)를 pH 1.2 용출액에서의 용출율을 비교한 것이다.
도 2는 본 발명에 의한 실시예 1 및 시판 제제(리덕틸®캅셀)를 pH 4.0 용출액에서의 용출율을 비교한 것이다.
도 3은 본 발명에 의한 실시예 1 및 시판 제제(리덕틸®캅셀)를 pH 6.8 용출액에서의 용출율을 비교한 것이다.
도 4는 본 발명에 의한 실시예 1 및 시판 제제(리덕틸®캅셀)를 물 용출액에서의 용출율을 비교한 것이다.

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 시부트라민 유리염기(Sibutramine)를 함유하는 습식과립 조성물에 있어서, 안정화제 및 결합제로서 음이온성 메타아크릴산코폴리머 고분자인 메타아크릴산-에틸아크릴레이트코폴리머(1:1)를 함유함을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 습식과립 조성물.
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