JP6655351B2 - 造粒物及びこれを含む経口製剤並びに造粒物及び経口製剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、造粒物及びこれを含む経口製剤並びに造粒物及び経口製剤の製造方法に関する。

従来、イブプロフェンは、解熱、鎮痛、消炎作用を有する非ステロイド系抗炎症薬として用いられている。イブプロフェンは、強い粘膜刺激性を有する薬剤であることが知られている。また、イブプロフェンは、水難溶性であり、そのままでは水への溶解速度が遅く、これを配合した製剤からの溶出性が悪いという問題がある。
このため、イブプロフェンの粘膜刺激性を抑制する方法やイブプロフェンの溶出性を向上するための方法が検討されている。

例えば、特許文献１には、イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒後、乾燥して得られる経口固形製剤が開示され、前記経口固形製剤がイブプロフェンの苦味及び粘膜刺激の隠蔽性に優れることが開示されている。しかしながら、特許文献１の技術では、イブプロフェンの溶出性が充分に満足できるものではなかった。また、イブプロフェンに由来する刺激の抑制性についても改善の余地があった。
特許文献２には、イブプロフェンと、ポリビニルピロリドン又はコポリビドンと、ラウリル硫酸ナトリウムと、リン酸水素二ナトリウム又はスメクタイトを含み、イブプロフェンの溶出性が向上されたイブプロフェン含有製剤が開示されている。しかしながら、特許文献２の技術では、イブプロフェンに由来する刺激を充分に抑制できなかった。さらにイブプロフェンの溶出性についても改善の余地があった。
また、イブプロフェンの溶出性を向上する方法として、イブプロフェンを含有する製剤を微細化する方法がある。微細化することで表面積が増大し、イブプロフェンの溶出性が高められる。しかし、微細化することでイブプロフェンに由来する刺激を強く感じるようになるという問題がある。

特開２００７−１３１５６１号公報 特許第５４９９７０３号公報

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、イブプロフェンに由来する刺激が抑制され、かつ、イブプロフェンの溶出性に優れる造粒物及びこれを含む錠剤を目的とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、以下の造粒物が、上記課題を解決できることを見出した。
すなわち本発明は、以下の構成を有する。
［１］イブプロフェン（Ａ）と、β−シクロデキストリン（Ｂ）と、ポリビニルアルコール及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種（Ｃ）と、を含有する造粒物。
［２］前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．４以上である、［１］に記載の造粒物。
［３］前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．０３以上である、［１］又は［２］に記載の造粒物。
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の造粒物を含有する経口製剤。
［５］前記経口製剤の剤形が、顆粒剤、錠剤、丸剤、グミ剤又はゼリー剤である、［４］に記載の経口製剤。
［６］さらに、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル及びｄｌ−カンフルからなる群より選ばれる少なくとも一種（Ｄ）を含有し、前記（Ｄ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．００３以上である、［５］に記載の経口製剤。
［７］剤形が錠剤であり、前記錠剤がチュアブル錠または口腔内崩壊錠である、［５］又は［６］に記載の経口製剤。
［８］［１］〜［３］のいずれかに記載の造粒物の製造方法であって、溶融造粒法又は湿式造粒法により、前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分を含有する原料を造粒し、造粒物を得る、造粒物の製造方法。
［９］［８］に記載の造粒物の製造方法により造粒物を得る工程と、前記工程で得た造粒物を配合する工程とを備える、経口製剤の製造方法。

本発明の造粒物は、イブプロフェン由来の刺激抑制性に優れ、かつ、イブプロフェンの溶出性に優れる。

β−シクロデキストリンの^１Ｈ−ＮＭＲチャート図である。 実施例３の造粒物の^１Ｈ−ＮＭＲチャート図である。

（造粒物）
本発明の造粒物は、イブプロフェン（（Ａ）成分）と、β−シクロデキストリン（（Ｂ）成分）と、ポリビニルアルコール及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種（（Ｃ）成分）と、を含有する。本発明の造粒物は、（Ａ）〜（Ｃ）成分を含有する造粒された粒子の群である。
本発明の造粒物は、（Ａ）成分由来の刺激の抑制性に優れ、かつ、（Ａ）成分の溶出性に優れるため、経口製剤として好適である。また、固結抑制性に優れるため、保管や経口製剤に配合する際の取り扱い性に優れる。さらに、口腔内で溶解しやすく、ザラツキ感が抑制された良好な食感が得られるため、例えば水なしで服用するチュアブル錠や口腔内崩壊錠の原料として好適に用いられる。

本発明の造粒物の平均粒子径は、特に限定されないが、例えば２０〜２０００μｍが好ましく、５０〜１５００μｍがより好ましい。造粒物の平均粒子径が上記下限値以上であると、造粒物が凝集するのを抑制しやすくなる。また、造粒物の口腔内での溶解性が高くなりすぎず、刺激抑制効果が高くなる。造粒物の平均粒子径が上記上限値以下であると、造粒物の溶解性が高められ、即効性が高められやすくなる。
本明細書において、平均粒子径は、レーザ回折・散乱法による装置（例えば、ベックマン・コールター社製のＬＳ１３ ３２０）により測定される体積平均粒子径を意味する。

本発明の造粒物の嵩密度は、０．２５〜０．８ｇ／ｃｍ^３が好ましく、０．３５〜０．７ｇ／ｃｍ^３がより好ましい。造粒物の嵩密度が、０．２５ｇ／ｃｍ^３以上であれば経口製剤に配合する際の充填等が容易になり充填不良等のトラブルを生じにくくなり、０．８ｇ／ｃｍ^３以下であれば経口製剤中に有効成分が偏在しにくくなる。
本明細書において、嵩密度は、ＪＩＳ Ｋ ３３６２に準拠して測定される値である。

＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、イブプロフェンである。イブプロフェンは公知の非ステロイド系抗炎症薬であり、解熱鎮痛薬や感冒薬の有効成分として配合されている薬物である。
（Ａ）成分の含有量は、造粒物の総質量に対して、１０〜７０質量％が好ましく、１５〜６５質量％が好ましく、２０〜６０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が前記下限値以上であると、所望の服用量となるように（Ａ）成分を造粒物中に配合しやすくなる。また、（Ａ）成分の含有量が前記上限値以下であると、（Ａ）成分に由来する刺激が抑制されやすくなる。
（Ａ）成分の１回あたりの服用量は、３０〜３００ｍｇが好ましく、４０〜２５０ｍｇが好ましく、５０〜２００ｍｇがさらに好ましく、６５〜１６０ｍｇが特に好ましい。（Ａ）成分の１回あたりの服用量が前記下限値以上であると、解熱鎮痛効果が向上される。（Ａ）成分の１回あたりの服用量が前記上限値以下であると、（Ａ）成分に由来する刺激が抑制されやすくなる。

＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、β−シクロデキストリンである。本発明の造粒物は、後述の（Ｃ）成分とともに（Ｂ）成分を含有することで、（Ａ）成分由来の刺激が抑制され、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められる。さらに造粒物の溶解性が高められ、ザラツキ感が抑えられた食感に優れる造粒物が得られやすくなる。
シクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が知られており、それぞれ分子中の環状構造内部の空孔の大きさが異なる。本発明においては、β−シクロデキストリン（（Ｂ）成分）を用いることで、（Ａ）成分由来の刺激が抑制され、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められる。これは、α−シクロデキストリン等に比べて、（Ｂ）成分が（Ａ）成分と相互作用しやすいためと考えられる。

シクロデキストリンは、その環状構造内部に他の分子を包接すると、^１Ｈ−ＮＭＲ測定において環状構造内部のＨ３、Ｈ５のピークが高磁場側にシフトすることが知られている（例えば、Wood,D.J,JACS,1977,99,p.1735）。
図１に、β−シクロデキストリンの^１Ｈ−ＮＭＲチャート図を、図２に、実施例３の造粒物の^１Ｈ−ＮＭＲチャート図をそれぞれ示す。
図２の^１Ｈ−ＮＭＲチャート図に示されるように、本発明の造粒物におけるβ−シクロデキストリンのＨ３、Ｈ５のピークは、図１のβ−シクロデキストリン単体のＨ３、Ｈ５のピークに比べ高磁場側へシフトしている。このことから、本発明の造粒物においては、少なくとも（Ａ）成分の一部は（Ｂ）成分に包接されていると考えられる。
なお、上記^１Ｈ−ＮＭＲチャート図は、測定対象物（β−シクロデキストリン又は実施例３の造粒物）を重水に溶解し（試料濃度３０質量％）、これを^１Ｈ−ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製のＪＮＭ―ＬＡ３００ ＦＴ ＮＭＲ ＳＹＳＴＥＭ）により測定して得られたものである。

（Ｂ）成分の含有量は、造粒物の総質量に対して、１０〜８０質量％が好ましく、２０〜７０質量％が好ましく、２５〜７０質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量が前記下限値以上であると、（Ａ）成分由来の刺激を抑制しやすくなる。また、（Ａ）成分の溶出性を高められやすくなる。さらに、固結が抑制された造粒物が得られやすくなる。加えて、造粒物の溶解性を高めやすくなり、良好な食感が得られやすくなる。（Ｂ）成分の含有量が前記上限値以下であると、（Ｂ）成分の含有量が高くなりすぎず、（Ａ）成分の含有量を所望の服用量が得られる範囲に調整しやすくなる。

＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、ポリビニルアルコール及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である。本発明の造粒物は、上述の（Ｂ）成分とともに（Ｃ）成分を含有することで、（Ａ）成分由来の刺激を抑制でき、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められる。また、造粒物の固結抑制性が高められる。さらに、造粒物の溶解性が高められ、服用した際に良好な食感が得られやすくなる。
ポリビニルアルコールとしては、特に限定されないが、例えば、重量平均分子量が、１，０００〜５，０００，０００ｇ／ｍｏｌのものが好ましく、２，０００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌのものがより好ましく、３，０００〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌのものがさらに好ましい。ポリビニルアルコールの重量平均分子量が前記下限値以上であると、（Ａ）成分由来の刺激が抑制されやすくなり、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められやすくなる。ポリビニルアルコールの重量平均分子量が前記上限値以下であると、ポリビニルアルコールの取り扱い性が良好となり造粒物を製造しやすくなる。また、ポリビニルアルコールの水酸基と酢酸基の総量に対する水酸基の割合を示すケン化度（モル％）としては、８０．０〜９５．０モル％のものが好ましく、８５．０〜９０．０モル％のものがより好ましく、８６．５〜８９．０モル％のものがさらに好ましい。ポリビニルアルコールのケン化度が前記下限以上であると、被膜強度が強くなり、刺激抑制効果が高くなる。ポリビニルアルコールのケン化度が前記上限以下であると、造粒物の溶解性が高められ、即効性が高められやすくなる。
また、メチルセルロースとしては、特に限定されないが、例えば、重量平均分子量が、１，０００〜５，０００，０００ｇ／ｍｏｌのものが好ましく、２，０００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌのものがより好ましく、３，０００〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌのものがさらに好ましい。メチルセルロースの重量平均分子量が前記下限値以上であると、（Ａ）成分由来の刺激が抑制されやすくなり、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められやすくなる。メチルセルロースの重量平均分子量が前記上限値以下であると、メチルセルロースの取り扱い性が良好となり造粒物を製造しやすくなる。
なお、本発明における重量平均分子量は、ＧＰＣ−ＭＡＬＬＳシステムにて測定される値である。
（Ｃ）成分としては、いずれか１種が単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

（Ｃ）成分の含有量は、造粒物の総質量に対して、０．０１〜４０質量％が好ましく、０．１〜３５質量％がより好ましく、０．３〜３０質量％がさらに好ましく、０．５〜２５質量％が特に好ましい。（Ｃ）成分の含有量が前記下限値以上であると、（Ａ）成分由来の刺激を抑制しやすくなる。また、（Ａ）成分の溶出性を高められやすくなる。さらに、固結が抑制された造粒物が得られやすくなる。また、造粒物の溶解性を高めやすくなり、服用した際のザラツキ感が抑えられ良好な食感が得られやすくなる。（Ｃ）成分の含有量が前記上限値以下であると、（Ｃ）成分の含有量が高くなりすぎず、（Ａ）成分の含有量を所望の服用量が得られる範囲に調整しやすくなる。

前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比［（Ａ）成分の含有量に対する（Ｂ）成分の含有量の質量割合、以下「Ｂ／Ａ比」ともいう］は、０．４以上が好ましく、０．７以上がより好ましく、１．２以上がさらに好ましく、１．５以上が特に好ましい。Ｂ／Ａ比が前記下限値以上であると、（Ａ）成分由来の刺激が抑制されやすくなり、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められやすくなる。また、Ｂ／Ａ比は、８以下が好ましく、５．５以下がより好ましく、３．１以下がさらに好ましく、２．４以下が特に好ましい。Ｂ／Ａ比が前記上限値以下であると、造粒物の溶解性が高められ、服用した際にザラツキ感が抑えられ良好な食感が得られやすくなる。さらに、固結が抑制された造粒物が得られやすくなる。また、本発明の造粒物を錠剤に配合した場合に錠剤を小型にでき、服用性が高められる。Ｂ／Ａ比は、０．４〜８が好ましく、０．７〜５．５がより好ましく、１．２〜３．１がさらに好ましく、１．５〜２．４が特に好ましい。

前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比［（Ａ）成分の含有量に対する（Ｃ）成分の含有量の質量割合、以下「Ｃ／Ａ比」ともいう］は、０．０３以上が好ましく、０．０７以上がより好ましく、０．１５以上がさらに好ましく、０．２５以上が特に好ましい。Ｃ／Ａ比が前記下限値以上であると、（Ａ）成分に由来する刺激が抑制されやすくなり、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められやすくなる。また、造粒物の溶解性が高められ、良好な食感が得られやすくなる。Ｃ／Ａ比は、２．０以下が好ましく、１．５以下がより好ましく、０．８以下がさらに好ましく、０．６５以下が特に好ましい。Ｃ／Ａ比が前記上限値以下であると、高分子化合物特有の不快味が抑制されやすく、良好な服用性が得られやすくなる。また、固結の抑制性、特に吸湿に対する固結の抑制性に優れる造粒物が得られやすくなる。Ｃ／Ａ比は、０．０３〜２．０が好ましく、０．０７〜１．５がより好ましく、０．１５〜０．８がさらに好ましく、０．２５〜０．６５が特に好ましい。
造粒物中の（Ａ）〜（Ｃ）成分の合計含有量は１００質量％以下である。

本発明の造粒物は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分以外の任意成分を含有してもよい。前記任意成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、防腐剤、香料、色素、滑沢剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、バレイショデンプン；マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等の糖アルコール；タルク等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、ショ糖、果糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラベン類、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
香料としては、例えば、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ピーチフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。
色素としては、例えば、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等が挙げられる。
これらの添加剤は、いずれか１種が単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

（経口製剤）
本発明の経口製剤は、上記造粒物を含有する。本発明の経口製剤には、上記造粒物が溶解されたり溶融されたりせずに、造粒物の形態で含まれる。
本発明の経口製剤は、上記造粒物を含むことで、（Ａ）成分に由来する刺激が抑制され、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められる。また、造粒物の溶解性に優れ、ザラツキ感が抑えられた良好な食感が得られやすくなる。
経口製剤としては、特に限定されないが、例えば、粒状剤（顆粒剤、散剤等）、錠剤（チュアブル錠、口腔内崩壊錠、発泡錠等）、丸剤、グミ剤、ゼリー剤が好ましい。本発明の効果をより享受しやすい点から、錠剤が好ましく、チュアブル錠、口腔内崩壊錠がより好ましく、水なしで服用するチュアブル錠、口腔内崩壊錠がさらに好ましい。

経口製剤中の上記造粒物の含有量は、特に限定されないが、例えば経口製剤が粒状剤の場合、粒状剤の総質量に対して、３０質量％以上が好ましく、４０質量％以上が好ましく、５０質量％以上が好ましい。造粒物の含有量が前記下限値以上であると、経口製剤における（Ａ）成分の含有量を、所望の服用量が得られる範囲に調整しやすくなる。また、造粒物の含有量は、粒状剤の総質量に対して、１００質量％であってもよく、９８質量％以下が好ましく、９５質量％以下がより好ましく、９０質量％以下がさらに好ましい。造粒物の含有量が前記上限値以下であると、他の成分の配合の自由度が高められる。

経口製剤が錠剤又は丸剤の場合、上記造粒物の含有量は、特に限定されないが、例えば錠剤又は丸剤の総質量に対して、５質量％以上が好ましく、１０質量％以上が好ましい。造粒物の含有量が前記下限値以上であると、錠剤又は丸剤における（Ａ）成分の含有量を、所望の服用量が得られる範囲に調整しやすくなる。また、造粒物の含有量は、錠剤又は丸剤の総質量に対して、１００質量％であってもよく、９０質量％以下が好ましく、８０質量％以下がより好ましく、７０質量％以下がさらに好ましい。造粒物の含有量が前記上限値以下であると、他の成分の配合の自由度が高められる。

経口製剤がグミ剤の場合、上記造粒物の含有量は、特に限定されないが、例えばグミ剤の総質量に対して、０．１〜５０質量％が好ましく、１〜３０質量％がより好ましく、３〜２０質量％がさらに好ましい。造粒物の含有量が前記下限値以上であると、グミ剤における（Ａ）成分の含有量を、所望の服用量が得られる範囲に調整しやすくなる。また、造粒物の含有量が前記上限値以下であると、（Ａ）成分由来の刺激が抑制されたグミ剤が得られやすくなる。また、ザラツキ感が抑えられ食感に優れるグミ剤が得られやすくなる。

経口製剤がゼリー剤の場合、上記造粒物の含有量は、特に限定されないが、例えばゼリー剤の総質量に対して、０．００１〜２０質量％が好ましく、０．００５〜１０質量％がより好ましく、０．０１〜５質量％がさらに好ましく、０．１〜３質量％が特に好ましい。造粒物の含有量が前記下限値以上であると、ゼリー剤における（Ａ）成分の含有量を、所望の服用量が得られる範囲に調整しやすくなる。また、造粒物の含有量が前記上限値以下であると、（Ａ）成分由来の刺激が抑制されたゼリー剤が得られやすくなる。また、ザラツキ感が抑えられ食感に優れるゼリー剤が得られやすくなる。

本発明の経口製剤は、上記造粒物以外の任意成分を含有してもよい。本発明の経口製剤は、以下の（Ｄ）成分を含有することが好ましい。

＜（Ｄ）成分＞
本発明の経口製剤は、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル及びｄｌ−カンフルからなる群より選ばれる少なくとも一種（（Ｄ）成分）を含有することができる。
経口製剤が（Ｄ）成分を含有することで、（Ａ）成分由来の刺激がより抑制される。
（Ｄ）成分の含有量は、適宜に調整されるが、例えば経口製剤の総質量に対して、０．００１〜１０質量％が好ましく、０．００５〜８質量％がより好ましく、０．０１〜５質量％がさらに好ましく、０．０１〜３質量％が特に好ましい。（Ｄ）成分の含有量が前記の好ましい範囲であると、（Ａ）成分由来の刺激が抑制され、服用性に優れる経口製剤が得られやすくなる。
前記（Ｄ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比［（Ａ）成分の含有量に対する（Ｄ）成分の含有量の質量割合、以下「Ｄ／Ａ比」ともいう］は、０．００３以上が好ましく、０．００５以上がより好ましく、０．００８以上がさらに好ましく、０．０１以上が特に好ましく、０．０２以上が最も好ましい。Ｄ／Ａ比が前記下限値以上であると、刺激の抑制効果が高められやすくなる。また、Ｄ／Ａ比は、０．５以下が好ましく、０．３以下がより好ましく、０．２以下がさらに好ましく、０．１８以下が特に好ましく、０．１５以下が最も好ましい。Ｄ／Ａ比が前記上限値以下であると、服用性に優れる経口製剤が得られやすくなる。Ｄ／Ａ比は、０．００３〜０．５が好ましく、０．００５〜０．３がより好ましく、０．００８〜０．２がさらに好ましく、０．０１〜０．１８が特に好ましく、０．０２〜０．１５が最も好ましい。

本発明の経口製剤は、上記（Ｄ）成分以外の任意成分を含有してもよい。前記任意成分としては、通常、経口製剤に配合される添加剤が挙げられ、例えば発明の経口製剤が、粒状剤（顆粒剤、散剤等）、錠剤（チュアブル錠、口腔内崩壊錠、発泡錠等）、丸剤等の場合、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、防腐剤、香料、色素、滑沢剤等が挙げられる。これらの添加剤としては、上記造粒物の任意成分の賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、防腐剤、香料、色素、滑沢剤と同様のものが挙げられる。
これらの添加剤は、いずれか１種が単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
また、これらの添加剤は、いずれか１種又は２種以上を含有する顆粒として配合されてもよい。

本発明の経口製剤が、グミ剤、ゼリー剤、ペースト剤等の場合に添加される添加剤としては、例えば、ｐＨ調整剤、甘味剤、増粘剤、保存剤・防腐剤、安定化剤等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、コハク酸、酢酸、酢酸アンモニウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、ホウ砂、乳酸、乳酸カルシウム水和物、乳酸ナトリウム、リンゴ酸等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、ショ糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液、ブドウ糖果糖液糖、還元麦芽糖水飴、黒砂糖、高果糖液糖、ブドウ糖、粉末還元麦芽糖水飴、水飴、高ブドウ糖水飴、乳糖、白糖、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ハチミツ、精製ハチミツ、単シロップ、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、マルチトール、マルチトール液、マルトース、Ｄ−マンニトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、アマチャ抽出物、甘草抽出物、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物、ネオテーム、ソーマチン、グリシン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、甘草等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、寒天、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ローカストビーンガム、ジェランガム、キサンタンガム、グアーガム、プルラン、アラビアゴム、グルコマンナン、カードラン、アルギン酸、アルギン酸塩等の天然水溶性高分子；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物塩等の合成水溶性高分子等が挙げられる。
増粘剤の含有量は、経口製剤の剤形及び増粘剤の種類等に応じて適宜に調節されるが、グミ剤又はゼリー剤の総質量に対して、例えば０．０１〜１５質量％が好ましく、０．１〜１０質量％がより好ましい。
保存剤・防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エデト酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、カンテン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、ジブチルヒドロキシトルエン、Ｄ−ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、ｌ−メントール、ユーカリ油等が挙げられる。
安定化剤としては、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、ＤＬ−アラニン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルブミン、イオウ、イノシトール、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エリソルビン酸、エルソルビン酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩酸システイン、カカオ脂、果糖、カルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥炭酸ナトリウム、キサンタンガム、キシリトール、クエン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、グリチルリチン酸二ナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酢酸トコフェロール、酢酸ナトリウム、デキストリン、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化カルシウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール液、大豆油不けん化物、デキストラン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ニコチン酸アミド、乳糖、濃グリセリン、パントテン酸カルシウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブドウ糖、フマル酸−ナトリウム、ベントナイト、没食子酸プロピル、ポリアクリル酸部分中和物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、マルトース、Ｄ−マンニトール、無水ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、薬用炭、ラウリル硫酸ナトリウム、卵白アルブミン等が挙げられる。
これらの添加剤は、いずれか１種が単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
また、これらの添加剤は、いずれか１種又は２種以上を含有する顆粒として配合されてもよい。

（製造方法）
＜造粒物の製造方法＞
本発明の造粒物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を造粒して製造される。
造粒方法としては、公知の造粒方法を適用できる。造粒方法としては、例えば、溶融造粒法、湿式造粒法が挙げられる。
溶融造粒法は、一般に、薬物を加熱等により溶融して液体とし、その後冷却固化して造粒する方法である。
湿式造粒法は、水等の液体を添加して造粒する方法であり、例えば、押出造粒法、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法等が挙げられる。
これらの造粒方法の中でも、固結抑制性に優れる造粒物が得られる点、（Ａ）成分由来の刺激が抑制された造粒物が得られる点、ザラツキが抑えられ良好な食感が得られる造粒物が得られる点等から、溶融造粒法が好ましい。

［溶融造粒法］
溶融造粒法としては、（Ａ）成分を溶融して液体にする溶融工程と、前記（Ａ）成分と、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を混合して混合物を得る混合工程と、前記混合物を冷却して造粒を行う造粒工程とを備える方法が挙げられる。
上記溶融工程では、（Ａ）成分を加熱溶融して液体にする。加熱温度としては、（Ａ）成分の融点以上の温度が好ましく、例えば８０℃以上とされる。
上記混合工程では、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を混合して混合物を得る。（Ａ）成分と、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を混合する順序としては、特に限定されないが、（Ａ）成分由来の刺激がより抑制されやすくなり、かつ、（Ａ）成分の溶出性がより高められやすくなる点から、（Ａ）成分と（Ｃ）成分を混合した後、（Ｂ）成分を混合するのが好ましい。また、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分との混合は、（Ａ）成分を加熱溶融する前に行ってもよいし、（Ａ）成分を加熱溶融して液体にした後に行ってもよい。（Ａ）成分由来の刺激がより抑制されやすくなり、かつ、（Ａ）成分の溶出性がより高められやすくなる点から、（Ａ）成分と（Ｃ）成分を混合した後、（Ａ）成分を加熱溶融して液体とし、その後、（Ｂ）成分を混合することが好ましい。
上記造粒工程では、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の混合物を冷却して造粒物を調製する。前記造粒物は、前記混合物をノズル等で液滴として噴霧しながら冷却することによって調製されてもよいし、前記混合物を冷却して固体としこれを粉砕して調製されてもよい。生産性に優れる点から、前記混合物を冷却して固体としこれを粉砕して調製することが好ましい。前記冷却温度としては、前記混合物が固体となる温度であれば特に限定されないが、生産性に優れる点から、室温（例えば１５〜３５℃）が好ましい。
溶融造粒法では、例えば、平均粒子径５０〜３００μｍ、好ましくは平均粒子径１００〜２００μｍの造粒物が製造される。溶融造粒法は、平均粒子径の小さな造粒物が得られやすく、口当たりが良好で食感により優れる造粒物が製造できる点、さらに、製造装置への付着が抑制されハンドリング性に優れた造粒物が製造できる点で、後述の押出造粒法より好ましい。

［押出造粒法］
湿式造粒法の中で例えば押出造粒法としては、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有する混練物を調製する混練物調製工程と、前記混練物を押出機に供給して押出物を調製し、前記押出物から造粒物を調製する造粒工程とを備える方法が挙げられる。
上記混練物調製工程では、公知の混練機に、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び必要に応じて賦形剤等の添加剤を投入して混合物とし、前記混合物に液体成分を添加して混練する操作が行われる。（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分の投入順序は、任意であり、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を任意の順に投入してもよいし、前記２成分又は３成分を同時に投入してもよい。前記液体成分の添加量は、適宜に調整されるが、例えば前記混合物の総質量に対して１０〜２０質量％とされる。また、前記液体成分としては、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との相互作用をより高めることができる点から、水が好ましい。前記液体成分として水が用いられると、（Ａ）成分由来の刺激が抑制され、かつ、（Ａ）成分の溶出性が高められた造粒物が得られやすくなる。
上記造粒工程では、上記混練物を公知の押出造粒機に投入し、スクリュー、プランジャー、ローラ等により圧力をかけ、任意の孔を備えるスクリーンダイから前記混練物を押し出して押出物を調製しつつ、前記押出物をカッター等で切断して造粒物とする操作が行われる。
上記押出造粒法においては、造粒工程の後に、造粒物を乾燥する乾燥工程、造粒物の平均粒子径や粒度分布を整える整粒工程が設けられてもよい。前記乾燥工程では、造粒物を乾燥して造粒物の水分量を調整する操作が行われる。この乾燥工程では、造粒物の水分量が、造粒物の総質量に対して、例えば０〜５質量％とされる。前記整粒工程では、粉砕や篩過等により、造粒物の平均粒子径や粒度分布を整える操作が行われる。
押出造粒法では、例えば、平均粒子径５００〜２０００μｍ、好ましくは平均粒子径７５０〜１５００μｍの造粒物が製造される。

＜経口製剤の製造方法＞
本発明の経口製剤は、特に限定されないが、上記造粒物の製造方法により造粒物を得る工程と、前記工程で得た造粒物を配合する工程とを備える。
本発明の経口製剤は、剤形に応じ、常法により製造できる。
例えば、本発明の経口製剤が、粒状剤（顆粒剤、散剤等）の場合であれば、上記造粒物をそのまま粒状剤とすることができる。また、上記造粒物と、他の任意成分又は他の任意成分を含む顆粒等とを混合した混合物を調製しこれを粒状剤としてもよい。前記造粒物及び／又は他の任意成分には、コーティングが施されてもよいし、造粒操作や整粒操作等が行われてもよい。
本発明の経口製剤が、錠剤の場合であれば、上記造粒物をそのまま打錠して錠剤としてもよいし、上記造粒物と、他の任意成分又は他の任意成分を含む顆粒等とを混合した混合物を調製しこれを打錠して錠剤としてもよい。前記造粒物及び／又は他の任意成分には、コーティングが施されてもよいし、造粒操作や整粒操作等が行われてもよい。打錠は、公知の打錠成型機を用いて行うことができる。前記打錠成型機としては、特に限定されないが、ロータリー式の打錠成型機等が挙げられ、例えば株式会社菊水製作所製の製品名「ＬＩＢＲＡ」、株式会社畑鐵工所製の製品名「ＨＰ−ＡＰ−ＭＳ型」等が挙げられる。打錠圧は、適宜調整されるが、例えば錠剤の引っ張り強度が７５〜２５０Ｎ／ｃｍ^２になるように調整されるのが好ましい。
本発明の経口製剤が、グミ剤又はゼリー剤である場合、水と増粘剤を加温混合して液状物を調製し、前記液状物に任意成分を添加して溶解した後、前記液状物を（Ａ）成分の融点以下まで冷却し、上記造粒物及び残りの任意成分を添加して混合した混合物とし、この混合物を型に入れ冷却してグミ剤又はゼリー剤とする方法が挙げられる。

以上、説明したとおり、本発明の造粒物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有するため、（Ａ）成分由来の刺激が抑制され、かつ、（Ａ）成分の溶出性に優れる。また、固結抑制性に優れるため、保管や経口製剤に配合する際の取り扱い性に優れる。さらに、口腔内で溶解しやすく、ザラツキ感が抑えられた良好な食感が得られる。
本発明の経口製剤は、前記造粒物を含有するため、（Ａ）成分由来の刺激が抑制され、かつ、（Ａ）成分の溶出性に優れる。さらに、口腔内で溶解しやすくザラツキ感が抑えられた良好な食感が得られる。例えば経口製剤の剤形を、水なしで服用するチュアブル錠や口腔内崩壊錠とした場合でも本発明の効果を充分に享受できる。

本発明は、例えば以下の態様を有する。
［１］イブプロフェン（Ａ）と、β−シクロデキストリン（Ｂ）と、ポリビニルアルコール及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種（Ｃ）と、を含有する造粒物。
［２］前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．４以上である、［１］に記載の造粒物。
［３］前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．０３以上である、［１］又は［２］に記載の造粒物。
［４］前記（Ａ）の含有量が、造粒物の総質量に対して、１０〜７０質量％であり、前記（Ｂ）成分の含有量が、造粒物の総質量に対して、１０〜８０質量％であり、前記（Ｃ）成分の含有量が、造粒物の総質量に対して、０．０１〜４０質量％である、［１］〜［３］のいずれかに記載の造粒物。ただし、前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分の合計含有量は、１００質量％を超えない。
［５］［１］〜［４］のいずれかに記載の造粒物を含有する経口製剤。
［６］剤形が、粒状剤、錠剤、丸剤、グミ剤又はゼリー剤である、［５］に記載の経口製剤。
［７］さらに、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル及びｄｌ−カンフルからなる群より選ばれる少なくとも一種（Ｄ）を含有する、［６］に記載の経口製剤。
［８］前記（Ｄ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．００３以上である、［７］に記載の経口製剤。
［９］剤形が錠剤であり、前記錠剤がチュアブル錠または口腔内崩壊錠である、［６］〜［８］のいずれかに記載の経口製剤。
［１０］前記チュアブル錠または口腔内崩壊錠が、水なしで服用するものである、［９］に記載の経口製剤。
［１１］剤形が、粒状剤であり、かつ、上記造粒物を、粒状剤の総質量に対して３０〜１００質量％含有する、［５］〜［８］のいずれかに記載の経口製剤。
［１２］剤形が、錠剤又は丸剤であり、かつ、上記造粒物を、錠剤又は丸剤の総質量に対して５〜１００質量％含有する、［５］〜［１０］のいずれかに記載の経口製剤。
［１３］剤形が、グミ剤であり、かつ、上記造粒物を、グミ剤の総質量に対して０．１〜５０質量％含有する、［５］〜［８］のいずれかに記載の経口製剤。
［１４］剤形が、ゼリー剤であり、かつ、上記造粒物を、ゼリー剤の総質量に対して０．００１〜２０質量％含有する、［５］〜［８］のいずれかに記載の経口製剤。
［１５］［１］〜［４］のいずれかに記載の造粒物の製造方法であって、
溶融造粒法又は湿式造粒法により、前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分を含有する原料を造粒し、造粒物を得る、造粒物の製造方法。
［１６］前記溶融造粒法は、前記（Ａ）成分を溶融して液体にする溶融工程と、前記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を混合して混合物を得る混合工程と、前記混合物を冷却して造粒を行う造粒工程とを備える、［１５］に記載の造粒物の製造方法。
［１７］前記湿式造粒法は押出造粒法であり、前記押出造粒法は、前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分を含有する混練物を調製する混練物調製工程を備え、前記混練物調製工程において、前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分を含有する混合物に液体成分を添加して混練する操作が行われる、［１５］に記載の造粒物の製造方法。
［１８］［１５］〜［１７］のいずれかに記載の造粒物の製造方法により造粒物を得る工程と、前記工程で得た造粒物を配合する工程とを備える、経口製剤の製造方法。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
本実施例で使用した原料は、以下のとおりである。

（使用原料）
＜（Ａ）成分＞
・イブプロフェン、ＢＡＳＦ社製。

＜（Ｂ）成分＞
・β−シクロデキストリン、日本食品化工株式会社製。

＜（Ｃ）成分＞
・ポリビニルアルコール、「製品名：ゴーセノール ＥＧ−０５ＰＷ」、日本合成化学工業株式会社製。
・メチルセルロース、「製品名：メトローズ ＳＭ−４０００」、信越化学工業株式会社製。

＜（Ｃ’）成分、（Ｃ）成分の比較成分＞
・ヒドロキシプロピルセルロース、「製品名：ＨＰＣ−ＳＳＬ」、日局、日本曹達株式会社製。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース、「製品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００」、信越化学工業株式会社製。重量平均分子量３０万（ｇ／ｍｏｌ）。
・ポリビニルピロリドン、「製品名：コリドン９０Ｆ」、日局、ＢＡＳＦ社製。重量平均分子量１００万（ｇ／ｍｏｌ）。

＜（Ｄ）成分＞
・ｌ−メントール、長岡実業株式会社製。
・ｄｌ−カンフル、小城製薬株式会社製。

＜任意成分＞
・エリスリトール、「製品名：エリスリトール１００Ｍ」、物産フードサイエンス株式会社製。
・トウモロコシデンプン、「製品名：局方松谷コーンスターチ」、松谷化学工業株式会社製。
・ヒドロキシプロピルセルロース、「製品名：ＨＰＣ−ＳＳＬ」、日本曹達株式会社製。
・乳糖水和物、「製品名：Ｄｉｌａｃｔｏｓｅ」、フロイント産業株式会社製。
・結晶セルロース、「製品名：ＵＦ−７０２」、旭化成ケミカルズ株式会社製。
・クロスポビドン、「製品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ」、ＢＡＳＦ社製。
・ｄｌ−カンフル、小城製薬株式会社製。
・ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業株式会社製。
・還元麦芽糖水飴、「製品名：アマルティシロップ」、三菱商事フードテック株式会社製。
・Ｄ−ソルビトール液、「製品名：ソルビットＤ−７０」、三菱商事フードテック株式会社製。
・白糖、「製品名：上白糖」、三井製糖株式会社製。
・ゼラチン、「製品名：ニッピゼラチン ＡＰ−２７０」、株式会社ニッピ製。
・ゲル化剤製剤（カラギーナン２２．０質量％、ローカストビーンガム１９．０質量％、塩化カリウム７．５質量％、乳酸カルシウム７．０質量％、デキストリン４４．５質量％の混合物）、「製品名：ＮＥＷＧＥＬＩＮ ＬＢ−９８Ｆ」、三菱商事フードテック株式会社製。
・クエン酸、扶桑化学工業株式会社製。
・クエン酸ナトリウム、扶桑化学工業株式会社製。

（造粒物（粒状剤））
＜実施例１〜１０、比較例１〜６＞
表１，２の組成に従い、混合造粒機（ハイスピードミキサー、株式会社アーステクニカ製）に、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分を投入して混合し、８０℃以上に加熱して（Ａ）成分を溶融した。その後、前記混合造粒機に（Ｂ）成分を投入して撹拌し、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の混合物を得た。前記混合物を室温（２５℃）まで冷却して保温した状態で、アジテーター回転数２００ｒｐｍ、チョッパー回転数２０００ｒｐｍの条件で撹拌しながら造粒し造粒物を得た。この造粒物を振動篩い（株式会社ダルトン製）にかけて篩分し、実施例１〜１０の造粒物（平均粒子径１５０μｍ）を得た。
（Ｂ）成分及び／又は（Ｃ）成分を用いなかったこと以外は、実施例１と同様にして比較例１〜３の造粒物を得た。また、（Ｃ）成分に代えて（Ｃ’）成分を用いたこと以外は、実施例１と同様にして比較例４〜６の造粒物を得た。
なお、実施例１〜１０及び比較例１〜６の造粒物は、溶融造粒法により製造されたものである。
ただし、実施例１は参考例である。

＜実施例１１〜１５、比較例７〜８＞
表３の組成に従い、混合造粒機に、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び乳糖水和物を投入して得られた混合物に、水を添加しながら、アジテーター回転数３００ｒｐｍ、チョッパー回転数２０００ｒｐｍの条件で混練して混練物を得た。前記水の添加量は、前記混合物の総質量に対して、１０〜２０質量％とした。得られた混練物を湿式押出造粒機（不二パウダル株式会社製の「ドームグラン」）を用いて押出造粒し造粒物を得た。この造粒物を乾燥機（送風定温恒温器、ヤマト科学株式会社製）を用いて棚乾燥（５０℃、２〜３時間）した後、整流機（クアドロコーミル、株式会社パウレック製）にかけて整粒し、実施例１１〜１５の造粒物を得た。実施例１１〜１５の造粒物の平均粒子径は、１０００〜１５００μｍ、水分量は０．５〜３．０質量％であった。
（Ｂ）成分を用いなかったこと以外は、実施例１１と同様にして比較例７の造粒物を得た。また、（Ｃ）成分に代えて（Ｃ’）成分を用いたこと以外は、実施例１１と同様にして比較例８の造粒物を得た。
なお、実施例１１〜１５及び比較例７〜８の造粒物は、押出造粒法により製造されたものである。

（口腔内崩壊錠）
＜実施例１６〜３１、比較例９〜１１＞
表４の組成に従い、上記各例の造粒物と、エリスリトールとトウモロコシデンプンを混合し、ヒドロキシメチルセルロースを水に溶解した結合液にて造粒して得た顆粒と、結晶セルロースと、クロスポビドンと、ステアリン酸マグネシウムとを、混合機（ボーレコンテナミキサー、コトブキ技研工業株式会社製）に投入して２０分間混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、打錠機（ＬＩＢＲＡ、株式会社菊水製作所製）を用いて打錠し、実施例１６〜２５、比較例９〜１１の錠剤を製造した。なお、各例の錠剤は錠剤径φ９．０ｍｍのスミ角平錠とした。また、各例の錠剤の引っ張り強度は９０〜１２０Ｎ／ｃｍ^２となるように打錠圧を調整した。
また、表５の組成に従い、実施例３の造粒物と、（Ｄ）成分と、上記顆粒と、結晶セルロースと、クロスポビドンと、ステアリン酸マグネシウムとを、混合機に投入したこと以外は、実施例１６と同様にして実施例２６〜３１の錠剤を製造した。
ただし、実施例１６は参考例である。

（グミ剤）
＜実施例３２、比較例１２〜１３＞
ゼラチンに加水して膨潤させた後、６０℃に昇温してゼラチンを溶解した溶液を調製した。この溶液に、還元麦芽糖水飴、Ｄ−ソルビトール、白糖を添加し、撹拌しながら加水し、１３０℃まで昇温した。その後、溶液を冷却し、６０℃になった時点で、実施例３の造粒物を添加し攪拌した後、半球状の型（約１．５ｇ）に分注し、室温にて冷却、乾燥して実施例３２のグミ剤を製造した。なお、上記各成分の組成は表６に従った。
また、実施例３の造粒物に代えて、比較例２の造粒物又は比較例３の造粒物を用いたこと以外は、実施例３２と同様にして比較例１２〜１３のグミ剤を製造した。

（ゼリー剤）
＜実施例３３、比較例１４〜１５＞
表７の組成に従い、精製水に、ゲル化剤製剤（カラギーナン、ローカストビーンガム、塩化カリウム、乳酸カルシウム、デキストリンの混合物）、白糖を添加し撹拌して溶液を調製した。この溶液に、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを添加し、１００℃まで加熱して前記各成分を溶解した。その後、溶液を冷却し、６０℃になった時点で、実施例３の造粒物を添加し攪拌した後、スティック状の三方シール容器（１０ｍＬ、約９ｇ）に分注し、５℃の環境で冷却して実施例３３のゼリー剤を製造した。なお、上記各成分の組成は表７に従った。
実施例３の造粒物に代えて、比較例２の造粒物又は比較例３の造粒物を用いたこと以外は、実施例３３と同様にして比較例１４〜１５のゼリー剤を製造した。

表１〜３に、得られた各例の造粒物の組成（配合成分、含有量（質量部））を示す。表１〜３中、造粒法の「Ｉ」は、造粒物が溶融造粒法により製造されたことを示し、「ＩＩ」は、造粒物が押出造粒法により製造されたことを示す。
表４〜７に、得られた各例の経口製剤の組成（配合成分、含有量（ｍｇ））を示す。
表１〜７中、配合量の記載がない場合、その成分は配合されていない。
表１〜７中、配合成分の含有量は純分換算量を示す。

また、各例の造粒物について、イブプロフェンの溶出率、イブプロフェン由来の刺激抑制性、食感及び固結抑制性を以下のように評価した。各例の経口製剤について、イブプロフェンの溶出率、イブプロフェン由来の刺激抑制性及び食感を以下のように評価した。
それぞれの評価結果を表１〜７に示す。

＜溶出率の評価＞
各例の造粒物又は経口製剤（イブプロフェン６５ｍｇ含有）について、日本薬局方（第１６改）に収載の溶出試験法（パドル法、５０ｒｐｍ、溶出試験第１液（ｐＨ１．２））に従って溶出率を求めた。溶出試験第１液（ｐＨ＝１．２）を使用し、５分時点でのイブプロフェンの溶出率（％）を算出した。算出された溶出率を下記評価基準に従い評価し、３以上を合格とした。なお、この５分時点での溶出率が２０％以上であると、服用後６０分時点での頭痛改善率が良好となる。
≪溶出率の評価基準≫
５：３０％以上。
４：２５％以上、３０％未満。
３：２０％以上、２５％未満。
２：１０％以上、２０％未満。
１：１０％未満。

＜固結抑制性の評価基準＞
各例の造粒物３００ｇを蓋のない容器に充填し、２５℃相対湿度６０％の条件下で１０日間静置し、その後、前記造粒物を、目視、指触により観察し、造粒物の吸湿状態における固結抑制性を下記評価基準に従い評価し、３以上を合格とした。なお、前記評価が３以上であれば、例えば造粒物と任意成分等とを混合して経口製剤を調整する際に、固結した造粒物を崩すことができ、薬剤の含有量が均一な経口製剤を調整しやすくなる。
≪固結抑制性の評価基準≫
５：造粒物がさらさらした状態であり固結が観察されない。
４：造粒物が非常に弱く固結しており、指で軽く押圧するとすぐに崩れる。
３：造粒物が弱く固結した状態であり、指で軽く押圧すると崩れる。
２：造粒物が強く固結した状態であり、指で強く押圧すると崩れる。
１：造粒物が非常に強く固結した状態であり、指で強く押圧しても崩れない。

＜刺激抑制性の評価＞
パネラー５人が、各例の造粒物又は各例の経口製剤（イブプロフェン６５ｍｇ含有）を水なしで服用した際に感じる刺激を、下記刺激抑制性の判定基準に従い点数をつけた。そして、その合計点数を算出し、下記刺激抑制性の評価基準に従い評価し、３以上を合格とした。
≪刺激抑制性の判定基準≫
５点：刺激を感じない。
４点：わずかな刺激を感じる。
３点：やや刺激を感じる。
２点：刺激を感じる。
１点：強い刺激を感じる。
≪刺激抑制性の評価基準≫
５：合計点数が２２〜２５点。
４：合計点数が１８〜２１点。
３：合計点数が１４〜１７点。
２：合計点数が１０〜１３点。
１：合計点数が９点以下。

＜食感の評価＞
パネラー５人が、各例の造粒物又は経口製剤（イブプロフェン６５ｍg含有）を水なしで服用し、舌と上顎でシアーをかけて溶解させた際に感じたザラツキの強さを、下記食感の判定基準に従い点数をつけた。そして、その合計点数を算出し、下記食感の評価基準に従い評価し、３以上を合格とした。なお、下記判定基準で２点以下であると、服用した際にザラツキを感じ服用性が不良であり、また、経口製剤を服用した際に舌と上顎でシアーを強くかける等して口腔内で造粒物を溶解しなければならず、刺激を強く感じる原因にもなる。
≪食感の判定基準≫
５点：ザラツキを感じない。
４点：ザラツキをやや感じる。
３点：ザラツキを少し感じる。
２点：ザラツキを感じる。
１点：ザラツキをかなり感じる。
≪食感の評価基準≫
６：２３〜２５点。
５：２０〜２２点。
４：１７〜１９点。
３：１４〜１６点。
２：１１〜１３点。
１：１０点以下。

表１〜３に示すように、本発明を適用した実施例１〜１５の造粒物は、イブプロフェンの溶出性及び刺激抑制性に優れていた。さらに、食感も良好で、固結抑制性にも優れていた。
また、表４〜７に示すように、本発明を適用した実施例１６〜３３の経口製剤は、イブプロフェンの溶出性及び刺激抑制性に優れていた。さらに、食感にも優れていた。
これに対して、溶融造粒法で製造され、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分の一方又は両方を含有しない造粒物（比較例１〜３）、（Ｃ）成分に代えてポリビニルピロリドンを含有する造粒物（比較例６）は、イブプロフェンの溶出性、刺激抑制性が充分でなかった。（Ｃ）成分に代えてヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する造粒物（比較例４，５）は、イブプロフェンの溶出性が充分でなかった。また、比較例１〜６の造粒物は、良好な固結抑制性が得られなかった。さらに、比較例１，３の造粒物は、良好な食感が得られなかった。
押出造粒法で製造され、（Ｂ）成分を含有しない造粒物（比較例７）、（Ｃ）成分に代えてヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物（比較例８）は、イブプロフェンの溶出性、刺激抑制性が充分でなかった。また、比較例７，８の造粒物は、良好な固結抑制性が得られなかった。さらに、比較例７の造粒物は、良好な食感が得られなかった。
比較例１〜３のいずれかの造粒物を含有する経口製剤（比較例９〜１５）は、イブプロフェンの溶出性、刺激抑制性が充分でなかった。さらに、比較例９，１１の経口製剤は、良好な食感が得られなかった。
以上の結果から、本発明を適用することで、イブプロフェンの溶出性及び刺激抑制性に優れる造粒物及び経口製剤が得られることが確認できた。

Claims (7)

1. イブプロフェン（Ａ）と、β−シクロデキストリン（Ｂ）と、ポリビニルアルコール及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種（Ｃ）と、を含有し、
   前記（Ａ）成分の含有量は１０〜４８．１質量％であり、
   前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．７以上であり、
   前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．０３以上であり、
   前記（Ａ）〜（Ｃ）成分の合計含有量は１００質量％以下である、造粒物。
2. 請求項１に記載の造粒物を含有する経口製剤。
3. 剤形が、粒状剤、錠剤、丸剤、グミ剤又はゼリー剤である、請求項２に記載の経口製剤。
4. さらに、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル及びｄｌ−カンフルからなる群より選ばれる少なくとも一種（Ｄ）を含有し、前記（Ｄ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．００３以上である、請求項３に記載の経口製剤。
5. 剤形が錠剤であり、前記錠剤がチュアブル錠または口腔内崩壊錠である、請求項３又は請求項４に記載の経口製剤。
6. 請求項１に記載の造粒物の製造方法であって、
   溶融造粒法又は湿式造粒法により、前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分を含有する原料を造粒し、造粒物を得る、造粒物の製造方法。
7. 請求項６に記載の造粒物の製造方法により造粒物を得る工程と、前記工程で得た造粒物を配合する工程とを備える、経口製剤の製造方法。

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