CN102343084A

CN102343084A - 用于治疗精神病和精神障碍的胰淀素和胰淀素激动剂

Info

Publication number: CN102343084A
Application number: CN2011102204917A
Authority: CN
Inventors: K·D·劳格罗; M·汉利; C·M·马克; D·G·帕克斯; A·A·杨
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2012-02-08
Also published as: DE602006008456D1; EP2135617A2; US20130184213A1; JP2008534627A; CA2602584A1; US7671023B2; AU2006230420B2; CN101189021B; IL186200A0; EP2135617A3; EP1871403A2; ATE480255T1; US20080287355A1; WO2006105345A3; BRPI0606466A2; JP2008534606A; WO2006105345A2; IL186200A; JP5114381B2; KR20130122983A

Abstract

公开了治疗精神病和精神障碍的方法和组合物。为了治疗精神病和精神障碍以及与精神病和精神障碍相关的病症，提供的方法通常包括将胰淀素或胰淀素激动剂给药于患者。

Description

用于治疗精神病和精神障碍的胰淀素和胰淀素激动剂

本申请是申请号为“200680019299.9”，发明名称为“用于治疗精神病和精神障碍的胰淀素和胰淀素激动剂”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年3月31日申请的U.S.临时专利申请号60/667,335，2005年3月31日申请的U.S.临时专利申请号60/666,681，2005年4月28日申请的U.S.临时专利申请号60/675,441和2006年1月20日申请的U.S.临时专利申请号60/760,583，在此将每篇的全部内容引入用于所有目的。

技术领域

该公开是医药领域中的，特别是涉及心理学和精神病学，以及健康、饮食和营养的领域。

发明背景

精神病和精神障碍(psychiatric diseases or disorders)(也称为mental illnesses or disorders(精神病和精神障碍))描述于如AmericanPsychiatric Association(美国精神病协会)的Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(精神病的诊断和统计手册)或DSM-IV的来源中。精神障碍的大类包括，但不限于，情感障碍、焦虑症、精神分裂症和其他精神障碍、物质相关障碍、睡眠障碍、躯体形式障碍和进食障碍。情感障碍的实例包括双相障碍和抑郁症。落入上述障碍大类的其他情况可以在DSM-IV中找到，在此以其整体引入作为参考。这些是影响亿万人群的令人虚弱的疾病，并就治疗、丧失生产力和emotional toll而言，涉及庞大而无法估计的费用。

在2001年，National Institute of Mental Health(美国国立精神健康研究所)公布了描述美国精神障碍发病率的统计概况。在该报告中，估计给定的年份中，22.1％的年龄为18岁和更大的美国人患有可诊断的精神障碍(Reiger等(1993)Archives of General Psychiatry 50：85-94)。当运用至1998年U.S.普查时，受影响人群的数量为44.3百万。

其中，抑郁症包括重性抑郁症、心境恶劣障碍和双相障碍。约9至9.5％的年龄在18岁或更大的U.S.人群患有抑郁障碍。已经报道了抑郁症的直接费用为约$800亿，三分之二是由商业来负担的。与抑郁症相关的间接花费，如丧失生产力，由于如“勉强上班(presenteeism)”情况，更难以计算，勉强上班描述在工作但他们生产或参与的能力有限的人群(Durso，Employee Benefit News，2004年12月)。

另一种精神病症是焦虑症。这些障碍包括惊恐障碍、强迫症、创伤后应激障碍、广义焦虑症和恐怖症。大约19.1亿18至54岁的美国成人(给定年份中该年龄组中的约13.3％人)患有焦虑症。

另一种常见的精神障碍是进食障碍。存在三种主要类型，神经性厌食症、易饿病和暴食症。这些是通常与关于体型感觉到的想法相关的精神病症并通常与实际的体重或体重指标无关。估计每年有0.56％的人厌食症死亡率，或大约5.6％每十年，高于总人群中15-24岁女性由于所有死亡原因的每年死亡率约12倍(Sullivan(1995)AmericanJournal of Psychiatry 152：1073-1074)。应当注意到精神病通常与其他精神障碍的要素一起存在。

另一种精神病症是精神分裂症。在给定的年份中，超过2亿人在临床上诊断为患有精神分裂症，且在大约1％的U.S.人群中存在该疾病的终生发病率。精神分裂症是慢性的、退化性疾病，估算75％治疗的患者没有获得完全恢复。用较新的(非典型)抗精神病药物治疗精神分裂症通常带来体重增加和可能的糖尿病的副作用。

精神分裂症的示例类型包括妄想型精神分裂症。这些人非常怀疑其他人并通常在他们的行为根源具有很大的破坏概念。幻觉，更常见的是错觉，是疾病主要的和常见的部分。患有瓦解型精神分裂症(青春型分裂症)的人语无伦次并具有不适应情况的情绪和情感。瓦解型分裂症通常不存在幻觉。僵直型精神分裂症，其中人非常孤僻、消极和孤立，并具有显著的精神运动紊乱。残留型精神分裂症，其中人通常不患有错觉、幻觉或紊乱的语言和行为，但是在日复一日的生活中缺乏动机和兴趣。类精神分裂症，其中人具有精神分裂症以及情感障碍的症状，如重性抑郁症、双相躁狂或混合躁狂。非定型精神分裂症，其中病症符合精神分裂症的一般诊断标准，但不符合上述任一种亚型，或存在超过一种亚型的特征而没有明显优势的特定系列的诊断特征。

精神病和精神障碍可以在任何年龄组中发现。因此，可以在青年和成人(在此定义为65岁或以下的那些)以及婴儿、儿童、青少年和老年人(在此定义为超过65岁的)中发现这些疾病。实际上，特定部分的人群可能特别倾向于患有一种病症，如青少年和青年中的进食障碍。老年人特别易于患抑郁症这样的病症。

通常的治疗包括心理和行为治疗，电休克治疗和/或药物。精神病常见的治疗形式，或治疗的至少一个部分，是给予药物。本领域需要的是分子(1)有效治疗对目前的抗抑郁剂(例如，三环的、一元胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂)耐药性的那些病人(2)有效治疗抑郁、焦虑、精神分裂或其他精神病或精神障碍而没有目前药物的不良副作用，(3)具有较快的治疗作用开始，和/或(4)改善通常存在于精神病如抑郁、焦虑和精神分裂(只是列举了一些)治疗中并使得精神病的治疗更困难的身体共病(例如，糖尿病、疼痛、体重增加)。

在此引用的全部参考文献以其整体引入作为参考。

概述

在一个概括的方面中，提供的方法包括治疗有效量的胰淀素(amylin)及其激动剂、类似物或衍生物用于治疗精神障碍的用途。在特定的实施方案中，精神障碍是情感障碍、焦虑症、精神分裂症或其他精神障碍、物质相关障碍、睡眠障碍、躯体形式障碍和/或进食障碍。在特定的实施方案中，精神障碍是抑郁症或双相障碍。在特定的实施方案中，精神障碍是强迫症。在特定的实施方案中，提供的方法不包括治疗进食障碍。在其他实施方案中，提供的方法不包括治疗厌食症。在特定的实施方案中，提供的方法不包括躯体形式障碍。在特定的实施方案中，胰淀素及其激动剂、类似物或衍生物用于治疗进食障碍的基础精神病症。在特定的实施方案中，胰淀素及其激动剂、类似物或衍生物用于治疗躯体形式障碍的基础精神病症。在特定的实施方案中，胰淀素激动剂不包括降钙素和/或降钙素基因相关的肽(CGRP)。仍然在其他实施方案中，胰淀素激动剂不包括降钙素和/或CGRP的类似物。

再一方面中，提供的方法包括治疗渴望或需要治疗的患者的神经障碍，包括将治疗有效量的胰淀素、其激动剂、类似物或衍生物给药于患者。在特定的实施方案中，患者是超重的。在其他实施方案中，患者是肥胖的。仍然在其他实施方案中，患者是瘦的，没有超重或肥胖。仍然在其他实施方案中，患者患有代谢病症。其他实施方案中，患者患有糖尿病、代谢综合症、葡萄糖耐量减低或胰岛素耐药性。其他实施方案中，胰淀素及其激动剂、类似物或衍生物在帮助患者改变偏食或食物渴求(food cravings)的能力中是有益的。

在另一个概括的方面中，在此提供的方法包括给药治疗有效量的胰淀素，或其激动剂、类似物和衍生物，结合用于精神病的常规治疗。在特定的实施方案中，这种结合包括给予电休克治疗(ECT)。在其他实施方案中，这种结合包括给予另一种精神病药物。仍然其他实施方案中，精神病药物是一种或多种三环抗抑郁药、一元胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、草药抗抑郁药(例如，St John’s Wort或Hypericum)，或第二代抗精神病药物(SGA)。

在另一个概括的方面中，在此提供的方法包括治疗另一种精神病药物的不良副作用，包括将有效量的胰淀素，或其激动剂、类似物和衍生物给药于需要的患者。在特定的实施方案中，其他精神病药物是第二代抗精神病药物。在特定的实施方案中，其他精神病药物的不良副作用是体重增加。在其他的实施方案中，其他精神病药物的不良副作用是糖尿病。

在另一个概括方面中，在此提供的方法包括治疗精神障碍，包括给药治疗有效量的通过其对代谢途径或功能的调节作用调节行为通路的化合物，代谢途径或功能包括但不限于葡萄糖代谢、脂质代谢、蛋白质代谢和总能量代谢。在特定的实施方案中，行为通路是调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的至少一种成分的促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)通路。在一个实施方案中，行为通路是多巴胺通路。在其他实施方案中，行为通路是5HT_IA通路或任何包括血清素激活系统的通路。在特定的实施方案中，代谢或行为通路是糖调节、糖皮质激素应答性或应激应答性中的任何一种。在特定的实施方案中，化合物是胰淀素或其激动剂、类似物或衍生物。

另一方面中，在此提供的方法包括通过给药治疗有效量的通过其对食物摄入的调节作用调节行为通路的化合物来治疗精神障碍。在特定的实施方案中，化合物是胰淀素或其激动剂、类似物或衍生物。

另一方面中，本公开提供了胰淀素、其激动剂、类似物或衍生物用于制造治疗在此所述的精神病和精神障碍药物的用途。另一方面中，本公开提供了胰淀素、其激动剂、类似物或衍生物用于制造治疗另一种精神病药物例如第二代抗精神病药物不良副作用药物的用途。

附图简述

图1A和1B是描绘了胰淀素对应激诱导摄食作用的图。在这些图中，R表示接受束缚应激的动物和C表示没有接受束缚应激的对照动物。

图2是描绘了胰淀素和对照试剂对小鼠中应激诱导的高温症作用的图。

图3是描绘了胰淀素和对照试剂对掩埋的弹子(marble burying)作用的图。

图4是描绘了胰淀素和载体对照对接受强迫游泳测试动物作用的图。

图5是描绘了胰淀素和对照试剂对前脉冲抑制作用的图。

图6是描绘了胰淀素和对照试剂对苯环利定(PCP)诱导运动作用的图。

图7A和7B是描绘了氯扎平对体重作用的图。图7A中的图描绘了氯扎平单独对体重的作用和图7B中的图描绘了氯扎平和胰淀素组合物对体重的作用。

发明详述

已经发现胰淀素、胰淀素激动剂、胰淀素类似物、胰淀素激动剂类似物、胰淀素衍生物或其组合能够调节应激系统和/或CRF和/或糖皮质激素(GC)的作用，因此呈现出新的药物治疗选择。如在此所证明的，胰淀素给药似乎降低或保护对抗应激及其影响(例如，焦虑、强迫行为、抑郁、精神错乱、进食行为的改变)。我们还在此证明了，在特定的动物行为测试中，胰淀素给药导致了行为效果，如抗应激、抗焦虑、抗抑郁和抗精神病作用。

在探索新的药物治疗中，注意到各种代谢病状(例如，糖尿病、肥胖症)与行为障碍(例如，重性抑郁症、精神分裂症)相关。尽管通常认为这些疾病是共病，但存在最新的证据表明行为和代谢改变在许多病例中是生理上相关的(Laugero等(2001)Endocrinology 142：2769-2804；Laugero等(2002)Endocrinology 143：4552-4562；Dallman等(2003)Proc.Natl.Acad.ScL USA 100：11696-11701；Laugero(2004)Vitamins and Hormanoes，68卷，Litwack(编辑))。这些表面上完全不同的病态之间的常见联系是慢性应激以及大脑CRF和肾上腺皮质激素，GC的相关改变。

CRF和GC分子在调节正常和应激条件下的行为、神经内分泌、自主和代谢功能中起关键作用。慢性应激和这些分子的表达和活性的诱导与行为疾病如焦虑和抑郁高度相关，还与一些肥胖症和糖尿病相关。存在证据CRF和肾上腺皮质异常与代谢综合症、自体免疫炎症失调、急性和慢性神经退化、睡眠障碍、慢性疼痛、进食障碍、慢性焦虑障碍和重性抑郁症相关(Wong等(2000)Proc.Natl.Acad.ScL USA97：325-330；Sarnyai等(2001)Pharmacol.Rev.53：209-243；Heimichs等(1999)Baillieres Best Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metah.13：541-554；Chrousos(2000)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disoral.24：S50-S55；Peek等(1995)Ann.NY.Acad.ScL 771：665-676；Grammatopoulos等(1999)Lancet 354：1546-1549；Dallman等(2003)Proc.Natl.Acad.ScL USA100：11696-11701)。

如在此所证明的，胰淀素在行为测试中显示出具有抗焦虑、抗抑郁和抗精神病药剂的特征。因此，现在已经证明了胰淀素和胰淀素激动剂具有令人惊讶的治疗精神障碍的能力。可以治疗的精神障碍包括情感障碍、焦虑症、精神分裂症和其他精神障碍、物质相关障碍、睡眠障碍、躯体形式障碍和进食障碍。这些化合物在治疗具有代谢紊乱要素的精神障碍，例如进食障碍，或在治疗患有精神障碍的患者或患有精神障碍并且还患有代谢紊乱的那些中特别有效。

上述障碍的更多特定类型可以在DSM-IV中找到。以下只是通过在此公开的方法可以治疗的障碍实例。实例包括情感障碍，可以包括抑郁症和双相障碍。它们可以进一步表征为重性抑郁症、心境恶劣障碍、I型双相障碍、II型双相障碍、循环情绪症、非特异性双相障碍、由于医疗条件引起的情感障碍、物质诱导的情感障碍或非特异性情感障碍。焦虑症可以包括惊恐障碍、特殊恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由于医疗条件引起的焦虑症、物质诱导的焦虑症和非特异性焦虑症。

物质相关障碍包括物质依赖性、物质成瘾、物质诱导的焦虑症和物质诱导的情感障碍。各种物质可以发生物质依赖性和物质成瘾，包括但不限于，酒精、尼古丁、可卡因、鸦片、麻醉剂、致幻剂、安非他明、苯环利定、苯环利定样物质、吸入剂和镇静剂。物质诱导的焦虑症可以响应物质而发生，这些物质包括但不限于咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、安非他明、苯环利定、苯环利定样物质和吸入剂。物质诱导的情感障碍可以响应物质而发生，这些物质包括但不限于可卡因、致幻剂、鸦片、安非他明、苯环利定、苯环利定样物质和吸入剂。物质诱导的障碍可以响应一种物质或物质的组合而发生，如多种物质相关的障碍。

在一些实施方案中，提供的方法包括药物诱导的精神障碍或由疾病治疗引起的精神障碍的治疗。例如，hedonistic homeostaticdysregulation是在患有帕金森病的经历多巴胺替代治疗的患者中认识到的神经心理行为障碍。这些患者中的多巴胺替代治疗似乎刺激中枢多巴胺能通路并导致行为障碍，具有一些与兴奋剂成瘾相关的相似性。Giovannoni等(2000)J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 68：423-428。

进食障碍可以包括神经性厌食症、神经性易饿病和非特异性进食障碍。这些进食障碍包括暴食。在特定的实施方案中，提供的方法涉及治疗与进食障碍相关的精神病。在其他实施方案中，提供的方法不包括进食障碍的治疗。在特定的实施方案中，提供的方法不包括厌食症的治疗。在其他实施方案中，提供的方法用于治疗与厌食症患者相关的精神病。在特定的实施方案中，提供的方法不包括暴食的治疗。

在一些实施方案中，提供的方法可以用于治疗经受间歇性过激行为(IEB)的患者。IEB表征各种障碍，包括，暴食、物质滥用、酒精中毒、异常性行为和强迫性赌博。当偶尔的正常行为过度转化成重复性的、间歇性的、不适应的行为过度时发生IEB。Corwin(2006)Appetite46：11-15。

在特定的实施方案中，提供的方法不包括躯体形式障碍的治疗。在特定的实施方案中，提供的方法包括躯体形式障碍但不包括精神疼痛的治疗。其他实施方案中，提供的方法包括与疼痛相关的精神病的治疗。

在一个概括的方面中，考虑到降低或缓和应激或调节应激通路的化合物可以用作药物治疗剂。在另一个概括的方面中，考虑到可以影响或调节代谢紊乱以及精神或行为过程的化合物可以用作药物治疗剂。在另一个概括的方面中，考虑到可以缓解或逆转代谢紊乱的化合物可以用作精神病或精神障碍的药物治疗性治疗。考虑到用于提供的方法中的化合物可以是胰淀素、胰淀素激动剂、胰淀素类似物和胰淀素衍生物。在特定的实施方案中，胰淀素激动剂不包括降钙素和/或CGRP。

提出了这样的理论：期望不仅治疗精神病而且缓解疾病身体共病的药物来引发精神病患者中提高的治疗应答率和成功的结果。身体共病，如糖尿病，加剧了精神病引起的发病率并导致治疗应答的降低。由于其抗糖尿病、抗肥胖和食欲抑制效果，胰淀素及其激动剂在在此所述的方法中特别有用。胰淀素及其激动剂可以进一步在帮助患者具有改变偏食的能力中是有益的，描述于2005年3月31日申请的共有U.S.专利申请No.60/666,681和2006年3月31日申请的PCT申请代理备审案件目录no.0113-PCT-O中，将各自的内容以其整体引入作为参考。这些效果可以提高患有精神病并呈现出肥胖、肥胖相关的疾病或进食障碍(例如，糖尿病、代谢综合症、肥胖、库欣综合症、库欣病、非典型重性抑郁症、精神分裂症、季节性情感障碍、多囊卵巢综合症、创伤后应激障碍、夜间进食综合症、神经性暴食症、暴食性进食障碍和慢性疲劳综合症)的特定患者群的治疗应答率和成功结果。在特定实施方案中，方法不包括厌食症的治疗。其他实施方案中，方法包括治疗与厌食症相关的精神病。

再一概括的方面包括天然产生的和外周分泌的胰淀素肽或胰淀素激动剂、类似物或衍生物治疗精神障碍的用途。在一些实施方案中，提供了用于患者精神障碍的方法，其中该方法包括将有效治疗精神障碍含量的胰淀素或胰淀素激动剂、类似物或衍生物给药于需要的患者。在一些实施例中，精神障碍是天然的或未确定的病原学。在一些情况中，精神障碍由用于或治疗不同疾病的药物引起。因此，在一些实施方案中，提供了治疗药物诱导的精神障碍或治疗患者疾病引起的精神障碍的方法，其中该方法包括将有效治疗精神障碍含量的胰淀素或胰淀素激动剂、类似物或衍生物给药于需要的患者。因为胰淀素肽是天然分泌的激素，可以降低接受通常指定的用于精神障碍的治疗和药物患者中通常存在的副作用特征。另一个概括方面包括可以治疗患者中存在的精神病和代谢紊乱的化合物的用途。

胰淀素、胰淀素激动剂、胰淀素类似物或胰淀素衍生物还可能优于一些其他抗抑郁、抗焦虑和/或抗精神病药剂，因为它没有促进体重增加，实际上，可以诱导体重减轻。胰淀素的这种特性导致待治疗精神病患者中更大的依从性。

进一步考虑胰淀素及其激动剂、类似物或衍生物，可以结合其他精神病药物或治疗使用，如通常用于治疗精神病的那些，如三环抗抑郁剂和一元胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、草药抗抑郁剂(例如，St John’s Wort或Hypericum)、第二代抗精神病药物(SGA)、心理分析、认知-行为治疗和人际治疗。当结合其他精神病药物或治疗使用时，胰淀素或胰淀素激动剂的给药可以和其他精神病药物或治疗同时或按序发生。例如，可以在其他精神病药物相同时间段的过程中，其他精神病药物重叠的时间段过程中，或与其他精神病药物给药没有重叠的时间段中给药胰淀素或胰淀素激动剂。作为联合治疗或附加治疗，胰淀素或胰淀素激动剂的有益性质可以抵消或调节目前可用药物的一种或多种不利副作用，例如，体重增加、糖尿病。

例如，SGA是用于治疗与精神分裂症和相关精神病症症状的有效治疗剂。尽管在治疗精神病症中存在这些优势，但累积的临床数据已经揭示SGA的使用和体重增加、糖尿病和异常脂血症之间的关联(Amercian Diebetes Association(美国糖尿病协会)等(2004)DiabetesCare 27：596-601)。体重增加可能是患者不依从药物的一个影响因素。因此，和任何药物一样，给没有服用或没有正确服用的患者没有提供任何益处。示例性SGA如氯氮平和奥氮平已经鉴定为很可能产生体重增加；此外，这两种SGA还与提高的糖尿病和异常脂血症风险相关。在实施例3中为此证明了胰淀素有效降低氯氮平治疗诱导的体重增加的能力。此外，胰淀素和胰淀素激动剂还能够治疗或帮助糖尿病和异常脂血症的治疗。胰淀素激动剂，普兰林肽，已经获得FDA批准，作为糖尿病治疗中(1型和2型)胰岛素的辅助治疗。因此，当结合其他精神病药物使用时，胰淀素和胰淀素激动剂不仅提供了对精神病症的附加治疗，而且能够抵消那些其他精神病药物的至少一种负面的副作用。

如在此所用的，“患者”包括任何哺乳动物，包括人。“患者”还可以包括宠物(例如，狗、猫、马)，以及其他动物。患者可以具有至少一种在此所述的精神障碍。得益于在此公开的方法的患者可以是超重或肥胖的；然而，他们也可以是瘦的。除了精神障碍，他们患有代谢失调或病症。示例性的代谢失调包括糖尿病、代谢综合症、胰岛素耐药性和异常脂血症。患者可以是任何年龄的。因此，这些障碍可以在青年和成年人(在此定义为65岁或以下的那些)以及婴儿、儿童、青少年和老年人(在此定义为超过65岁)中发现。实际上，特定部分的人群特别倾向于患有特定病症，如青少年和青年的进食障碍。老年人特别易于患有如抑郁这样的病症。

如在此所用的，以及本领域中所理解的，“治疗”是用于获得有益或所需结果的方法，包括临床结果。“治疗”或“减轻”疾病、障碍或病症意思是与未治疗障碍相比较，症状的程度、不利的临床呈现或两者，障碍或病态的程度，不利临床呈现减轻和/或时间过程进展减缓或延长。对于在此公开的方法的目的，有益或所需的临床结果包括，但不限于，一种或多种症状的减轻或缓解，疾病程度的消除，病态的稳定(即没有恶化)，疾病进展的延迟或减缓，疾病的缓解或减轻以及好转(不管是部分或全部)不管是可检测的或不可检测的。“治疗”还可以意思是延长存活，与如果没有接受治疗预期的存活相比较。此外，通过给药一剂药时不必定发生治疗，但是给药一系列药剂时通常发生。因此，可以以一次或多次给药来给药治疗有效量，这是足以减轻疾病、障碍或病症的含量，或足以治疗疾病、障碍或病症的含量。

如在此所用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物除非另外指出或从文中明显看出。例如，从文中可以明显看出，“一种”胰淀素激动剂可以包括一种或多种胰淀素激动剂。

不希望受到理论的限制，胰淀素可以通过调节GC-响应位点(如大脑)发挥精神病/行为效果并给予通常受GC(例如，CFR)表达和活性调节的功能、行为、自主神经系统活性、神经内分泌功能和代谢)。不希望受到理论的限制，胰淀素、其激动剂、类似物或衍生物，可以阻断或降低GC、大脑CFR或慢性应激的行为(例如，焦虑，抑郁)和代谢(例如，进食，肥胖)效果。此外，胰淀素可以具有一些与其抗糖尿病或抗肥胖症活性不直接相关的抗抑郁，抗焦虑和/或抗精神病活性。再者，不希望受到理论的限制，胰淀素一部分通过调节或相反影响应激途径和/或CRF和/或GC对应激介导的行为、自主、神经内分泌和代谢应答的调节作用来起作用。

应激、GC和CRF看上去在心理和代谢功能中具有错综复杂的关系。应激对人和动物中的神经内分泌(例如，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴)、自主、行为(例如，焦虑，抑郁，物质滥用，进食)和代谢(例如，脂肪沉积，能量利用)功能具有意义深远的影响(Dallman等，(2002)Hormones，Brain，and Behavior pp 571-631，San Diego，CAUSA：Academic Press.)。所有这些作用受到GC调节。神经肽CRF介导许多应激诱导的应答，包括食物摄入和焦虑的急性抑制(Krahn等，(1986)，Brain Research Bulletin 17：285-289；Dunn等(1990)BrainRes.Brain Res.Rev.15：71-100；Smagin等(1999)Am.J.Physiol.276：R1461-1468；Koob(1999)Biol.Psychiatry 46：1 167-1180)。GC和CRF活性相互紧密依存，并一起构成控制行为、自主、神经内分泌和代谢功能的功能性和充分描述的生理系统(Dallman等(2003)Proc.Natl.Acad.Set USA 100：11696-11701)。

GC和CRF关系的破坏，如由应激引起的那些，对健康具有深远的影响。通过缓慢升高的糖皮质激素(人类中的氢化可的松，啮齿动物中的皮质甾酮)的中枢作用，慢性应激促进美味的进食(例如，单糖，脂肪)。当美味食物可利用时，因为在现代社会中大量存在，慢性应激提高了所消耗的美味热量的比例(Pecorara等(2004)Endocrinology145：3754-3762；Laugero(2004)Vitamins and Hormones，68卷，编辑Gerald Litwack；Laugero等(2002)Endocrinology 143：4552-4562)。这种应答的重要性，在升高的GC的背景下，是腹部或躯干部分增加的脂肪沉积(Dallman等(2003)Proc.Natl.Acad.ScL USA 100：11696-11701)，这对于心血管疾病的产生是重要而独立的风险因素(Bjorntorp(1993)Obesity Research 1：206；Carr等(2004)Diabetes53：2087-2094)。实际上，内源GC升高，如在Gushing’s患者中，或通过外部给予，如在狼疮患者中，引起代谢综合症(躯干肥胖，胰岛素耐药性，高血压，高甘油三酯)(Stewart(2003)The Adrenal Cortex，Williams Textbook of Endocrinology，第10版，Saunders Publishing，U.S.)。此外，躯干肥胖的特征在于提高的糖皮质激素活性，并且已经假设为，通过肾上腺皮质合成的活动和GC的分泌，慢性应激在躯干肥胖和代谢综合症中起着重要作用(Bjorntorp(2001)Obes.Rev.2：73-86；Rosmond等(2000)Obes.Res.8：445-450；Bjorntorp(1997)Nutrition13：795-803；Dallman等(2002)Hormones，Brain，and Behavior pp571-631，San Diego，CA USA：Academic Press.；Dallman等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：11696-11701)。

高-和低-cortisolemia也是精神病充分证明的特征，并且患有代谢综合症的患者显示出异常氢化可的松分泌的信号并更可能存在如重性抑郁症的精神病。认为慢性应激及相关的中枢CRF活性提高在临床抑郁、焦虑症、物质滥用、进食障碍和代谢综合症中起着关键作用(Chrousos等，(2000)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.24：S50-S55；Koob(1999)Biol.Phychiatry 46：1167-1180)。实际上，目前正在研究小分子CRF拮抗剂在重性抑郁症、广义焦虑症、进食障碍和其他应激相关病理患者中的治疗作用。

胰淀素是从胰腺β-细胞和胰岛素共同分泌的激素并具有各种代谢作用，包括糖调节作用。胰淀素的糖调节作用与其对胃排空、不适当升高的餐后胰高血糖素分泌的抑制和食物摄入抑制的作用相关(Young(1997)Curr.Opin.In Endocrinology and Diabetes 4：282-290)。正在研发胰淀素激动剂类似物，普兰林肽，用于治疗1型和2型糖尿病(Baron等(2002)Curr.Drug Targets Immune Endocr.Matabol.Disord.2：63-82)，并且最近已经由FDA批准用于该用途。由于其抗糖尿病作用，胰淀素还是用于治疗代谢综合症的良好候选物。此外，由于其对动物体重的作用，胰淀素是用于人的抗肥胖药物的候选物(Mack等(2003)Diabetes 52(增补1)A389。

胰淀素激动剂包括胰淀素激动剂类似物，其实例描述于US专利5,686,411；US专利6,610,824；US专利5,998,367；US专利6,087,334；10/8/04申请的US临时申请no.60/617,468和PCT申请No.PCT/US2005/004631中，所有在此引入作为参考。在特定的实施方案中，提供的方法不包括降钙素的使用。在特定的实施方案中，降钙素是鲑鱼降钙素。其他实施方案中，提供的方法不包括GGRP的使用。仍然其他实施方案中，提供的方法不包括CGRP或降钙素的类似物的使用。因此，考虑到提供的方法包括了排除CGRP，降钙素或其类似物的附带条件。

“胰淀素”意思是称为胰淀素并从胰腺的β-细胞分泌的人肽激素，及其物种变体，其实例描述于U.S.专利No.5,234,906中，其内容在此引入作为参考。更具体地，胰淀素是通常应答营养摄入而通过胰腺β-细胞和胰岛素一起天然分泌的37-氨基酸多肽激素(参见，例如，Koda等(1992)Lancet 339：1179-1180)。在这种认识下，“胰淀素”，“野生型胰淀素”和“天然胰淀素”，即，未修饰的胰淀素，可以交替使用。胰淀素有时候还称为“LAPP”。

“激动剂”意思是引发胰淀素生物活性的化合物，例如，通过本领域已知的测量，如在此所讨论的受体结合/竞争研究评价时，具有高于胰淀素的功效，或与胰淀素相比较，在五个数量级功效内(加或减)，例如，4，3，2或1个数量级。

在一个实施方案中，术语激动剂指的是引发与天然胰淀素相似的生物效果的化合物，例如化合物(1)在食物摄入、胃排空、胰腺分泌或体重减轻测试中具有与天然人参照肽相似的活性(PCT申请No.PCT/US2005/004631，2005年2月11日申请，并引入作为参考)，和/或(2)其在参照受体测试或竞争性结合测试中与胰淀素特异性结合。在一个实施方案中，在这样的测试中激动以高于1μM的亲和性剂结合，在另一个实施方案中，具有高于1-5nM的亲和性。这样的激动剂可以包括含有胰淀素活性片段的多肽或小化学分子。一些实施方案中，激动剂是肽，不是小化学分子。然而，考虑到在特定的实施方案中，可以使用限制性语言将鲑鱼降钙素，降钙素，CGRP和/或其受体类似物排除在胰淀素激动剂范围之外。在特定的实施方案中，胰淀素激动剂不是小化学分子，可以使用限制性语言将小化学分子排除在胰淀素激动剂范围之外。

激动剂包括胰淀素类似物和胰淀素衍生物。“类似物”意思是这样的肽：其序列源自胰淀素，包括插入，置换，延伸和/或删除，与胰淀素或胰淀素肽的片段具有至少一些氨基酸同一性。类似物与天然胰淀素具有至少50或55％氨基酸序列同一性，或与天然胰淀素具有至少70％，80％，90％或95％氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，这样的类似物包括保守或非保守氨基酸置换(包括非天然氨基酸以及L和D型)。胰淀素激动剂类似物是在此所述的类似物并且作为胰淀素激动剂。

“衍生物”定义为具有天然胰淀素或类似物的氨基酸序列，但是另外具有一个或多个氨基酸侧基，α-碳原子，末端氨基或末端羧酸基团化学修饰的分子。化学修饰包括，但不限于，添加化学部分，形成新键和除去化学部分。氨基酸侧基的修饰包括，但不限于，赖氨酸ε-氨基的酰化，精氨酸、组氨酸或赖氨酸的N-烷化，谷氨酸或天冬氨酸羧酸基的烷化和谷氨酰胺或天冬酰胺的脱酰胺。末端氨基的修饰包括，但不限于，脱氨基，N-低级烷基，N-二-低级烷基，限定烷基(例如，支链，环状，稠合，金刚烷基)和N-芳基修饰。末端羧基修饰包括，但不限于，酰胺，低级烷基酰胺，限定烷基(支链，环状，稠合，金刚烷基)烷基，二烷基酰胺和低级烷基酯修饰。低级烷基是C1-C4烷基。此外，一个或多个侧基，或末端基团，可以通过合成化学领域技术人员已知的保护基团来保护。氨基酸的α-碳可以是单-或二甲基化的。人胰淀素(h胰淀素或h-胰淀素)具有以下氨基酸序列：Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-GlnArg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr(SEQ ID NO：1)。大鼠胰淀素(r胰淀素)具有以下序列：KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(SEQ ID NO：2)。包括来自任何物种的胰淀素的使用。

在此公开的方法中使用的胰淀素激动剂包括描述于U.S.专利No.5,686,411，6,114,304和6,410,511和PCT中请公开No.WO93/10146中的那些，其内容在此以其整体引入作为参考。这样的化合物包括具有通式I的那些：¹A₁-X-Asn-Thr-⁵Ala-Thr-Y-Ala-Thr-¹⁰Gln-Arg-Leu-B₁-Asn-¹⁵Phe-Leu-C₁-D₁-E₁-²⁰F₁-G1-Asn-H₁-Gly-²⁵I₁-J₁-Leu-K₁-L₁-³⁰Thr-M₁-Val-Gly-Ser-³⁵Asn-Thr-Tyr(SEQ ID NO：3)。

其中A₁是Lys，Ala，Ser或氢；

B₁是Ala，Ser或Thr；

C₁是Val，Leu或Ile；

D₁是His或Arg；

E₁是Ser或Thr；

F₁是Ser，Thr，Gln或Asn；

G₁是Asn，Gln或His；

H₁是Phe，Leu或Tyr；

I₁是Ala或Pro；

J₁是He，Val，Ala或Leu；

K₁是Ser，Pro，Leu，He或Thr；

L₁是Ser，Pro或Thr；

M₁是Asn，Asp或Gln；

X和Y独立地选自具有化学上彼此结合形成分子内连接的侧链的氨基酸残基。

C-端部分可以是氨基，烷基氨基，二烷基氨基，环烷基氨基，芳氨基，芳烷基氨基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基或羧基。对于X和Y合适的侧链包括源自可以形成二硫键的烷基巯基的基团；可以形成环内酰胺的烷基酸和烷基胺；可以稠合并还原形成烷基胺桥的烷基醛或烷基卤和烷基胺；或可以连接形成烷基，烯基，炔基，醚或硫醚键的侧链。优选的烷基侧链包括具有约1至约6个碳原子的低级烷基。

另外一个方面，在此提供用途的组合物和方法涉及SEQ ID NO：3的激动剂类似物，其不是桥接的，且其中X和Y独立地选自Ala，Ser，Cys，Val，Leu和Ile或Ser或Cys的烷基、芳基或芳烷基酯和醚。

示例化合物包括，但不限于，des-¹Lys-h-胰淀素(SEQ ID NO：4)，²⁸Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：5)，^25，28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：6)，¹⁸Arg^25，28Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：7)和des-¹Lys¹⁸Arg^25，28Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：8)，所有在治疗的测试动物中显示出体内胰淀素活性，(例如，引起高血糖症后显著的hyperlactemia)。除了具有胰淀素的活性特征，还已经发现在此提供的特定化合物与人胰淀素相比较，具有更理想的溶解性和稳定性特征。这些化合物的实例包括²⁵Pro²⁶Val^28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：9)，^25，28，29Pro-h-胰淀素，和¹⁸Arg^25，28Pro-h-胰淀素。

其他化合物包括¹⁸Arg^25，28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：10)，des-¹Lys¹⁸Arg^25，28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：11)，des-¹Lys^25，28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：12)，²⁵Pro²⁶Val^28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：13)，²³Leu²⁵Pro²⁶Val^28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：14)，²³Leu²⁵Pro²⁶Val²⁸Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：15)，des-¹Lys²³Leu²⁵Pro²⁶Val²⁸Pro-h-胰淀素(SEQ IDNO：16)，¹⁸Arg²³Leu²⁵Pro²⁶Val²⁸Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：17)，¹⁸Arg²³Leu^25，28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：18)，¹⁸Arg²³Leu^25，28Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：19)，¹⁷Ile²³Leu^25，28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：20)，¹⁷Ile^25，28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：21)，des-¹Lys¹⁷Ile²³Leu^25，28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：22)，¹⁷Ile¹⁸Arg²³Leu-h-胰淀素(SEQ ID NO：23)，¹⁷Ile¹⁸Arg²³Leu²⁶Val²⁹Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：24)，¹⁷Ile¹⁸Arg²³Leu²⁵Pro²⁶Val^28，29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO：25)，¹³Thr²¹His23Leu²⁶Ala²⁸Leu²⁹Pro³¹Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO：26)，¹³Thr²¹His²³Leu²⁶Ala²⁹Pro³¹Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO：27)，des-¹Lys¹³Thr²¹His²³Leu²⁶Ala²⁸Pro³¹Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO：28)，¹³Thr¹⁸Arg²¹His²³Leu²⁶Ala²⁹Pro³¹Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO：29)，¹³Thr¹⁸Arg²¹His²³Leu^28，29Pro³¹Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO：30)和¹³Thr¹⁸Arg²¹His²³Leu²⁵Pro²⁶Ala^28，29Pro³¹Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO：31)。

在此公开的方法中所用的胰淀素激动剂包括胰淀素家族多肽-6(AFP-6)类似物，如US临时申请No.60/617,468和PCT申请No.PCT/US05/036456中所述的，在此以其整体引入作为参考。成熟AFP-6，也称为促黑激素，具有以下氨基酸序列TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：32)。AFP-6或AFP-6类似物在C-端可以是或不是酰胺化的。这样的AFP-6类似物包括具有通式II的那些：X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-QVQNLSHRLWQL-X₂₁-X₂₂-X₂₃-X₂₄-X₂₅-X₂₆-X₂₇-X₂₈-SAPV-X₃₃-PSSPHSY(SEQ ID NO：33)，其中X₁不存在，TQAQLLRVG(SEQ ID NO：34)，SEQ ID NO：34的一个或多个连续氨基酸中的任何一个，具有选自C1-C18烷基，取代的烷基或杂芳基部分取代基的N-芳基或N-酰基；

X₂是M，S，C，取代的L，K，D或E，其中可以通过酰胺键连接侧链，或可以与X₈形成键例如二硫键或酰胺键的任何氨基酸；

X₃是V，D，L，G，N，A或S；

X₄是V，D，L，G，N，A，S或T；

X₅是V，D，L，G，N，A或S；

X₆是V，D，L，G，N，A，S或不存在；

X₇是T，S，Hse(同型SER)，Ahb((S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸)或(Ahp)(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸；

X₈是M，S，C，取代的L，K，D或E，或可以与X2形成键例如二硫键或酰胺键的任何氨基酸；

X₂₁是M，G，P，A或不存在；

X₂₂是M，G，P，A或不存在；

X₂₃是M，G，P，A或不存在；

X₂₄是M，G，P，A或不存在；

X₂₅是M，G，P，A或不存在；

X₂₆是R或不存在，其中X₂₆不存在时，X₂₇不存在；

X₂₇是Q或不存在，其中X₂₇不存在时，X₂₆不存在；

X₂₈是D或E；

X₃₃是D或E；

及其生物活性片段。

其他实施方案中，AFP-6类似物包括，或其活性片段包括，具有通式(III)的氨基酸序列的化合物：X₁-X₂-QNLSHRLWQL-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-SAPV-X₂₅-PSSPHSY(SEQ ID NO：35)，其中：

X₁是Q或不存在；

X₂是V或不存在；

X₁₃是M，G，P，A或不存在；

X₁₄是M，G，P，A或不存在；

X₁₅是M，G，P，A或不存在；

X₁₆是M，G，P，A或不存在；

X₁₇是M，G，P，A或不存在；

X₁₈是R或不存在，其中X₁₈不存在时，X₁₉不存在；

X₁₉是Q或不存在，其中X₁₉不存在时，X₁₈不存在

X₂₀是D或E；

X₂₅是D或E；

及其生物活性片段。

用于公开方法中的示例AFP-6类似物的氨基酸序列包括：

RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO：36)

GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：37)

CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：38)

QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：39)

VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：40)

VQNLSHRL-QLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：41)

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：42)

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO：43)

VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：44)

CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：45)

TQAQLLRVGCSNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：46)

TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：47)

RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：48)

TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：49)

TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：50)

TQAQLLRVGMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：51)

GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：52)

VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：53)

RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：54)

VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：55)

V-CNTA-TCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：56)

GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO：57)

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：58)

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：59)

GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：60)

VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：61)

VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：62)

GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：63)

GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：64)

GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：65)

GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO：66)。

在此公开的方法中所用的胰淀素激动剂包括US专利No.6,087,334中鉴定的类似物，其公开内容在此引入作为参考。这样有用的胰淀素激动剂包括通式IV的类似物：X₁-Xaa₁-X₂-Xaa₂-X₃-Xaa₃-X₄-Xaa₄-X₅-Xaa₅-X₆(SEQ ID NO：67)，其中

X₁是Lys，Arg或不存在；

X₂是Xaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉(SEQ ID NO.68)或Z-Xaa₁₀SerThr，如果X₂是Z-Xaa₁₀SerThr，那么X₁和Xaa₁都不存在；

X₃是AlaThr，AlaSer，SerMet，GluThr或ValThr；

X₄是ArgLeuAla，HisLeuAla，ArglleAla，LysIleAla，ArgMetAla，HisMetAla，LysMetAla或ArgLeuThr；

X₅是PheLeu，Phelle，PheMet，TyrLeu，Tyrlle，TyrMet，Trplle或TrpMet；

X₆是ArgSerSerGlyTyr(SEQ ID NO：69)，LysSerSerGlyTyr(SEQ ID NO：70)，HisSerSerGlyTyr(SEQ ID NO：71)，ProSerSerGlyTyr(SEQ ID NO：72)，ArgSerArgGlyTyr(SEQID NO：73)，ArgThrSerGlyTyr(SEQ ID NO：74)，ArgAlaSerGlyTyr(SEQ ID NO：75)，AlaSerSerGlyTyr(SEQ ID NO：76)，ArgSerAlaGlyTyr(SEQ ID NO：77)，HisSerAlaGlyTyr(SEQID NO：78)，ArgSerGlyTyr(SEQ ID NO：79)，ArgSer，LysSer，HisSer，ArgThr，ProSer或Arg；

Xaa₁是Cys或不存在；

Xaa₂是Cya或Ala；

Xaa₃是Gln，Ala或Asn；

Xaa₄是Asn，Ala或Gln；

Xaa₅是Val，Ala，Ile，Met，Leu，戊基Gly或丁基Gly；

Xaa₆是Asn，Gln或Asp；

Xaa₇是Thr，Ser，Met，Val，Leu或Ile；

Xaa₈是Ala或Val；

Xaa₉是Thr或Ser；

Xaa₁₀是Leu，Val，Met或Ile；

Z是约1至约8个碳原子的烷酰基或不存在；

及其药物学上可接受的盐。

应当注意到在整个申请中以马库什基团书写可替换物，例如，每个含有多于一个可能氨基酸的氨基酸位置。特意考虑到马库什基团应当分开考虑，因此包括另一个实施方案，且不应当把马库什基团认为单个基团。

在此公开的方法中使用的胰淀素激动剂包括PCT申请No.PCT/US2005/004631中描述的胰淀素家族肽和类似物，在此以其整体引入作为参考。这样有用的胰淀素激动剂可以包括含有氨基酸序列通式V的类似物：Xaa₁ X Xaa₃ Xaa₄ Xaa₅ Xaa₆ Y Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Xaa₁₈ Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈ Xaa₂₉ Xaa₃₀ Xaa₃₁ Xaa₃₂(SEQ ID NO：80)，其中

Xaa₁是A，C，hC(同型Cys)，D，E，F，F，I，K，hK(同型Lys)，R，hR(同型Arg)，S，Hse(同型Ser)，T，G，Q，N，M，Y，W，P，Hyp(羟基Pro)，H，V或不存在；

Xaa₃是A，D，E，N，Q，G，V，R，K，hK，hR，H，I，L，M或不存在；

Xaa₄是A，I，L，S，Hse，T，V，M或不存在；

Xaa₅是A，S，T，Hse，Y，V，I，L或M；

Xaa₆是T，A，S，Hse，Y，V，I，L或M；

Xaa₈是A，V，I，L，F或M；

Xaa₉是L，T，S，Hse，V，I或M；

Xaa₁₀是G，H，Q，K，R，N，hK或hR；

Xaa₁₁是K，R，Q，N，hK，hR或H；

Xaa₁₂是L，I，V，F，M，W或Y；

Xaa₁₃是A，F，Y，N，Q，S，Hse或T；

Xaa₁₄是A，D，E，G，N，K，Q，R，H，hR或hK；

Xaa₁₅是A，D，E，F，L，S，Y，I，V或M；

Xaa₁₆是L，F，M，V，Y或I；

Xaa₁₇是H，Q，N，S，Hse，T或V；

Xaa₁₈是K，hK，R，hR，H，u(Cit)或n(Orn)；

Xaa₁₉是F，L，S，Hse，V，I，T或不存在；

Xaa₂₀是H，R，K，hR，hK，N，Q或不存在；

Xaa₂₁是T，S，Hse，V，I，L，Q，N或不存在；

Xaa₂₂是F，L，M，V，Y或I；

Xaa₂₃是P或Hyp；

Xaa₂₄是P，Hyp，R，K，hR，hK或H；

Xaa₂₅是T，S，Hse，V，I，L，F或Y；

Xaa₂₆是N，Q，D或E；

Xaa₂₇是T，V，S，F，I或L；

Xaa₂₈是G或A；

Xaa₂₉是S，Hse，T，V，I，L或Y；

Xaa₃₀是E，G，K，N，D，R，hR，hK，H或Q；

Xaa₃₁是A，T，S，Hse，V，I，L，F或Y；和

Xaa₃₂是F，P，Y，Hse，S，T或Hyp；

其中X和Y能够形成键并独立地选自具有化学上彼此结合形成分子内连接如二硫键的侧链的残基；酰胺键；可以形成环内酰胺的烷基酸和烷基胺；可以稠合并还原形成烷基胺或桥的烷基醛或烷基卤和烷基胺；或可以连接形成烷基、烯基。炔基、醚或硫醚键的侧链。

烷基链可以包括具有约1至约6个碳原子的低级烷基。在特定的实施方案中，分子间键可以是二硫键、酰胺、亚胺、胺、烷基或烯基键。在特定实施方案中，X和Y独立地选自Ser，Asp，GIu，Lys，Orn或Cys。在特定实施方案中，X和Y是Cys和Cys。在其他实施方案中，X和Y是Ser和Ser。仍然其他实施方案中，X和Y是Asp和Lys或Lys和Asp。

有用的胰淀素激动剂还可以包括含有氨基酸序列通式VI的类似物：Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Xaa₄ Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Xaa₁₈ Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ P Xaa₂₄ T N Xaa₂₇ GS Xaa₃₀ Xaa₃₁ Xaa₃₂(SEQ ID NO：81)，其中

Xaa₁是A，C，D，F，I，K，S，T或不存在；

Xaa₂是C，D，S或不存在；

Xaa₃是A，D，N或不存在；

Xaa₄是A，L，T或不存在；

Xaa₅是A或S；

Xaa₆是T，A，S或V；

Xaa₇是C，K或A；

Xaa₈是A，V，L或M；

Xaa₉是L或T；

Xaa₁₀是G，H，或Q；

Xaa₁₁是K，R，Q或不存在；

Xaa₁₂是L，W或Y；

Xaa₁₃是A，F，N，Q，S或T；

Xaa₁₄是A，D，E，G，N，K，Q或R；

Xaa₁₅是A，D，E，F，L，S或Y；

Xaa₁₆是L或F；

Xaa₁₇是H，Q，S或V；

Xaa₁₈是K，R，hArg，u(Cit)或n(Orn)；

Xaa₁₉是F，L，S或不存在；

Xaa₂₀是H，Q或不存在；

Xaa₂₁是T，N或不存在；

Xaa₂₂是F，L，M，V或Y；

Xaa₂₄是P或R；

Xaa₂₇是T或V；

Xaa₃₀是E，G，K或N；

Xaa₃₁是A或T；和

Xaa₃₂是F，P或Y。

有用的胰淀素激动剂还可以包括含有氨基酸序列通式VII的类似物：Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Xaa₄ Xaa₅ T Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ L Xaa₁₃ Xaa₁₄Xaa₁₅ L Xaa₁₇ Xaa₁₈ Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ P Xaa₂₄ T N Xaa₂₇ G S Xaa₃₀Xaa₃₁ Xaa₃₂，(SEQ ID NO：82)，其中

Xaa₁是A，C，F，I，K，S或不存在；

Xaa₂是C，D或S；

Xaa₃是A，D或N；

Xaa₄是A，L或T；

Xaa₅是A或S；

Xaa₇是C或K；

Xaa₈是A或V；

Xaa₉是L或T；

Xaa₁₀是G，H或Q；

Xaa₁₁是K，R或hArg；

Xaa₁₃是A，F，N，S或T；

Xaa₁₄是A，D，E，G，N，Q或R；

Xaa₁₅是A，E，F，L，S或Y；

Xaa₁₇是H，S或V；

Xaa₁₈是K，R，hArg，u(Cit)或n(Orn)；

Xaa₁₉是F，L或S；

Xaa₂₀是H或Q；

Xaa₂₁是T或N；

Xaa₂₂是F，L，M，V或Y；

Xaa₂₄是P或R；

Xaa₂₇是T或V；

Xaa₃₀是E，G，K或N；

Xaa₃₁是A或T；和

Xaa₃₂是F，P或Y。

有用的胰淀素激动剂还可以包括含有氨基酸序列通式VIII的类似物：Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Xaa₄ Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Xaa₁₈ Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ P Xaa₂₄ T N Xaa₂₇ GS Xaa₃₀ Xaa₃₁ Xaa₃₂(SEQ ID NO：83)，其中

Xaa₁是A，C，D，F，K，T或不存在；

Xaa₂是A，C，D，S或不存在；

Xaa₃是A，D，N或不存在；

Xaa₄是A，L，T或不存在；

Xaa₅是A或S；

Xaa₆是A，S，T或V；

Xaa₇是A，C或K；

Xaa₈是A，L，M或V；

Xaa₉是L或T；

Xaa₁₀是G，H或Q；

Xaa₁₁是K，Q或R；

Xaa₁₂是L，W或Y；

Xaa₁₃是A，N，Q，S或T；

Xaa₁₄是A，D，E，G，K，N，Q或R；

Xaa₁₅是A，D，E，F，L，S或Y；

Xaa₁₆是F或L；

Xaa₁₇是H、Q、S或V；

Xaa₁₈是K或R；

Xaa₁₉是F，L，S或不存在；

Xaa₂₀是H，K，Q或不存在；

Xaa₂₁是Q，T或不存在；

Xaa₂₂是F，L或Y；

Xaa₂₄是P或R；

Xaa₂₇是T或V；

Xaa₃₀是E，K或N；

Xaa₃₁是A或T；和

Xaa₃₂是F，Y或不存在。

在概括的方面中，通式V、VI、VII或VIII的序列进一步包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多置换、插入、删除、延伸和/或衍化的修饰。在特定的实施方案中，通式V、VI、VII或VIII包括位置24的删除。在特定的实施方案中，通式V、VI或VII的序列包括氨基酸位置22和23之间插入的Val。在其他实施方案中，通式V、VI或VII的序列包括位置22和23之间插入的GIn。仍然其他实施方案中，通式V、VI或VII的序列包括位置22和23之间的序列Gln-Thr-Tyr。仍然其他实施方案中，通式V、VI或VII的序列包括位置22和23之间的序列Leu-Gln-Thr-Tyr(SEQ ID NO：84)。另一个概括的方面中，通式V、VI或VII的修饰可以在N-端。在特定的实施方案中，通式V、VI或VII的N-端部分具有添加的辛基甘氨酸。其他实施方案中，通式V、VI或VII的N-端部分具有添加的isocap。其他实施方案描述于PCT申请No.PCT/US2005/004631中，并引入作为参考。

参照人胰淀素(SEQ ID NO：1；h胰淀素)、大鼠胰淀素(SEQ IDNO：2；r胰淀素)和鲑鱼降钙素(sCT)CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(SEQ ID NO：85)描述的在所示位置带有修饰的示例性化合物包括，

(1-7h胰淀素)(¹⁸Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：86)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg²²Leu 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：87)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg²⁴Pro 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：88)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-24sCT)(30-37h胰淀素)(SEQ ID NO：89)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-21sCT)(27-37r胰淀素)(SEQ ID NO：90)；

(⁸Val⁹Leu¹⁰Gly 1-15h胰淀素)(¹⁸Arg 16-27sCT)(31-37h胰淀素)(SEQID NO：91)；

(¹Ala 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：92)；

(³Ala 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：93)；

(⁴Ala 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：94)；

(⁶Ala 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：95)；

(²Ala^11，18Arg 1-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：96)；

(Isocap-⁷Ala^11，18Arg 5-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：97)；

(⁴Ala^11，18Arg 1-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：98)；

(⁵Ala^11，18Arg 1-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：99)；

(⁶Ala^11，18Arg 1-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：100)；

(1-7h胰淀素)(¹¹Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：101)；

(¹³Ser¹⁴Gln¹⁵Glu 1-16h胰淀素)(¹⁷Arg³⁰Asn³²Tyr 17-32sCT)(SEQ IDNO：102)；

(³Ala^11，18Arg 1-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：103)；

(乙酰基-^2，7Agy^11，18Arg 1-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：104)；

(乙酰基-^2，7Agy 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQID NO：105)；

(Isocap-⁷Ala¹⁰Aib¹¹Lys(For)¹⁷Aib¹⁸Lys(For)5-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：106)；

(Isocap-⁷Ala¹⁰Aib¹¹Lys(For)¹⁷Aib¹⁸Lys(For)5-24sCT)(30-37h胰淀素)(SEQ ID NO：107)；

(Isocap-⁷Ala¹⁰Aib¹¹Lys(For)¹⁷Aib¹⁸Lys(For)5-22sCT)(^28，29Pro 28-37h胰淀素)(SEQ ID NO：108)；

(Isocap-⁷Ala¹⁰Aib¹¹Lys(For)¹⁷Aib¹⁸Lys(For)5-21sCT)(^28，29Pro 27-37h胰淀素)(SEQ ID NO：109)；

(1-7h胰淀素)(LLQQWQKLLQKLKQ(SEQ IDNO：110))(²⁸Pro²⁹Arg³²Thr 27-37h胰淀素)(SEQ ID NO：111)；

(1-7h胰淀素)(LLQQLQKLLQKLKQY(SEQ IDNO：112))(²⁸Pro²⁹Arg³²Thr 28-37h胰淀素)(SEQ ID NO：113)；

(⁶Ser 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：114)；

(⁶Val 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：115)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-18sCT)(²⁸Pro²⁹Arg³²Thr 27-37h胰淀素)(SEQID NO：116)；

(1-7h胰淀素)(¹¹Arg 8-17sCT)(²⁸Pro²⁹Arg³²Thr 27-37h胰淀素)(SEQ IDNO：117)；

(1-7h胰淀素)(¹¹Arg 8-16sCT)(²⁷Tyr²⁸Pro²⁹Arg³²Thr 27-37h胰淀素)(SEQ ID NO：118)；

(1-7h胰淀素)(¹¹Arg 8-15sCT)(²⁷Tyr²⁸Pro²⁹Arg³²Thr 27-37h胰淀素)(SEQ ID NO：119)；

(1-7h胰淀素)(¹¹Arg 8-14sCT)(²⁷Tyr²⁸Pro²⁹Arg³²Thr 27-37h胰淀素)(SEQ ID NO：120)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Lys(For)8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：121)；

(⁶D-Thr 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ IDNO：122)；

(乙酰基-1-7h胰淀素)(^11，18Lys(PEG5000)8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：123)；

(乙酰基-¹Ala 1-7h胰淀素)(¹¹Lys(PEG5000)¹⁸Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：124)；

(乙酰基-¹Ala 1-7h胰淀素)(¹¹Arg¹⁸Lys(PEG5000)8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：125)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-21sCT)(19-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ IDNO：126)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-21sCT)(¹⁸Leu 18-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：127)；

(1-7h胰淀素)(8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：128)；

(⁵Ser 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：129)；

(1-12h胰淀素)(¹⁸Arg 13-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：130)；

(1-12h胰淀素)(¹⁸Arg 13-24sCT)(30-37h胰淀素)(SEQ ID NO：131)；

(⁵Ser¹⁵Glu¹⁸Arg 1-18h胰淀素)(19-24sCT)(30-37h胰淀素)(SEQ IDNO：132；

(⁶Hse 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：133)；

(⁶Ahb 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ IDNO：134)；

(⁶Ahp 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：135)；

⁶Thr(OPO₃H₂)1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ IDNO：136)；

(⁷Ala^11，18Arg 5-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：137)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Orn 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：138)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Cit 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：139)；

(1-7h胰淀素)(^11，18homoLys 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：140)；

(L-辛基甘氨酸-1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ IDNO：141)；

(N-3，6-二氧杂辛酰基-1-7-h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：142)；

(环(1-7)-¹Asp⁷Lys^11，18Arg 1-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：143)；

(环(2-7)-²Asp⁷Lys 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQID NO：144)；

(环(2-7)h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：145)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素-9Anc)(SEQ IDNO：146)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素-L-辛基甘氨酸)(SEQID NO：147)；

(N-异己酰基-1-7-h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ IDNO：148)；

(1-7h胰淀素)(^11，18homoArg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：149)；

(1Phe 1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCT)(33-37h胰淀素)(SEQ ID NO：150)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-24sCT)(³²Thr 30-37h胰淀素)(SEQ IDNO：151)；

(1-7h胰淀素)(^11，18Arg 8-27sCt)(33-37h胰淀素lin)(SEQ ID NO：152)；

(¹⁵Glu¹⁸Arg 1-18h胰淀素)(19-24sCT)(30-37h胰淀素)(SEQ IDNO：153)；

(¹³Ala¹⁴Asp15Phe 1-18h胰淀素)(19-23sCT)(30-37h胰淀素)(SEQ IDNO：154)；和

(2-18h胰淀素)(19-23sCT)(30-36h胰淀素)(SEQ ID NO：155)。

在此提供的组合物和方法中有用的肽，如以上那些，可以是酸或酰胺形式。

也可以用于在此提供的组合物和方法中的示例性肽包括：

KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：156)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：157)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY(SEQ ID NO：158)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO：159)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY(SEQ ID NO：160)

KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：161)

ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：162)

KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：163)

KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：164)

CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：165)

异己酰基-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：166)

CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：167)

CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：168)

CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：169)

KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：170)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP(SEQ ID NO：171)

CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：172)

Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：173)

Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ IDNO：174)

异己酰基-STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP(SEQ IDNO：175)

异己酰基-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP(SEQ ID NO：176)

异己酰基-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO：177)

异己酰基-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY(SEQID NO：178)

KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：179)

KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：180)

KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：181)

KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：182)

KCNTATCVLG[K(For)]LSQELH[K(For)L]QTYPRTNTGSNTY(SEQID NO：183)

KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：184)

KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：185)

Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO：186)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：187)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：188)

KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：189)

KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：190)

KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：191)

KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO：192)

KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO：193)

KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：194)

KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：195)

KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：196)

KCNTAT(OPO₃H₂)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：197)

KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：198)

KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：199)

KCNTATCVLG(hK)LSQELH(hK)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：200)

L-辛基甘氨酸KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO：201)

N-3，6-二氧杂辛酰基-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：202)

KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：203)

DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：204)

KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：205)

CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：206)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc)(SEQ IDNO：207)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-辛基甘氨酸)(SEQ ID NO：208)

N-异己酰基-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO：209)

KCNTATCVLG(hR)LSQELH(hR)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：210)

FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：211)

KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：212)

KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：213)

ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：214)

1-辛基甘氨酸-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO：215)

异己酰基-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO：216)

KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：217)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)(SEQ IDNO：218)

异己酰基-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)(SEQ ID NO：219)

KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF(SEQ ID NO：220)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF(SEQ ID NO：221)

KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：222)

KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：223)

KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：224)

CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT(SEQ ID NO：225)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：226)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF(SEQ ID NO：227)

ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：228)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF(SEQ ID NO：229)

KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：230)

KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：231)

KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：232)

SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：233)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：234)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：235)

KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：236)

SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：237)

KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：238)

KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：239)

KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：240)

KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：241)

KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：242)

KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：243)

KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP(SEQ ID NO：244)

CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：245)

KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：246)

KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：247)

KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：248)

TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：249)

CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO：250)

KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO：251)

CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：252)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：253)。

一些实施方案中，包括氨基酸序列KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO：253)的化合物在公开的方法中特别有用。

激动剂和类似物的衍生物也包括在提供的方法内，其中单个氨基酸的立体化学可以是在一个或多个特异性位点从(L)/S翻转成(D)/R。提供的方法内还包括由Asn、Ser和/或Thr残基的糖基化修饰的激动剂和类似物。在提供的方法中有用的化合物还可以是在此所述的肽(天然的、激动剂、类似物和衍生物)的生物活性片段。

含有较少肽特征的胰淀素的激动剂和类似物包括在提供的方法内。这样的肽模拟物可以包括，例如，以下一个或多个-CO--NH--酰胺键的取代：depsipeptide肽(-CO--O-)、亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)、反式-烯烃(--CH＝CH-)、β-烯氨基腈(～C(＝CH～CN)～NH～)、硫代酰胺(--CS-NH-)、硫代亚甲基(-S--CH2～或--CH2-S-)、亚甲基(-CH2-C2～)和retro-酰胺(--NH--CO-)。

提供的方法中使用的化合物与各种无机和有机酸和碱形成盐。这样的盐包括用有机和无机酸制备的盐，例如，HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、三氟醋酸、醋酸、蚁酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苹果酸、富马酸和樟脑磺酸。用碱制备的盐包括，例如，铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如钙和镁盐)。在特定的实施方案中，化合物形成醋酸盐、盐酸盐和三氟醋酸盐。

在此提供的组合物和方法中有用的胰淀素激动剂还可以包括如上所述的胰淀素及其类似物的片段以及描述于EP289287中的那些，其内容在此引入作为参考。胰淀素激动剂类似物还可以是具有与SEQ IDNO：1或在此特异描述的具有胰淀素活性的任一种胰淀素类似物至少60、65、70、75、80、85、90、95或99％氨基酸序列同一性的化合物。胰淀素激动剂还包括小化学分子和非肽分子，例如，基于小分子化学的那些。一些实施方案中，胰淀素激动剂不是小化学分子。

如在此所用的“胰淀素活性”包括至少一种以下所述的本领域已知的活性。胰淀素活性还包括胰淀素在体内调节应激应答、影响GC和/或影响CFR活性的能力。理想的胰淀素激动剂或胰淀素类似物具有实施例2和3中在此使用的抗精神病、抗抑郁和焦虑药剂共有的至少一种特性。胰淀素激动剂类似物还包括SEQ ID NO：1或在此特异描述的任一种胰淀素类似物的至少一个或多个氨基酸位置的插入、删除、延伸、截断和/或置换。氨基酸插入、删除或置换的数量可以至少是5、10、15、20或25个氨基酸插入、删除或置换。氨基酸插入、删除或置换的数量可以不超过5、10、15、20、25或30个氨基酸插入、删除或置换。可以用其他天然氨基酸、合成氨基酸、肽类似物或其他化合物插入、延伸或置换。考虑到在特定实施方案中，胰淀素激动剂，在特定实施方案中有用的，不包括降钙素和/或CGRP。例如，在特定实施方案中，在治疗情绪障碍、焦虑症或物质相关障碍中，将降钙素和/或CGRP排除在胰淀素激动剂范围之外。然而，对于其他病症如睡眠或进食障碍，可以将降钙素和/或CGRP包括在胰淀素激动剂的范围内。相似地，在特定实施方案中，胰淀素激动剂，在提供的方法中有用的，不包括降钙素和/或CGRP类似物。

通常，认为胰淀素激动剂或胰淀素激动剂类似物指的是与一种或多种受体直接或间接相互作用或结合的化合物，模拟胰淀素的作用。还将它们称为胰淀素模拟物。

可以通过进行各种筛选测试或通过诱导哺乳动物低血钙或降低餐后高血钙的能力来证实和定量作为胰淀素激动剂和/或类似物的活性，筛选测试包括依伏神经核受体结合测试，比目鱼肌测试，胃排空测试。测试化合物的胰淀素活性的方法是本领域已知的。测试胰淀素激动剂的示例筛选方法和测试描述于U.S.专利No.5,264,372核5,686,411中，在此引入作为参考。

受体结合测试，测量化合物特异性结合膜结合胰淀素受体的能力的竞争测试。测试中使用的膜制剂的优选来源是基底前脑，其包括来自依伏神经核和周围部分的膜。测试的化合物与¹²⁵I Bolton Hunter大鼠胰淀素竞争结合这些受体制剂。竞争曲线，其中将结合的含量(B)作为配体浓度的log函数作曲线，通过计算机分析，使用通过非线性回归4-参数逻辑等式(INPLOT程序，GraphPAD Software，San Diego，CA)或Delean等的ALLFIT程序(ALLFIT，2.7版本(NIH，Bethesda，Md.20892))的分析。Munson等(1980)Anal.Biochem.107：220-239。

可以使用之前所述的方法(Leighton等(1988)Nature 335：632-635；Cooper等(1988)Proc.Natl.Acad.ScL.USA 85：7763-7766)进行比目鱼肌中胰淀素激动剂/类似物的生物活性的测试，其中可以通过测量胰岛素刺激的糖原合成的抑制来测定胰淀素激动剂活性。简而言之，示例性方法包括从12-h禁食的雄性Wistar大鼠制得比目鱼肌条。在连接不锈钢芯片之前连接肌肉的腱。将肌肉条在含有3.5ml Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲剂、7mM N-2-羟乙基-哌嗪-N’-2-乙烷-磺酸，pH7.4和5.5mM丙酮酸盐的锥形烧瓶中预孵育。将烧瓶密封并以19∶1比例(v/v)的O₂和CO₂连续充气。肌肉在该介质中在37℃振动水浴中预孵育30分钟后，将肌肉条转移至含有相同介质(除了丙酮酸盐)的相似的瓶中，含有添加的[U-¹⁴C]葡萄糖(0.5μCi/ml)和胰岛素(100μU/ml)。将烧瓶密封并在1-h孵育的最初15分钟中再次充气。在孵育阶段结束时，将肌肉吸干并快速冷冻于液氮中。可以通过分光光度计测定孵育介质中乳酸盐的浓度并测量糖原中引入的[U-¹⁴C]葡萄糖。

测量胃排空速率的方法描述于，例如，Young等(1995)Diabetologia38：642-648中。在苯酚红方法中，有意识的大鼠通过管饲接受含有甲基纤维素和苯酚红指示剂的acoloric凝胶。管饲后二十分钟，使用氟烷将动物麻醉，暴露胃并在幽门和下食道括约肌处夹紧，取出并打开放入碱性溶液中。胃内含物源自碱性溶液中的苯酚红强度，通过在560nm波长处的吸收值测量。在氚化葡萄糖方法中，将有意识的大鼠管饲水中氚化的葡萄糖。通过尾巴将大鼠温和地限制，使用利多卡因将其尖端麻醉。在各个时间点收集从尾部血液分离的血浆中的氚并在β-计数器中检测。通常在管饲前约一分钟给予测试化合物。

胰淀素激动剂化合物在受体结合测试中呈现出大约低于约1至5nM的活性，在一些实施方案中低于约1nM，在一些实施方案中低于约50pM。在比目鱼肌测试中，胰淀素激动剂化合物显示出大约低于约1至10微摩尔的EC₅₀值。在胃排空测试中，胰淀素激动剂化合物显示出大约低于100μg/大鼠的ED₅₀值。

在制备化合物的一个示例性方法中，可以使用标准固相肽合成技术制备在此提供的化合物，例如使用自动化或半自动化肽合成仪。通常，使用这样的技术，α-N-氨甲酰保护的氨基酸和连接树脂上生长中肽链的氨基酸在室温结合，在惰性溶剂中，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或甲叉二氯，在偶联剂存在下，如二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑，在碱基存在下，如二异丙基乙胺。使用试剂如三氟醋酸或哌啶从所得到的肽-树脂除去α-N-氨甲酰保护基团，并且用下一个所需的待添加至肽链的N-保护氨基酸重复偶联反应。合适的N-保护基团是本领域公知的，在此优选叔丁氧基羰基(tBoc)和芴甲氧羰基(Fmoc)。合成或表达胰淀素和胰淀素激动剂并纯化的其他方法是本领域技术人员已知的。

配制/给药/剂量

胰淀素、胰淀素激动剂、胰淀素类似物和胰淀素衍生物(在此在该部分中称为“化合物”)可以单独给药或结合药物学上可接受的载体或赋形剂，以单次或多次剂量给药。可以用药物学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知佐剂和赋形剂根据常规技术来配制这些药物化合物，如公开于E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Science(雷鸣顿药物科学)的那些。还可以参见Wang等(1988)Journal ofParenteral Science and Technology Technical Report No.10，增补42：2S。

通常，化合物可以配制成稳定而安全的药物组合物，用于给药于患者。打算用于在此所述方法中的药物制剂可以包括大约0.01至6.0％(w/v)，或0.05至1.0％的化合物；大约0.02至0.5％(w/v)的醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或谷氨酸盐缓冲剂，使最终组合物的pH为约3.0至约7.0；大约1.0至10％(w/v)的碳酸盐或多元醇tonicifier，和任选地，大约0.005至1.0％(w/v)防腐剂，选自m-甲酚，苯甲醇，甲基-、乙基-、丙基-和丁基-对羟基苯甲酸酯和苯酚。如果配制的肽将包括于多用途产品中，通常包括这样的防腐剂。

在特定的实施方案中，药物制剂可以含有各种浓度的化合物，例如，在该实施方案中，约0.01％至约98％(v/v)，或约1至约98％(w/v)，或80％至90％(w/v)，或约0.01％至约50％(w/v)，或约10％至约25％(w/v)。可以使用足量的用于注射的水来获得所需的溶液浓度。

如果需要，还可以存在其他的tonicifying剂，如氯化钠，以及其他已知的赋形剂。在一些情况中，这样的赋形剂用于维持制剂的整体张力。赋形剂可以以各种浓度包括于在此所述的制剂中。例如，可以以约0.02％至约20％(w/w)，约0.02％和0.5％(w/w)，约0.02至约10％(w/w)，或约1％至约20％(w/w)的浓度范围来包括赋形剂。此外，于本发明制剂本身相似的，可以以固体(包括粉末状)、液体、半固体或凝胶形式来包括赋形剂。

如在此所述的，各种液体载体适用于本发明的肽制剂中，例如，水或含水/有机溶剂混合物或悬浮剂。药物制剂可以构成各种形式，例如，固体，半固体或液体。如在此所用的术语“固体”，意思是包括该术语所有正常的使用，包括但不限于，粉末和冻干制剂。在此所述的制剂可以是冻干的。

术语缓冲剂、缓冲剂溶液和缓冲溶液，当关于氢离子浓度或pH使用时，指的是系统特别是水溶液在添加酸或碱时或用溶剂稀释时抵抗pH改变的能力。在添加酸或碱时经历小的pH改变的缓冲溶液的特征，是弱酸和弱酸盐，或弱碱和弱碱盐的存在。上述系统的实例是醋酸和醋酸钠。pH的改变是轻微的，只要添加的水合氢离子或羟基离子含量没有超过缓冲系统中和它的能力。

液体形式时，通过将制剂的pH维持在约3.0至约7.0的范围内来提高肽制剂的稳定性。在一个实施方案中，将制剂的pH维持在约3.5至5.0的范围内，或约3.5至6.5，或约3.7至4.3，或约3.8至4.2。特定的pH可以是约4。尽管不希望受到该理论的束缚，可以理解在一些实施方案中，其中药物制剂的pH超过5.5，可以加速肽的化学降解，使得保质期低于约两年。

在一些实施方案中，本发明方法实践中所用的缓冲剂是醋酸盐缓冲剂(通常制剂终浓度为约1-5mM，例如，1.5mM，至约60mM)、磷酸盐缓冲剂(通常制剂终浓度为约1-5mM，例如，1.5mM，至约30mM)或谷氨酸盐缓冲剂(通常制剂终浓度为约1-5mM，例如，1.5mM，至约60mM)。在一个实施方案中，缓冲剂是制剂终浓度为约5mM至约30mM的醋酸盐。

稳定剂可以包括于本发明的制剂中，但是重要地，不是必需的。然而，如果包括，本发明制剂实践中有用的稳定剂是碳水化合物或多元醇。本发明方法实践中有用的合适稳定剂是大约1.0至10％(w/v)碳水化合物或多元醇。多元醇和碳水化合物在它们的主链中具有相同的特征，即，-CHOH-CHOH-，这负责稳定蛋白质。多元醇包括这样的化合物，如山梨糖醇、甘露醇、甘油和聚乙二醇(PEG)。这些化合物是直链分子。碳水化合物，如甘露糖、核糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、肌醇和乳糖，另一方面，是环状分子，可以含有酮或醛基。已经证明这两类化合物在稳定蛋白质对抗由升高的温度和冻-融或冻干处理引起的变性是有效的。在其中患者患有糖尿病的实施方案中，合适的碳水化合物包括：半乳糖、阿拉伯糖、乳糖或对糖尿病患者不具有副作用的任何其他碳水化合物，即，碳水化合物不代谢形成血液中不可接受的大浓度葡萄糖。适用于糖尿病的合适碳水化合物是本领域公知的。蔗糖和果糖适用于非糖尿病患者的化合物中。

在特定的实施方案中，如果包括稳定剂，用多元醇来稳定化合物，如山梨糖醇、甘露醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚丙二醇/乙二醇共聚物，以及分子量200、400、1450、3350、4000、6000和8000的各种PEG。甘露醇是特定多元醇的实例。在此所述的冻干制剂的另一种有用特征是用用来维持稳定性的相同制剂成分来维持冻干制剂的张力。甘露醇是用于该目的特定多元醇。

美国药典(USP)主张必须将杀细菌或杀真菌浓度的抗微生物剂加入多剂量容器中含有的制剂中。它们在使用时必须以合适的浓度存在以防止用皮下注射器针头和注射器或使用其他入侵传送方式如笔式注射器取出部分内含物时不适当引入制剂中的微生物的繁殖。应当评价抗微生物剂来确保与制剂的所有其他成分相容，以及应当评价它们在全部制剂中的能力来确保在一种制剂中有效的特定物质在另一种中不是无效的。特定抗微生物剂在一种制剂中有效而在另一种制剂中无效是不常见的发现。

在常用的药物意义中，防腐剂是防止或抑制微生物生长并且为了该目的加入药物制剂中来避免随后通过微生物的制剂变质的物质。尽管防腐剂的含量不是很大，不管怎样可以影响肽的整体稳定性。

尽管用于药物组合物中的防腐剂可以为0.005至1.0％(w/v)，每种防腐剂的常用范围，单独或结合其他的，为：苯甲醇(0.1-1.0％)、间甲酚(0.1-6.0％)或苯酚(0.1-0.8％)或甲基-(0.05-0.25％)和乙基-或丙基-或丁基-(0.005％-0.03％)对羟基苯甲酸酯的组合物。对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸的低级烷基酯。每种防腐剂的详细描述列于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(雷明顿药物科学)以及Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medication(药物剂型：非肠道药物)，Vol.1，第2版，Avis等编辑，Mercel Dekker，New York，N.Y.(1992)。

普兰林肽，^25，28，29Pro-h-胰淀素，以液体形式时不具有吸收至玻璃容器中玻璃上的趋势，因此，不需要表面活性剂来进一步稳定药物制剂。然而，关于液体形式时具有该趋势的化合物，在它们的制剂中应当使用表面活性剂。然后将这些制剂冻干。表面活性剂通常引起蛋白质的变性，通过疏水性破坏和通过盐桥分离。由于表面活性剂部分和蛋白质上的反应性位点之间强烈的相互作用，相对低浓度的表面活性剂发挥有效的变性活性。然而，这种相互作用的明智使用可以稳定蛋白质来对抗界面或表面变性。可以进一步稳定肽的表面活性剂可以任选存在，以约0.001至0.3％(w/v)总制剂的范围，并包括聚山梨酸酯80(即，聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯)、CHAPS

(即，3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]1-丙磺酸内盐)、BRIJ

(例如，Bril35，其是(聚氧乙烯(23)月桂酰酯)、泊洛沙姆或另一种非离子表面活性剂。

加入氯化钠或其他盐来调节药物制剂的张力也是理想的，取决于选定的张力调节剂。然而，这是任选的并取决于选定的特定制剂。非肠道制剂通常是等渗的或基本上等渗的。

用于非肠道产品的合适载体是水。通过渗滤或反相渗透来制备用于非肠道给药的合适质量的水。注射用水是用于可注射药物制剂中的优选含水载体。

可能的是其他成分可以存在于药物制剂中。这样的其他成分可以包括，例如，润湿剂、乳化剂、油、抗氧化剂、填充剂、张力调节剂、螯合剂、金属离子、油质载体、蛋白质(例如，人血清白蛋白、明胶或蛋白质)和两性离子(例如，氨基酸，如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。此外，聚合物溶液，或与聚合物的混合物提供了肽受控释放的机会。当然，这样的其他成分应当没有不利影响在此提供的药物制剂的整体稳定性。

容器也是注射制剂的整体一部分并可以认为是一种成分，因为没有容器是完全惰性的，或在某些方面没有影响其含有的液体，特别是如果液体是含水的。因此，用于特定注射的容器的选择必须基于容器以及溶液组成和待接受处理的考虑。如果需要，也可以使用硼硅酸盐玻璃，例如，I型玻璃#33(Wheaton型1-33)或其等价物(Wheaton GlassCo.)来最小化肽至瓶子玻璃表面的吸收。相似的硼硅酸盐玻璃瓶和针筒适于制造的其他厂商包括Kimbel Class Co.，West Co.，Bunder GlasGMBH和Forma Vitrum。可以通过在Wheaton型1-33硼硅酸盐血清瓶中在5％甘露醇和0.02％吐温80存在下配制并冻干至0.1mg/ml和10.0mg/ml终浓度的化合物来稳定化合物的生物和化学特征。

为了允许从皮下注射器将针引入多剂量小瓶中并在针取出时尽可能快地提供再封死，每个小瓶的开口端通常用橡皮塞密封，在合适位置通过铝带来保持。用于玻璃瓶的塞子，如，West 4416/50、4416/50(特富龙表面的)和4406/40、Abbott 5139或任何等价的塞子可以用作注射药物的密封。这些塞子与肽以及制剂的其他成分相容。使用患者使用模式测试时，这些塞子通过塞子完整性测试，例如，塞子经得住至少约100次注射。或者，肽在小瓶、注射器或针筒中可以是冻干的，用于随后的重建。可以将在此提供的液体制剂填入一或两室针筒，或一或两室注射器中。

上述药物制剂的每种成分是本领域已知的并描述于PharmaceuticalDosage Forms：Parenteral Medication(药物剂型：非肠道给药)中，Vol.1，第2版，Avis等编辑，Mercel Dekker，New York，N.Y.1992，在此以其整体引入作为参考。

上述液体制剂的制备过程通常包括混合、无菌过滤和装填步骤。混合方法包括将成分以特定的次序溶解(例如，防腐剂，接着为稳定剂/张力调节剂，缓冲剂和肽)或同时溶解。

可替换的制剂，例如，非肠道的，不需要灭菌。然而，如果灭菌是理想的或必需的，任何合适的灭菌方法可以用于生产在此提供的肽药物制剂。通常的灭菌方法包括过滤、蒸汽(湿热)、干热、气体(例如，乙烯氧、甲醛、二氧化氯、环氧丙烷等)、暴露于辐射源和无菌操作。过滤是用于在此所述的液体制剂的示例灭菌方法。无菌过滤包括通过可以串连的0.45μm和0.22μm(1或2)的过滤。过滤后，将溶液装入合适的小瓶或容器中。

在一个实施方案中，确定液体药物制剂用于非肠道给药。合适的给药途径包括肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、鞘内等。皮下给药途径是一种特别的途径。粘膜传送也特别合适。这些粘膜途径包括，但不限于，口、鼻、舌下、肺部和脸颊途径，其可以包括液体、半固体或固体形式肽的给药。通过这些途径的给药基本上需要更多的肽来获得所需的生物效果，由于与非肠道传送相比较降低的生物利用率。此外，通过形成聚合的微胶囊、基质、溶液、植入物和装置并将它们非肠道或通过外科手术方式给药可以获得非肠道受控释放传送。受控释放制剂的实例描述于U.S.专利No.6,368,630、6,379,704和5,766,627中，在此将其引入作为参考。由于一些肽捕获在聚合物基质或装置中，这些剂型具有较低的生物利用率。参见，例如，U.S.专利No.6,379,704，6,379,703和6,296,842。

可以以剂量单位形式来提供化合物，含有以一个或多个剂量治疗或帮助治疗精神病和/或精神病治疗/药物的不利副作用有效量的化合物。如本领域技术人员所认识的，治疗剂的有效量将根据许多因素而改变，包括患者的年龄和体重、患者的身体状况、待治疗的病症和其他因素。

然而，通常的剂量含有每天约1μg、5μg、10μg、50μg至100μg药物化合物的下限至约100μg、500μg、1mg、5mg、10mg、50mg或100mg药物化合物的上限。还考虑到其他剂量范围，如0.1μg至1mg化合物每剂。因此，示例剂量可以是30、60、120、240或360μg化合物每剂。每天的剂量可以以分开的单位剂量传送或在24小时阶段或24小时阶段的任何部分连续提供。每天的剂量数量为1至约4剂量每天，尽管可以更多。连续传送可以是连续灌注的形式。示例剂量和灌输速率包括0.005pmol/kg至约20nmol/kg每个分开的剂量或连续灌输中约0.01/pmol/kg/min至约10pmol/kg/min。可以通过静脉内给药(i.v.)或皮下给药(s.c.)传送这些剂量和灌输。示例i.v.给予的药物组合物总剂量/传送可以约2μg至约8mg每天，而s.c.给予的药物组合物总剂量/传送可以约6μg至约16或24mg每天。

提供以下实施例来说明，但非限制本发明。

实施例

实施例1

将雄性，Sprague-Dawley

大鼠接受糖停止范例并观察应激对糖摄入的作用。简而言之，将大鼠植入含有载体或大鼠胰淀素(300μg/kg/d)的ALZET

渗透泵。所有大鼠提供随意进食标准食物，水和30％蔗糖饮料。随后，移去蔗糖饮料并将一半大鼠每日接受3h适度束缚应激，连续3天。3天后，提供蔗糖并在4天内测量每日平均消耗。还在停止和应激的3天内并在随后蔗糖再次引入时的4天内测量食物摄入。在蔗糖再次引入的4天过程中没有应用束缚。该测试的结果显示于图1中，其中通过ANOVA和Fisher LSD post-hoc分析，^*是P＜0.05。

在该模型中，慢性应激刺激作为糖摄取的总热量的比例。如图1A中所示的，通过束缚诱导的应激显著提高平均蔗糖与食物的消耗比例(作为基线的％)(盐水，R)，超过没有应激诱导的对照消耗(盐水，C)。图1A还显示了胰淀素给药防止了平均蔗糖对食物消耗比例的提高，这种提高预期作为束缚诱导的应激的结果。比较胰淀素-给药的应激诱导的大鼠(胰淀素，R)和胰淀素-给药的非应激的对照大鼠(胰淀素，C)之间的蔗糖对食物的比例。还比较了胰淀素-给药的应激诱导的大鼠(胰淀素，R)和对照载体(盐水)给药的应激诱导的大鼠(盐水，R)之间的蔗糖对食物的比例。如所示的，胰淀素给药降低了这种应激诱导的应答。因此，胰淀素给药似乎降低或保护对抗应激及其影响。

图1B描绘了从食物消耗的不同观点来自束缚应激测试的相同结果。认为尽管应激提高了美味进食(例如，单糖)，应激降低了不太美味的食物的消耗(例如，标准食物)，这是一种对应激的典型应答。与这种观点相一致，没有胰淀素给药的应激显著降低经受束缚应激动物的食物消耗。例如，图1B中比较盐水处理的束缚动物和盐水处理的对照动物之间的食物消耗。胰淀素给药还保护对抗这种对应激的行为应答，如通过图1B中食物摄入数据所示的。

如之前所述的，通过中枢CFR通路介导应激对食物摄入的急性作用(Smagin等(1999)Am.J.Physiol.276：R1461-1468)。该结果具有行为暗示，因为CRF给药至动物大脑中引起焦虑症(Dunn等(1990)Brain Res.Brain Res.Rev.15：71-100)，且认为慢性应激和相关的中枢CRF活性提高在临床抑郁和焦虑症的产生中起着关键作用(Chrousos(2000)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.24：S50-S55；Koob(1999)Biol.Psychiatry 46：1167-1180)。因此，胰淀素似乎影响已知介导行为状态如抑郁和焦虑的中枢应激通路，并可以用作治疗剂来治疗这些疾病。

实施例2

为了证实根据实施例1概述的发现的解释，进行各种动物行为测试来测试胰淀素给药的抗焦虑、抗抑郁和抗精神病效果。进行的行为测试使用本领域公认的动物模型，该模型证明各自临床病症(例如，焦虑症、抑郁、精神分裂症、强迫症)的特征性特征并因此显示表面效度。已知这些特异性行为测试对抗焦虑、抗抑郁或抗精神病药物是敏感的。为了这些测试，将大鼠胰淀素以0.1至10mg/kg的剂量给药于小鼠，腹膜内或通过皮下植入含有载体或大鼠胰淀素的渗透泵(ALZET

)，并测定它们在测试中的性能。

应激诱导的高热

在人类中，体温和情绪状态密切相关，并且认为小鼠中应激诱导的高热(SIH)对于特定的人焦虑症/应激障碍具有预测效度。SIH测试测定了抗焦虑药或测试药剂对应激诱导的高热的效果并测量这些药物对动物核心体温的固有效果。参见，例如，Zethof等(1994)Physiol.Behav.55：109-115。抗焦虑药减弱应激暴露后的体温升高或高热应答。在测试之前60分钟用大鼠胰淀素(0.1、1.0或10mg/kg)或对照药剂(载体或10mg/kg氯氮卓)治疗动物。将小鼠接受间隔十分钟的两个连续直肠温度测量。来自第一个测量的应激诱导了高热，通过第二次温度测量来测量。两个温度之间的差异(ΔT)是应激诱导的高热。该测试的结果显示于图2中，其中^*P＜0.05。如图2中所示的，给药胰淀素，和抗焦虑药阳性对照氯氮卓(CDP)一样，减弱了SIH应答。SIH测试结果证明了胰淀素给药的抗焦虑活性。还通过皮下植入的泵以300μg/kg/d缓慢给药胰淀素并将动物接受SIH测试。在给药的1周和4周，慢性胰淀素灌输显著减缓SIH应答，和缓慢灌输CDP10mg/kg/d一样。

弹子掩埋(Marble burying)

将弹子掩埋用作焦虑症和强迫症的模型。参见，例如，Chaki等(2003)J.Pharmacol.Exp.Titer.304：818-826。抗焦虑药抑制marbleburying活动。在测试前15-30分钟给小鼠注射测试药剂(0.1、1.0或10mg/kg的大鼠胰淀素，20/kg丁螺环酮，或载体)。然后将小鼠单个放在干净的笼子里，笼子里含有5-cm的硬木床并在五排中平均放置20个弹子。记录30分钟内掩埋的弹子的数量。该测试的结果显示于图3中，其中^*P＜0.05。如图3中所示的，胰淀素的给药，和抗焦虑药阳性对照丁螺环酮一样，降低了掩埋的弹子的数量。用10mg/kg的胰淀素和20mg/kg的丁螺环酮对弹子掩埋的减少在统计学上是显著的。丁螺环酮是部分5-HT1A激动剂和已知的抗焦虑药。弹子掩埋测试结果证明了胰淀素给药的抗焦虑活性和抗强迫症活性。

强迫游泳测试

强迫游泳测试(FST)是评价药物抗抑郁活性的常用范例。该测试基于动物在装满水的槽中的漂浮时间的测量。强迫大鼠或小鼠在含有温水的深圆柱体中游泳时，它们变得近乎不动并停止尝试逃跑。认为该特征性不动状态反应出抑郁样状态并容易受到各种抗抑郁剂的影响。参见，例如，Hedou等(2001)Pharmacol，Biochem.Behav.70：65-76，Chaki等(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304：818-826，和Porsolt等(1977)Nature 266：730-732。抗抑郁剂降低FST中的不动时间。在FST之前通过皮下植入渗透泵将大鼠胰淀素或载体连续两周传送给小鼠。在第一天，在游泳期前将小鼠置于水槽15分钟。在第二天，将小鼠置回水槽中，用于在5分钟测试期中评价攀爬、游泳和不动。FST的结果显示于图4中，其中^*P＜0.05。如图4中所示的，大鼠胰淀素的给药显著降低了不动状态花费的时间。因此，FST结果证明了胰淀素给药的抗抑郁活性。

脉冲前抑制

脉冲前抑制(PPI)测试测量对外部应用的听觉刺激的反射应答(听觉惊跳反应)并与精神分裂症中看到的感官运动门控能力缺陷相关。听觉惊跳反射是对外感受性刺激非常基础的应答并广泛用于测试动物和人的感官运动反应性。在强烈听觉刺激之前(120dB)给予的弱听觉刺激(前脉冲，74-82dB)减弱了惊跳应答。这种惊跳应答的减弱称为前脉冲抑制。参见，例如，Conti等(2005)Behavioral Neuroscience 119：1052-1060。抗精神病药提高前脉冲刺激减弱对强烈刺激的惊跳应答的能力。一些拟精神病药物，如苯环己哌啶(PCP)和氯胺酮，可以实际上降低动物中前脉冲抑制百分比并刺激精神病样状态，这可以通过抗精神病剂来对抗。

在测试前15将小鼠注射测试剂(0.1、1.0或10mg/kg的大鼠胰淀素，或载体)或在在测试前30分钟注射1mg/kg氟哌啶醇。将小鼠置于动物固定器中并将固定器置于声室中的平台上。在强听觉刺激之前(120dB)给予弱听觉刺激(前脉冲)74，78和82dB。记录动物对强刺激的“反应”量。PPI测试的结果显示于图5中，其中^*P＜0.05。如图5中所示的，给药10mg/kg的胰淀素，和抗精神病药阳性对照氟哌啶醇一样，显著提高所有测试的前脉冲水平(74，78和82dB)的前脉冲抑制百分比。氟哌啶醇是多巴胺受体拮抗剂和第一代抗精神病药。PPI测试结果证明了胰淀素给药的抗精神病效果。

苯环己哌啶(PCP)-诱导的运动

PCP-诱导的测试使用开放场地的活动室并测量在安非他明/PCP-诱导的条件下的运动、饲养和刻板活动。测试对于一些正常化用安非他命和PCP看到的活动过度和刻板行为的抗精神病药具有预测效度。参见，例如，Williams等(2006)Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry 30：239-243。在注射5mg/kg PCP前15-30分钟给小鼠注射测试药剂(0.1、1.0或10mg/kg的大鼠胰淀素，3mg/kg氯氮平(CZP)，或载体)。然后将动物置于开放场地的中心并记录活动60分钟。该测试的结果显示于图6中，其中^*是P＜0.05。如图6中所示，胰淀素的给药，和抗精神病药阳性对照CAP一样，显著降低了PCP诱导的动物测试中测定的所有类型穿过的总距离(总，中枢和外周)。胰淀素，和CZP一样，降低饲养活动和PCP诱导的饲养活动。胰淀素的单独给药没有影响基础活动，而CPZ单独影响了基础活动。CZP是非典型的第二代抗精神病药，具有混合的受体特征，包括多巴胺受体。CZP具有优良的抗精神病活性，具有较低的运动副作用。PCP诱导的运动测试结果证明了胰淀素给药的抗精神病活性。

实施例3

检测了胰淀素给药对第二代抗精神病药氯氮平引起的体重增加的效果。给成年雄性Sprague-Dawley

大鼠(膳食＝58％kcal来自脂肪)在肩胛间部位皮下植入连续传送载体或药物4周的渗透泵。在一个实施方案中，用载体或氯氮平(0.025和0.25mg/kg/天)处理大鼠。在第二个实验中，用氯氮平(0.25mg/kg/天)或氯氮平(0.25mg/kg/天)结合大鼠胰淀素(10g/kg/天)处理大鼠。图7A显示了与载体处理的大鼠相比较，氯氮平处理的大鼠提高的体重增加。图7B显示了胰淀素与氯氮平共同给药时，胰淀素防止了用氯氮平单独处理的大鼠中观察到的体重增加。

尽管之前的描述公开了本发明，提供的实施例用于说明的目的，理解本发明的实践包括所有常用的变化、适应或改变，如同在所要求的本发明的范围内一样。因此，不应当将描述和实施例认为是限制本发明的范围，本发明的范围是通过所附权利要求来描述的。