JP2008534627A - 精神疾患および障害治療用アミリンおよびアミリンアゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年3月31日付で出願した米国仮特許出願第60/667,335号、2005年3月31日付で出願した米国仮特許出願第60/666,681号、2005年4月28日付で出願した米国仮特許出願第60/675,441号、および2006年1月20日付で出願した米国仮特許出願第60/760,583号(全ての目的のために各々の全内容を本明細書の一部とみなす)の利益を主張する。
本開示は、医学分野、特に心理学および精神医学、ならびに健康、食事および栄養の分野におけるものである。
1A1-X-Asn-Thr-5Ala-Thr-Y-Ala-Thr-10Gln-Arg-Leu-B1-Asn-15Phe-Leu-C1-D1-E1-20F1-G1-Asn-H1-Gly-25I1-J1-Leu-K1-L1-30Thr-M1-Val-Gly-Ser-35Asn-Thr-Tyr (配列番号:3)
[式中 A1はLys、Ala、Serまたは水素;
B1はAla、SerまたはThr;
C1はVal、LeuまたはIle;
D1はHisまたはArg;
E1はSerまたはThr;
F1はSer、Thr、GlnまたはAsn;
G1はAsn、GlnまたはHis;
H1はPhe、LeuまたはTyr;
I1はAlaまたはPro;
J1はIle、Val、AlaまたはLeu;
K1はSer、Pro、Leu、IleまたはThr;
L1はSer、ProまたはThr;
M1はAsn、AspまたはGln;
XおよびYは、相互に化学結合して、分子内結合を形成する側鎖を有する独立して選択されたアミノ酸残基である]を有するものを含む。
[式中、X1は不存在、TQAQLLRVG (配列番号:34)、配列番号:34の1以上の連続的なアミノ酸のいずれか、N-アリールまたはN-アシル(C1-C18 アルキル、置換されたアルキルもしくはヘテロアリール基から選択された置換基を持つ);
X2はM、S、C、置換されたL、K、DまたはE、ここに、その側鎖は、アミド結合、またはX8との結合、例えば、ジスルフィドまたはアミド結合を形成できるいずれかのアミノ酸を介して連結でき;
X3はV、D、L、G、N、AまたはS;
X4はV、D、L、G、N、A、SまたはT;
X5はV、D、L、G、N、AまたはS;
X6はV、D、L、G、N、A、Sまたは不存在;
X7はT、S、Hse (ホモSER)、Ahb ((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチブタン酸または(Ahp) (2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸;
X8はM、S、C、置換されたL、K、DまたはE、あるいはX2との結合、例えば、ジスルフィドまたはアミド結合を形成できるいずれかのアミノ酸;
X21はM、G、P、Aまたは不存在;
X22はM、G、P、Aまたは不存在;
X23はM、G、P、Aまたは不存在;
X24はM、G、P、Aまたは不存在;
X25はM、G、P、Aまたは不存在;
X26はRまたは不存在、ここに、X26が不存在である場合、X27は不存在;
X27はQまたは不存在、ここに、X27が不存在である場合、X26は不存在;
X28はDまたはE;
X33はDまたはEである]
およびその生物学的活性断片を有するものを含む。
X1-X2-QNLSHRLWQL-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-SAPV-X25-PSSPHSY (配列番号:35)
[式中、X1はQまたは不存在;
X2はVまたは不存在;
X13はM、G、P、Aまたは不存在;
X14はM、G、P、Aまたは不存在
X15はM、G、P、Aまたは不存在;
X16はM、G、P、Aまたは不存在;
X17はM、G、P、Aまたは不存在,
X18はRまたは不存在、ここに、X18が不存在である場合、X19は不存在であり;
X19はQまたは不存在、ここに、X19が不存在である場合、X18は不存在であり;
X20はDまたはE;
X25はDまたはEである]
のアミノ酸配列を有する化合物およびその生物学的活性断片を含むか、または活性領域は、その化合物またはその生物学的活性断片よりなる。
RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:36)
GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:37)
CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:38)
QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:39)
VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:40)
VQNLSHRL-QLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:41)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:42)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY (配列番号:43)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:44)
CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (配列番号:45)
TQAQLLRVGCSNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:46)
TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:47)
RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:48)
TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:49)
TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:50)
TQAQLLRVGMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:51)
GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:52)
VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:53)
RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:54)
VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:55)
V-CNTA-TCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:56)
GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (配列番号:57)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEPSSPHSY (配列番号:58)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (配列番号:59)
GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (配列番号:60)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (配列番号:61)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (配列番号:62)
GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (配列番号:63)
GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (配列番号:64)
GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (配列番号:65)
GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (配列番号:66)。
[式中、X1はLys、Argまたは不存在;
X2はXaa6Xaa7Xaa8Xaa9 (配列番号:68)またはZ-Xaa10SerThr、但し、X2がZ-Xaa10SerThrであるならば、X1およびXaa1は共に不存在であり;
X3はAlaThr、AlaSer、SerMet、GluThrまたはValThr;
X4はArgLeuAla、HisLeuAla、ArgIleAla、LysIleAla、ArgMetAla、HisMetAla、LysMetAlaまたはArgLeuThr;
X5はPheLeu、PheIle、PheMet、TyrLeu、TyrIle、TyrMet、TrpIleまたはTrpMet;
X6はArgSerSerGlyTyr (配列番号:69)、LysSerSerGlyTyr (配列番号:70)、HisSerSerGlyTyr (配列番号:71)、ProSerSerGlyTyr (配列番号:72)、ArgSerArgGlyTyr (配列番号:73)、ArgThrSerGlyTyr (配列番号:74)、ArgAlaSerGlyTyr (配列番号:75)、AlaSerSerGlyTyr (配列番号:76)、ArgSerAlaGlyTyr (配列番号:77)、HisSerAlaGlyTyr (配列番号:78)、ArgSerGlyTyr (配列番号:79)、ArgSer、LysSer、HisSer、ArgThr、ProSerまたはArg;
Xaa1はCysまたは不存在;
Xaa2はCysまたはAla;
Xaa3はGln、AlaまたはAsn;
Xaa4はAsn、AlaまたはGln;
Xaa5はVal、Ala、Ile、Met、Leu、ペンチルGlyまたはt-ブチルGly;
Xaa6はAsn、GlnまたはAsp;
Xaa7はThr、Ser、Met、Val、LeuまたはIle;
Xaa8はAlaまたはVal;
Xaa9はThrまたはSer;
Xaa10はLeu、Val、MetまたはIle;
Zは約1〜約8個の炭素原子のアルカノイル基または不存在である]のアナログおよびその医薬上許容される塩を含む。
[式中、Xaa1はA、C、hC (ホモCys)、D、E、F、I、L、K、hK (ホモLys)、R、hR (ホモArg)、S、Hse(ホモSer)、T、G、Q、N、M、Y、W、P、Hyp (ヒドロキシPro)、H、Vまたは不存在;
Xaa3はA、D、E、N、Q、G、V、R、K、hK、hR、H、I、L、Mまたは不存在;
Xaa4はA、I、L、S、Hse、T、V、Mまたは不存在;
Xaa5はA、S、T、Hse、Y、V、 I、LまたはM;
Xaa6はT、A、S、Hse、Y、V、I、LまたはM;
Xaa8はA、V、I、L、FまたはM;
Xaa9はL、T、S、Hse、V、IまたはM;
Xaa10はG、H、Q、K、R、N、hKまたはhR;
Xaa11はK、R、Q、N、hK、hRまたはH;
Xaa12はL、I、V、F、M、WまたはY;
Xaa13はA、F、Y、N、Q、S、HseまたはT;
Xaa14はA、D、E、G、N、K、Q、R、H、hRまたはhK;
Xaa15はA、D、E、F、L、S、Y、I、VまたはM;
Xaa16はL、F、M、V、YまたはI;
Xaa17はH、Q、N、S、Hse、TまたはV;
Xaa18はK、hK、R、hR、H、u (Cit)またはn (Orn);
Xaa19はF、L、S、Hse、V、I、Tまたは不存在;
Xaa20はH、R、K、hR、hK、N、Qまたは不存在;
Xaa21はT、S、Hse、V、I、L、Q、Nまたは不存在;
Xaa22はF、L、M、V、YまたはI;
Xaa23はPまたはHyp;
Xaa24はP、Hyp、R,K、hR、hKまたはH;
Xaa25はT、S、Hse、V、I、L、FまたはY;
Xaa26はN,Q、DまたはE;
Xaa27はT、V、S、F、IまたはL;
Xaa28はGまたはA;
Xaa29はS、Hse、T、V、I、LまたはY;
Xaa30はE、G、K、N、D、R、hR、hK、HまたはQ;
Xaa31はA、T、S、Hse、V、I、L、FまたはY;および
Xaa32はF、P、Y、Hse、S、TまたはHyp;
ここに、XおよびYは結合を創製でき、相互に化学的に結合してジスルフィド結合;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン;縮合および還元してアルキルアミンまたはイミン架橋を形成し得るアルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよびアルキルアミン;あるいは連結してアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合を形成し得る側鎖のごとき分子内結合を形成する側鎖を有する独立して選択された残基である]で表されるアミノ酸配列を含むアナログである。
[式中、Xaa1はA、C、D、F、I、K、S、Tまたは不存在;
Xaa2はC、D、Sまたは不存在;
Xaa3はA、D、Nまたは不存在;
Xaa4はA、L、Tまたは不存在;
Xaa5はAまたはS;
Xaa6はT、A、SまたはV;
Xaa7はC、KまたはA;
Xaa8はA、V、LまたはM;
Xaa9はLまたはT;
Xaa10はG、HまたはQ;
Xaa11はK、R、QまたはhArg;
Xaa12はL、WまたはY;
Xaa13はA、F、N、Q、SまたはT;
Xaa14はA、D、E、G、N、K、QまたはR;
Xaa15はA、D、E、F、L、SまたはY;
Xaa16はLまたはF;
Xaa17はH、Q、SまたはV;
Xaa18はK、R、hArg、u (Cit)またはn (Orn);
Xaa19はF、L、Sまたは不存在;
Xaa20はH、Qまたは不存在;
Xaa21はT、Nまたは不存在;
Xaa22はF、L、M、VまたはY;
Xaa24はPまたはR;
Xaa27はTまたはV;
Xaa30はE、G、KまたはN;
Xaa31はAまたはT;および
Xaa32はF、PまたはYである]
のアミノ酸配列を含むアナログを含み得る。
[式中、Xaa1はA、C、F、I、K、Sまたは不存在;
Xaa2はC、DまたはS;
Xaa3はA、DまたはN;
Xaa4はA、LまたはT;
Xaa5はAまたはS;
Xaa7はCまたはK;
Xaa8はAまたはV;
Xaa9はLまたはT;
Xaa10はG、HまたはQ;
Xaa11はK、RまたはhArg;
Xaa13はA、F、N、SまたはT;
Xaa14はA、D、E、G、N、QまたはR;
Xaa15はA、E、F、L、SまたはY;
Xaa17はH、SまたはV;
Xaa18はK、R、hArg、u (Cit)またはn (Orn);
Xaa19はF、LまたはS;
Xaa20はHまたはQ;
Xaa21はTまたはN;
Xaa22はF、L、M、VまたはY;
Xaa24はPまたはR;
Xaa27はTまたはV;
Xaa30はE、G、KまたはN;
Xaa31はAまたはT;および
Xaa32はF、PまたはYである]
のアミノ酸配列を含むアナログを含み得る。
[式中、Xaa1はA、C、D、F、K、Tまたは不存在;
Xaa2はA、C、D、Sまたは不存在;
Xaa3はA、D、Nまたは不存在;
Xaa4はA、L、Tまたは不存在;
Xaa5はAまたはS;
Xaa6はA、S、TまたはV;
Xaa7はA、CまたはK;
Xaa8はA、L、MまたはV;
Xaa9はLまたはT;
Xaa10はG、HまたはQ;
Xaa11はK、QまたはR;
Xaa12はL、WまたはY;
Xaa13はA、N、Q、SまたはT;
Xaa14はA、D、E、G、K、N、QまたはR;
Xaa15はA、D、E、F、L、SまたはY;
Xaa16はFまたはL;
Xaa17はH、Q、SまたはV;
Xaa18はKまたはR;
Xaa19はF、L、Sまたは不存在;
Xaa20はH、K、Qまたは不存在;
Xaa21はQ、Tまたは不存在;
Xaa22はF、LまたはY;
Xaa24はPまたはR;
Xaa27はTまたはV;
Xaa30はE、KまたはN;
Xaa31はAまたはT;および
Xaa32はF,Yまたは不存在である]
のアミノ酸配列を含むアナログを含み得る。
(1-7 hアミリン)(18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:86);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg22Leu 8-27sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:87);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg24Pro 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:88);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-24 sCT)(30-37 hアミリン) (配列番号:89);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-21 sCT)(27-37 rアミリン) (配列番号:90);
(8Val9Leu10Gly 1-15 hアミリン)(18Arg 16-27 sCT)(31-37 hアミリン) (配列番号:91);
(1Ala 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:92);
(3Ala 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:93);
(4Ala 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:94);
(6Ala 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:95);
(2Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:96);
(Isocap-7Ala11,18Arg 5-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:97);
(4Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:98);
(5Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:99);
(6Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:100);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:101);
(13Ser14Gln15Glu 1-16 hアミリン)(17Arg30Asn32Tyr 17-32 sCT) (配列番号:102);
(3Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:103);
(アセチル-2,7Agy11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:104);
(アセチル-2,7Agy 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:105);
(Isocap-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For) 5-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:106);
(Isocap-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For) 5-24sCT)(30-37 hアミリン) (配列番号:107);
(Isocap-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For) 5-22 sCT)(28,29Pro 28-37 hアミリン) (配列番号:108);
(Isocap-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For) 5-21 sCT)(28,29Pro 27-37 hアミリン) (配列番号:109);
(1-7 hアミリン)(LLQQWQKLLQKLKQ (配列番号:110))(28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン) (配列番号:111);
(1-7 hアミリン)(LLQQLQKLLQKLKQY (配列番号:112))(28Pro29Arg32Thr 28-37 hアミリン) (配列番号:113);
(6Ser 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:114);
(6Val 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:115);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-18 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン) (配列番号:116);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-17 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン) (配列番号:117);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-16 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン) (配列番号:118);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-15sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン) (配列番号:119);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-14 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン) (配列番号:120);
(1-7 hアミリン)(11,18Lys(For) 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:121);
(6D-Thr 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:122);
(アセチル-1-7 hアミリン)(11,18Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:123);
(アセチル-1Ala 1-7 hアミリン)(11Lys(PEG5000)18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:124);
(アセチル-1Ala 1-7 hアミリン)(11Arg18Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:125);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-21 sCT)(19-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:126);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-21 sCT)(18Leu 18-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:127);
(1-7 hアミリン)(8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:128);
(5Ser 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:129);
(1-12 hアミリン)(18Arg 13-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:130);
(1-12 hアミリン)(18Arg 13-24 sCT)(30-37 hアミリン) (配列番号:131);
(5Ser15Glu18Arg 1-18hアミリン)(19-24 sCT)(30-37 hアミリン) (配列番号:132;
(6Hse 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:133);
(6Ahb 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:134);
(6Ahp 1-7hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:135);
6Thr(OPO3H2) 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:136);
(7Ala11,18Arg 5-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:137);
(1-7 hアミリン)(11,18Orn 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:138);
(1-7 hアミリン)(11,18Cit 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:139);
(1-7 hアミリン)(11,18ホモLys 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:140);
(L-オクチルグリシン-1-7hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:141);
(N-3,6-ジオキサオクタノイル-1-7-hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:142);
(シクロ(1-7)-1Asp7Lys11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:143);
(シクロ(2-7)-2Asp7Lys 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:144);
(シクロ (2-7) hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:145);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン-9Anc) (配列番号:146);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン-L-オクチルグリシン) (配列番号:147);
(N-イソカプロイル-1-7-hアミリン)(11,18Arg 8-27sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:148);
(1-7 hアミリン)(11,18ホモArg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:149);
(1Phe 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン) (配列番号:150);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-24 sCT)(32Thr 30-37 hアミリン) (配列番号:151);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCt)(33-37 hアミリンlin) (配列番号:152);
(15Glu18Arg 1-18 hアミリン)(19-24 sCT)(30-37 hアミリン) (配列番号:153);
(13Ala14Asp15Phe 1-18 hアミリン)(19-23 sCT)(30-37 hアミリン) (配列番号:154);および
(2-18 hアミリン)(19-23 sCT)(30-36 hアミリン) (配列番号:155)。上記のもののように本明細書に提供された組成物および方法に有用なペプチドは、酸またはアミド形態であり得る。
KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:156)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY (配列番号:157)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY (配列番号:158)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (配列番号:159)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY (配列番号:160)
KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:161)
ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:162)
KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:163)
KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:164)
CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:165)
イソカプロイル-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:166)
CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:167)
CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:168)
CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:169)
KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:170)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP (配列番号:171)
CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:172)
Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:173)
Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:174)
イソカプロイル-STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP (配列番号:175)
イソカプロイル-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP (配列番号:176)
イソカプロイル-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY (配列番号:177)
イソカプロイル-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY (配列番号:178)
KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY (配列番号:179)
KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:180)
KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:181)
KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY (配列番号:182)
KCNTATCVLG[K(For)]LSQELH[K(For)L]QTYPRTNTGSNTY (配列番号:183)
KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:184)
KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:185)
Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY (配列番号:186)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:187)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:188)
KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:189)
KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:190)
KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:191)
KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (配列番号:192)
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (配列番号:193)
KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:194)
KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:195)
KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:196)
KCNTAT(OPO3H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:197)
KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (配列番号:198)
KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY (配列番号:199)
KCNTATCVLG(hK)LSQELH(hK)LQTYPRTNTGSNTY (配列番号:200)
L-オクチルグリシンKCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:201)
N-3,6-ジオキサオクタノイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (配列番号:202)
KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:203)
DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:204)
KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:205)
CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:206)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc) (配列番号:207)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-オクチルグリシン) (配列番号:208)
N-イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:209)
KCNTATCVLG(hR)LSQELH(hR)LQTYPRTNTGSNTY (配列番号:210)
FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:211)
KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY (配列番号:212)
KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (配列番号:213)
ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:214)
1-オクチルグリシン-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:215)
イソカプロイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:216)
KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:217)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (配列番号:218)
イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (配列番号:219)
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF (配列番号:220)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF (配列番号:221)
KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:222)
KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:223)
KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:224)
CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT (配列番号:225)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY (配列番号:226)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF (配列番号:227)
ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:228)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF (配列番号:229)
KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY (配列番号:230)
KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:231)
KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:232)
SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:233)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY (配列番号:234)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (配列番号:235)
KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:236)
SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:237)
KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:238)
KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:239)
KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:240)
KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:241)
KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY (配列番号:242)
KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY (配列番号:243)
KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP (配列番号:244)
CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:245)
KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:246)
KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:247)
KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:248)
TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:249)
CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (配列番号:250)
KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (配列番号:251)
CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:252)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (配列番号:253)。
アミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログおよびアミリン誘導体(このセクションにおいて「化合物」という)は、単回または複数回の用量のいずれかで、単独または医薬上許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与し得る。これらの医薬化合物は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに開示されたもののごとき従来技術に従って、医薬上許容される担体または希釈剤ならびに他の公知のアジュバントまたは賦形剤と処方し得る。Wangら (1988) Journal of Parenteral Science and Technology Technical Report No. 10, Supp. 42:2S.も参照されたし。
雄性Sprague-Dawley(登録商標)ラットを糖回収パラダイムに付し、糖摂取に対するストレスの効果を観察した。略言すると、ラットに、ビヒクルまたはラットアミリン(300 μg/kg/d)を含むALZET(登録商標)浸透圧ポンプを埋込んだ。全てのラットに標準的な食餌、水およびに30%蔗糖飲料に自由なアクセスを供した。引き続いて、蔗糖飲料を除去し、ラットの半分は、毎日、連続する3日間、3時間の穏やかな拘束ストレスに付した。3日後に蔗糖を提供し、その毎日の平均消費量を4日間測定した。また、食餌摂取を3日間の回収およびストレスにわたり、蔗糖が再度導入された場合の次の4日間にわたり測定した。拘束は蔗糖再導入の4日間には適用しなかった。このアッセイの結果を図1に示し、* はANOVAおよびFisher LSD 事後(post-hoc)解析によるP<0.05である。
実施例1下で概説された知見の解釈を確認するために、種々の動物行動アッセイを行い、アミリン投与の抗不安、抗鬱および抗精神病の効果についてテストした。実施した行動アッセイは、それぞれの臨床疾患(例えば、不安症、鬱病、精神分裂病、強迫障害)の特性の特徴付けを示す当該技術分野で認められた動物モデルを用い、従って、表面的な妥当性を示す。これらの特定の行動テストは、抗不安、抗鬱または抗精神病の薬物に感受性であることが知られている。これらのアッセイでは、ラットアミリンを、腹腔内または、ビヒクルもしくはラットアミリンを含む皮下埋込浸透圧ポンプ(ALZET(登録商標))を介して、0.1〜10mg/kgの範囲の用量にてマウスに投与し、そのアッセイにおけるそれらの能力を評価した。
体温および情動性の状態は、ヒトにおいて密接に関連付けられ、マウスにおけるストレス誘導高熱症(SIH)はある種のヒトの不安症/ストレス障害についての予測的妥当性を有すると考えられる。SIHアッセイは、ストレス誘導高熱症に対する抗不安またはテスト剤の効果を評価し、動物のコア体温に対するこれらの薬物の固有の効果を測定する。例えば、Zethofら (1994) Physiol. Behav. 55:109-115参照。抗不安は、ストレス曝露後の体温、または体温上昇の増加を鈍くする。動物はアッセイの60分前に、ラットアミリン(0.1、1.0または10mg/kg)、または、対照剤(ビヒクルまたは10mg/kgのクロルジアゼポキシド)で処置した。マウスを、10分間隔で2連続直腸温度測定に付した。第1の測定からのストレスは、第2の温度測定により測定した高熱症を誘導する。2つの温度間の差(ΔT)はストレス誘導高熱症であった。このアッセイの結果を図2に示し、*はP<0.05である。図2に示すように、投与アミリンは、抗不安ポジティブ対照、クロルジアゼポキシド(CDP)のそれのようにSIH応答を鈍くした。SIHテスト結果は、アミリン投与の抗不安活性を示す。また、アミリンは、皮下に埋め込んだポンプを介して300g/kg/dにて慢性的に投与し、動物をSIHテストに付した。1週および4週間の投与の双方で、慢性のアミリン注入は、10mg/kg/dにて慢性的に注入したCDPのように、有意にSIH応答を鈍くした。
ガラス玉覆い隠しは、不安症および強迫障害の双方のためのモデルとして用いられる。例えば、Chakiら (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:818-826参照。抗不安はガラス玉覆い隠し活動を抑制する。マウスはテストの15−30分前に、テスト剤(0.1、1.0または10mg/kgのラットアミリン、20/kgのブスピロンまたはビヒクル)を注射した。次いで、マウスは、5列で均等に間隔を空けた5cmの堅木床敷きおよび20個のガラス玉を含むクリーンゲージ内に個別に入れた。30分間に埋設されたガラス玉数を記録する。このアッセイの結果を図3に示し、*はP<0.05である。図3に示すように、アミリンの投与は、抗不安ポジティブ対照のブスピロンのように、ガラス玉覆い隠しの数を低下させた。10mg/kgでのアミリンおよび20mg/kgのブスピロンでのガラス玉覆い隠しにおける低下は、統計的に有意であった。ブスピロンは部分的な5-HT1Aアゴニストで、公知の抗不安剤である。ガラス玉覆い隠しアッセイの結果は、アミリン投与の抗不安活性および抗強迫性活性を示す。
強制水泳テスト(FST)は、薬物の抗鬱活性を評価するために一般的に用いられているパラダイムである。このテストは、水で満たされたタンク中で動物の浮遊時間の測定に基づく。ラットまたはマウスが微温の水で深いシリンダ中で泳ぐことを強いられる場合、彼らはほとんど不動になり、脱出するようとするのを中止する。この特徴的な不動姿勢は、鬱病様の状態を反映すると思われ、非常に広範囲の抗鬱剤により容易に影響を受ける。例えば、Hedouら (2001) Pharmacol., Biochem. Behav. 70:65-76, Chakiら (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:818-826, and Porsoltら (1977) Nature 266:730-732参照。抗鬱剤は、FSTにおける不動時間を減少させる。ラットアミリンまたはビヒクルは、FSTに先立って皮下に埋込まれた浸透圧ポンプによりマウスに2週間連続的に送達された。第1日に、マウスを15分間の予め水泳セッション用の水タンクに入れた。第2日に、そのマウスを5分間のトライアルセクションにわたりよじ登り、水泳および不動の評価のために水タンクに戻した。FSTの結果を図4に示し、* はP<0.05である。図4に示すように、ラットアミリンの投与は、不動状態で費やされた時間を有意に低下させた。従って、FSTの結果は、アミリン投与の抗鬱性活性を示す。
前置刺激抑制(PPI)テストは、外部的に適用さた聴覚刺激に対する反射性応答(聴覚性驚き応答)を測定し、精神分裂病で見られた知覚−運動のゲーティング能力における欠損に関連する。聴覚性驚き反射は、強力な外受容性刺激に対する非常に基本的な応答であり、動物およびヒトにおける感覚運動の反応性を評価するために広く用いられる。強い聴覚性刺激(120dB)に先立って与えた弱い聴覚刺激(前置刺激、74−82dB)は、驚き応答を鈍くする。その驚き応答の鈍化を前置刺激抑制という。例えば、Contiら (2005) Behavioral Neuroscience 119:1052-1060参照。抗精神病薬は、強い刺激に対する驚き応答を鈍くする前パルス刺激の能力を増加させる。フェンシクリジン(PCP)およびケタミンのごときいくらかの精神異常作用性の剤は、現実にパーセント前置刺激抑制を低下させ、動物における精神病様の状態を刺激でき、それは抗精神病の剤により拮抗できる。
PCP誘導移動テストをオープンフィールド活動チャンバーで用いて、アンフェタミン/ PCP誘導条件下、移動、立ち上がりおよびの常同性の活動を測定する。そのテストは、アンフェタミンおよびPCPで見られた活動過多および常同性行動を標準化するいくらかの抗精神病薬のための予測的妥当性を有する。例えば、Williamsら (2006) Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 30:239-243参照。マウスは5mg/kgのPCPでの注射の15-30分前にテスト薬剤(0.1、1.0もしくは10mg/kgのラットアミリンまたは10mg/kg、3mg/kgのクロザピン(CZP)もしくはビヒクル)を注射された。次いで、動物はオープンフィールドの中央に入れ、活動を60分間記録した。このアッセイの結果を図6に示し、*はP<0.05である。図6に示すように、アミリンの投与は、抗精神病ポジティブ対照CZPのように、PCP誘導移動テストにおいて評価された全てのタイプ(合計、中枢性および末梢性)を横切る移動した合計距離を有意に低下させた。アミリンは、CZPのように、立ち上がり活動およびPCP誘導立ち上がり活動を低下させた。アミリン単独投与は、ベースライン活動に影響せず、CPZ単独はベースライン活動に影響した。CZPは異型の第2世代抗精神病薬であり、それはドーパミン受容体を含めた混合受容体プロフィールを有する。CPZは優れた抗精神病の活性を有し、より少ない運動副作用を持つ。PCP誘導移動テストの結果は、アミリン投与の抗精神病活性を示す。
第2世代の抗精神病薬クロザピンによって誘導された体重増加に対するアミリン投与の効果を検討した。成体の雄性Sprague-Dawley(登録商標)ラット(ダイエット=58%kcal(脂肪から))を浸透圧ポンプを肩甲骨間領域に皮下的に埋込み、ビヒクルまたは薬物を4週間連続的に送達した。1つの実験において、ラットをビヒクルまたはクロザピン(0.025および0.25mg/kg/日)で処置した。第2の実験において、ラットをクロザピン(0.25mg/kg/日)または、ラットアミリン(10μg/kg/日)と組み合わせたクロザピン(0.25mg/kg/日)で処置した。図7Aは、ビヒクル処置ラットに比較したクロザピン処置ラットの体重増加の増加を示す。図7Bは、アミリンがクロザピンと共投与された場合、アミリンがクロザピン単独で処置したラットで観察された体重増加を防止したことを示す。
Claims (12)
- 精神の疾患または障害を治療するのに有効な量のアミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログまたはアミリン誘導体をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象における精神の疾患または障害を治療する方法であって、
その疾患または障害が、気分障害、不安障害または精神分裂病であり、アミリンアゴニストが、カルシトニンでないことを特徴とする該方法。 - アミリンアゴニストがカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)でないことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 疾患または障害が不安障害であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 不安障害が強迫障害であることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 疾患または障害が鬱病であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 疾患または障害が精神分裂病であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 少なくとも1つの他の精神医薬の対象への投与をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 副作用の症状を緩和するのに有効な量で、アミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログまたはアミリン誘導体をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする精神医薬からの対象における副作用を治療する方法。
- 副作用が、体重増加、糖尿病または脂質代謝異常であることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 精神医薬が、第2世代の抗精神病薬であることを特徴とする請求項9記載の方法。
- 精神障害を治療するのに有効な量で、アミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログまたはアミリン誘導体をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする対象における精神障害のための方法であって、その障害が物質関連障害であり、アミリンアゴニストがカルシトニンではない該方法。
- 物質関連障害が、物質嗜癖または物質誘導の障害であることを特徴とする請求項11記載の方法。
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