MX2007012236A

MX2007012236A - Composiciones y metodos para el control, prevencion y tratamiento de obesidad y trastornos de la alimentacion.

Info

Publication number: MX2007012236A
Application number: MX2007012236A
Authority: MX
Inventors: David G Parkes; Christine M Mack; Christian Weyer; Kevin D Laugero
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2007-12-06
Also published as: US20080287355A1; MX2007012237A; CN101415435A; NZ561936A; US7671023B2; JP5114381B2; IL186200A; KR20130122983A; DE602006016760D1; EP1871403A2; CN101189021B; IL186200A0; JP2008534606A; EP2135617A2; EP1888094B1; EA013121B1; US20110288028A1; AU2006230420A1; WO2006105345A9; BRPI0609595A8

Abstract

Se proveen composiciones y metodos para prevenir, tratar o controlar condiciones o trastornos asociados con obesidad, dieta y nutricion; los metodos provistos implican generalmente la administracion de una amilina o un agonista de amilina a un sujeto, para prevenir, tratar o controlar condiciones o trastornos asociados con obesidad, dieta y nutricion.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL CONTROL, PREVENCBOM Y TRATAMIENTO DE OBESIDAD Y TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN REFERENCIA RECIPROCA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de E.U.A. número 60/667,335, presentada en marzo 31 de 2005, solicitud de patente provisional de E.U.A. número 60/666,681 , presentada en marzo 31 de 2005, solicitud de patente provisional de E.U.A. número 60/675,441 , presentada en abril 28 de 2005, y solicitud de patente provisional de E.U.A. número 60/760,583, presentada en enero de 20 de 2006, los contenidos enteros de cada una siendo incorporados en la presente para todos los propósitos.

CAMPO TÉCNICO Esta descripción se refiere al campo médico, y en particular a los campos de salud, dieta y nutrición. Esta descripción se refiere al uso de péptidos, y más particularmente a los usos de amilina y agonistas de amilina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia de hormonas peptídicas de la amilina, que incluyen amilina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), adrenomedulina (ADMI) e intermedina (conocida también como "AFP-6"), es una familia de hormonas peptídicas implicadas generalmente en condiciones y trastornos metabólicos. Se ha reportado que las acciones biológicas de las hormonas peptídicas de la familia de la amilina, son mediadas generalmente por medio de la unión a dos receptores acoplados a proteína G tipo II estrechamente relacionados, el receptor de calcítonina (CTR) y el receptor tipo receptor de calcitonina (CRLR). Estudios funcionales y de clonación han mostrado que CGRP, ADM y amilina interactúan con diferentes combinaciones de CTR o el CRLR y la proteína modificadora de la actividad de los receptores (RAMP). Se cree que la coexpresión de RAMPs y el CTR o CRLR se requiere para generar receptores funcionales para calcitonina, CGRP, ADM y amilina. No se ha reportado un receptor específico para AFP-6; sin embargo, estudios de unión indican que AFP-6 se une a todos los receptores conocidos de la familia de la amilina. En general, la amilina regula el vaciamiento gástrico y suprime la secreción de glucagon y la ingestión de alimento, regulando de esta manera la velocidad de aparición de glucosa en la circulación. En pruebas en humanos, se ha mostrado que un análogo de la amilina, la pramlintida, reduce el peso o la ganancia de peso. La amilina puede ser benéfica en el tratamiento de condiciones metabólicas, tales como diabetes y obesidad. La amilina puede usarse también para tratar el dolor, trastornos óseos, gastritis, para modular lípidos, en particular triglicéridos, o para afectar la composición del cuerpo, tal como la pérdida preferencial de grasa y escatimación de tejido magro. Véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,175,145, 5,677,279, 5,405,831 y 6114,304 y la solicitud de patente de E.U.A. Nos. de publicación 2002-0010133, 2003-0130177, 2004-0022807 y 2005-0197287. La hormona calcitonína (CT) fue nombrada por su secreción en respuesta a hipercalcemia inducida y su rápido efecto hipocalcémico. La CT tiene un efecto sobre los niveles de calcio en plasma, e inhibe la función de los osteoclastos y se usa ampliamente para el tratamiento de osteoporosís. Terapéuticamente, la CT de salmón (sCT) parece incrementar la densidad ósea, y disminuye los índices de fracturas con efectos adversos mínimos. La CT se ha usado también exitosamente durante los pasados 25 años como una terapia para la enfermedad ósea de Paget, que es un trastorno esquelético crónico que puede resultar en huesos alargados o deformados en una o más regiones del esqueleto. La CT se ha usado también ampliamente por su efecto analgésico sobre el dolor óseo experimentado durante la osteoporosis, aunque el mecanismo de este efecto no se ha entendido claramente. El péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) es un neuropéptido cuyos receptores están distribuidos ampliamente en el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso y el sistema cardiovascular. Este péptido parece modular la neurotransmísión sensitiva, y es uno de los péptidos vasodilatadores endógenos más potentes descubiertos hasta la fecha. Los efectos biológicos reportados para el CGRP incluyen: modulación de la sustancia P en inflamación, actividad de receptor nicotínico en la unión neuromuscular, estimulación de secreción de enzimas pancreáticas, una reducción de la secreción de ácido gástrico, vasodilatación periférica, aceleración cardiaca, neuromodulación, regulación del metabolismo de calcio, estimulación osteogénica, secreción de insulina, un incremento en la temperatura del cuerpo, y una disminución en la ingestión de alimento (Wimalawansa (1997) Crit Rev Neurobiol. 11 : 167-239). La adrenomedulina (ADM) es expresada casi ubicuamente con muchos más tejidos que contienen al péptido que los que no lo contienen. Hinson eí al. (2000) Endocrine Reviews 21 : 138-167 detallan los efectos de la ADM sobre el sistema cardiovascular, crecimiento celular, el sistema nervioso central y el sistema endocrino, con una gama de acciones biológicas que incluyen vasodilatación, crecimiento celular, regulación de la secreción de hormonas y natriuresis. La expresión de AFP-6 (es decir, intermedina) es principalmente en la pituitaria y el tracto gastrointestinal. En estudios in vivo, la administración de AFP-6 llevó a reducción de la presión sanguínea en ratas normales y espontáneamente hipertensivas, y la administración in vivo de AFP-6 en ratones, llevó a una supresión del vaciamiento gástrico e ingestión de alimento (Roh eí al. (2004) J. Biol. Chem. 279: 7264-7274). Se estima que aproximadamente 64% de los norteamericanos tienen sobrepeso o son obesos (casi aproximadamente 97 millones de adultos), y se cree en general que estas cifras están aumentando. El ser obeso o tener sobrepeso, puede incrementar sustancialmente el riesgo de morbilidad por hipertensión; dislipidemia; diabetes tipo 2; enfermedad coronaria del corazón; accidente cerebrovascular; enfermedad de vesícula biliar; osteoartritis; apnea del sueño y problemas respiratorios; y cánceres endometrial, de mama, próstata y colon. Los mayores pesos del cuerpo están asociados también con incrementos en mortalidad de todas las causas. Además, el ser obeso o tener sobrepeso puede hacer que una persona tenga una imagen negativa de sí mismo. En humanos, se considera que los pacientes que tienen sobrepeso o que son obesos, son aquellos con un índice de masa del cuerpo (BMI) igual o mayor de 25. El BMI es un medida común que expresa la relación (o proporción) entre el peso y la estatura. Es una fórmula matemática en la cual el peso del cuerpo de una persona en kilogramos se divide entre el cuadrado de su estatura en metros (es decir, peso/(estatura)2). Se considera que los individuos con un BMI de 25 a 29.9 tienen sobrepeso, mientras que se considera que los individuos con un BMI de 30 a 39.9 son obesos, y se considera que los individuos con un BMI de 40 o más son patológicamente obesos. De acuerdo a las normas clínicas de los NIH sobre la identificación, evaluación y tratamiento del sobrepeso y obesidad en adultos, se considera que todos los adultos (de 18 o más años) que tienen un BMI de 25 o más, están en riesgo de muerte prematura e incapacidad como una consecuencia del sobrepeso y la obesidad. Estos riesgos para la salud se incrementan aún más conforme aumenta la severidad de la obesidad de un individuo. Por estas razones, existe un enorme interés en el tratamiento de la obesidad. Las terapias existentes incluyen dietas estándar y ejercicio, dietas de muy bajo contenido de calorías, terapia del comportamiento, farmacoterapia que incluya supresores del apetito, fármacos termogénicos, inhibidores de la absorción de alimento, dispositivos mecánicos tales como colocación de alambres en la mandíbula, cordones para la cintura y globos sonda, y cirugía tal como derivación gástrica (bypass gástrico). Jung eí al. (1991 ) Clinical Endocrinology 35: 11 -20; Bray (1992) Am. J. Clin. Nutr. 55: 538S-544S. Sin embargo, en general, mientras que se desea la pérdida de grasa, no se desea la pérdida de masa magra del cuerpo (proteína). La masa magra del cuerpo es altamente activa tanto metabólicamente como fisiológicamente, y la estatura es generalmente genéticamente definida y mantenida. La masa magra del cuerpo contiene todas las proteínas del cuerpo. No existe depósito real de proteínas, ya que cada molécula de proteína tiene una función en el mantenimiento de la homeostasis. Se cree que la pérdida de proteínas del cuerpo es deletérea para la salud de un individuo. La mayor parte de las proteínas en la masa magra del cuerpo está en la masa del músculo esquelético. La masa magra del cuerpo es 50 a 60% masa muscular en peso, el resto es hueso y tendones. Las proteínas constituyen la estructura celular crítica en músculo, visceras, glóbulos rojos y tejido conectivo. Las enzimas, que dirigen el metabolismo, y los anticuerpos, que mantienen la función inmune, son también proteínas. De esta manera, es deseable prevenir o reducir al mínimo la pérdida de masa magra del cuerpo aún cuando se reduzca la grasa del cuerpo. La restricción calórica, sin importar su forma, puede causar catabolismo de las proteínas del cuerpo y producir balance negativo del nitrógeno. Las dietas complementadas con proteínas, por lo tanto, han ganado popularidad como un medio para disminuir la pérdida de nitrógeno durante la restricción calórica. Se ha reportado que el ayuno modificado con escatimación de proteínas, es efectivo en la reducción de peso en adolescentes. Véase, Lee eí al. (1992) Clin. Pediatr. 31 : 234-236. Sin embargo, estas dietas pueden producir sólo escatimación modesta del nitrógeno. Existe la necesidad de formas efectivas para promover la pérdida de grasa, preservando sin embargo la masa magra del cuerpo o reduciendo al mínimo su pérdida. La acción de comer es controlada por muchos factores, que incluyen el apetito, la disponibilidad de alimento, la familia, los semejantes y las prácticas culturales, y los intentos en el control voluntario. El ponerse a dieta para un peso del cuerpo más escaso de lo necesario para estar sano, es altamente promovido por las tendencias de la moda actual, las campañas de ventas de alimentos especiales, y en algunas actividades y profesiones. Los trastornos de la alimentación implican trastornos serios en el comportamiento de alimentación, tales como la reducción extrema y enfermiza de la ingestión de alimento o la sobrealimentación severa, así como sensaciones de sufrimiento o problemas extremos acerca de la forma o el peso del cuerpo. Los investigadores están investigando cómo y por qué comportamientos inicialmente voluntarios, tales como el comer cantidades más pequeñas o más grandes de alimento de lo usual, en algún punto, se mueven más allá del control en algunas personas, y se desarrollan en un trastorno de la alimentación. Los estudios sobre la biología básica del control del apetito y su alteración por la sobrealimentación o la inanición prolongada, tienen una complejidad enorme no descubierta, pero a largo plazo, tienen el potencial de llevar a nuevos tratamientos farmacológicos para los trastornos de la alimentación. Los principales tipos de trastornos de la alimentación son la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa. Se ha sugerido un tercer tipo, el trastorno del comer en parrandas, pero aún no ha sido aprobado como un diagnóstico psiquiátrico formal. Los trastornos de la alimentación se desarrollan con frecuencia durante la adolescencia o la edad adulta temprana, pero algunos reportes indican que su inicio puede ocurrir durante la niñez o después en la edad adulta. Los trastornos de la alimentación co-ocurren con frecuencia con otros trastornos psiquiátricos tales como depresión, abuso de sustancias y trastornos de ansiedad. Además, las personas que sufren de trastornos de la alimentación pueden experimentar una amplia gama de complicaciones físicas para la salud, que incluyen condiciones cardiacas serias y disfunción renal, que pueden llevar a la muerte. El reconocimiento de los trastornos de la alimentación como enfermedades reales y tratables es, por lo tanto, clínicamente importante. Existe aún la necesidad de métodos y composiciones efectivos para modificar la composición del cuerpo, así como para controlar, prevenir o tratar la obesidad y los trastornos de la alimentación y condiciones y trastornos asociados. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente, se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, en métodos para controlar el comer en parrandas en un sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para controlar el comer en parrandas, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para controlar o reducir el comer en parrandas por el sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para controlar el comer en parrandas en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina al sujeto en horas del día cuando es más probable que el sujeto coma en parrandas. En una modalidad, se proveen métodos para controlar el comer en parrandas en un sujeto, que comprenden además administrar al sujeto por lo menos algún otro fármaco que suprima el hambre en horas del día cuando no es probable que el sujeto coma en parrandas. En algunas modalidades, el otro fármaco (por lo menos uno) que suprime el hambre es sibutramina, orlistat, un PYY o análogo de PYY, un antagonista de CB-1 tal como rimonabant, una leptina o análogo de leptina o fentermina. En algunas modalidades, el otro fármaco (por lo menos uno) que suprime el hambre tiene una vida media más larga in vivo que la amilina. En una modalidad, se proveen métodos para controlar el comer en parrandas, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para controlar o reducir el comer en parrandas por el sujeto, en respuesta a condiciones bajo estrés. En otra modalidad, se proveen métodos para controlar el comer en parrandas, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amílina o agonista de amihna en una cantidad efectiva para controlar o reducir el comer en parrandas por el sujeto, no en respuesta a condiciones bajo estrés. En algunas modalidades en las cuales un sujeto necesita controlar el comer en parrandas, el control del comer en parrandas incluye una reducción en la frecuencia de episodios del comer en parrandas, una reducción en la duración de episodios del comer en parrandas, una reducción en la cantidad total consumida durante un episodio del comer en parrandas, una reducción en la dificultad para resistirse al inicio de un episodio del comer en parrandas, o cualquier combinación de las mismas. En algunas modalidades en las cuales un sujeto necesita controlar el comer en parrandas, el sujeto come grandes cantidades de alimento cuando no está físicamente hambriento, el sujeto come alimento hasta que queda incómodamente lleno, el sujeto come alimento cuando está emocionalmente afligido, el sujeto ha sido diagnosticado con un trastorno de ansiedad tal como trastorno obsesivo-compulsivo, dicho sujeto ha sido diagnosticado que tiene problemas de control de impulsos, el sujeto ha sido diagnosticado que es un abusador de sustancias, tal como un abusador de fármacos o abusador de alcohol, o cualquier combinación de las mismas. En un aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, para modificar las preferencias de un sujeto por el alimento. En una modalidad, se proveen métodos para modificar las preferencias de un sujeto por el alimento que comprenden administrar, a un sujeto deseoso de modificar las preferencias por el alimento, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para modificar las preferencias del sujeto por el alimento, en comparación con las preferencias del sujeto por el alimento en ausencia de la administración. En algunas modalidades, la modificación de las preferencias por el alimento incluye una disminución en la preferencia por alimentos de alto contenido de grasa, una disminución en la ingestión de alimentos de alto contenido de grasa, una disminución en la preferencia por alimentos dulces, una disminución en la ingestión de alimentos dulces, una disminución en la preferencia por alimentos que contienen chocolate, una disminución en la ingestión de alimentos que contienen chocolate, una disminución en la preferencia por alimentos apetitosos, una disminución en la ingestión de alimentos apetitosos, o cualquier combinación de las mismas. En algunas modalidades, la modificación de las preferencias por el alimento incluye un incremento en la preferencia por alimentos de bajo contenido de grasa, un incremento en la ingestión de alimentos de bajo contenido de grasa, o ambos. En una modalidad, se proveen métodos para modificar las preferencias de un sujeto por el alimento que comprenden administrar, a un sujeto deseoso de modificar las preferencias por el alimento, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para modificar las preferencias del sujeto por el alimento en respuesta a condiciones bajo estrés. En una modalidad, se proveen métodos para modificar las preferencias de un sujeto por el alimento que comprenden administrar, a un sujeto deseoso de modificar las preferencias por el alimento, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para modificar las preferencias del sujeto por el alimento no en respuesta a condiciones bajo estrés. En un aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, para tratar, reducir o prevenir las ansias de un sujeto por el alimento. En una modalidad, se proveen métodos para tratar, reducir o prevenir las ansias de un sujeto por el alimento, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para tratar, reducir o prevenir las ansias del sujeto por el alimento. En algunas modalidades, el sujeto ansia dulces, chocolate, alimentos apetitosos, alimentos salados, alimentos grasosos, o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, el tratamiento de las ansias de un sujeto por el alimento incluye una reducción en la frecuencia de las ansias por alimentos particulares, una reducción en la duración de las ansias por alimentos particulares, una reducción en la intensidad de las ansias por alimentos particulares, una reducción en la dificultad para resistirse a las ansias por alimentos particulares, una reducción en la frecuencia para comer alimentos particulares, o cualquier combinación de las mismas. En un aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de amilína o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, para reducir el estrés asociado con la ingestión calórica disminuida en un sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para reducir el estrés asociado con la ingestión calórica disminuida de un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir el estrés del sujeto asociado con la ingestión calórica disminuida. En una modalidad, el estrés del sujeto asociado con la ingestión calórica disminuida se manifiesta como depresión. En un aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina o derivados de amilina, para reducir el estrés causado por tomar fármacos que causan pérdida de peso en un sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para reducir el estrés causado por tomar fármacos que causan pérdida de peso en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir el estrés del sujeto causado por tomar fármacos que causan pérdida de peso. En una modalidad, el estrés del sujeto causado por tomar fármacos que causan pérdida de peso, es causado por fármacos que eligen como objetivo el cerebro, tales como sibutramina y rimonabant. En un aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, en métodos para modular el índice metabólico de un sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para incrementar el índice metabólico de un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para incrementar el índice metabólico del sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para preservar el índice metabólico de un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para preservar el índice metabólico del sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para reducir una disminución en el índice metabólico de un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir una disminución en el índice metabólico del sujeto. En algunas modalidades, dicha disminución en el índice metabólíco de un sujeto puede deberse a una dieta reducida en calorías, una dieta restringida o pérdida de peso. En otra modalidad, se proveen métodos para reducir por lo menos una meseta metabólica en un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir por lo menos una meseta metabólica en el sujeto. En algunas modalidades, la reducción en una meseta metabólica es una reducción en la duración de la meseta metabólica, una reducción en la frecuencia de la meseta metabólica, una demora en el inicio de una meseta metabólica, o cualquier combinación de las mismas. En algunas modalidades en las cuales el índice metabólico de un sujeto es modulado o una meseta metabólica es reducida en un sujeto, el índice metabólico en el sujeto es incrementado por cuando menos aproximadamente 5% en comparación con un sujeto de otra manera idéntico durante el mismo período bajo condiciones sustancialmente similares o idénticas y sin amilina o agonista de amílina administrado. En algunas modalidades en las cuales el índice metabólico de un sujeto es modulado o una meseta metabólica es reducida en un sujeto, el sujeto está bajo una dieta reducida en calorías, está bajo una dieta restringida, tiene pérdida de peso, está perdiendo peso, está iniciando una dieta reducida en calorías, o está iniciando una dieta restringida. En algunas modalidades en las cuales el índice metabólico de un sujeto es modulado o una meseta metabólica es reducida en un sujeto, la masa magra del sujeto no es disminuida o la masa magra es incrementada con la administración de la amilína o agonista de amilina. En algunas modalidades, el sujeto está en riesgo de desarrollar un índice metabólíco reducido. En algunas modalidades en las cuales el sujeto está iniciando una dieta reducida en calorías o una dieta restringida, la administración de la amilina o agonista de amilina se inicia a la hora del inicio o antes de la dieta reducida en calorías o la dieta restringida. En algunas modalidades en las cuales el índice metabólico de un sujeto es incrementado, el sujeto ha sido diagnosticado con un trastorno psiquiátrico tal como trastorno de personalidad indeterminado o depresión. En otro aspecto general, los métodos provistos incluyen el uso de amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, para alterar la composición o distribución de grasa en el sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para disminuir la masa de grasa en un sujeto incrementando su índice metabólico, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para incrementar el índice metabólico del sujeto. En algunas modalidades en las cuales la masa de grasa de un sujeto es disminuida por un incremento en el índice metabólico, la masa magra del sujeto no es disminuida, es mantenida, o es incrementada con la administración de la amilina o agonista de amilina. En algunas modalidades en las cuales la masa de grasa de un sujeto es disminuida por un incremento en el índice metabólico, la masa de grasa es reducida como un porcentaje de la masa total del cuerpo, por ejemplo, por cuando menos 1 % de la masa total del cuerpo. En algunas modalidades en las cuales la masa de grasa de un sujeto es disminuida por un incremento en el índice metabólico, el sujeto está bajo una dieta reducida en calorías o una dieta restringida. En una modalidad, se proveen métodos para alterar la distribución de grasa en un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para alterar la distribución de grasa del sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para producir una distribución de grasa más favorable en un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para producir una distribución de grasa más favorable en el sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para prevenir o disminuir la deposición de grasa ectópica en un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para prevenir o disminuir la deposición de grasa ectópica en el sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para reducir la cantidad de grasa visceral en un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir la cantidad de grasa visceral en el sujeto. En algunas modalidades en las cuales la distribución de grasa de un sujeto está alterada, el método reduce el riesgo del desarrollo de un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de síndrome de ovario poliquístico, síndrome metabólíco y enfermedad cardiovascular. En algunas modalidades en las cuales la distribución de grasa de un sujeto está alterada, el método resulta en una mayor relación de grasa subcutánea a grasa visceral, en comparación con el sujeto a la hora de la administración de amilina o agonista de amílina. En algunas modalidades en las cuales la distribución de grasa de un sujeto está alterada, el método resulta en una mayor relación de grasa subcutánea a grasa ectópica. En algunas modalidades en las cuales la distribución de grasa de un sujeto está alterada, el método resulta en una disminución de grasa ectópica o una disminución en grasa visceral, o una combinación de las mismas. En algunas modalidades en las cuales la distribución de grasa de un sujeto está alterada, el método resulta además en un incremento en la masa magra del cuerpo, por ejemplo, como el resultado de un incremento en la masa de células musculares. En algunas modalidades en las cuales la distribución de grasa de un sujeto está alterada, la grasa visceral o grasa ectópica o ambas, es metabolizada a una velocidad mayor que aquella para la grasa subcutánea. En otro aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, para la reducción de peso en un sujeto patológicamente obeso. En una modalidad, se proveen métodos para la reducción de peso en un sujeto patológicamente obeso, que comprenden la reducción de peso de dicho sujeto abajo del peso de un sujeto patológicamente obeso, y administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir más el peso del sujeto. En una modalidad, los métodos provistos comprenden reducir inicialmente el BMI del sujeto hasta un nivel abajo de 40 antes de la administración de la amilina o agonista de amilina. En algunas modalidades en las cuales el peso de un sujeto patológicamente obeso es reducido, el sujeto patológicamente obeso tiene un índice de masa del cuerpo de 40 o mayor. En una modalidad, se proveen métodos para la reducción de peso en un sujeto con un BMI abajo de 40, que comprenden administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir el peso del sujeto. En algunas modalidades en las cuales el peso de un sujeto patológicamente obeso es reducido antes de la administración de la amilina o agonista de amilina, el peso del sujeto es reducido reduciendo la ingestión calórica, incrementando la actividad física, por medio de farmacoterapia o cirugía bariátrica, o cualquier combinación de las mismas. En una modalidad, la cirugía bariátríca es cirugía de derivación gástrica. En algunas modalidades, el método comprende además la administración de una cantidad efectiva de por lo menos un segundo agente reductor de obesidad, por ejemplo, sibutramína, orlistat, leptina o rimonabant. En algunas modalidades, la amílina o agonista de amilina es co-administrado con el segundo agente reductor de obesidad (por lo menos uno), ya sea simultáneamente o secuencialmente. En otro aspecto, los métodos provistos incluyen la administración, a un sujeto, de una amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, en una dosis de bolo una o más veces al día para la reducción de peso en el sujeto. En algunas modalidades, la amílina o agonista de amilina es co-administrado con el otro fármaco (por lo menos uno) que se sabe causa pérdida de peso, ya sea simultáneamente o secuencialmente. En algunas modalidades, el otro fármaco (por lo menos uno) que se sabe causa pérdida de peso, se administra como una dosis de bolo o como una dosis continua.

En otro aspecto, los métodos provistos incluyen la administración, a un sujeto, de una amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, en una dosis continua para la reducción de peso en el sujeto. En algunas modalidades, la amilina o agonista de amilina es co-administrado con el otro fármaco (por lo menos uno) que se sabe causa pérdida de peso, ya sea simultáneamente o secuencialmente. En algunas modalidades, el otro fármaco (por lo menos uno) que se sabe causa pérdida de peso, se administra como una dosis de bolo o como una dosis continua. En otro aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de una amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, para tratar la pérdida de hueso en un sujeto que ha sufrido cirugía bariátrica. En una modalidad, se proveen métodos para reducir la pérdida de hueso en un sujeto que ha sufrido cirugía bariátrica, que comprenden administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir la pérdida de hueso en el sujeto. En algunas modalidades en las cuales la pérdida de hueso se trata con la amilina o el agonista de amilina, el método comprende además la administración de por lo menos algún otro fármaco que se sabe es eficaz para tratar la pérdida de hueso, por ejemplo, risedronato, alendronato, raloxifeno, calcitonina o teriparitida. En otro aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de una amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, para incrementar la termogénesis en un sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para incrementar la termogénesis en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para incrementar la termogénesis en el sujeto. En otro aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de una amilina o un agonista de amilina, incluyendo análogos de amilina y derivados de amilina, para incrementar el metabolismo oxidativo en un sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para incrementar el metabolismo oxidativo en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para incrementar el metabolismo oxidativo en el sujeto. La presente invención está relacionada también con el control, tratamiento y prevención de obesidad, trastornos de la alimentación y condiciones, trastornos y enfermedades relacionados, y al uso de la amilina o agonistas de amilina, y composiciones de la presente invención en la fabricación de un medicamento útil para tratar estas condiciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A a 1 D son gráficas que describen los efectos de la amilina sobre las preferencias por la alimentación bajo condiciones bajo estrés y sin estrés. En estas gráficas, R indica animales sujetos a estrés por restricción, y C indica anímales control no sujetos a estrés por restricción. La figura 1A describe la relación de sacarosa promedio a alimento como un porcentaje de la línea de referencia, la figura 1 B describe el consumo total de alimento, la figura 1 C describe el promedio de kilocalorías totales consumidas, y la figura 1 D descpbe la sacarosa promedio en kilocalorías consumidas. La figura 2 es una gráfica que describe el efecto de la amilina sobre el porcentaje de ingestión calórica a partir de alimento de alto contenido de grasa. La figura 3 es una gráfica que describe el efecto de la amilina sobre la ingestión calórica total a partir de alimento de alto contenido de grasa y de bajo contenido de grasa. La figura 4 es una gráfica que descpbe el efecto de la amilina sobre la ganancia de peso del cuerpo en un estudio de preferencia por el alimento. La figura 5 es una gráfica que describe el efecto de la amilina sobre la composición del cuerpo en un estudio de preferencia por el alimento. La figura 6 es una gráfica que describe el efecto de la amilina sobre la puntuación total media en la escala del comer en parrandas. Las barras claras representan todos los receptores de placebo (n=53), las barras oscuras representan los receptores de pramlintida TID (n=59), y las barras sombreadas representan los receptores de pramlintida CSI (n=47). La figura 7 es una gráfica que describe el cambio en la puntuación total media en la escala del comer en parrandas a partir de la línea de referencia.

La figura 8 es una gráfica que describe la ingestión de alimento acumulativa durante 28 días por ratas DIO que reciben vehículo (círculos) o amilina (triángulos) para los días 1 a 14 y que reciben después sólo vehículo. La figura 9 es una gráfica que describe los cambios en el por ciento de peso del cuerpo (corregido para el vehículo) en ratas DIO que reciben vehículo (círculos) o amilina (triángulos) para los días 1 a 14 y que reciben después sólo vehículo. Las figuras 10A y 10B son gráficas que describen los efectos sobre el peso del cuerpo de la administración de vehículo o amílina para los días 1 a 14 y sólo vehículo para los días 15 a 28. La figura 10A es una gráfica que describe un efecto sobre la grasa del cuerpo, y la figura 10B es una gráfica que describe un efecto sobre las proteínas del cuerpo. La figura 11 es una gráfica que describe una reducción dependiente de la dosis en el consumo de alimento en ratones en ayuno durante la noche para dosis de un ejemplo de compuesto, el compuesto 2. Las figuras 12A y 12B son gráficas que describen los efectos de agonistas de amilina sobre la ingestión calórica (figura 12A) y el peso del cuerpo (figura 12B) en ratas obesas inducidas por la dieta (DIO). La figura 13 es una gráfica que descpbe los efectos sobre la composición del cuerpo por un ejemplo de compuesto. Las figuras 14A y 14B son gráficas que describen un ejemplo de compuesto (compuesto 1 ) sobre el vaciamiento gástrico (figura 14A) y sobre la hipocalcemia (figura 14B).

La figura 15 es una gráfica que describe el efecto de la amilina, ya sea sola o en combinación con sibutramina, sobre el peso del cuerpo en ratas DIO. Los cuadrados oscuros representan vehículo, los círculos oscuros representan sibutramina sola, los triángulos claros representan amilina sola, y los triángulos oscuros representan la combinación de amilina y sibutramina. Las figuras 16A y 16B son gráficas que describen los efectos sobre el peso del cuerpo de la administración de sibutramina (3 mg/kg/día) y amílina (100 µg/kg/día), ya sea solas o en combinación durante dos semanas. La figura 16A es una gráfica que describe un efecto sobre la grasa del cuerpo, y la figura 16B es una gráfica que describe un efecto sobre las proteínas del cuerpo. La figura 17 es una gráfica que describe el efecto de la administración de una escala de dosis de un antagonista de CB-1 , ya sea solo o en combinación con amilina (100 µg/kg/día), sobre el peso del cuerpo. El curso de tiempo de las combinaciones en el área encerrada en un círculo, se descpbe en las figuras 18A y 18B. Las figuras 18A y 18B son gráficas que describen el efecto de la administración de un antagonista de CB-1 y amilina, ya sea solos o en combinación, sobre el peso del cuerpo. La figura 18A describe el efecto de la administración de un antagonista de CB-1 (1 mg/kg/día) y amilina (100 µg/kg/día), ya sea solos o en combinación, y la figura 18B describe el efecto de la administración de un antagonista de CB-1 (3 mg/kg/día) y amílína (100 µg/kg/día), ya sea solos o en combinación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han descubierto una variedad de métodos y composiciones útiles en el control, tratamiento y prevención de obesidad, trastornos de la alimentación, y condiciones y trastornos relacionados. En un aspecto, se proveen métodos para la reducción de peso en un sujeto deseoso de, o que necesita de, los mismos, y el tratamiento o prevención de condiciones asociadas con la pérdida de peso, tales como alteración de índices metabólicos y termogénesis. En otro aspecto, se proveen métodos para la reducción de peso en un sujeto patológicamente obeso, que comprenden administrar una cantidad efectiva de amilina o agonista de amilina. Se proveen también métodos para reducir la pérdida de hueso asociada con cirugía bariátrica. En otro aspecto, se proveen métodos para controlar, prevenir o tratar condiciones o trastornos asociados con la acción de comer, tales como el comer en parrandas, ansias por el alimento y trastornos de estrés relacionados con el alimento. Esta descripción se refiere también al descubrimiento sorprendente de que la amilina y los agonistas de amilina, son capaces de modificar las preferencias por el alimento en sujetos, bajo condiciones bajo estrés y sin estrés. Por consiguiente, en otro aspecto, se proveen métodos para modificar las preferencias por el alimento. Las modificaciones en las preferencias por el alimento incluyen un cambio en las preferencias por ciertos tipos de alimento, un cambio en la cantidad de ingestión de ciertos tipos de alimento, un cambio en la frecuencia de las ansias, duración de las ansias, intensidad de las ansias, dificultad para resistirse a las ansias, y cualquier combinación de las mismas. En algunas modalidades, las preferencias por el alimento incluyen preferencias por alimentos dulces, alimentos que contienen chocolate, alimentos apetitosos, y cualquier combinación de los mismos. Los métodos descritos en la presente usan la administración de amilina o agonistas de amilina para el control, prevención o tratamiento de dichas condiciones y trastornos. Mientras que la "obesidad" se define generalmente como un índice de masa del cuerpo mayor de 30, para los propósitos de esta descripción cualquier sujeto, incluyendo aquellos con un índice de masa del cuerpo menor de 30, que necesite o desee reducir el peso de su cuerpo o prevenir la ganancia de peso del cuerpo, se incluye en el alcance del término "obeso". De esta manera, los sujetos con un BMI menor de 30 y 25 y arriba (considerados con sobrepeso) o abajo de 25, se incluyen también en los sujetos de la invención. La obesidad patológica se refiere a un BMI de 40 o mayor. En una modalidad, un "sujeto que necesita de los mismos", es obeso. Los sujetos que sean resistentes a la insulina, intolerantes a la glucosa, o tengan alguna forma de diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes tipo 1 , 2 o gestacional), pueden beneficiarse de este método. En otra modalidad, el sujeto puede estar sufriendo de, o ser susceptible a, una condición asociada con la acción de comer, tal como el comer en parrandas o las ansias por el alimento.

Un "sujeto" puede incluir cualquier mamífero, incluyendo humanos. Un "sujeto" puede incluir también mascotas (por ejemplo, perros, gatos, caballos), así como otros animales (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, cabras). Los sujetos que pueden beneficiarse de los métodos descritos en la presente, pueden tener sobrepeso o ser obesos; sin embargo, pueden ser también magros. Los sujetos que pueden beneficiarse de los métodos descritos en la presente pueden estar deseosos de la pérdida de peso, o pueden tener un trastorno de la alimentación, tal como el comer en parrandas, o una condición relacionada con la alimentación, tal como las ansias por el alimento. Los sujetos que pueden beneficiarse de los métodos descritos en la presente pueden estar deseosos de modificar las preferencias por el alimento. Pueden tener una condición o trastorno metabólico, además de estas condiciones. Ejemplos de trastornos metabólicos incluyen diabetes, síndrome metabólico, resistencia a la insulina y dislipidemia. Los sujetos pueden ser de cualquier edad. Por consiguiente, estos trastornos pueden encontrarse en adultos jóvenes y adultos (definidos en la presente como aquellas personas de 65 años de edad o menos), así como infantes, niños, adolescentes y ancianos (definidos en la presente como una persona de más de 65 años). De hecho, ciertos segmentos de la población pueden estar particularmente propensos a tener una condición particular, tales como trastornos de la alimentación en adolescentes y adultos jóvenes. Por "índice metabólico", se entiende la cantidad de energía liberada/consumida por unidad de tiempo. El metabolismo por unidad de tiempo puede estimarse mediante consumo de alimento, energía liberada como calor, u oxígeno usado en procesos metabólicos. Es generalmente deseable tener un índice metabólico mayor cuando se quiere perder peso. Por ejemplo, una persona con un alto índice metabólico puede ser capaz de gastar más energía (el cuerpo quema más calorías) para realizar una actividad, que una persona con un bajo índice metabólico para esa actividad. Como se usa en la presente, los términos "masa magra" o "masa magra del cuerpo" se refieren a músculo y hueso. La masa magra del cuerpo no necesariamente indica masa libre de grasa. La masa magra del cuerpo contiene un pequeño porcentaje de grasa (aproximadamente 3%) dentro del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal), médula de los huesos y órganos internos. La masa magra del cuerpo se mide en términos de densidad. Los métodos para medir la masa de grasa y la masa magra incluyen, pero no están limitados a, ponderación subacuática, pletismografía de desplazamiento de aire, rayos X, exploraciones de absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA), MRIs y exploraciones por CT. En una modalidad, la masa de grasa y la masa magra se miden usando ponderación subacuática. Por el término "distribución de grasa", se entiende la ubicación de depósitos de grasa en el cuerpo. Dichas ubicaciones de deposición de grasa incluyen depósitos de grasa subcutánea, visceral y ectópica. Por el término "grasa subcutánea", se entiende el depósito de lípidos justo debajo de la superficie de la piel. La cantidad de grasa subcutánea en un sujeto puede medirse usando cualquier método disponible para la medición de grasa subcutánea. Métodos para medir la grasa subcutánea se conocen en la técnica, por ejemplo, los descritos en la patente de E.U.A. No. 6,530,886, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Por el término "grasa visceral", se entiende el depósito de grasa como tejido adiposo intraabdominal. La grasa visceral rodea a los órganos vitales, y puede ser metabolizada por el hígado para producir colesterol en sangre. Se ha asociado a la grasa visceral con riesgos incrementados de condiciones tales como síndrome de ovario poliquístico, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares. Por "almacenamiento de grasa ectópica", se entiende depósitos de lípidos dentro y alrededor de tejidos y órganos, que constituyen la masa magra del cuerpo (por ejemplo, músculo esquelético, corazón, hígado, páncreas, ríñones, vasos sanguíneos). En general, el almacenamiento de grasa ectópica es una acumulación de lípidos fuera de los depósitos clásicos de tejido adiposo en el cuerpo. Como se usa en la presente, y como es bien entendido en la técnica, el "tratamiento" es un procedimiento para obtener resultados benéficos o deseados, incluyendo resultados clínicos. El "tratamiento" o "alivio" de una enfermedad, trastorno o condición, significa que el grado, las manifestaciones clínicas no deseables de una condición, o ambos, de un trastorno o un estado de enfermedad son disminuidos, y/o el curso de tiempo de la progresión es retardado o alargado, en comparación con el no tratamiento del trastorno. Para los propósitos de los métodos descritos en la presente, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados a, alivio o mejora de uno o más síntomas, disminución del grado del trastorno, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) del trastorno, demora o retardo de la progresión del trastorno, mejora o alivio del trastorno, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. El "tratamiento" puede significar también prolongación de la supervivencia, en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe el tratamiento. Además, el tratamiento no necesariamente ocurre mediante la administración de una dosis, sino con frecuencia ocurre tras la administración de una serie de dosis. De esta manera, una cantidad terapéuticamente efectiva, una cantidad suficiente para aliviar, o una cantidad suficiente para tratar una enfermedad, trastorno o condición, puede administrarse en una o más administraciones. Como se usa en la presente, la forma singular "un", "una" y "la" incluye referencias plurales, a menos que se indique o aclare de otra manera del contexto. Por ejemplo, como será evidente a partir del contexto, "un" agonista de amilina puede incluir uno o más agonistas de amilina. En un aspecto, los métodos provistos en la presente se usan para incrementar el índice metabólíco en un sujeto, disminuir una reducción en el índice metabólico en un sujeto, o preservar el índice metabólico en un sujeto. En una modalidad, el índice metabólico puede incluir el uso preferencial de la grasa del cuerpo como una fuente de energía sobre el tejido magro del cuerpo. En un aspecto, la masa magra del cuerpo no es disminuida después de la administración de la amilina o agonista de amilina. En otro aspecto, una reducción en la masa magra del cuerpo es disminuida o prevenida después de la administración de la amilina o agonista de amilina. En otro aspecto, la masa magra del cuerpo es incrementada después de la administración de la amílina o agonista de amilina. Dicha preferencia por la grasa como la fuente de energía puede determinarse comparando la cantidad de tejido graso con el tejido magro del cuerpo, que se indaga midiendo el peso total del cuerpo y el contenido de grasa al inicio y al final del período de tratamiento. Un incremento en el índice metabólico es un nivel mayor del uso de calorías u otra fuente de energía por un sujeto durante un período, en comparación con el nivel de uso de calorías u otra fuente de energía por el sujeto durante otro período bajo condiciones sustancialmente similares o idénticas sin la administración de la amilina o agonista de amilina. En algunas modalidades, el índice metabólico del sujeto es incrementado aún cuando la ingestión calórica del sujeto sea disminuida en comparación con aquella en ausencia de la administración de amilína o agonista de amílina. La ingestión calórica puede ser disminuida, por ejemplo, debido a una dieta reducida en calorías, una dieta restringida, o saciedad incrementada o reducción en hambre, en comparación con aquella en ausencia de la administración de amilina o agonista de amilina. En una modalidad, el índice metabólíco es incrementado por lo menos aproximadamente 5% en un sujeto; en otras modalidades, el índice metabólico es incrementado por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o 35% en un sujeto, en comparación con el nivel de uso de calorías u otra fuente de energía por el sujeto durante otro período bajo condiciones sustancialmente similares o idénticas sin la administración de una amilina o agonista de amilina. El incremento en el índice metabólico se mide usando un calorímetro respiratorio. Una cantidad efectiva de amilina o agonista de amilina, como se usa en esta modalidad, es una cantidad efectiva para incrementar el índice metabólico en un sujeto. En otra modalidad, se provee un método para reducir una disminución en el índice metabólico en un sujeto. Dicha disminución en el índice metabólico puede ser el resultado de cualquier condición o régimen nutricional o físico que lleve a una reducción en el índice metabólico, por ejemplo, debido a una dieta reducida en calorías, una dieta restringida, o pérdida de peso. Una dieta restringida incluye tolerancias o prohibiciones, o ambas, sobre los tipos de alimento o las cantidades de alimento, o ambos permitidos en una dieta, no necesariamente basados en calorías. Por ejemplo, conforme un individuo se pone a dieta, el cuerpo compensa con un índice metabólico reducido basado en una menor ingestión calórica. En esencia, el cuerpo subregula el requisito de alimento, subsistiendo de esta manera con menos alimento. Conforme la dieta continúa, el umbral para la ingestión calórica es reducido. Cuando el período de dieta ha terminado, el individuo gana típicamente peso mientras consume una dieta normal debido al umbral de la ingestión calórica disminuida y el menor índice metabólico basal (NIH Technology Assessment Conference Panel (1992) Ann. Intern. Med. 116: 942- 949; Wadden (1993) Ann. Intern. Med. 119: 688-693). En un aspecto, se provee un método para reducir la pérdida de índice metabólico en un sujeto, en donde la pérdida de índice metabólico es el resultado de una dieta reducida en calorías o la pérdida de peso. Mediante el uso de dicho método, la reducción en el índice metabólico del sujeto es disminuida por cuando menos aproximadamente 10%, 15%, 20% 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95% en un sujeto. Para dichos métodos, puede ser deseable administrar la amilina o agonista de amilina a la hora en que se inicia la condición o el régimen nutricional o físico, lo cual lleva a una pérdida o reducción en el índice metabólico. Sin embargo, se contempla también que se comience la administración de amilina o agonista de amilina antes de que se inicie la condición o el régimen nutricional o físico. En un ejemplo, el índice metabólico se mide usando un calorímetro respiratorio. Una cantidad efectiva de amilina o agonista de amilina, como se usa en esta modalidad, es una cantidad efectiva para disminuir la reducción del índice metabólico en un sujeto. En otro aspecto, se proveen métodos para reducir mesetas metabólicas, en donde un método comprende administrar una cantidad efectiva de una amilina o agonista de amilina a un sujeto. En una modalidad, el sujeto está perdiendo peso, o ha perdido peso, por ejemplo, debido a una dieta reducida en calorías, ejercicio incrementado, o una combinación de los mismos. Por "meseta metabólica", se entiende intervalos de tiempo de índice metabólico estable mientras el cuerpo se ajusta a cambios en el insumo de energía o calórica. Los cambios en insumo o gasto calórico pueden ser el resultado de, por ejemplo, dietas reducidas en calorías o actividad física incrementada. Dichas mesetas pueden observarse, por ejemplo, durante un régimen de pérdida de peso cuando la pérdida de peso se retarda o se detiene. En una modalidad, un método de la presente invención reduce la duración de una meseta metabólica en un sujeto en comparación con la duración de mesetas metabólicas en un sujeto de otra manera idéntico durante el mismo período bajo condiciones sustancialmente similares o idénticas, sin la administración de la amilina o agonista de amilína. En otra modalidad, un método provisto reduce la frecuencia de mesetas metabólicas en comparación con la frecuencia de mesetas metabólicas en un sujeto de otra manera idéntico durante el mismo período bajo condiciones sustancialmente similares o idénticas, sin la administración de la amilina o agonista de amilina. En otra modalidad, un método provisto retarda el inicio de una meseta metabólica en comparación con el inicio de una meseta metabólica en un sujeto de otra manera idéntico durante el mismo período bajo condiciones sustancialmente similares o idénticas, sin la administración de la amilina o agonista de amilina. En una modalidad, se identifican mesetas metabólicas graficando períodos de pérdida de peso reducida o sin pérdida de peso. En una modalidad, por lo menos una meseta metabólica es reducida. En otras modalidades, por lo menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez mesetas metabólicas son reducidas. En otro aspecto, las mesetas metabólicas son retardadas un día en comparación con un sujeto a quien no se le administró amilina o agonista de amilína bajo condiciones idénticas o similares. En otros aspectos, las mesetas metabólicas son retardadas 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 10 días, 2 semanas o 3 semanas en un sujeto. En otra modalidad, se provee un método para preservar el índice metabólico en un sujeto. En una modalidad, el sujeto puede estar en riesgo de perder el índice metabólico, por ejemplo, debido al inicio de una dieta reducida en calorías, dieta restringida o pérdida de peso anticipada. Una preservación del índice metabólico, es un mantenimiento del nivel del uso de calorías u otra fuente de energía por un sujeto durante un período, en comparación con el nivel de uso de calorías u otra fuente de energía por un sujeto de otra manera idéntico durante el mismo período bajo condiciones sustancialmente similares o idénticas, sin administración de la amilina o agonista de amilina. En un aspecto, el índice metabólico es mantenido dentro de 15% del índice metabólico del sujeto antes del inicio del evento que resulta en la disminución en el índice metabólico. En otros aspectos, el índice metabólico es mantenido dentro de 10%, dentro de 7%, dentro de 5%, dentro de 3% o menos, del índice metabólico del sujeto. En un aspecto, la amilina o agonista de amilina se administra al inicio de una dieta reducida en calorías, dieta restringida o régimen de ejercicio. Los índices metabólicos pueden evaluarse usando cualquier método disponible para determinar dichos índices, por ejemplo, usando un calorímetro respiratorio. Dichos métodos y dispositivos para poner a prueba los índices metabólicos son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 4,572,208, 4,856,531 , 6,468,222, 6,616,615, 6,013,009 y 6,475,158. En forma alternativa, el índice metabólico de un animal puede evaluarse midiendo la cantidad de tejido magro contra tejido graso catabolizado por el animal después del período de dieta. De esta manera, el peso total del cuerpo y el contenido de grasa pueden medirse al final del período de la dieta. En ratas, un método usado con frecuencia para determinar el total de grasa del cuerpo, es remover quirúrgicamente y pesar el cojinete de grasa retroperitoneal, un cuerpo de grasa localizado en el retroperítoneo, el área entre la pared abdominal postepor y el peritoneo parietal postepor. Se considera que el peso del cojinete está relacionado directamente con el por ciento de grasa del cuerpo del animal. Puesto que la relación entre el peso del cuerpo y la grasa del cuerpo en ratas es lineal, los animales obesos tienen un por ciento de grasa del cuerpo y peso del cojinete de grasa retroperitoneal correspondientemente mayor. En otro aspecto, se proveen métodos para reducir la masa de grasa incrementando el índice metabólico en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir la masa de grasa incrementando el índice metabólico del sujeto. La masa de grasa puede expresarse como un porcentaje de la masa total del cuerpo. En algunos aspectos, la masa de grasa es reducida por lo menos 1 %, por lo menos 5%, por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20% o por lo menos 25% durante el curso del tratamiento. En un aspecto, la masa magra del sujeto no es disminuida durante el curso del tratamiento. En otro aspecto, la masa magra del sujeto es mantenida o incrementada durante el curso del tratamiento. En otro aspecto, el sujeto está bajo una dieta reducida en calorías o dieta restringida. Por "dieta reducida en calorías", se entiende que el sujeto está ingiriendo menos calorías por día en comparación con la dieta normal del mismo sujeto. En un ejemplo, el sujeto está consumiendo por lo menos 50 menos calorías por día. En otros ejemplos, el sujeto está consumiendo por lo menos 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 menos calorías por día. En una modalidad, se provee un método para alterar la distribución de grasa en un sujeto, en donde el método comprende administrar una amilina o agonista de amilina al sujeto en una cantidad efectiva para alterar la distribución de grasa en el sujeto. En un aspecto, la alteración resulta de un metabolismo incrementado de grasa visceral o grasa ectópica, o ambas, en el sujeto. En algunas modalidades, el método implica el metabolismo de grasa visceral o grasa ectópica, o ambas, a un índice de por lo menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% ó 50% mayor que para la grasa subcutánea. En un aspecto, los métodos resultan en una distribución de grasa favorable. En una modalidad, la distribución de grasa favorable es una relación incrementada de grasa subcutánea a grasa visceral, grasa ectópica, o ambas. En un aspecto, el método implica un incremento en la masa magra del cuerpo, por ejemplo, como resultado de un incremento en la masa de células musculares.

En otra modalidad, se proveen métodos para reducir la cantidad de grasa subcutánea en un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amílina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir la cantidad de grasa subcutánea en el sujeto. En una modalidad, la cantidad de grasa subcutánea es reducida en un sujeto por cuando menos aproximadamente 5%. En otras modalidades, la cantidad de grasa subcutánea es reducida por cuando menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40% ó 50%, en comparación con el sujeto antes de la administración de la amilina o agonista de amilina. Los métodos descritos en la presente pueden usarse para reducir la cantidad de grasa visceral en un sujeto. En un ejemplo, la grasa visceral es reducida en un sujeto por cuando menos aproximadamente 5%. En otros ejemplos, la grasa visceral es reducida en un sujeto por cuando menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% o 50%, en comparación con el sujeto antes de la administración de la amilina o agonista de amilina. La grasa visceral puede medirse a través de cualquier medio disponible para determinar la cantidad de grasa visceral en un sujeto. Dichos métodos incluyen, por ejemplo, tomografía abdominal por medio de exploración por CT y MRl. Otros métodos para determinar la grasa visceral se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 6,864,415, 6,850,797 y 6,487,445. En una modalidad, se provee un método para prevenir la acumulación de grasa ectópica o para reducir la cantidad de grasa ectópica en un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para prevenir la acumulación de grasa ectópica, o para reducir la cantidad de grasa ectópica en el sujeto. En un ejemplo, la cantidad de grasa ectópica es reducida en un sujeto por cuando menos aproximadamente 5% en comparación con el sujeto antes de la administración de la amilina o agonista de amilina. En otros ejemplos, la cantidad de grasa ectópica es reducida por cuando menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% o 50%. En forma alternativa, la cantidad de grasa ectópica es reducida proporcionalmente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%, en comparación con la grasa subcutánea en un sujeto. La grasa ectópica puede medirse en un sujeto usando cualquier método disponible para la medición de la grasa ectópica. En otra modalidad, se proveen métodos para producir una distribución de grasa más favorable en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto una amilina o agonista de amilina, en una cantidad efectiva para producir una distribución de grasa favorable. En una modalidad, la administración de una amilina o un agonista de amilina, reduce la cantidad de grasa visceral o grasa ectópica, o ambas, en un sujeto. En una modalidad, los métodos reducen preferiblemente la cantidad de grasa visceral o ectópica, o una combinación de ambas, sobre la reducción en grasa subcutánea. Dichos métodos resultan en una mayor relación de grasa subcutánea a grasa visceral o grasa ectópica. Dichas relaciones mejoradas pueden resultar en un riesgo reducido del desarrollo de enfermedades cardiovasculares, síndrome de ovario poliquístico, síndrome metabólico, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, la grasa ectópica o visceral es metabolizada a un índice 5% mayor que la grasa subcutánea. En otras modalidades, la grasa ectópica o visceral es metabolizada a un índice por lo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% mayor que la grasa subcutánea. En otro aspecto, los métodos provistos incluyen el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de amilina o agonistas de amilina en combinación con glucocorticosteroides. Los glucocorticosteroides tienen el efecto adverso de incrementar la masa de grasa y disminuir la masa magra. Por consiguiente, se contempla que pueda usarse amilina o un agonista de amilina en conjunto con glucocorticosteroides bajo condiciones en donde el uso de glucocorticosteroides sea benéfico. En otra modalidad, se proveen métodos para alterar parámetros antropométricos, por ejemplo, circunferencia de la cintura, circunferencia de la cadera, relación cintura a cadera. La circunferencia de la cintura es una medida de la obesidad abdominal. En una modalidad, se proveen métodos para reducir la circunferencia de la cintura de un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir la circunferencia de la cintura del sujeto. En una modalidad, la circunferencia de la cintura del sujeto es reducida por cuando menos aproximadamente 1 %. En otras modalidades, la circunferencia de la cintura del sujeto es reducida por cuando menos aproximadamente 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% o 10%, en comparación con el sujeto antes de la administración de la amilina o agonista de amilina. En una modalidad, la circunferencia de la cintura del sujeto es reducida por cuando menos aproximadamente 1 cm. En otras modalidades, la circunferencia de la cintura del sujeto es reducida por cuando menos aproximadamente 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm o 6 cm, en comparación con el sujeto antes de la administración de la amilina o agonista de amilina. En otra modalidad, se proveen métodos para reducir la circunferencia de la cadera de un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o agonista de amilína en una cantidad efectiva para reducir la circunferencia de la cadera del sujeto. En una modalidad, la circunferencia de la cadera del sujeto es reducida por cuando menos aproximadamente 1 %. En otras modalidades, la circunferencia de la cadera del sujeto es reducida por cuando menos aproximadamente 2%, 3%, 4%, 5% o 6%, en comparación con el sujeto antes de la administración de la amilina o agonista de amilina. En una modalidad, la circunferencia de la cadera del sujeto es reducida por cuando menos aproximadamente 1 cm. En otras modalidades, la circunferencia de la cadera del sujeto es reducida por cuando menos aproximadamente 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm o 6 cm, en comparación con el sujeto antes de la administración de la amilina o agonista de amilina. Se proveen también métodos para reducir el peso en un sujeto patológicamente obeso, reduciendo primero el peso del sujeto hasta un nivel abajo del peso del sujeto patológicamente obeso, administrando entonces una cantidad efectiva de amilina o agonista de amilina para reducir más el peso del sujeto. Métodos para reducir el peso de un sujeto para que esté abajo del peso de un sujeto patológicamente obeso, incluyen reducir la ingestión calórica, incrementar la actividad física, y el uso de farmacoterapia o cirugía bariátrica tal como cirugía de derivación gástrica, o cualquier combinación de los métodos anteriores. En un aspecto, la administración de la amilina o agonista de amilina reduce más el peso del sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para reducir el índice de masa del cuerpo (BMI) en un sujeto que tiene un BMI de 40 o menos, administrando una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir más el peso del sujeto. En otro aspecto, se proveen métodos para reducir el riesgo de desarrollar trastornos metabólicos, en donde el método comprende administrar al sujeto una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir el peso de un sujeto. En otro aspecto, se proveen métodos para controlar o modificar comportamientos de alimentación, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para controlar o modificar un comportamiento de alimentación por el sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para controlar el comer en parrandas, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amílina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para controlar o contener el comer en parrandas por el sujeto. En una modalidad, la amilína o agonista de amilina se administra en horas del día cuando es más probable que el sujeto coma en parrandas. En un aspecto, el comer en parrandas se caracteriza por 1 ) comer, en un período discreto (por ejemplo, dentro de cualquier período de 2 horas), una cantidad de alimento que sea definitivamente más grande que la mayoría de las personas comerían durante un período similar y bajo circunstancias similares, y 2) un sentido de falta de control sobre el comer durante el episodio (por ejemplo, una sensación de que no se puede dejar de comer o de controlar qué tanto o cuánto se está comiendo). En una modalidad, los agonistas de amilina para su uso en el control del comer en parrandas, incluyen agonistas que tienen una vida media más larga in vivo que la amilina. En una modalidad, se proveen métodos para reducir el comer en parrandas, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o agonista de amílina en una cantidad efectiva para reducir el comer en parrandas por el sujeto. La reducción del comer en parrandas incluye una reducción en la frecuencia de episodios del comer en parrandas, la duración de episodios del comer en parrandas, la cantidad total consumida durante un episodio del comer en parrandas, dificultad para resistirse al inicio de un episodio del comer en parrandas, y cualquier combinación de los mismos, en comparación con dicha frecuencia, duración, cantidad y resistencia en ausencia de la administración de una amilina o agonista de amilina. Como tal, a manera de ejemplo, en una modalidad, un método puede comprender una reducción en la frecuencia de episodios del comer en parrandas. En otra modalidad, un método puede comprender una reducción en la duración de episodios del comer en parrandas. En otra modalidad, un método puede comprender una reducción en la cantidad total consumida durante un episodio del comer en parrandas. En otra modalidad, un método puede comprender una reducción en la dificultad para resistirse al inicio de un episodio del comer en parrandas. En algunas modalidades, el comer en parrandas es específicamente el comer en parrandas, alimentos dulces, alimentos que contienen chocolate, alimentos apetitosos, alimentos de alto contenido de grasa, o cualquier combinación de los mismos, bajo condiciones bajo estrés o sin estrés. En una modalidad, el comer en parrandas es específicamente el comer en parrandas, alimentos apetitosos, incluyendo alimentos de alto contenido de grasa. En una modalidad, el comer en parrandas es específicamente el comer en parrandas, alimentos dulces, bajo condiciones bajo estrés y sin estrés. El comer en parrandas puede determinarse o medirse usando un cuestionario y una escala del comer en parrandas (BES). La severidad del comer en parrandas puede dividirse en tres categorías (leve, moderada y severa) con base en la puntuación de BES total (calculada sumando las puntuaciones para cada ítem individual). Por consiguiente, se proveen métodos para reducir la puntuación de BES de un sujeto, que comprenden administrar a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir la puntuación de BES del sujeto. En algunas modalidades, la administración de una amilina o un agonista de amilina, cambia la categoría de BES del sujeto, por ejemplo, de severa a moderada, de severa a leve, o de moderada a leve. Algunos de los signos del comer en parrandas incluyen comer grandes cantidades de alimento cuando no se está físicamente hambriento, comer rápidamente, ocultar el alimento debido a que la persona se siente avergonzada de cuánto está comiendo, comer hasta que quede incómodamente lleno, o cualquier combinación de los mismos. Muchos comedores en parrandas son comedores emocionales, es decir, su comer en parrandas es desencadenado por su estado emocional (por ejemplo, algunos comedores en parrandas comen cuando están tristes, algunos comen cuando están felices, y algunos comen cuando están bajo estrés). Un gran número de comedores en parrandas sufren de trastornos de ansiedad, tal como trastorno obsesivo-compulsivo; problemas de control de impulsos; o trastornos de personalidad, tales como trastorno de personalidad indeterminado o depresión. En una modalidad, el comer en parrandas está en respuesta a condiciones bajo estrés. Otros comedores en parrandas son abusadores de sustancias, tales como abusadores de fármacos o abusadores de alcohol. No cualquiera que tenga un trastorno del comer en parrandas tiene sobrepeso, tales como aquellos comedores en parrandas diagnosticados con bulimia. Los sujetos que comen en parrandas con frecuencia lo hacen en horas particulares del día, y de esta manera el tratamiento debe ajustarse de acuerdo a cuándo es más probable que el sujeto coma en parrandas. Por ejemplo, si el sujeto come en parrandas principalmente después de las siete de la noche, al sujeto debe administrársele la amilina o agonista de amilina a las siete de la noche o poco antes de esta hora. En una modalidad, al sujeto se le administra la amilina o agonista de amilina a la hora cuando es susceptible a que coma en parrandas. En otras modalidades, al sujeto se le administra la amilina o agonista de amilina por lo menos aproximadamente 15 minutos, por lo menos aproximadamente 30 minutos, por lo menos aproximadamente 45 minutos, por lo menos aproximadamente 1 hora, por lo menos aproximadamente 1 hora y 30 minutos, o por lo menos aproximadamente 2 horas, antes de que sea susceptible al comer en parrandas. Una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilína en esta modalidad, es una cantidad efectiva para contener o controlar el deseo del sujeto de comer en parrandas. Por lo tanto, la cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina cambiará, dependiendo del sujeto y el nivel de su deseo de comer en parrandas. Además, si el deseo de un sujeto por comer en parrandas es menor en un punto en el día que en otro, la dosificación puede ajustarse en consecuencia para proveer una dosis menor en las horas del día cuando el sujeto tiene un menor deseo de comer en parrandas, y proveer una dosis mayor en las horas del día cuando el sujeto tiene un mayor deseo de comer en parrandas. En una modalidad, al sujeto se le administra una dosificación máxima de amilina o agonista de amilína a la hora en que tiene un alto deseo de comer en parrandas. En otras modalidades, al sujeto se le administra una dosificación máxima de amilina o agonista de amilina por lo menos aproximadamente 15 minutos, por lo menos aproximadamente 30 minutos, por lo menos aproximadamente 45 minutos, por lo menos aproximadamente 1 hora, por lo menos aproximadamente 1 hora y 30 minutos, o por lo menos aproximadamente 2 horas, antes de que tenga un alto deseo de comer en parrandas. En algunas modalidades, las dosificaciones de amilina o agonista de amilina son de 25 µg a 240 µg, o pueden ser mayores o menores. En ciertos métodos para el control del comer en parrandas y otros comportamientos de alimentación, la amilina o agonista de amilina es el único agente reductor de peso o anti-obesidad administrado al sujeto durante el curso de tratamiento. En otros métodos para el control del comer en parrandas, al sujeto puede administrársele además por lo menos algún otro fármaco que se sepa suprime el hambre o controla el apetito. Dichos fármacos incluyen, pero no están limitados a, rimonabant, sibutramina, orlistat, exendina, o un análogo de los mismos, PYY o un análogo del mismo, CB-1 , leptina y fentermina. En otra modalidad, se proveen métodos para modificar las preferencias por el alimento en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o agonista de amilina en una cantidad efectiva para modificar las preferencias por el alimento en el sujeto. Como se describe en la presente, los métodos de la invención incluyen la modificación de las preferencias por el alimento bajo condiciones bajo estrés, así como la modificación de las preferencias por el alimento bajo condiciones sin estrés. En una modalidad, las preferencias por el alimento incluyen preferencias por alimentos dulces, alimentos que contienen chocolate, alimentos apetitosos, alimentos de alto contenido de grasa, alimentos de bajo contenido de grasa, y cualquier combinación de los mismos. Como tal, a manera de ejemplo, en otra modalidad, se provee un método para modificar las preferencias por alimentos dulces en un sujeto, dicho método comprendiendo administrar una cantidad efectiva de amilina o agonista de amilina a un sujeto deseoso de modificar la preferencia por alimentos dulces, en donde dicha cantidad es efectiva para modificar la preferencia por alimentos dulces en el sujeto. En otra modalidad, se provee un método para modificar las preferencias por alimentos que contienen chocolate. En otra modalidad, se provee un método para modificar las preferencias por alimentos apetitosos. En otra modalidad, se provee un método para modificar las preferencias por alimentos de alto contenido de grasa. En otra modalidad, se provee un método para modificar las preferencias por alimentos de bajo contenido de grasa. Las modificaciones en las preferencias por el alimento pueden incluir una disminución en una preferencia por dichos alimentos, una disminución en la cantidad de ingestión de dichos alimentos, un aumento de una preferencia de un tipo de alimento sobre otro tipo de alimento, cambios en la frecuencia de las ansias por dichos alimentos, duración de la ansias por dichos alimentos, intensidad de las ansias por dichos alimentos, dificultad para resistirse a las ansias por dichos alimentos, frecuencia del comer en respuesta a las ansias por dichos alimentos, y cualquier combinación de los mismos, en comparación con dicha frecuencia, duración, intensidad o resistencia en ausencia de la administración de una amilina o agonista de amilina. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la preferencia de un sujeto por alimentos dulces. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la preferencia de un sujeto por alimentos que contienen chocolate. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la preferencia de un sujeto por alimentos apetitosos. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la preferencia de un sujeto por alimentos de alto contenido de grasa. En otra modalidad, un método puede comprender incrementar la preferencia de un sujeto por alimentos de bajo contenido de grasa. En otra modalidad, un método puede comprender intensificar la preferencia de un sujeto por alimentos apetitosos sobre alimentos dulces. En otra modalidad, un método puede comprender intensificar la preferencia de un sujeto por alimentos apetitosos sobre alimentos que contienen chocolate. En otra modalidad, un método puede comprender intensificar la preferencia de un sujeto por alimentos de bajo contenido de grasa sobre alimentos de alto contenido de grasa. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar, reducir o prevenir las ansias por el alimento en un sujeto, los métodos comprendiendo administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para tratar, reducir o prevenir las ansias por el alimento en el sujeto. Se pretende que el término ansias por el alimento signifique el deseo de un sujeto por un tipo de alimento particular. Las ansias por el alimento más comunes, incluyen ansias por alimentos de azúcar, tales como chocolate, y ansias por alimentos apetitosos, tales como bocadillos salados y bocadillos grasosos. Las ansias por el alimento pueden medirse usando un cuestionario, ya sea conocido en la técnica o creado por la persona que estudia las ansias por el alimento. Dicho cuestionario abarcaría de preferencia el nivel de ansias por el alimento sobre una escala numérica, con el sujeto marcando 0 si no tiene ansias por el alimento, y marcando (si está sobre una escala de 1 a 10) 10 si el sujeto tiene ansias por el alimento severas. El cuestionario incluiría también de preferencia preguntas acerca de qué tipos de alimento el sujeto está ansiando. En una modalidad, un método puede comprender reducir la frecuencia, en un sujeto, de ansias por alimentos dulces, alimentos que contienen chocolate, alimentos apetitosos, alimentos de alto contenido de grasa, etc. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la duración, en un sujeto, de ansias por alimentos dulces, alimentos que contienen chocolate, alimentos apetitosos, alimentos de alto contenido de grasa, etc. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la intensidad, en un sujeto, de ansias por alimentos dulces, alimentos que contienen chocolate, alimentos apetitosos, alimentos de alto contenido de grasa, etc. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la dificultad de un sujeto para resistirse a las ansias por alimentos dulces, alimentos que contienen chocolate, alimentos apetitosos, alimentos de alto contenido de grasa, etc. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la frecuencia, en un sujeto, de comer en respuesta a ansias por alimentos dulces, alimentos que contienen chocolate, alimentos apetitosos, alimentos de alto contenido de grasa, etc. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la ingestión, en un sujeto, de alimentos dulces. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la ingestión, en un sujeto, de alimentos que contienen chocolate. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la ingestión, en un sujeto, de alimentos apetitosos. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la ingestión, en un sujeto, de alimentos de alto contenido de grasa. Una cantidad efectiva de amílina o un agonista de amilina para métodos para tratar las ansias por el alimento, es una cantidad efectiva para reducir el deseo de un sujeto por un tipo de alimento particular. De esta manera, la cantidad efectiva es diferente, dependiendo del sujeto que se esté tratando y la intensidad de su deseo por un alimento particular. Por ejemplo, una persona que esté sufriendo de estrés puede ansiar alimentos azucarados más que una persona que no lo está, y por lo tanto puede requerir una mayor dosis de la amilina o agonista de amilina. Además, una persona que sufre del síndrome de ovario poliquístico puede ansiar alimentos de alto contenido de carbohidratos, y puede requerir por lo tanto una dosis mayor de la amilina o agonista de amilina.

En otra modalidad, se proveen métodos para reducir el estrés asociado con la ingestión calórica disminuida en un sujeto, los métodos comprendiendo administrar a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir el estrés asociado con la ingestión calórica reducida. Se pretende que la expresión estrés asociado con la ingestión calórica disminuida, signifique sensaciones de depresión o ansiedad producidas por una disminución en las calorías que están siendo consumidas por el sujeto. Se pretende que la expresión reducción del estrés signifique mejora del estado de depresión del sujeto (mejorando su sentido general de bienestar y humor), o reducción de la sensación de ansiedad del sujeto. Una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina para métodos para reducir el estrés asociado con la ingestión calórica disminuida, es una cantidad efectiva para mejorar la depresión de una persona (o sentido de bienestar o humor), o una cantidad efectiva para reducir la sensación de ansiedad de una persona. De esta manera, la cantidad efectiva es diferente, dependiendo del sujeto que se esté tratando y la intensidad de su depresión o ansiedad causada por su ingestión calórica disminuida. Por reducción de peso, se entiende que el sujeto pierde una porción del peso total de su cuerpo durante el curso de tratamiento (ya sea que el curso de tratamiento sea de días, semanas, meses o años). En forma alternativa, la reducción de peso puede definirse como una disminución en la proporción de masa de grasa a masa magra (en otras palabras, el sujeto ha perdido masa de grasa, pero ha mantenido o ganado masa magra, sin necesariamente una pérdida correspondiente en peso total del cuerpo). Una cantidad efectiva de amilina o agonista de amilina administrada en esta modaliadd, es una cantidad efectiva para reducir el peso del cuerpo de un sujeto durante el curso de tratamiento, o en forma alternativa, una cantidad efectiva para reducir el porcentaje de masa de grasa del sujeto durante el curso de tratamiento. En ciertas modalidades, el peso del cuerpo del sujeto es reducido, durante el curso de tratamiento, por cuando menos aproximadamente 1 %, por cuando menos aproximadamente 5%, por cuando menos aproximadamente 10%, por cuando menos aproximadamente 15%, o por cuando menos aproximadamente 20%. En forma alternativa, el porcentaje de masa de grasa del sujeto es reducido, durante el curso de tratamiento, por cuando menos 1 %, por lo menos 5%, por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20% o por lo menos 25%. En ciertas modalidades, se proveen métodos para la reducción de peso en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina, en una dosis de bolo una o más veces al día. Una dosis de bolo es una dosificación intermitente de medicamento (opuestamente a una infusión continua). A un sujeto pueden administrársele una o más dosis de bolo por día. La dosis de bolo puede ser la misma sin importar cuándo se administra al sujeto, o puede ajustarse de modo que al sujeto se le administre una dosis de bolo más grande en ciertas horas del día en comparación con otras. Para la administración de una amilina o agonista de amilina en ciertas formulaciones, por ejemplo, formulaciones de liberación sostenida, puede administrarse una dosis de bolo con menos frecuencia, por ejemplo, una vez cada tres días, una vez por semana, dos veces por mes o una vez cada mes. Además, el tiempo entre las dosis de bolo es de preferencia bastante largo para permitir que el fármaco administrado en la dosis de bolo previa sea depurado de la corriente sanguínea del sujeto. En algunas modalidades, se administran agonistas de amilina que tengan una vida media más larga que la amilina. En otras modalidades, se proveen métodos para la reducción de peso en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina en dosis continuas. Se pretende que la frase dosis continuas signifique la infusión continua del fármaco, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o un parche transdérmico. En forma alternativa, una dosis continua puede administrarse oralmente en la forma de una cápsula o tableta de liberación controlada que libere el fármaco en el sistema del sujeto durante un período. Cuando se administra mediante una dosis continua, el fármaco es liberado durante un período de aproximadamente 1 hora, más preferiblemente el fármaco es liberado durante un período de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 18 ó 24 horas. En algunas modalidades, se proveen métodos para la reducción de peso, en donde la amilina o agonista de amilina no es co-administrado con algún otro fármaco que se sabe causa pérdida de peso. En otras modalidades, se proveen métodos para la reducción de peso, en donde por lo menos algún otro fármaco que se sabe causa pérdida de peso, es coadministrado al sujeto con la amilina o agonista de amilina. Dicho otro fármaco puede tener su efecto de pérdida de peso mediante cualquiera de muchos medios que incluyen, pero no están limitados a, supresión del hambre, control del apetito, incremento del metabolismo, etc. En una modalidad, el otro fármaco (por lo menos uno) que se sabe causa pérdida de peso, es coadministrado con la amilina o agonista de amilina. Por "co-administrado", se entiende que la amilina o agonista de amilina se administra como una administración individual con un segundo compuesto reductor de obesidad, simultáneamente como dosis separadas, o administrado secuencialmente. La administración secuencial se refiere a la administración de la amilina o agonista de amilina ya sea antes o después del segundo fármaco que se sabe causa pérdida de peso. En un aspecto, la amilina o agonista de amilina se administra aproximadamente 30 minutos antes o después del otro fármaco (por lo menos uno) que se sabe causa pérdida de peso, más preferiblemente aproximadamente 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 horas antes o después del otro fármaco (por lo menos uno) que se sabe causa pérdida de peso. El otro fármaco (por lo menos uno) que se sabe causa pérdida de peso, puede administrarse como una dosis de bolo o como una dosis continua. La amilina y los agonistas de amilina reducen o protegen contra el estrés y sus efectos, y tienen efectos ansiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos, como se describe en la solicitud de patente de E.U.A. comúnmente co-reconocida Nos. 60/667,335 y 60/760,583, y en el caso de apoderado de la solicitud del PCT No. 0110-PCT-0, presentada el 31 de marzo de 2006, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. En otra modalidad, se proveen métodos para reducir el estrés asociado con el consumo de fármacos que causan pérdida de peso, los métodos comprendiendo administrar a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir el estrés asociado con el consumo de fármacos que causan pérdida de peso. Se pretende que la expresión estrés asociado con el consumo de fármacos que causan pérdida de peso, signifique sensaciones de depresión o ansiedad producidas por una disminución en las calorías que son consumidas por el sujeto. Se pretende que la expresión reducción del estrés signifique mejora del estado de depresión de una persona (mejorando su sentido general de bienestar y humor), o reducción de la sensación de ansiedad de una persona. Los fármacos que están en el mercado o que están bajo investigación clínica y que controlan el apetito eligiendo como objetivo el cerebro, tales como rimonabant y síbutramina, pueden hacer que el sujeto que los toma tenga sensaciones de depresión o ansiedad. El rimonabant elige como objetivo los receptores endocanabinoides en el cerebro, así como los receptores en el tejido adiposo, que se sabe desempeñan una función en las ansias por el alimento. Se piensa que la sibutramina funciona incrementando la actividad de la norepinefrina y la serotonina en el cerebro. La amilina y los agonistas de amilina mejoran las sensaciones de depresión o ansiedad del sujeto causadas por el uso de dichos fármacos, mejorando el estado depresivo del sujeto y/o reduciendo el nivel de ansiedad del sujeto. Una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina para métodos para reducir el estrés causado por el consumo de fármacos que causan pérdida de peso, es una cantidad efectiva que mejora la depresión (o sentido de bienestar o humor) de una persona, o una cantidad efectiva que reduce la sensación de ansiedad de una persona. De esta manera, la cantidad efectiva es diferente, dependiendo del sujeto que se esté tratando y la intensidad de su depresión o ansiedad causada por el uso de fármacos que causan pérdida de peso. En otro aspecto, se proveen métodos para reducir la pérdida de hueso en un sujeto que ha sufrido cirugía bariátrica, los métodos comprendiendo administrar a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir la pérdida de hueso en el sujeto. Se pretende que por pérdida de hueso se entienda una reducción en la densidad ósea en comparación con la densidad ósea del sujeto antes de la cirugía. Se pretende que por la expresión reducción de pérdida de hueso, se entienda prevenir cualquier pérdida de hueso o reducir la cantidad de pérdida de hueso en comparación con un sujeto similar que ha sufrido cirugía bariátrica pero que no fue tratado mediante los métodos de la presente invención. La pérdida de hueso puede medirse mediante cualquier método conocido, incluyendo el uso de densitometría ósea DEXA que mide la densidad ósea. La cirugía bariátrica incluye, pero no está limitada a, cirugía de derivación gástrica roux-en-Y con microbolsa Sapala-Wood, uso de banda gástrica ajustable, gastroplastía con banda vertical, derivación gástrica roux-en-Y, desviación biliopancreática y derivación duodenal. Una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina para métodos para reducir la pérdida de hueso en un sujeto que ha sufrido cirugía bariátrica, es una cantidad efectiva para prevenir o retardar la resorción ósea. Además de la amilina o un agonista de amilina, al sujeto pueden administrársele fármacos adicionales conocidos en la técnica que prevengan o retarden la pérdida de hueso. Dichos fármacos incluyen, pero no están limitados a, risedronato, alendronato, raloxifeno, calcitonina y teriparitida. En otra modalidad, se proveen métodos para incrementar la termogénesis en un sujeto, los métodos comprendiendo administrar a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para incrementar la termogénesis en el sujeto. La termogénesis es el proceso de liberar calorías como calor, aumentando el índice metabólico del cuerpo. La termogénesis es activada por unos cuantos mecanismos, que incluyen complementos, nutrición, ejercicio y exposición al frío. En otra modalidad, se proveen métodos para incrementar el metabolismo oxidativo en un sujeto, los métodos comprendiendo administrar a un sujeto que necesita de los mismos, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para incrementar el metabolismo oxidativo en el sujeto. El metabolismo oxidativo es el proceso por el cual se usa oxígeno para producir energía a partir de carbohidratos (azúcares). En otro aspecto, se proveen métodos para inducir una sensación de llenura (plenitud), en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que necesita o está deseoso de los mismos, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para inducir una sensación de llenura o saciedad en el sujeto. En una modalidad, se proveen métodos para inducir una sensación de llenura en un sujeto, que comprenden administrar, a un sujeto que necesita o está deseoso de los mismos, una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para inducir una sensación de llenura o saciedad en el sujeto después de que el sujeto ha comido menos alimento, que la que indujo una sensación de llenura o saciedad en ausencia de la administración. En algunas modalidades, la administración de una amilina o agonista de amilina induce una sensación de llenura o saciedad después de que el sujeto ha comido por lo menos aproximadamente 5% menos alimento, por lo menos aproximadamente 10% menos alimento, por lo menos aproximadamente 15% menos alimento, por lo menos aproximadamente 20% menos alimento, o por lo menos aproximadamente 25% menos alimento. En otro aspecto, se provee un método para controlar el hambre en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para controlar el hambre en el sujeto.

En otro aspecto, se provee un método para prolongar una sensación de saciedad en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para prolongar una sensación de saciedad en el sujeto. En otro aspecto, se provee un método para reducir, mejorar o prevenir la preocupación de un sujeto por el alimento, en donde el método comprende administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para reducir, mejorar o prevenir una preocupación por el alimento en el sujeto. En otro aspecto, se provee un método para reducir la ingestión calórica en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva como un reemplazo de un alimento o bocadillo para el sujeto. En otro aspecto, se provee un método para reducir la ingestión calórica reduciendo el tamaño de un alimento, en donde el método comprende administrar una amilina o un agonista de amilina a dicho sujeto, en una cantidad efectiva para reducir el tamaño de un alimento ingerido por el sujeto. En otro aspecto, se provee un método para controlar la ingestión de alimento, en donde el método comprende administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para hacer que el sujeto controle o contenga la ingestión de alimento. En otro aspecto, se provee un método que asegure o asista en el cumplimiento con una dieta reducida en calorías o dieta restrictiva, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina a dicho sujeto. En otra modalidad, se provee un método para controlar la ingestión calórica en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina en horas particulares del día cuando es más probable que el sujeto coma excesivamente o coma alimentos dulces o sabrosos. En otro aspecto, se provee un método para ajustar el punto de referencia de un sujeto, de modo que la propensión del cuerpo a la homeostasis sea ajustada a un punto de referencia más sano, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de amilina o un agonista de amilina a dicho sujeto. En otra modalidad, se provee un método para mantener la pérdida de peso o para mantener el peso perdido, en donde el método comprende administrar a un sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para mantener la pérdida de peso en el sujeto o el peso perdido por el sujeto. En una modalidad, la pérdida de peso se mantiene reajustando el punto de referencia del sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para mejorar, moderar o prevenir un efecto secundario adverso de un agente reductor de obesidad en un sujeto, los métodos comprendiendo administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para mejorar, moderar o prevenir un efecto secundario adverso de un agente reductor de obesidad tomado por el sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para mejorar, moderar o prevenir un efecto secundario psicológico adverso de un agente reductor de obesidad en un sujeto, los métodos comprendiendo administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilina en una cantidad efectiva para mejorar, moderar o prevenir un efecto secundario psicológico adverso de un agente reductor de obesidad. En otra modalidad, se proveen métodos para mejorar, moderar o prevenir un efecto secundario gastrointestinal adverso de un agente reductor de obesidad en un sujeto, los métodos comprendiendo administrar al sujeto una amilina o un agonista de amilína en una cantidad efectiva para mejorar, moderar o prevenir un efecto secundario gastrointestinal adverso de un agente reductor de obesidad tomado por el sujeto. En dicha modalidad, la amilina o un agonista de amilina tienen un efecto gastroprotector. Además, en cualquiera de los aspectos de la invención descritos en la presente, en donde la amilina o agonista de amilina se co-administra con por lo menos algún otro fármaco reductor de obesidad (o anti-obesidad) o reductor de peso, el uso de amilína o un agonista de amilina en combinación con el otro agente reductor de obesidad (o anti-obesidad) o reductor de peso (por lo menos uno), resulta en un efecto sinergístico. En las modalidades descritas en la presente, en donde la amilína o agonista de amilina se co-administra con por lo menos algún otro fármaco reductor de obesidad (o anti-obesidad) o reductor de peso, el uso de amilina o un agonista de amilina en combinación con el otro fármaco reductor de obesidad (o anti-obesidad) o reductor de peso (por lo menos uno), resulta en un menor requisito de dosificación para por lo menos uno de los compuestos, con el mismo efecto. En otro aspecto, también es posible combinar una amilina o agonista de amilina útil en los métodos descritos en la presente, con uno o más de otros ingredientes activos útiles en el control, prevención o tratamiento de obesidad o trastornos o condiciones de la alimentación. Por ejemplo, en una modalidad, se proveen métodos para reducir el BMI de un sujeto que tiene un BMI de 40 o menos, administrando una amilina o un agonista de amilina en combinación con por lo menos un segundo agente reductor de obesidad en cantidades efectivas para reducir el BMI del sujeto. Dichos segundos compuestos reductores de obesidad incluyen sibutramina, orlistat, leptina y rimonabant. Por ejemplo, puede combinarse la amilina o agonista de amilina con uno o más de otros compuestos, en una forma de dosificación unitaria, o en formas de dosificación separadas destinadas para administración simultánea o secuencial a un sujeto que necesita de los mismos. En una modalidad, la amilina o agonista de amilina es coadministrado con el segundo compuesto reductor de obesidad, por ejemplo, como una administración individual con un segundo compuesto reductor de obesidad, simultáneamente como dosis separadas, o administrado secuencialmente, en donde la administración de los compuestos puede estar separada en tiempo por segundos, minutos u horas. La administración secuencial puede incluir también la administración de un primer curso de un agente reductor de obesidad, por ejemplo, una amilina o un agonista de amilina, seguido por cuando menos un curso de otro agente reductor de obesidad. Los cursos de tratamiento pueden traslaparse o no. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar una o más amilina o agonista de amilina y uno o más ingredientes activos adicionales mediante diferentes vías. El experto en la técnica reconocerá también que puede administrarse una variedad de ingredientes activos en combinación con amilína o agonista de amilina que pueden actuar para aumentar o intensificar sinergísticamente el control, prevención, mejora, atenuación o tratamiento de obesidad o condiciones o trastornos de la alimentación. De conformidad con los métodos provistos en la presente, cuando se co-administra con por lo menos algún otro fármaco reductor de obesidad (o anti-obesidad) o reductor de peso, una amilina o agonista de amilina puede: (1 ) co-formularse y administrarse o suministrarse simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrarse mediante alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) medíante cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se suministra en terapia de alternancia, los métodos provistos pueden comprender administrar o suministrar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo, en solución, emulsión, suspensión, tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o mediante inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, es decir, en serie, mientras que en terapia simultánea, dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos se administran conjuntamente. Pueden usarse también varias secuencias de terapia de combinación intermitente. En ciertas modalidades, los compuestos provistos en la presente pueden usarse con otros auxiliares de dieta u otros agentes anti-obesidad disponibles comercialmente tales como, a manera de ejemplo, PYY y agonistas de PYY, GLP-1 y agonistas de GLP-1 , un inhibidor de DPPIV, CCK y agonistas de CCK, exendina y agonistas de exendina, GIP y agonistas de GIP, y leptina y agonistas de leptina. Agentes anti-obesidad adicionales para su uso en los métodos provistos que están en desarrollo actual, son también de interés en los métodos de la presente invención. Otros agentes antiobesidad incluyen fentermina, fenfluramina, sibutramina, rimonabant y orlistat. Como tales, en un aspecto, la amilina o agonistas de amilina pueden usarse como parte de una terapia de combinación para el control, prevención o tratamiento de obesidad o trastornos o condiciones de la alimentación. Compuestos preferidos usados como parte de una terapia de combinación para tratar obesidad o reducir peso incluyen, pero no están limitados a, agentes del sistema nervioso central que afectan a neurotransmisores o canales de iones neurales, incluyendo antidepresivos (bupropión), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (GW320659), agonistas selectivos del receptor 2c de serotonina, agonistas selectivos del receptor 2c de 5HT, agentes anti-convulsiones (topiramato, zonisamida), algunos antagonistas de dopamina y antagonistas del receptor canabinoide-1 (antagonistas del receptor de CB-1 ) (rimonabant); leptína/insulina/agentes de la vía del sistema nervioso central, incluyendo análogos de leptina, promotores del receptor de leptina y/o el transporte de leptina, factor neurotrófico ciliar (Axokine), antagonistas de péptidos relacionados con el agutí y el neuropéptido Y, promotores de transcripción regulados por pro-opiomelanocortina y cocaína y anfetamina, análogos de hormona estimuladora de melanocitos alfa, agonistas del receptor 4 de melanocortina y agentes que afectan el metabolismo/actividad de la insulina, que incluyen inhibidores de proteína-tirosina fosfatasa-1 B, antagonistas del receptor ? del receptor activado por el multiplicador de peroxisomas, bromocriptina de acción corta (ergoset), agonistas de somatostatina (octreótido) y adiponectina/Acrp30 (Famoxin o inductor de oxidación metabólica de ácidos grasos); agentes de la vía gastrointestinal-neural, incluyen aquellos que incrementan la actividad de colecistocinina (CCK), actividad de PYY, actividad de NPY y actividad de PP, incrementan la actividad del péptido 1 tipo glucagon (exendina 4, liraglutida, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV), y aquellos que disminuyen la actividad de grelina, así como análogos de amilina (pramlintída); agentes que pueden incrementar el índice metabólico en reposo (agonistas/estimuladores ß-3 selectivos, homólogos de proteína de desacoplamiento y agonistas de receptores de tiroides); otros agentes más diversos, que incluyen antagonistas de la hormona concentradora de melanina, análogos de fitostanol, aceites funcionales, P57, inhibidores de amilasa, fragmentos de hormona de crecimiento, análogos sintéticos de sulfato de deshidroepiandrosterona, antagonistas de la actividad de 11 B-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 de adipocitos, agonistas de hormona liberadora de corticotropina, inhibidores de la síntesis de ácidos grasos (cerulenina y C75), inhibidores de carboxipeptidasa, indanona/indanoles, aminosteroles (trodusquemina/trodulamina), y otros inhibidores de lipasa gastrointestinal (ATL962); anfetaminas, tales como dextroanfetamina; y otros agentes adrenérgicos simpaticomiméticos, que incluyen fentermina, benzfetamina, fendimetrazina, mazindol y dietilpropión. Otros compuestos preferidos incluyen ecopipam; oxintomodulina (OM); inhibidores de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP); péptido liberador de gastrina; neuromedina B; enterostatina; amfebutamona, SR-58611 ; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1 ; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-113715; solabegron; SR-147778; Org-34517; melanotan-ll; cetilistat; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; radafaxina; fluasterona; GP-389255; 856464; S-2367; AVE-1625; T-71 ; oleoil-estrona; péptido YY [3-36] intranasal; agonistas del receptor de andrógeno; PYY 3-36; DOV-102677; tagatosa; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG); oxintomodulína, Thiakis; bromocriptina, PLIVA; terapia para diabetes/hiperlipídemia, Yissum; CKD-502; agonistas beta del receptor de tiroides; agonista adrenoceptor beta-3; agonistas de CDK-A; antagonista de galanina; agonistas D1/D2 de dopamina; moduladores de melanocortina; verongamina; antagonistas del neuropéptido Y; antagonistas del receptor de hormona concentradora de melanina; agonistas dobles de PPAR alfa/gamma; CGEN-P-4; inhibidores de cinasa; antagonistas del receptor de MCH de humano; antagonistas de GHS-R; agonistas del receptor de grelina; inhibidores de DG70; cotinína; inhibidores de CRF-BP; agonistas de urocortina; UCL-2000; impentamina; receptor adrenérgico ß-3; agonistas de pentapéptido MC4; trodusquemina; GT-2016; C-75; CPOP; antagonistas del receptor de MCH-1 ; RED-103004; aminosteroles; antagonistas de orexina-1 ; antagonistas del receptor del neuropéptido Y5; DRF-4158; PT-15; inhibidores de PTPasa; A37215; SA-0204; metabolitos de glucolípidos; agonistas de MC-4; produlestan; inhibidores de PTP-1 B; GT-2394; antagonistas del neuropéptido Y5; moduladores del receptor de melanocortina; MLN-4760; agonistas dobles de PPAR gamma/delta; NPY5RA-972; agonistas del receptor de 5-HT2C; antagonistas del receptor del neuropéptido Y5 (análogos de fenil urea); antagonistas de AGRP/MC4; antagonistas del neuropéptido Y5 (bencimidazol); antagonistas de glucocorticoides; antagonistas de MCHR1 ; inhibidores de Acetil-CoA carboxilasa; R-1496; moduladores de HOB1 ; NOX-B11 ; péptido YY 3-36 (eligen); moduladores de 5-HT 1 ; inhibidores de lipasa pancreática; GRC-1087; antagonistas de CB-1 ; antagonistas de MCH-1 ; LY-448100; agonistas de bombesina BRS3; antagonistas de grelina; antagonistas de MC4; moduladores de estearoil-CoA desaturasa; antagonistas de histamina H3; agonistas de PPARpan; EP-01492; inhibidores de lipasa sensible a hormonas; inhibidores de la proteína 4 de unión a ácidos grasos; derivados de tiolactona; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1 B; antagonistas de MCH-1 ; P-64; ligandos de PPAR gamma; antagonistas de la hormona concentradora de melanina; gastroprocinéticos de tiazol; PA-452; T-226296; A-331440; vacunas de inmunofármacos; terapéutica de diabetes/obesidad (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit); DT-011 M; inhibidor de PTP1 B; conjugados de péptidos anti-diabéticos; agonistas de KATP; terapéutica de obesidad (Lexicón); agonistas de 5-HT2; antagonistas del receptor de MCH-1 ; GMAD-1/GMAD-2; STG-a-MD; antagonistas del neuropéptido Y; inhibidores de angiogénesis; agonistas del receptor acoplado a proteína G; terapéutica nicotínica (ChemGenex); agentes anti-obesidad (Abbott); moduladores del neuropéptido Y; hormona concentradora de melanina; GW-594884A; agonistas de MC-4R; antagonistas de histamina H3; moduladores de GPCR huérfanos; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/IBP-2-13; agonistas de 5-HT2C; ML-22952; antagonistas del receptor del neuropéptido Y; AZ-40140; terapia anti-obesidad (Nisshin Flour); GNTI; moduladores del receptor de melanocortina; inhibidores de alfa-amilasa; antagonistas del neuropéptido Y1 ; agonistas de adrenoceptores beta-Si productos del gen ob (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; agonistas de adrenoceptores beta-3; SWR-0335; SP-18904; miméticos de insulina orales; agonistas de adrenoceptores beta-3; antagonistas de NPY-1 ; agonistas de ß-3; terapéutica de obesidad (7TM Pharma); inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 ; QRX-431 ; E-6776; RI-450; antagonistas de melanocortina-4; agonistas del receptor 4 de melanocortina; terapéutica de obesidad (CuraGen); miméticos de leptina; A-74498; leptina de segunda generación; NBI-103; CL-314698; CP-114271 ; agonistas de adrenoceptores beta-3; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; agonistas nicotínicos; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711 ; L-751250; inhibidores de PPAR; terapéutica con proteína G; terapia de obesidad (Amylin Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; anticuerpos monoclonales (ObeSys/CAT); L-742791 ; (S)-sibutramina; MBU-23; YM-268; BTS-78050; genes de proteína de tipo rechoncho; genómica (trastornos de la alimentación; Allelix/Lilly); MS-706; GI-264879A; GW-409890; análogos de FR-79620; terapia de obesidad (Hybrigenics SA); ICI-198157; ESP-A; agonistas de 5-HT2C; PD-170292; AIT-202; LG-100641 ; Gl-181771 ; terapéutica anti-obesidad (Genzyme); moduladores de leptina; miméticos de GHRH; terapia de obesidad (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; colesten-3-onas; LY-362884; BRL-48962; antagonistas de NPY-1 ; A-71378; ®-didesmetilsibutramina; derivados de amida; terapéutica de obesidad (Bristol-Myers Squibb Co.); terapéutica de obesidad (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; antagonistas de NPY; agonistas de CCK-A; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; talibegron; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; vomeroferina; BMS-187257; D-3800; AZM-131 ; descubrimiento de genes (Axys/Glaxo); BRL-26830A; SX-013; moduladores de ERR; adipsina; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; terapéutica de obesidad (Modex); GI-248573; AZM-134; AZM-127; AZM-083; AZM-132; AZM-115; exopipam; SSR-125180; terapéutica de obesidad (Melacure Therapeutics AB); BRL-35135; SR-146131 ; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051 ; BMS-196085; manifaxina; agonistas beta-3; DMNJ (Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; antagonistas de galanina; antagonistas de neurocinina-3; dexfenfluramina; mazindol; dietilpropión; fendimetrazina; benzfetamina; amfebutmona; sertralina; metformina; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-axocina; L-796568 y ABT-239. En algunas modalidades, compuestos para su uso en combinación con una amilina o agonista de amilina, incluyen rimonabant, sibutramina, orlistat, PYY, o un análogo de los mismos, antagonistas de CB-1 , leptina, fentermina, y análogos de exendina. Ejemplos de escalas de dosificación incluyen resina fentermina (30 mg en la mañana), clorhidrato de fenfluramina (20 mg tres veces al día), y una combinación de resina fentermina (15 mg en la mañana) y clorhidrato de fenfluramina (30 mg antes de la comida de la noche) y sibutramina (10-20 mg). Weintraub eí al. (1984) Arch. Intern. Med. 144: 1143-1148. En otras modalidades, los métodos provistos comprenden la administración de una amilina o un agonista de amilina en combinación con por lo menos algún otro agente anti-obesidad, con la condición de que el otro agente anti-obesidad (por lo menos uno) no sea un antagonista del receptor de NPY1 , un antagonista del receptor de NPY5, un agonista del receptor de NPY2, un agonista del receptor de NPY4, una leptina, un derivado de leptina, un agonista de leptina, un CNTF, un agonista/modulador de CNTF, un derivado de CNTF, un antagonista de MCH1 R, un antagonista de MCH2R, un agononista de melanocortina 4, un agonista del receptor de MC4, un agonista inverso/antagonista del receptor canabinoíde (CB-1 ), un antagonista de grelina, un agonista de 5HT2c, un inhibidor de la recaptación de serotonina, un inhibidor del transporte de serotonina, una exendina, un derivado de exendina, un agonista de exendina, un GLP-1 , un análogo de GLP-1 , un agonista de GLP-1 , un inhibidor de DPP-IV, un antagonista de opioides, un antagonista de orexina, un antagonista del receptor del subtipo 5 de glutamato metabotrópico, un agonista inverso/antagonista de histamina 3, o topiramato. En ciertas modalidades, los métodos provistos comprenden la administración de una amilína o un agonista de amilina en combinación con por lo menos algún otro agente anti-obesidad, con la condición de que el otro agente antiobesidad (por lo menos uno) no sea fentermina, rimonabant o sibutramina. La amilina y los agonistas de amilína pueden administrarse también con compuestos útiles para tratar síndrome metabólico, tales como análogos del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). En otras modalidades, los compuestos provistos en la presente pueden usarse con otros analgésicos, supresores inmunes u otros agentes antiinflamatorios. Los compuestos útiles en el contexto de los métodos descritos en la presente, incluyen amilina y agonistas de amilina. En general, la amilina y los agonistas de amilina incluyen hormonas peptídicas de la familia de la amilina, tales como amilina, adrenomedulina ("ADM"), calcitonina ("CT"), péptido relacionado con el gen de calcitonina ("CGRP"), intermedina (conocida también como "AFP-6"), y péptidos relacionados. Hormonas peptídicas nativas de la familia de la amilina se conocen en la técnica, como lo son los análogos y derivados de péptidos agonistas. Se describen en la presente ciertos péptidos nativos, análogos y derivados de péptidos agonistas; sin embargo, debe reconocerse que cualquier péptido de la familia de la amilina conocido que tengas las propiedades descritas en la presente, puede usarse en conjunto con el método descrito en la presente. Como los expertos en la técnica reconocerán, las hormonas peptídicas de la familia de la amilina son generalmente C-terminalmente amidadas cuando se expresan fisiológicamente, pero no necesitan serlo para los propósitos de los métodos y las composiciones provistos en la presente. En otras palabras, el extremo C-terminal de estos péptidos puede tener un grupo -OH o -NH2 libre. Como se describe en la presente, estos péptidos pueden tener también otras modificaciones post-traducción. Por "amilina" se entiende la hormona peptídica humana referida como amilina y secretada de células beta del páncreas, y variaciones de especie de la misma, cuyos ejemplos se describen en la patente de E.U.A. No. 5,234,906, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Más particularmente, la amílina es una hormona polipeptídica de 37 amininoácidos normalmente co-secretada con la insulina por las células beta pancreáticas en respuesta a la ingestión de nutrientes (véase, por ejemplo, Koda eí al. (1992) Lancet 339: 1179-1180). En este sentido, los términos "amilina", "amilina de tipo silvestre" y "amilina nativa", es decir, amilina no modificada, se usan recíprocamente. La amilina es referida a veces también como "IAPP". Por "agonista", se entiende un compuesto que induce una actividad biológica de amilina, por ejemplo, teniendo una potencia mejor que la amilina, o dentro de cinco órdenes de magnitud (más o menos) de potencia en comparación con la amilina, por ejemplo, 4, 3, 2 ó 1 ordenes de magnitud, cuando se evalúa mediante medidas conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, estudios de competencia/unión al receptor como se describe en la presente. Por ejemplo, los agonistas de amilina pueden tener 3, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 veces o más actividad que la amilina nativa. En forma alternativa, los agonistas de amilina, por ejemplo, pueden tener cualquiera de 2, 5, 10, 15 ó 20 veces menos actividad que la amilina nativa. En una modalidad, el término agonista se refiere a un compuesto que induce un efecto biológico similar al de la amilina nativa, por ejemplo, un compuesto (1 ) que tiene actividad para modificar las preferencias por el alimento como se describe en la presente, en forma similar a un péptido de referencia nativo de humano, y/o (2) que tiene actividad para alterar índices metabólicos como se describe en la presente, en forma similar a un péptido de referencia nativo de humano. En una modalidad, el término agonista se refiere a un compuesto que induce un efecto biológico similar al de la amilína nativa, por ejemplo, un compuesto que tiene actividad para controlar, prevenir o tratar obesidad o un trastorno o condición de la alimentación como se describe en la presente, similar a un péptido de referencia nativo de humano. En una modalidad, el término agonista se refiere a un compuesto que induce un efecto biológico similar al de la amilina nativa, por ejemplo, un compuesto (1 ) que tiene actividad en una prueba de ingestión de alimento, vaciamiento gástrico, secreción pancreática o pérdida de peso (solicitud del PCT No. PCT/US2005/004631 , presentada en febrero 11 de 2005, e incorporada en la presente como referencia), en forma similar al péptido de referencia nativo de humano, y/o (2) que se une específicamente en una prueba de receptor de referencia o en una prueba de unión competitiva con la amilina. En una modalidad, los agonistas se unirán en dichas pruebas con una afinidad mejor de 1 µm y, en otra modalidad, con una afinidad mejor de 1 a 5 nM. Dichos agonistas pueden comprender un polipéptido que comprende un fragmento activo de amilina o una molécula química pequeña. En algunas modalidades, un agonista es un péptido, no una molécula química pequeña. Sin embargo, se contempla que en ciertas modalidades, puede excluirse la calcitonina de salmón, calcitonina, CGRP, ADM, AFP-6 y/o sus análogos respectivos, del alcance del agonista de amilina con la salvedad del idioma. En ciertas modalidades, un agonista de amilina no es una molécula química pequeña, y pueden excluirse moléculas químicas pequeñas del alcance del agonista de amilina con la salvedad del idioma. Por "análogo", se entiende un péptido cuya secuencia se deriva de la de la amilina, incluyendo inserciones, sustituciones, extensiones y/o deleciones, que tienen por lo menos alguna identidad de aminoácidos con la amilina o región de un péptido de amilina. Los análogos pueden tener por lo menos 50 o 55% de identidad de secuencia de aminoácidos con una amilina nativa, o por lo menos 70%, 80%, 90% o 95% de identidad de secuencia de aminoácidos con una amilina nativa. En una modalidad, dichos análogos pueden comprender sustituciones de aminoácido conservativas o no conservativas (incluyendo aminoácidos no naturales y formas L y D). Los análogos incluyen compuestos que tienen actividad agonista, y compuestos que tienen actividad antagonista. Los análogos de agonistas de amílina son análogos como se describe en la presente, y funcionan como un agonista de amilina. Los análogos, como se definen en la presente, incluyen también derivados. Un "derivado" se define como una molécula que tiene la secuencia de aminoácidos de una amilina nativa o análogo de la misma, pero que tiene además una modificación química de uno o más de sus grupos laterales de aminoácidos, átomos de carbono alfa, grupo amino terminal o grupo ácido carboxílico terminal. Una modificación química incluye, pero no está limitada a, adición de porciones químicas, creación de nuevos enlaces, y remoción de porciones químicas. Las modificaciones en los grupos laterales de aminoácidos incluyen, sin limitación, acilación de grupos amíno épsilon de lisina, N-alquilación de arginina, histidina o lisina, alquilación de grupos de ácido carboxílico, glutámico o aspártico, y desamidación de glutamina o asparagina. Las modificaciones del amino terminal incluyen, sin limitación, las modificaciones del desamino, N-alquilo inferior, N-dialquilo inferior, alquilos constreñidos (por ejemplo, ramificados, cíclicos, fusionados, adamantilo) y N-acilo. Las modificaciones del grupo carboxi terminal incluyen, sin limitación, las modificaciones de amida, alquilamida inferior, alquilos constreñidos (por ejemplo, ramificados, cíclicos, fusionados, adamantilo), alquilo, dialquilamida y éster de alquilo inferior. El alquilo inferior es alquilo de C1-C4. Además, uno o más grupos laterales, o grupos terminales, pueden estar protegidos por grupos protectores conocidos por los expertos en la química de síntesis. El carbono a de un aminoácido puede ser monometilado o dimetilado. En general, con respecto a una secuencia de aminoácidos, el término "modificación" incluye sustituciones, inserciones, elongaciones, deleciones y derivatizaciones, solas o en combinación. En algunas modalidades, los péptidos pueden incluir una o más modificaciones de un residuo de aminoácido "no esencial". En este contexto, un residuo de aminoácido "no esencial" es un residuo que puede ser alterado, por ejemplo, deletado o sustituido, en la secuencia novedosa de aminoácidos, sin que suprima o reduzca sustancialmente la actividad (por ejemplo, la actividad agonista) del péptido (por ejemplo, el péptido análogo). En algunas modalidades, los péptidos pueden incluir una o más modificaciones de un residuo de aminoácido "esencial". En este contexto, un residuo de aminoácido "esencial" es un residuo que cuando es alterado, por ejemplo, deletado o sustituido, en la secuencia de aminoácidos novedosa, la actividad del péptido de referencia es sustancialmente reducida o suprimida. En dichas modalidades en donde un residuo de aminoácido esencial está alterado, el péptído modificado puede poseer una actividad de amilina de uso en los métodos provistos. Las sustituciones, inserciones y deleciones pueden ser en el extremo N-terminal o C-terminal, o pueden ser en porciones internas de la hormona peptídica componente. A manera de ejemplo, el péptido puede incluir 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más sustituciones, tanto en una forma consecutiva como espaciada a lo largo de la molécula del péptido. Solo o en combinación con las sustituciones, el péptido puede incluir 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más inserciones, de nuevo en una forma consecutiva o espaciada a lo largo de la molécula del péptído. El péptido, solo o en combinación con las sustituciones y/o inserciones, puede incluir también 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más deleciones, de nuevo en forma consecutiva o espaciada a lo largo de la molécula del péptido. El péptido, solo o en combinación con las sustituciones, inserciones y/o deleciones, puede incluir también 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más adiciones de aminoácidos. Las sustituciones incluyen sustituciones conservativas de aminoácidos. Una "sustitución conservativa de aminoácido", es una en la cual el residuo de aminoácido es reemplazado con un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral similar, o características fisicoquímicas (por ejemplo, características electrostáticas, de formación de puentes de hidrógeno, isostéricas, hidrofóbicas). Los aminoácidos pueden ser de ocurrencia natural o no natural. Familias de residuos de aminoácido que tienen cadenas laterales similares se conocen en la técnica. Estas familias incluyen aminoácidos con cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina), cadenas laterales acidas (por ejemplo, ácido aspártíco, ácido glutámico), cadenas laterales polares no cargadas (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, metionina, cisteína), cadenas laterales no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano), cadenas laterales ß ramificadas (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina). Las sustituciones pueden incluir también cambios no conservativos. Por "aminoácido" o "residuo de aminoácido", se entiende aminoácidos naturales, aminoácidos no naturales y aminoácidos modificados. A menos que se indique lo contrario, cualquier referencia a un aminoácido, generalmente o específicamente por nombre, incluye la referencia a los estereoisómeros D y L si su estructura permite dichas formas estereoisoméricas. Los aminoácidos naturales incluyen alanina (Ala), arginina (Arg), asparagína (Asn), ácido aspártico (Asp), cisteína (Cys), glutamina (Gln), ácido glutámico (Glu), glicina (Gly), histidina (Hís), isoleucina (He), leucina (Leu), lisina (Lys), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), serina (Ser), treonina (Thr), triptófano (Trp), tirosina (Tyr) y valina (Val). Los aminoácidos no naturales incluyen, pero no están limitados a, homolisina, homoargínina, homoserina, ácido azetidincarboxílico, ácido 2-aminoadipídico, ácido 3-aminoadipídico, beta-alanina, ácido aminopropiónico, ácido 2-aminobutíríco, ácido 4-aminobutíríco, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutíríco, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, butilglicina terciaria, ácido 2,4-diamínoisobutírico, desmosina, ácido 2,2-diaminopimélico, ácido 2,3-diaminopropiónico, N-etilglicina, N- etilasparagina, homoprolina, hidroxilisina, alo-hidroxilisina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilalanina, N-metilglícina, N-metilisoleucina, N-metilpentilglicina, N-metilvalina, naftalanina, norvalina, norleucina, ornitina, pentilglicina, ácido pipecólico, piroglutamato y tioprolina. Aminoácidos no naturales adicionales incluyen residuos de aminoácido modificados que son químicamente bloqueados, reversiblemente o irreversiblemente, o químicamente modificados en su grupo amino N-terminal o sus grupos de cadena lateral tales como, por ejemplo, aminoácidos D y L N-metilados o residuos en donde los grupos funcionales de la cadena lateral son químicamente modificados a otro grupo funcional. Por ejemplo, los aminoácidos modificados incluyen sulfóxido de metionina; metionina sulfona; ácido aspártico (éster de beta-metilo), un aminoácido modificado de ácido aspártico; N-etilglicina, un aminoácido modificado de glicina; o alanina carboxamida, un aminoácido modificado de alanina. Residuos adicionales que pueden incorporarse se describen en Sanberg eí al. (1998) J. Med. Chem. 41 : 2481-2491. Debe notarse que se escriben alternativas en todas partes en los grupos de Markush, por ejemplo, cada posición de aminoácido que contiene más de un aminoácido posible. Se contempla específicamente que cada miembro del grupo de Markush debe considerarse por separado, comprendiendo de esta manera otra modalidad, y el grupo de Markush no se leerá como una sola unidad.

La "identidad de secuencia", como es bien entendido en la técnica, es una relación entre dos o más secuencias de polipéptidos o dos o más secuencias de polinucleótidos, según se determina comparando las secuencias. En la técnica, el término "identidad" puede significar también el grado de correspondencia de secuencia entre secuencias de polipéptidos o polinucleótidos, según se determina mediante la coincidencia entre hileras de dichas secuencias. La identidad puede calcularse fácilmente mediante métodos conocidos que incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York (1988); Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Parte I, Griffin, A. M. y Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey (1994); Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press (1987); Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. y Devereux, J., eds., Stockton Press, New York (1991 ); y Carillo, H., y Lipman, D., SIAM J Applied Math, 48: 1073 (1988). Los métodos para determinar la identidad están diseñados para dar la más grande coincidencia entre las secuencias puestas a prueba. Además, métodos para determinar la identidad están codificados en programas públicamente disponibles. Programas de cómputo que pueden usarse para determinar la identidad entre dos secuencias incluyen, pero no están limitados a, GCG (Devereux eí al. (1984) Nucleic Acids Research 12: 387; serie de cinco programas BLAST, tres diseñados para consultas de secuencias de nucleótidos (BLASTN, BLASTX y TBLASTX) y dos diseñados para consultas de secuencias de proteínas (BLASTP y TBLASTN) (Coulson (1994) Trends in Biotechnology 12: 76-80; Birren eí al. (1997) Genome Analysis 1 : 543-559). El programa BLAST X está disponible públicamente del NCBI y otras fuentes (BLAST Manual, Altschul, S., eí al., NCBI NLM NIH, Bethesda, MD 20894; Altschul eí al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410). Puede usarse también el algoritmo bien conocido de Smith Waterman para determinar la identidad. Los parámetros para la comparación de secuencias de polipéptidos incluyen típicamente los siguientes: Algoritmo: Needleman y Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48: 443-453; matriz de comparación: BLOSSUM62 de Hentikoff y Hentikoff (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919; penalización de espacio: 12; penalización de longitud de espacio: 4. Un programa que puede usarse con estos parámetros está disponible públicamente como el programa "gap" de Genetics Computer Group ("GCG"), Madison, Wl. Los parámetros anteriores, sin penalización para espacio extremo, son los parámetros predeterminados para comparaciones de péptidos. En una modalidad, el programa BLASTP del NCBI se usa con los parámetros predeterminados de sin ajuste composicional, valor esperado de 10, tamaño de palabra de 3, matriz BLOSUM62, costo de extensión de espacio de 11 , costo de extensión de espacio extremo de 1 , disminución (X) para extensión de blast (en bits) 7, valor de disminución X para alineación con intersticios (en bits) 15, y valor de disminución X final para alineación con intersticios (en bits) 25.

Los parámetros para la comparación de secuencias de moléculas de ácido nucleico incluyen los siguientes: algoritmo: Needleman y Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48: 443-453; matriz de comparación: coincidencias - +10; no apareamientos = 0; penalización de espacio: 50; penalización de longitud de espacio: 3. Como se usa en la presente, el "% de identidad" se determina usando los parámetros anteriores como los parámetros predeterminados para las comparaciones de secuencias de moléculas de ácido nucleico y el programa "gap" de GCG, versión 10.2. A lo largo de esta descripción, las secuencias de aminoácidos pueden ser referidas como aminoácidos en la posición A a la posición B adyacentes a un péptido de referencia. Por ejemplo, 1 -7 hAmílina se refiere a la secuencia de aminoácidos de la posición 1 a la posición 7, inclusive, de amilína humana (SEQ ID NO: 1 ), el péptido de referencia en este ejemplo. La modificación al péptido de referencia puede mostrarse como la posición de la modificación adyacente a la modificación. Por ejemplo, (2Asp 7Lys) 1-7 hAmilina representa la secuencia de aminoácidos en las posiciones 1 a 7 de amilina humana con una modificación de la Cys a Asp en la posición 2, y una modificación de la Cys a Lys en la posición 7. Como otro ejemplo, 18Arg25,28Pro-h-amilina representa la secuencia de aminoácidos de amilina humana, con una modificación de la His a Arg en la posición 18, una modificación de la Ala a Pro en la posición 25, y una modificación de la Ser a Pro en la posición 28.

La amilina humana (hAmilina o h-amilina) tiene la siguiente secuencia de aminoácidos: Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-lle-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO: 1 ). La amilina de rata (rAmilina) tiene la siguiente secuencia: KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY (SEQ ID NO: 2). Se contempla el uso de amilinas de cualquier especie. Los agonistas de amilina contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente, incluyen aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,686,411 , 6,114,304 y 6,410,511 , y en la publicación de la solicitud del PCT No. WO 93/10146, cuyo contenido se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Dichos compuestos incluyen aquellos que tienen la fórmula I: 'ArX-Asn-Thr^Ala-Thr-Y-Ala-Thr-^GIn-Arg-Leu-BrAsn-^Phe-Leu-CrDrEr ^FrGrAsn-HrGIy-^li-Ji-Leu-K Lr^Thr-M Val-Gly-Ser-^Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO: 3) en donde Ai es Lys, Ala, Ser o hidrógeno; d es Asn, Gln o His; es Ala o Pro; Ki es Ser, Pro, Leu, He o Thr; X e Y son independientemente residuos de aminoácido seleccionados, que tienen cadenas laterales que están químicamente unidas entre sí para formar un enlace intramolecular. La porción C-terminal puede ser amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aralquilamino, alquiloxi, ariloxi, aralquiloxi y carboxilo. Cadenas laterales adecuadas para X e Y incluyen grupos derivados de sulfhidrilos de alquilo que pueden formar enlaces disulfuro; ácidos de alquilo y alquilaminas que pueden formar lactamas cíclicas; aldehidos de alquilo o halogenuros de alquilo y alquilaminas que pueden condensarse y ser reducidas para formar un puente de alquilamina; o cadenas laterales que pueden unirse para formar un enlace de alquilo, alquenilo, alquinilo, éter o tioéter. Ejemplos de cadenas de alquilo incluyen grupos alquilo inferior que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Como un aspecto adicional, las composiciones y los métodos de uso provistos en la presente están dirigidos a análogos de agonistas de SEQ ID NO: 3 que no están unidos por puentes, y en donde X e Y se seleccionan independientemente de Ala, Ser, Cys, Val, Leu e He o esteres de alquilo, arilo o aralquilo y éteres de Ser o Cys. Ejemplos de compuestos incluyen, pero no están limitados a, des-1Lys-h-amilina (SEQ ID NO: 4), 28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 5), 25'28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 6), 18Arg25'28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 7) y des-1Lys18Arg25'28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 8), que muestran actividad de amilina in vivo en animales de prueba tratados (por ejemplo, provocando hiperlactemia marcada seguida de hiperglicemia). Además de que tienen actividades características de amilina, se ha encontrado que algunos de los compuestos provistos en la presente poseen características de solubilidad y estabilidad más deseables en comparación con la amilina humana. Ejemplos de estos compuestos incluyen 25Pro26Val28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 9), 25 28 29Pro-h-amilina y 18Arg25'28Pro-h-amilina. Otros compuestos incluyen 18Arg25,28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 10), des-1Lys18Arg25'28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 11 ), des- 1 Lys25,28.29pro.h_a mi|Jna (S EQ J D N0. 1 2 ) 25pro26Va|28,29pro_h_a m¡|j na (gEQ | D NO: 13), 23Leu25Pro26Val28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 14), 23Leu 5Pro26Val28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 15), des- 1Lys23Leu25Pro26Val28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 16), 18Arg23Leu25Pro26Val28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 17), 18Arg23Leu25'28,29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 18), 18Arg23Leu25'28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 19), 17lle23Leu25'28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 20), 17lle25'28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 21 ), des-1Lys17lle23Leu25'28'2 Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 22), 17lle18Arg23Leu-h-amilina (SEQ ID NO: 23), 17lle18Arg23Leu26Val29Pro-h-amilína (SEQ ID NO: 24), 17lle18Arg23Leu25Pro26Val28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 25), 13Thr21His23Leu26Ala28Leu29Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO: 26), 13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO: 27), des-1Lys13Thr2 Hís23Leu26Ala28Pro31Asp-h-amílina (SEQ ID NO: 28), 13Thr18Arg21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO: 29), 13Thr18Arg21His23Leu28'29Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO: 30) y 13Thr18Arg21His23Leu25Pro26Ala28'29Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO: 31 ). Los agonistas de amilína contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente, incluyen intermedina o péptidos de AFP-6. Por "intermedina" o "AFP-6", se entiende la hormona peptídica humana y variantes de especie de la misma, en cualquier forma fisiológica. Péptidos de AFP-6 nativos se conocen en la técnica, como también los análogos, derivados e híbridos funcionales del péptido de AFP-6. Cualquier péptido, análogo o derivado de AFP-6 conocido en la técnica que exhiba actividad biológica conocida en la técnica, puede usarse en conjunto con las composiciones y los métodos descritos en la presente. En una modalidad, los péptidos, análogos y derivados de AFP-6 tienen por lo menos una actividad hormonal de la AFP-6 nativa. En ciertas modalidades, los péptidos, análogos, derivados e híbridos de AFP-6 son agonistas de un receptor cuya AFP-6 nativa es capaz de unirse específicamente. Los agonistas de amilina contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente, incluyen análogos de AFP-6 como se describe en la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/617,468 y en la solicitud de PCT No. PCT/US05/036456, las cuales se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Un péptido de AFP-6 maduro, conocido también como intermedina, tiene la siguiente secuencia de aminoácidos: TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 32). La AFP-6 o los análogos de AFP-6 pueden estar amidados o no en el extremo C-terminal. Dichos análogos de AFP-6 incluyen aquellos que tienen la fórmula II: X X Xg-X^Xs-Xß-X^Xs-QVQNLSHRLWQL-X^-X^-X23-X24-X25-X26-X27-X28-SAPV-X33-PSSPHSY (SEQ ID NO: 33), en donde X1 está ausente, TQAQLLRVG (SEQ ID NO: 34), cualquiera de uno o más aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 34, N-arilo o N-acilo con un sustituyente seleccionado de un alquilo de C1 -C18, un alquilo sustituido o una porción de heteroarilo; X2 es M, S, C, L sustituido, K, D o E, en donde la cadena lateral puede estar enlazada por medio de un enlace de amida, o cualquier aminoácido que pueda formar un enlace con X8, por ejemplo, un enlace disulfuro o un enlace de amida; X3 es V, D, L, G, N, A o S; X4 es V, D, L, G, N, A, S o T; X5 es V, D, L, G, N, A o S; X6 es V, D, L, G, N, A, S o está ausente; X7 es T, S, Hse (homoSER), Ahb (ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoico) o Ahp (ácido 2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-4-metílpentanoico); X8 es M, S, C, L sustituido, K, D o E, o cualquier aminoácido que pueda formar un enlace con X2, por ejemplo, un enlace disulfuro o un enlace de amida; X21 es M, G, P, A o está ausente; X22 es M, G, P, A o está ausente; X23 es M, G, P, A o está ausente; X2 es M, G, P, A o está ausente; X25 es M, G, P, A o está ausente; X26 es R o está ausente, en donde cuando X26 está ausente, X2 es ausente; X27 es Q o está ausente, en donde cuando X27 es ausente, X26 es ausente; X28 es D o E; X33 es D o E; y fragmentos biológicamente activos de los mismos. En otras modalidades, los análogos de AFP-6 comprenden, o la región activa consiste de, compuestos que tienen una secuencia de aminoácidos de fórmula (lll): X?-X2-QNLSHRLWQL-X?3-X14-X15-X16-Xi7-Xi8-X19-X2o-SAPV-X25-PSSPHSY (SEQ ID NO: 35), en donde: XT es Q o está ausente; X2 es V o está ausente; X?3 es M, G, P, A o está ausente; X?4 es M, G, P, A o está ausente; X-?5 es M, G, P, A o está ausente; X16 es M, G, P, A o está ausente; X17 es M, G, P, A o está ausente; X-I8 es R o está ausente, en donde cuando X-?8 está ausente, X-?9 está ausente; X-19 es Q o está ausente, en donde cuando X19 está ausente, X-?8 está ausente; X20 es D o E; X25 es D o E; y fragmentos biológicamente activos de los mismos. Secuencias de aminoácidos de ejemplos de análogos de AFP-6 para su uso en los métodos descritos, incluyen: RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 36) GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 37) CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 38) QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 39) VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 40) VQNLSHRLQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 41) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 42) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 43) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 44) CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 45) TQAQLLRVGCSNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 46) TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 47) RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 48) TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 49) TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 50) TQAQLLRVGMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 51 ) GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 52) VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 53) RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 54) VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 55) VCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 56) GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 57) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 58) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 59) GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 60) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 61 ) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 62) GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 63) GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 64) GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 65) GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO: 66). Otros ejemplos de análogos y derivados de AFP-6 se describen en la patente de E.U.A. No. 6,965,013 y en la publicación del PCT No. WO 2004/048547, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los agonistas de amilina contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente, incluyen análogos identificados en la patente de E.U.A. No. 6,087,334, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Dichos agonistas de amilina útiles incluyen análogos de fórmula IV: X1-Xaa X2- aa2-X3-Xaa3-X4-Xaa4-X5-Xaa5-Xß (SEQ ID NO: 67), en donde: Xi es Lys, Arg o está ausente; X2 es Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9 (SEQ ID NO: 68) o Z-Xaa?0SerThr, siempre que si X2 es Z-Xaa-ioSerThr, entonces Xi y Xaai están ausentes; X3 es AlaThr, AlaSer, SerMet, GluThr o ValThr; X es ArgLeuAla, HisLeuAla, ArgIleAla, LysIleAla, ArgMetAla, HisMetAla, LysMetAla o ArgLeuThr; X5 es PheLeu, Phelle, PheMet, TyrLeu, Tyrlle, TyrMet, Trplle o TrpMet; X6 es ArgSerSerGIyTyr (SEQ ID NO: 69), LysSerSerGIyTyr (SEQ ID NO: 70), HisSerSerGIyTyr (SEQ ID NO: 71 ), ProSerSerGIyTyr (SEQ ID NO: 72), ArgSerArgGlyTyr (SEQ ID NO: 73), ArgThrSerGIyTyr (SEQ ID NO: 74), ArgAlaSerGIyTyr (SEQ ID NO: 75), AlaSerSerGIyTyr (SEQ ID NO: 76), ArgSerAlaGlyTyr (SEQ ID NO: 77), HisSerAlaGlyTyr (SEQ ID NO: 78), ArgSerGIyTyr (SEQ ID NO: 79), ArgSer, LysSer, HisSer, ArgThr, ProSer o Arg; Xaai es Cys o está ausente; Xaa2 es Cys o Ala; Xaa3 es Gln, Ala o Asn; Xaa4 es Asn, Ala o Gln; Xaa5 es Val, Ala, He, Met, Leu, PentilGIy o t-butilGIy; Xaa6 es Asn, Gln o Asp; Xaa7 es Thr, Ser, Met, Val, Leu o lie; Xaa8 es Ala o Val; Xaa9 es Thr o Ser; Xaa-io es Leu, Val, Met o He; Z es un grupo alcanoilo de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o está ausente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agonistas de amilina contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente, incluyen los péptidos, análogos y derivados de la familia de la amilina referidos en la presente como péptidos LHC (de extremo C-terminal de hélice en bucle) descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 60/543,275 y en la solicitud del PCT No. PCT/US2005/004631 , cada una de las cuales se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Los péptidos LHC para su uso en los métodos provistos, actúan como un agonista para por lo menos un efecto biológico de calcitonina, amilina, CGRP, o cualquier combinación de los tres descritos en la presente, o se unen a por lo menos uno de los receptores de amilina, calcitonina o CGRP. La actividad de unión al receptor y la actividad biológica de ejemplos de péptidos LHC, se describen en la solicitud de patente de E.U.A. No. 60/543,275 y en la solicitud del PCT No. PCT/US2005/004631. En un aspecto general, estos agonistas de polipéptidos tienen por lo menos una región de bucle de amilina o calcitonina y análogos de las mismas, una región de a hélice de por lo menos una porción de una región de a hélice de calcitonina o análogos de la misma, o una región de hélice que tiene una porción de una región de a hélice de amilina y una región de a hélice de calcitonina, o sus análogos respectivos, y una cola C-terminal de amilina o calcitonina o análogos de las mismas, con la condición de que la cola C-terminal de calcitonina o un análogo de calcitonina no sea prolina (Pro), hidroxiprolina (Hyp), homoserina (Hse) o derivados de Hse. En ciertas modalidades, estos péptidos LHC tienen una región de bucle de amilina o análogo de amilina, por lo menos una porción de una región de a hélice de calcitonina o análogo de calcitonina, y una cola C-terminal de amilina o análogo de amilina. En otras modalidades, estos péptidos LHC tienen una región de bucle de calcitonina o análogo de calcitonina, por lo menos una porción de una región de a hélice de calcitonina o análogo de calcitonina, y una cola C-terminal de amilina o análogo de amilina. En otras modalidades, estos péptidos LHC tienen una región de bucle de amilina o análogo de amilina, por lo menos una porción de una región de a hélice de amilína o análogo de amilina y por lo menos una porción de una región de a hélice de calcitonina o análogo de calcitonina, y una cola C-terminal de amilina o análogo de amilina. En otras modalidades, estos péptidos LHC tienen una región de bucle de calcitonina o análogo de calcitonina, por lo menos una porción de una región de a hélice de amilina o análogo de amilina y por lo menos una porción de una región de a hélice de calcitonina o análogo de calcitonina, y una cola C-terminal de amilina o análogo de amilina. En otras modalidades, estos péptidos LHC tienen una región de bucle de amilina o análogo de amilina, una porción de una región de a hélice de calcitonina o análogo de calcitonina o por lo menos una porción de una región de a hélice de amilina o análogo de amilina y por lo menos una porción de una región de a hélice de calcitonina o análogo de calcitonina, y una cola C-terminal de calcitonina o análogo de calcitonina. En ciertas modalidades, la región de bucle de estos péptidos LHC puede comprender además no más de una, dos, tres o cuatro modificaciones que incluyen sustituciones, inserciones o deleciones del bucle de amilina o calcitonina, y análogos de las mismas. Se contempla además que estos péptidos LHC pueden tener modificaciones adicionales en la porción N-terminal del bucle que comprende una región de caperuza N, que puede tener características hidrofóbicas o hidrofílicas tales como acetilo, isocaproilo, ácido 3,6-dioxioctanoico o ácido 1-amino-4J,10-trioxa-13-tridecanaminosuccinímico. Las modificaciones pueden incluir además uno, dos, tres o más aminoácidos adicionales. Esta es un área que permite muchas modificaciones demasiado numerosas para que se mencionen, pero serían entendidas por los expertos en la técnica con base en lo que se ejemplifica además en la presente solicitud. Dichos agonistas de amilina útiles pueden incluir péptidos LHC que comprendan una secuencia de aminoácidos de fórmula V: Xaai X Xaa3 Xaa Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa-n Xaa-?2 Xaa?3 Xaa-?4 Xaa-?5 Xaa-?6 Xaa17 Xaa-?8 Xaa-?9 Xaa2o Xaa2? Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa3? Xaa32 (SEQ ID NO: 80), en donde: X^ es A, C, hC (homoCys), D, E, F, I, L, K, hK (homoLys), R, hR (homoArg), S, Hse (homoSer), T, G, Q, N, M, Y, W, P, Hyp (hidroxiPro), H, V o está ausente; Xaa3 es A, D, E, N, Q, G, V, R, K, hK, hR, H, I, L, M o está ausente; Xaa4 es A, I, L, S, Hse, T, V, M o está ausente; Xaa5 es A, S, T, Hse, Y, V, I, L o M; Xaa6esT, A, S, Hse, Y, V, I, LoM; Xaa8es A, V, I, L, Fo M; Xaa9es L, T, S, Hse, V, I o M; Xaaio es G, H, Q, K, R, N, hK o hR; Xaan esK, R, Q, N, hK, hR o H; Xaa12esL, I, V, F, M, Wo Y; Xaa?3 es A, F, Y, N, Q, S, Hse o T; Xaa14 es A, D, E, G, N, K, Q, R, H, hR o hK; Xaa15 es A, D, E, F, L, S, Y, I, V o M; Xaa16esL, F, M, V, Yol; Xaa17esH, Q, N, S, Hse, T o V; Xaa18 es K, hK, R, hR, H, u (Cit) o n (Orn); Xaa-ig es F, L, S, Hse,V, I, T o está ausente; Xaa2o es H, R, K, hR, hK, N, Q o está ausente; Xaa2? es T, S, Hse, V, I, L, Q, N o está ausente; Xaa22esF, L, M, V, Yol; Xaa23 es P o Hyp; Xaa24 es P, Hyp, R, K, hR, hK o H; Xaa25esT, S, Hse, V, I, L, F o Y; Xaa27 es T, V, S, F, I o L; Xaa28 es G o A; Xaa29 es S, Hse, T, V, I, L o Y; Xaa30 es E, G, K, N, D, R, hR, hK, H o Q; Xaa31 es A, T, S, Hse, V, I, L, F o Y; y Xaa32 es F, P, Y, Hse, S, T o Hyp; en donde X e Y son capaces de crear un enlace, y son independientemente residuos seleccionados que tienen cadenas laterales que están químicamente unidas entre sí para formar un enlace intramolecular tal como enlaces disulfuro; enlace de amida; ácidos de alquilo y alquilaminas que pueden formar lactamas cíclicas; aldehidos de alquilo o halogenuros de alquilo y alquilaminas que pueden condensarse y ser reducidos para formar una alquilamina o puente de imina; o cadenas laterales que pueden unirse para formar un enlace de alquilo, alquenilo, alquinilo, éter o tioéter. Las cadenas de alquilo pueden incluir grupos alquilo inferior que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el enlace intramolecular puede ser un enlace de disulfuro, amida, imina, amina, alquilo o alqueno. En ciertas modalidades, X e Y se seleccionan independientemente de Ser, Asp, Glu, Lys, Orn o Cys. En ciertas modalidades, X e Y son Cys y Cys. En otras modalidades, X e Y son Ser y Ser. En otras modalidades, X e Y son Asp y Lys o Lys y Asp.

Los agonistas de amilina útiles pueden incluir también péptidos LHC que comprendan la secuencia de aminoácidos de fórmula VI: Xaai Xaa2 Xaa3 Xaa Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa?0 Xaa-p Xaa?2 Xaa?3 Xaa?4 Xaai5 Xaa-iß Xaa?7 Xaa18 Xaaig Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa2 T N Xaa2 G S Xaa3o Xaa3? Xaa32 (SEQ ID NO: 81 ), en donde: Xaai es A, C, D, F, I, K, S, T o está ausente; Xaa2 es C, D, S o está ausente; Xaa3 es A, D, N o está ausente; Xaa4 es A, L, T o está ausente; Xaa5 es A o S; Xaa6 es T, A, S o V; Xaa7 es C, K o A; Xaa8 es A, V, L o M; Xaa9 es L o T; Xaan es K, R, Q o hArg; Xaa?2 es L, W o Y; Xaa13 es A, F, N, Q, S o T; Xaa14 es A, D, E, G, N, K, Q o R; Xaa15 es A, D, E, F, L, S o Y; Xaa17 es H, Q, S o V; Xaa18 es K, R, hArg, u (Cit) o n (Orn); Xaa-ig es F, L, S o está ausente; Xaa20 es H, Q o está ausente; Xaa2? es T, N o está ausente; Xaa22 es F, L, M, V o Y; Xaa24 es P o R; Xaa30 es E, G, K o N; Xaa31 es A o T; y Xaa32 es F, P o Y. Agonistas de amilina útiles pueden incluir también péptidos LHC que comprendan la secuencia de aminoácidos de fórmula Vil: Xaai Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 T Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaaio Xaa-p L Xaa?3 Xaa? Xaa15 L Xaa-?7 Xaa?8 Xaa?9 Xaa20 Xaa2? Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa3? Xaa32, (SEQ ID NO: 82), en donde: Xaai es A, C, F, I, K, S o está ausente; Xaa2 es C, D o S; Xaa3 es A, D o N; Xaa4 es A, L o T; Xaa5 es A o S; Xaa7 es C o K; Xaa8 es A o V; Xaa9 es L o T; Xaaio es G, H o Q; Xaan es K, R o hArg; Xaa?3 es A, F, N, S o T; Xaa14 es A, D, E, G, N, Q o R; Xaa?5 es A, E, F, L, S o Y; Xaa?7 es H, S o V; Xaa-?8 es K, R, hArg, u (Cit) o n (Orn); Xaa?9 es F, L o S; Xaa20 es H o Q; Xaa2? es T o N; Xaa22 es F, L, M, V o Y; Xaa24 es P o R; Xaa27 es T o V; Xaa30 es E, G, K o N; Xaa3? es A o T; y Xaa32 es F, P o Y. Agonistas de amilina útiles pueden incluir también péptidos LHC que comprendan la secuencia de aminoácidos de fórmula VIII: Xaai Xaa2 Xaa3 Xaa Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaaio Xaa-n Xaa12 Xaa13 Xaa? Xaa?5 Xaa-i6 Xaa?7 Xaa?8 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa2 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa3? Xaa32 (SEQ ID NO: 83), en donde: Xaai es A, C, D, F, K, T o está ausente; Xaa2 es A, C, D, S o está ausente; Xaa3 es A, D, N o está ausente; Xaa4 es A, L, T o está ausente; Xaa5 es A o S; Xaa6es A, S, To V; Xaa7 es A, C o K; Xaa8 es A, L, M o V; Xaa9 es L o T; Xaa-io es G, H o Q; Xaan es K, Q o R; Xaa-?2 es L, Wo Y; Xaa?3esA, N, Q, SoT; Xaa?4 es A, D, E, G, K, N, Q o R; Xaa15es A, D, E, F, L, S o Y; Xaa17esH, Q, S o V; Xaa18esKoR; Xaa-ig es F, L, S o está ausente; Xaa2o es H, K, Q o está ausente; Xaa2? es Q, T o está ausente; Xaa22 es F, L o Y; Xaa24 es P o R; Xaa27 es T o V; Xaa30 es E, K o N; Xaa3? es A o T; y Xaa32 es F, Y o está ausente. En un aspecto general, la secuencia de fórmula V, VI, Vil u VIII comprende además 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 o más modificaciones de sustituciones, inserciones, deleciones, elongaciones y/o derivatizaciones. En ciertas modalidades, la secuencia de fórmula V, VI, Vil u VIII comprende una deleción en la posición 24. En ciertas modalidades, la secuencia de fórmula V, VI o Vil comprende una Val insertada entre los aminoácidos en las posiciones 22 y 23. En otras modalidades, la secuencia de fórmula V, VI o Vil comprende una Gln insertada entre las posiciones 22 y 23. En otras modalidades, la secuencia de fórmula V, VI o Vil comprende una secuencia de Gln-Thr-Tyr entre las posiciones 22 y 23. En otras modalidades, la secuencia de fórmula V, VI o Vil comprende una secuencia de Leu-Gln-Thr-Tyr (SEQ ID NO: 84) entre las posiciones 22 y 23. En otro aspecto general, las modificaciones de fórmula V, VI o Vil pueden ser en el extremo N-terminal. En ciertas modalidades, la porción N-terminal de fórmula V, VI o Vil tiene una octilglicina añadida. En otras modalidades, la porción N-terminal de fórmula V, VI o Vil tiene un isocap (isocaproilo) añadido. Otras modalidades se describen en la solicitud del PCT No. PCT/US2005/004631 , y se incorporan en la presente como referencia. Ejemplos de compuestos descritos con relación a la amilina humana (SEQ ID NO: 1 ; hAmilina), amilina de rata (SEQ ID NO: 2; rAmilina) y calcitonina de salmón (sCT) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 85), con modificaciones en las posiciones indicadas, incluyen: (1-7 hAmilina)(18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 86); 1 -7 hAmilina)(11'18Arg22Leu 8-27sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 87); 1-7 hAmilina)(11'18Arg24Pro 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 88); 1-7 hAmilina)(1 '18Arg 8-24 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 89); 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-21 sCT)(27-37 rAmilina) (SEQ ID NO: 90); 8Val9Leu10Gly 1 -15 hAmilina)(18Arg 16-27 sCT)(31 -37 hAmilina) (SEQ ID NO: 1 ); 1Ala 1 -7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 92); 3Ala 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 93); 4Ala 1-7 hAmilina)( 1'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 94); 6Ala 1 -7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilína) (SEQ ID NO: 95); 2Ala11 18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 96); lsocap-7Ala11'18Arg 5-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 97); 4Ala 1 18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 98); 5Ala11'18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 99); 6Ala11 18Arg 1 -27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 100); 1-7 hAmilina)(11Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 101 ); 13Ser14Gln15Glu 1 -16 hAmilina)(17Arg30Asn3 Tyr 17-32 sCT) (SEQ ID NO: 02); 3Ala11 18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 103); Acetil-2'7Agy11'18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 104); Acetil-2 7Agy 1 -7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 05); (lsocap-7Ala 0Aib11Lys(For) 7Aib18Lys(For) 5-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 106); (lsocap-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For) 5-24sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 107); (lsocap-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For) 5-22 sCT)(28'29Pro 28-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 108); (lsocap-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For) 5-21 sCT)(28'29Pro 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 109); (1-7 hAmilina)(LLQQWQKLLQKLKQ (SEQ ID NO: 110)) (28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 111 ); (1 -7 hAmilina)(LLQQLQKLLQKLKQY (SEQ ID NO: 112)) (28Pro29Arg32Thr 28-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 113); (6Ser 1 -7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilína) (SEQ ID NO: 114); (6Val 1 -7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 115); (1 -7 hAmilina)(11'18Arg 8-18 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 116); (1-7 hAmilina)( 1Arg 8-17 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 117); (1-7 hAmilina)(11Arg 8-16 sCTX^Tyr^Pro^Arg8Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 118); (1-7 hAmilina)(11Arg 8-15sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 119); (1-7 hAmilina)(11Arg 8-14 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 120); (1 -7 hAmilina)(11 18Lys(For) 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 121 ); (6D-Thr 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 122); (Acetil-1-7 hAmilina)("'18Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 123); (Acetil-1Ala 1-7 hAmilina)(11Lys(PEG5000)18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 124); (Acetil-1Ala 1-7 hAmilina)(11Arg18Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 125); (1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-21 sCT)(19-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 126); (1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-21 sCT)(18Leu 18-27 sCT)(33-37 hAmilína) (SEQ ID NO: 127); (1-7 hAmilina)(8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 128); (5Ser 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 129); (1-12 hAmilina)(18Arg 13-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 130); (1-12 hAmilina)(18Arg 13-24 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 131 ); (5Ser15Glu18Arg 1-18hAmilina)(19-24 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 132); (6Hse 1 -7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 133); (6Ahb 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 134); (6Ahp 1 -7hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 135); Thr(OP03H2) 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 36); 7Ala11'18Arg 5-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 137); 1 -7 hAmilina)( 1 ,18Orn 8-27 sCT)(33-37 hAmílina) (SEQ ID NO: 138); 1-7 hAmilina)(11'18Cit 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 139); 1-7 hAmilina)(11'18homoLys 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 140); L-Octilglicina-1-7hAmilina)(11 8Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 41 ); N-3,6-dioxaoctanoil-1-7-hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID O: 142); ciclo(1 -7)-1Asp7Lys11'18Arg 1 -27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 143); ciclo(2-7)-2Asp7Lys 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID O: 144); ciclo (2-7) hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 145); 1-7 hAmilina)( 1'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina-9Anc) (SEQ ID NO: 146); 1-7 hAmilína)(1 l'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina-L-octilglicina) (SEQ ID NO: 47); N-isocaproil-1 -7-hAmilina)(11 18Arg 8-27sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 48); 1-7 hAmilina)(11'18homoArg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 149); 1Phe 1-7 hAmilína)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 150); 1-7 hAmilina)(11 '18Arg 8-24 sCT)(32Thr 30-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 151 ); 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 152); (15Glu18Arg 1 -18 hAmilina)(19-24 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 153); (13Ala14Asp15Phe 1-18 hAmilina)(19-23 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 154); y (2-18 hAmilina)(19-23 sCT)(30-36 hAmilina) (SEQ ID NO: 155). Los péptidos útiles en las composiciones y los métodos provistos en la presente, al igual que los citados anteriormente, pueden estar en la forma de ácido o amida. Ejemplos de péptidos también para su uso en las composiciones y los métodos provistos en la presente, incluyen: KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 156) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 157) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY (SEQ ID NO: 158) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 159) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY (SEQ ID NO: 160) KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 161 ) ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 162) KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 163) KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 164) CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 165) isocaproil-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 166) CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 167) CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 168) CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 169) KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 170) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 171 ) CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 172) Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 173) Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 174) lsocaproil-STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 175) lsocaproil-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 176) lsocaproil-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 177) lsocaproil-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 178) KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 179) KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 180) KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 181 ) KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 182) KCNTATCVLG[K(For)]LSQELH[K(For)L]QTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 183) KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 184) KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 185) Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 186) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 187) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 188) KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 189) KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 190) KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 191 ) KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 192) KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 193) KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 194) KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 195) KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 196) KCNTAT(OP03H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 197) KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 198) KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 199) KCNTATCVLG(hK)LSQELH(hK)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 200) L-OctilglicinaKCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 201 ) N-3,6-dioxaoctanoil-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 202) KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 203) DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 204) KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 205) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 206) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc) (SEQ ID NO: 207) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-octilglicina) (SEQ ID NO: 208) N-isocaproil-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 209) KCNTATCVLG(hR)LSQELH(hR)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 210) FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 211 ) KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 212) KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 213) ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 214) 1 -Octilglicina-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 215) Isocaproil-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 216) KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 217) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (SEQ ID NO: 218) lsocaproil-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (SEQ ID NO: 219) KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF (SEQ ID NO: 220) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF (SEQ ID NO: 221 ) KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 222) KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 223) KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 224) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT (SEQ ID NO: 225) KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 226) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF (SEQ ID NO: 227) ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 228) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF (SEQ ID NO: 229) KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 230) KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 231) KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 232) SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 233) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 234) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 235) KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 236) SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 237) KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 238) KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 239) KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 240) KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 241) KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 242) KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 243) KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 244) CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 245) KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 246) KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 247) KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 248) TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 249) CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 250) KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 251) CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 252) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 253). En algunas modalidades, los compuestos que comprenden la secuencia de aminoácidos KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 253), son de uso particular en los métodos descritos. Como se describe en la presente, las hormonas peptídicas de la familia de la amilina útiles en las composiciones y los métodos descritos en la presente, incluyen también péptidos de adrenomedulina (ADM). Por "adrenomedulina" o "ADM", se entiende la hormona peptídica humana y variantes de especie de la misma. La ADM se genera a partir de una preprohormona de 185 aminoácidos a través de digestión enzimática consecutiva y amidación. Este proceso culmina en la liberación de un péptido bioactivo de 52 aminoácidos. Cualquier péptido, análogo o derivado conocido de ADM que exhiba actividad biológica conocida en la técnica, puede usarse en las composiciones y los métodos descritos en la presente. En una modalidad, los péptidos, análogos y derivados de ADM tienen por lo menos una actividad hormonal del péptido de ADM nativo. En ciertas modalidades, los péptidos, análogos y derivados de ADM son agonistas de un receptor cuya ADM nativa es capaz de unirse específicamente. Como se describe en la presente, las hormonas peptídicas de la familia de la amilina útiles en las composiciones y los métodos descritos en la presente, incluyen también péptidos de calcitonina (CT). Por "calcitonina" o "CT" se entiende la hormona peptídica humana y variantes de especie de la misma, incluyendo la calcitonina de salmón (sCT). La CT es un péptido de 32 aminoácidos digerido de una prohormona más larga. Contiene un enlace disulfuro individual, que hace que el extremo amino asuma la forma de un anillo. Péptidos de CT nativos se conocen en la técnica, como también análogos, derivados e híbridos del péptido de CT funcionales. Cualquier péptido, análogo o derivado de CT conocido en la técnica que exhiba actividad biológica conocida en la técnica, puede usarse en las composiciones y los métodos descritos en la presente. En una modalidad, los péptidos, análogos y derivados de CT tienen por lo menos una actividad hormonal del péptido de CT nativo. En ciertas modalidades, los péptidos, análogos y derivados de CT son agonistas de un receptor cuya CT nativa es capaz de unirse específicamente. Los péptidos, análogos, derivados e híbridos de CT pueden ser amidados como es sabido en la técnica, o pueden estar en la forma de ácido. Ejemplos de análogos y derivados de CT incluyen, pero no están limitados a, los descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,652,627, 4,606,856, 4,604,238, 4,597,900, 4,537,716, 4,497,731 , 4,495,097, 4,444,981 , 4,414,149, 4,401 ,593 y 4,397,780, las cuales se incorporan en la presente como referencia. Como se describe en la presente, las hormonas peptídicas de la familia de la amilina útiles en las composiciones y los métodos descritos en la presente, incluyen también al péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP). Por "péptido relacionado con el gen de calcitonina" o CGRP", se entiende la hormona peptídica humana y variantes de especie de la misma, en cualquier forma fisiológica. El CGRP es un péptido de 37 aminoácidos, y es codificado y expresado a partir de empalme alternativo de pre-ARN mensajero de calcitonina. Cualquier CGRP, análogo de CGRP o derivado de CGRP conocido en la técnica que exhiba actividad biológica conocida en la técnica, puede usarse en las composiciones y los métodos descritos en la presente. En una modalidad, los péptidos, análogos y derivados de CGRP tienen por lo menos una actividad hormonal de CGRP nativo. En ciertas modalidades, los péptidos, análogos y derivados de CGRP, son agonistas de un receptor cuyo CGRP nativo es capaz de unirse específicamente. Los péptidos, análogos y derivados de CGRP pueden ser amidados como es sabido en la técnica, o pueden estar en la forma de ácido. Ejemplos de análogos y derivados de CGRP incluyen, pero no están limitados a, los descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,697,002 y 4,687,839, las cuales se incorporan en la presente como referencia. Derivados de los agonistas y análogos se incluyen también dentro de los métodos provistos, en donde la estereoquímica de los aminoácidos individuales puede ser invertida de (L)/S a (D)/R en uno o más sitios específicos. Incluidos también dentro de los métodos provistos, son los agonistas y análogos modificados mediante glucosilación de residuos de Asn, Ser y/o Thr. Los compuestos útiles en los métodos provistos pueden ser también fragmentos biológicamente activos de los péptidos (nativos, agonistas, análogos y derivados) descritos en la presente.

Agonistas y análogos de amilina que contienen menos carácter de péptido se incluyen dentro de los métodos provistos. Dichos peptidomiméticos pueden incluir, por ejemplo, una o más de las siguientes sustituciones por enlaces de -CO--NH — amida: depsipéptidos (-CO-0-), iminometilenos (-CH2--NH-), trans-alquenos (~CH=CH-), beta-enaminonitrilos (~C(=CH~CN)-NH-), tioamidas (--CS--NH--), tiometilenos (--S-CH2- o -CH2--S-), metilenos (-CH2--C2--) y retro-amidas (-NH-CO-). Los compuestos para su uso en los métodos provistos, forman sales con varias bases y ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichas sales incluyen sales preparadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2S04, H3PO , ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido alcanforsulfónico. Las sales preparadas con bases incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metal alcalinotérreo (tales como sales de calcio y de magnesio). En ciertas modalidades, los compuestos forman sales de acetato, clorhidrato y trifluoroacetato. Los agonistas de amilina útiles en las composiciones y los métodos provistos en la presente, pueden incluir también fragmentos de amilina y sus análogos como se describió anteriormente, así como aquellos descritos en el documento EP 289287, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Los análogos de agonistas de amilina pueden ser también compuestos que tengan por lo menos 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 99% de identidad de secuencia de aminoácidos con SEQ ID NO: 1 , o cualquiera de los análogos de amilina descritos específicamente en la presente que tengan actividad de amilina. Los agonistas de amilina incluyen también moléculas químicas pequeñas y moléculas no peptídicas, por ejemplo, aquellas basadas en la química de moléculas pequeñas. En algunas modalidades, los agonistas de amilina no son moléculas químicas pequeñas. Derivados de los péptidos o análogos de la familia de la amilina se conocen también en la técnica. Dichos derivados incluyen hormonas peptídicas de la familia de la amilina, y análogos de las mismas conjugados con una o más moléculas de polímeros solubles en agua, tales como polietilenglicol (PEG) o cadenas de ácidos grasos de varias longitudes (por ejemplo, estearilo, palmitoilo, octanoilo, etc.), o mediante la adición de poliaminoácidos, tales como poly-his, poly-arg, poly-lys, poly-ala, y combinaciones de poliaminoácidos, tales como poly-his-ala, poly-arg-ala y poly-lys-ala. Las modificaciones a los péptidos o análogos de los mismos pueden incluir también sustituyentes de molécula pequeña, tales como alquilos cortos y alquilos constreñidos (por ejemplo, ramificados, cíclicos, fusionados, adamantilo), y grupos aromáticos. Como se describe en la presente, dichas modificaciones de sustituyentes de molécula pequeña y conjugaciones de polímeros, pueden ocurrir singularmente en el extremo N-terminal o C-terminal, o en las cadenas laterales de residuos de aminoácido dentro del péptido. En forma alternativa, puede haber sitios múltiples de derivatización a lo largo del péptido. La sustitución de uno o más aminoácidos con lisina, ácido aspártico, ácido glutámico o cisteína, puede proveer sitios adicionales para derivatización. Véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,824,784 y 5,824,778. En algunas modalidades, los péptidos pueden ser conjugados con una, dos o tres moléculas de polímero. Los ejemplos de moléculas de polímero solubles en agua tendrán un peso molecular que varía de aproximadamente 500 a aproximadamente 20,000 Daltons. En algunos casos, las moléculas de polímero solubles en agua están enlazadas a un grupo amino, carboxilo o tiol, y pueden estar enlazadas por el extremo N-terminal o C-terminal, o en las cadenas laterales de lisina, ácido aspártico, ácido glutámico o cisteína. En forma alternativa, las moléculas de polímero solubles en agua pueden estar enlazadas con grupos dicarboxílicos y de diamina. En algunas modalidades, los péptidos están enlazados a una, dos, o tres moléculas de PEG a través de un grupo amino épsilon en un aminoácido de lisina. Los derivados incluyen también hormonas peptídicas de la familia de la amilina, o análogos de la misma con alteraciones químicas en uno o más residuos de aminoácido. Dichas alteraciones químicas incluyen amidación, glucosilación, acilación, sulfatación, fosforilación, acetilación y ciclización. Las alteraciones químicas pueden ocurrir singularmente en el extremo N-terminal o C-terminal, o en las cadenas laterales de residuos de aminoácido dentro de la secuencia del péptido. En una modalidad, el extremo C-terminal de estos péptidos puede tener un grupo -OH o -NH2 libre. En otra modalidad, el extremo N-terminal puede estar coronado con un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo, un grupo N-butiloxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isocaproilo (isocap), un grupo octanilo, un grupo de octilglicina (G(Oct)) o un grupo de ácido 8-aminooctanoico. En una modalidad, la ciclización puede ser a través de la formación de puentes disulfuro. En forma alternativa, puede haber sitios múltiples de alteración química a lo largo del péptido. El término "actividad de amilina", como se usa en la presente, puede incluir por lo menos una de las actividades conocidas en la técnica como se describe más adelante. La actividad de amilina puede incluir también la capacidad de la amilina para modificar la preferencia por el alimento, modificar el comer en parrandas, modificar las ansias por el alimento, o cualquier combinación de las mismas. En general, los agonistas de amilina o los análogos de los agonistas de amilina son reconocidos con relación a compuestos que, interactuando o uniéndose directamente o indirectamente con uno o más receptores, imitan una acción de la amilina. Pueden ser referidos también como amilinomiméticos. La actividad como agonistas y/o análogos de amilina puede confirmarse y cuantificarse realizando varias pruebas de selección, que incluyen la prueba de unión al receptor del núcleo accumbens, la prueba del músculo soleo, una prueba de vaciamiento gástrico, o por la capacidad para inducir hipocalcemia o reducir la hiperglicemia postprandial en los mamíferos. Métodos para poner a prueba compuestos para actividad de amilina, se conocen en la técnica. Ejemplos de métodos de selección y pruebas para poner a prueba agonistas de amilina, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,264,372 y 5,686,411 , las cuales se incorporan en la presente como referencia. La prueba de unión al receptor, es una prueba de competencia que mide la capacidad de los compuestos para unirse específicamente a receptores de amilina unidos a la membrana. Una fuente de las preparaciones de membrana usadas en la prueba, es el prosencéfalo basal que comprende membranas del núcleo accumbens y regiones circundantes. Los compuestos que están siendo puestos a prueba compiten por la unión a estas preparaciones de receptores con amilina de ratas 125l Bolton Hunter. Curvas de competencia, en donde la cantidad unida (B) se gráfica como una función del logaritmo de la concentración de ligando, se analizan por computadora usando análisis mediante regresión no lineal con una ecuación logística de 4 parámetros (programa INPLOT, Software GraphPAD, San Diego, CA), o el programa ALLFIT de DeLean eí al. (ALLFIT, Versión 2.7 (NIH, Bethesda, Md. 20892)). Munson et al. (1980) Anal. Biochem. 107: 220-239. Pruebas de la actividad biológica de agonistas/análogos de amilina en el músculo soleo, pueden llevarse a cabo usando métodos descritos previamente (Leighton eí al. (1988) Nature 335: 632-635; Cooper eí al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85: 7763-7766), en los cuales la actividad de agonista de la amilina puede evaluarse, midiendo la inhibición de la síntesis de glucógeno estimulada por la insulina. En resumen, un ejemplo de método incluye tiras preparadas de músculo soleo de ratas Wistar machos bajo ayuno por 12 horas. Los tendones de los músculos son ligados antes de la fijación a clips de acero inoxidable. Tiras de músculo se preincuban en matraces Erlenmeyer conteniendo 3.5 ml de regulador de pH de bicarbonato de Krebs-Ringer, ácido N-2-hidroxietil-piperazin-N'-2-etansulfónico a 7 mM, pH 7.4 y piruvato a 5.5 mM. Los matraces se sellan y se gasifican continuamente con 02 y C02 a la relación 19:1 (v/v). Después de la preincubación de los músculos en este medio por 30 minutos a 37°C en un baño de agua oscilante, las tiras de músculo se transfieren a viales similares que contienen medio idéntico (salvo piruvato) con [U-14C] glucosa (0.5 µCi/ml) e insulina (100 µU/ml) añadidas. Los matraces se sellan y se vuelven a gasificar por 15 minutos iniciales en una incubación por 1 hora. Al final del período de incubación, los músculos se transfieren y se congelan rápidamente en nitrógeno líquido. La concentración de lactato en el medio de incubación puede determinarse espectrofotométricamente, y puede medirse la incorporación de [U-14C] glucosa en glucógeno. Métodos para medir la velocidad del vaciamiento gástrico se describen, por ejemplo, en Young eí al. (1995) Diabetologia 38: 642-648. En un método de rojo de fenol, ratas concientes reciben mediante gavaje (alimentación por sonda) un gel incoloro que contiene metilcelulosa y un indicador de rojo de fenol. Veinte minutos después del gavaje, los anímales son anestesiados usando halotano, su estómago es expuesto y sujetado en los esfínteres pilórico y esofágico inferior, removido y abierto en una solución alcalina. El contenido del estómago puede derivarse de la intensidad del rojo de fenol en la solución alcalina, y puede medirse mediante absorbancia a una longitud de onda de 560 nm. En un método de glucosa tritiada, ratas concientes son alimentadas por sonda con glucosa tritiada en agua. Las ratas son restringidas poco a poco por la cola, cuya punta es anestesiada usando lidocaína. El tritio en el plasma separado de la sangre de la cola se colecta en varios puntos de tiempo, y se detecta en un contador beta. Los compuestos de prueba se administran normalmente aproximadamente un minuto antes del gavaje. Los compuestos agonistas de amilina pueden exhibir actividad en la prueba de unión al receptor del orden de menos de aproximadamente 1 a 5 nM, en algunas modalidades menos de aproximadamente 1 nM, y en algunas modalidades menos de aproximadamente 50 pM. En la prueba del músculo soleo, los compuestos agonistas de amilina pueden mostrar valores de EC50 del orden de menos de aproximadamente 1 a 10 micromolar. En las pruebas de vaciamiento gástrico, los compuestos agonistas de amilina muestran valores de ED50 del orden de menos de 100 µg/rata. Los péptidos descritos en la presente pueden prepararse usando técnicas de síntesis química de péptídos conocidas en la técnica, por ejemplo, usando un sintetizador de péptidos automatizado o semiautomatizado, técnicas recombinantes estándar, o ambas. Asimismo, los derivados de los péptidos pueden producirse usando metodologías estándar de química, bioquímica o in vivo.

Los péptidos pueden sintetizarse en solución o sobre un soporte sólido, de acuerdo con técnicas convencionales. Varios sintetizadores automatizados están disponibles comercialmente, y pueden usarse de acuerdo con protocolos conocidos. Véase, por ejemplo, Stewart eí al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, 2a. ed., Pierce Chemical Co.; Tam eí al. (1983) J. Am. Chem. Soc. 105: 6442; Merrifield (1986) Science 232: 341-347; y Barany eí al. (1979) 77?e Peptides, Gross eí al., eds., Academic Press, NY, 1 -284. La síntesis de péptidos en fase sólida puede llevarse a cabo usando un sintetizador de péptidos automatizado o semiautomatizado. Típicamente, mediante el uso de dichas técnicas, un aminoácido protegido con a-N-carbamoilo y un aminoácido unido a la cadena de péptidos en crecimiento sobre una resina, son acoplados a temperatura ambiente en un solvente inerte tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o cloruro de metileno, en presencia de agentes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida y 1 -hidroxibenzotriazol en presencia de una base tal como diisopropiletilamina. El grupo protector de a-N-carbamoilo es removido de la combinación de resina-péptido resultante, usando un reactivo tal como ácido trifluoroacético o piperidina, y la reacción de acoplamiento se repite con el siguiente aminoácido N-protegido deseado que se añadirá a la cadena de péptidos. Grupos protectores adecuados de este tipo son bien conocidos en la técnica, con 1-butiloxicarbonilo (tBoc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) como ejemplos. Por ejemplo, puede llevarse a cabo la síntesis de péptidos en fase sólida con un sintetizador de péptidos automatizado (por ejemplo, el modelo 430A de Applied Biosystems Inc., Foster City, CA), usando el sistema NMP/HOBt (opción 1 ) y química de tBoc o Fmoc con coronamiento (véase el manual del usuario de Applied Biosystems para el sintetizador de péptidos ABI 430A, versión 1.3B julio 1 de 1988, sección 6: 49-70). Los péptidos pueden ensamblarse también usando un sintetizador de Advanced ChemTech (modelo MPS 350, Louisville, KY). Los péptidos pueden purificarse mediante RP-CLAR (preparativa y analítica) usando, por ejemplo, un sistema Waters® DELTA-PREP™ 3000 (Waters Corp., Milford, MA) y una columna preparativa C4, C8 o C18 (10 µ, 2.2x25 cm; Grace Vydac, Hesperia, CA). El péptido puede sintetizarse fácilmente, y puede seleccionarse entonces en pruebas diseñadas para identificar péptidos con actividades particulares. Otros métodos para sintetizar y purificar péptidos, son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los péptidos descritos en la presente pueden producirse en forma alternativa mediante técnicas recombinantes bien conocidas en la materia. Véase, por ejemplo, Sambrook eí al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a. ed., Cold Spring Harbor, NY. Los péptidos producidos mediante tecnologías recombinantes pueden ser expresados a partir de un polinucleótido. El experto en la técnica apreciará que los polinucleótidos, incluyendo ADN y ARN, que codifican para dichos fragmentos de los péptidos, pueden obtenerse del ADNc de tipo silvestre, tomando en cuenta la degeneración del uso de codones, o pueden diseñarse como se desee. Estas secuencias de polinucleótidos pueden incorporar codones que faciliten la transcripción y traducción del ARN mensajero en microbios hospederos. Dichas secuencias de fabricación pueden construirse fácilmente de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Los polinucleótidos anteriores pueden codificar también opcionalmente para un residuo de metionilo N-terminal. Los polinucleótidos anteriores pueden codificar también opcionalmente para un residuo de glicilo C-terminal para la formación adecuada de amidas. Compuestos no peptídicos útiles en las composiciones y los métodos provistos en la presente, pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, aminoácidos que contienen fosfato y péptidos que contienen dichos aminoácidos, pueden prepararse usando métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Bartlett eí al. (1986) Bioorg. Chem. 14: 356-377. Puede usarse una variedad de tipos de células que contengan y expresen una secuencia codificante de péptidos incluyendo, por ejemplo, células de bacterias, levaduras, algas e insectos, células vegetales y células animales tales como células de mamífero y ave. Puede usarse una variedad de sistemas de hospedero/vector de expresión incluyendo, pero no limitados a, microorganismos tales como bacterias transformadas con vectores de expresión de ADN recombinante de bacteriófagos, plásmidos, cósmidos; levaduras transformadas con vectores de expresión de levadura; sistemas de células de insecto infectadas con vectores de expresión de virus (por ejemplo, baculovirus); sistemas de células vegetales transfectadas con vectores de expresión de virus (por ejemplo, virus del mosaico de la coliflor (CaMV); virus del mosaico del tabaco (TMV), o transformadas con vectores de expresión bacterianos (por ejemplo, plásmido Ti o pBR322); o sistemas de células animales. Células de mamífero y líneas de células de mamífero que son útiles en la producción de proteínas recombinantes incluyen, pero no están limitadas a, células VERO (células de riñon de mono verde africano), células HeLa, líneas de células de ovario de hámster chino (BHK), células COS (tales como COS-7), WI38 (fibroblastos de pulmón humano), células de riñon de cría de hámster (BHK), HepG2, 3T3, RIN, células epiteliales de riñon de canino Madin-Darby (MDCK), y células A549, PC12, K562 y 293. Ejemplos de protocolos para la expresión recombinante de polipéptidos, son bien conocidos en la técnica. Pueden seleccionarse cepas de células hospederas para una capacidad particular para procesar el péptido expresado, o para producir ciertas modificaciones post-traducción que serán útiles para proveer actividad de péptido. Dichas modificaciones del polipéptído incluyen, pero no están limitadas a, acetilación, carboxilación, glucosilación, fosforilación, lipidación, acilación y amidación, por ejemplo, amidación carboxi-termínal. El procesamiento post-traducción, que separa una forma "prepro" del polipéptido, puede ser también importante para corregir los aspectos de inserción, plegamiento y/o función. Diferentes células hospederas, tales como CHO, HeLa, MDCK, 293, WI38, y similares, tienen maquinaria celular y mecanismos característicos específicos para dichas actividades post-traducción, y pueden seleccionarse para asegurar la modificación y el procesamiento correctos de la proteína extraña introducida. Los péptidos descritos en la presente pueden producirse usando una combinación de técnicas recombinantes y de síntesis automatizada de péptidos. Por ejemplo, un péptido puede contener una combinación de modificaciones que incluyan deleción, sustitución e inserción mediante PEGilación. Dicho péptido puede producirse en etapas. Por ejemplo, en la primera etapa, un péptido intermediario que contenga las modificaciones de deleción, sustitución, inserción, y cualquier combinación de las mismas, puede producirse mediante técnicas recombinantes como se describió. Entonces, después de un paso de purificación opcional, el péptido intermediario es PEGilado a través de modificación química con un reactivo de PEGilación adecuado (por ejemplo, de Nektar Therapeutics, San Carlos, CA), para dar el péptido deseado. La amidación de un péptido puede hacerse también en etapas. El experto en la técnica apreciará que el procedimiento descrito anteriormente puede generalizarse para aplicarse a un péptido que contenga una combinación de modificaciones seleccionadas de deleción, sustitución, inserción, derivación, y otros medios de modificación bien conocidos en la técnica y contemplados en la presente. Los péptidos descritos en la presente pueden producirse también usando esquemas de ligación química conocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos, por ejemplo, en la solicitud de E.U.A. Nos. de publicación 2003-0191291 , 2003-0208046 y 2004-0115774. La ligación química se refiere a una reacción quimioselectiva que implica la unión covalente de dos porciones químicas, cuyas porciones poseen un grupo funcional mutuamente reactivo que es únicamente capaz de formar un enlace covalente no reversible con el otro. Grupos funcionales únicos mutuamente reactivos presentes en el primer y segundo componentes, pueden usarse para hacer que la reacción de ligación sea quimioselectiva. Por ejemplo, la ligación química de péptidos y polipéptidos implica la reacción quimioselectiva de segmentos de péptido o polipéptido que poseen residuos de aminoácido C-terminales y N-terminales compatibles únicos mutuamente reactivos. La ligación química incluye la ligación covalente de (1 ) un primer péptido o polipéptido que posee un grupo C-terminal únicamente reactivo, con (2) un segundo péptido o polipéptido que posee un grupo N-terminal únicamente reactivo, en donde los grupos reactivos C-terminal y N-terminal forman un enlace covalente no reversible entre los mismos. Incluye también ligación N-terminal a N-terminal y C-terminal a C-terminal. En particular, la ligación química incluye cualquier química de reacción quimioselectiva que pueda aplicarse a la ligación de segmentos de péptido no protegidos. Varias químicas diferentes se han usado para este propósito, ejemplos de las cuales incluyen ligación química nativa, ligación química formadora de oxima, ligación formadora de tioéster (Schnolzer eí al. (1992) Science 256: 221-225; Gieselman eí al. (2001 ) Org. Lett. 3: 1331 -1334), ligación formadora de tioéter (Englebretsen eí al. (1995) Tot. Leffs. 36: 8871-8874), ligación formadora de hidrazona (Gaertner, eí al. (1994) Bioconj. Chem. 5: 333-338), ligación formadora de tiazolidina y ligación formadora de oxazolidina (Zhang eí al. (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95: 9184-9189; publicación del PCT No. WO 95/00846; patente de E.U.A. No. 5,589,356), y ligación química formadora de amida de Staudinger (Saxon eí al. (2000) Org. Leff. 2: 2141 -2143). Condiciones de reacción para una química de ligación determinada, se seleccionan generalmente para mantener la interacción deseada de los segmentos de péptido o polipéptido usados para la ligación. Por ejemplo, pH y temperatura, solubilidad en agua de los componentes de ligación, relación del primer segundo al segundo segmento, contenido de agua y composición de la mezcla de reacción, se pueden hacer variar para optimizar la ligación. Puede usarse además la adición o exclusión de reactivos que solubilizan los segmentos de ligación a diferentes grados, para controlar el carácter específico y la velocidad de la reacción de ligación deseada, es decir, para controlar la exposición y presentación de los grupos reactivos manipulando la solubilidad de los segmentos de péptido o polipéptido. Las condiciones de reacción se determinan fácilmente poniendo a prueba el producto de reacción quimioselectivo deseado, en comparación con uno o más controles internos y/o externos. Estas metodologías han demostrado ser una metodología vigorosa para la generación de un enlace de amida nativo en el sitio de ligación. En conjunto con el diseño del péptido, se construyen los segmentos de péptido o polipéptido usados para sintetizar la estructura de base del polipéptido. Métodos útiles en la síntesis de estructuras de base de péptidos y polipéptidos se describen, por ejemplo, en la solicitud de E.U.A. Nos. de publicación 2004-0138412 (ligación química nativa extendida), 2003-0208046 (ligación química pseudo-nativa), 2005-0261473 (estrategias de protección con carboxi para aminoácidos C-terminales ácidos en ligación química para eliminar la formación de productos secundarios no deseados), 2005-0064538 y 2005-0113563 (ligación química nativa con eficiencia mejorada de ligación y ligación química con tres o más componentes); en la solicitud del PCT números de publicación WO2004/105658 (ligación química de fase sólida compatible acuosa usando un enlazador desplazable) y WO2004/060925 (ligación de polímeros múltiplex con grupos protectores poliméricos solubles en agua y su reemplazo con aductos deseados); y en las patentes de E.U.A. Nos. 6,307,018 y 6,184,344 (ligación química nativa), 6,326,468 (ligación química nativa de fase sólida), 6,217,873 (compuestos de polioxima), 6,174,530 (composiciones de polioxima homogéneas), 6,001 ,364 (compuestos de polioxima heterogéneas) y 6,451 ,543 (síntesis asistida por matriz de lípidos). En general, la síntesis de una estructura de base de péptido o polipéptido mediante ligación química, implica la selección de sitios de ligación adecuados que se seleccionan con base en la química de ligación seleccionada para ensamblar los varios segmentos de estructura de base del polipéptido, la química de unión de polímeros reversible (o escindible) seleccionada para un péptido objetivo determinado, y los sitios de unión del polímero particulares. Cuando se usa ligación química nativa, se determinan sitios de ligación de cisteína explorando la secuencia de aminoácidos de la estructura de base del polipéptido objetivo para residuos de cisteína de ocurrencia natural adecuados. Cuando se usa "ligación química nativa extendida", los sitios de ligación pueden seleccionarse explorando la secuencia de aminoácidos de la estructura de base del polipéptido objetivo para uniones de sitios de ligación de ocurrencia natural adecuados que permitan ligaciones vigorosas. Puesto que la ligación química nativa extendida no se limita a la ligación en residuos de cisteína, cualquier número de residuos puede servir como la unión del sitio de ligación. En algunos casos, una combinación de ligación química nativa y ligación química nativa extendida, puede ser parte del diseño. En una modalidad, se usa ligación química nativa para generar la cadena de polipéptidos de longitud completa entera, o parte de la misma. Las cisteínas presentes en la estructura de base del péptido de ocurrencia natural pueden usarse como los sitios de ligación química. En forma alternativa, en donde una unión de ligación deseada carece de una cisteína adecuada, el aminoácido diferente de cisteína en esa posición puede reemplazarse con una cisteína, o puede insertarse una cisteína para permitir la ligación química nativa en ese sitio. Si se desea, la cisteína recién introducida puede ser convertida a un residuo de pseudoaminoácido que corresponda al aminoácido original en esa posición. La formación de un pseudoaminoácido por conversión de una cisteína en sitios de ligación química nativos, es referida como "ligación química pseudo-nativa". En forma alternativa, cuando la cisteína se introduce en un sitio para la modificación del grupo protector del polímero, el tiol de la cadena lateral puede explotarse para la unión de una construcción de polímero soluble en agua reactivo a tiol, siempre que todas las demás cisteínas en el polipéptido objetivo que no se desee modificar, sean protegidas. En otra modalidad, puede usarse ligación química nativa extendida para generar el polipéptído de longitud completa entero, o parte del mismo. Péptidos usados para ligación mediada por tioéster, tal como para ligación química nativa, pueden obtenerse también siguiendo protocolos estándar; véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 6,307,018 y 6,184,344. Como se usa en la presente, se pretende que el término "péptido purificado" se refiera a una composición, aislada de otros componentes, en donde el péptido sea purificado a algún grado respecto a su estado obtenible en forma natural. Un péptido purificado se refiere también por lo tanto a un péptido, libre del ambiente en el cual puede ocurrir en forma natural. En general, el término "purificado" se referirá a una composición de péptidos que haya sido sometida a fraccionamiento para remover varios otros componentes, y cuya composición retenga sustancialmente una actividad biológica. En donde se use el término "sustancialmente purificado", esta designación se referirá a una composición en la cual el péptido forma el componente principal de la composición, tal como constituyendo aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o más de los péptidos en la composición.

Puede ser deseable purificar los péptidos generados mediante los métodos descritos en la presente. Técnicas de purificación de péptidos son bien conocidas por los expertos en la materia. Estas técnicas implican, a un nivel, el fraccionamiento en crudo del ambiente celular a fracciones de polipéptidos y no de polipéptidos. Habiendo separado el polipéptído de otras proteínas, el polipéptido de interés puede purificarse además usando técnicas cromatográficas y electroforéticas hasta lograr la purificación parcial o completa (o purificación hasta homogeneidad). Técnicas de purificación incluyen, por ejemplo, precipitación con sulfato de amonio, PEG, anticuerpos, y similares; desnaturalización con calor, seguida de centrifugación; pasos de cromatografía tales como cromatografía de intercambio iónico, de filtración en gel, de fase invertida, de hidroxíapatíta y de afinidad; enfoque isoeléctrico; electroforesis en gel; y combinaciones de estas y otras técnicas. Métodos analíticos particularmente adecuados para la preparación de un péptido puro, son cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de exclusión, electroforesis en gel de poliacrilamida y enfoque isoeléctrico. Un método particularmente eficiente para purificar péptidos, es CLAR de fase invertida, seguida de caracterización del producto purificado por cromatografía de líquidos/espectrometría de masa (LC/MS) y espectrometría de masa de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI). Una confirmación adicional de la pureza se obtiene determinando el análisis de aminoácidos. Como es sabido generalmente en la técnica, se cree que el orden para llevar a cabo los varios pasos de purificación puede cambiarse, o que ciertos pasos pueden omitirse, y resultar aún en un método adecuado para la preparación de un péptido o proteína sustancialmente purificado. No existe requisito general de que los péptidos sean provistos siempre en su estado más purificado. Por supuesto, se contempla que productos sustancialmente menos purificados tendrán utilidad en ciertas modalidades. Puede lograrse purificación parcial usando menos pasos de purificación en combinación, o usando diferentes formas del mismo o esquema de purificación general. Por ejemplo, se aprecia que una cromatografía de columna de intercambio iónico realizada, usando un aparato de CLAR, resultará en general en una purificación "n veces" mayor que la misma técnica usando un sistema de cromatografía de baja presión. Los métodos que exhiben un menor grado de purificación relativa pueden tener ventajas en la recuperación total del producto de proteína, o para mantener la actividad del péptido. En algunas modalidades, puede usarse una combinación de cromatografía de inmunoafinidad y de intercambio aniónico para producir las composiciones de péptidos purificadas descritas en la presente. La amilina, agonistas de amilina, análogos de amilina y derivados de amilina referidos en la presente en esta sección como los "compuestos de amilina", pueden administrarse solos o en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis individuales o múltiples. Por consiguiente, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de por lo menos un compuesto de amilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con diluyentes, conservadores, solubilizadores, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos útiles farmacéuticamente aceptables, en el suministro de los compuestos de amilina. Estos compuestos farmacéuticos pueden formularse con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Véase también Wang eí al. (1988) Journal of Parenteral Science and Technology c Reporte Técnico No. 10, Supl. 42: 2S. Ejemplos de formulaciones para una amilina o agonista de amilina, pueden encontrarse en la patente de E.U.A. No. 6,410,511 y en la solicitud de patente de E.U.A. No. de publicación 2003-0092606, las cuales se incorporan en la presente como referencia. Un ejemplo de uso provisto en la presente, es administrar periféricamente dichos compuestos de amilina para el tratamiento o prevención del comer en parrandas. Otro ejemplo de uso provisto en la presente, es administrar periféricamente dichos compuestos de amilina para modificar la preferencia por el alimento o las ansias por el alimento. Otro ejemplo de uso provisto en la presente, es administrar periféricamente dichos compuestos de amilina para modificar el índice metabólico de un sujeto. En general, los compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica estable y segura para administración a un paciente. Las formulaciones farmacéuticas contempladas para su uso en los métodos descritos en la presente, pueden comprender aproximadamente 0.01 a 6.0% (p/v) o 0.05 a 1.0%, del compuesto; aproximadamente 0.02 a 0.5% (p/v) de un regulador de pH de acetato, fosfato, citrato o glutamato que permita un pH de la composición final de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.0; aproximadamente 1.0 a 10% (p/v) de un tonificador de alcohol polihídrico o carbohidrato y, opcionalmente, aproximadamente 0.005 a 1.0% (p/v) de un conservador seleccionado del grupo que consiste de m-cresol, alcohol bencílico, metil-, etil-, propil- y butil- parabenos y fenol. Dicho conservador se incluye generalmente, si el péptido formulado se incluirá en un producto de uso múltiple. En una modalidad particular, una formulación farmacéutica puede contener una escala de concentración del compuesto, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 98% (p/v), o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 98% (p/v), o entre 80% y 90% (p/v), o entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 50% (p/v), o entre aproximadamente 10% y aproximadamente 25% (p/v), en esta modalidad. Una cantidad suficiente de agua para inyección puede usarse para obtener la concentración deseada de la solución. Agentes tonificantes adicionales tales como cloruro de sodio, así como otros excipientes conocidos, pueden estar también presentes, si se desea. En algunos casos, dichos excipientes son útiles para mantener la tonicidad general de la formulación. Un excipiente puede incluirse en las formulaciones actualmente descritas a varias concentraciones. Por ejemplo, puede incluirse un excipiente en la escala de concentración de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 0.02% a 0.5% (p/p), aproximadamente 0.02% a aproximadamente 10% (p/p), o aproximadamente 1 % a aproximadamente 20% (p/p). Además, en forma similar a las presentes formulaciones mismas, un excipiente puede incluirse en forma sólida (incluyendo pulverizada), líquida, semisólida o en gel. Como se describe en la presente, una variedad de vehículos líquidos son adecuados para su uso en las presentes formulaciones de péptidos, por ejemplo, agua o una suspensión o mezcla de solvente orgánico/acuoso. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse en varias formas, por ejemplo, sólida, semisólida o líquida. El término "sólida", como se usa en la presente, significa que abarca todos los usos normales de este término incluyendo, por ejemplo, polvos y formulaciones liofilizadas. Las formulaciones actualmente descritas pueden ser liofilizadas. Los términos regulador de pH, solución de regulador de pH y solución regulada en su pH, cuando se usan con relación a la concentración de iones hidrógeno o pH, se refieren a la capacidad de un sistema, en particular una solución acuosa, para resistir a un cambio de pH al añadir ácido o álcali, o en dilución con un solvente. Característica de las soluciones reguladas en su pH, que sufren pequeños cambios de pH con la adición de ácido o base, es la presencia de un ácido débil y una sal del ácido débil, o una base débil y una sal de la base débil. Un ejemplo del primer sistema es ácido acético y acetato de sodio. El cambio de pH es ligero en tanto la cantidad de ion hidronio o hidroxilo añadida no exceda la capacidad del sistema de regulador de pH para neutralizarlo. En algunas modalidades, el compuesto de amilina es suspendido en un vehículo acuoso, por ejemplo, una solución de regulador de pH isotónica, a un pH de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 8.0, a un pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 7.4, a un pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 6.0, o a un pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5.0. En ciertas modalidades, el pH de la formulación se mantiene en la escala de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5.0, o aproximadamente 3.5 a aproximadamente 6.5, o aproximadamente 3.7 a aproximadamente 4.3, o aproximadamente 3.8 a aproximadamente 4.2. Un pH particular puede ser aproximadamente 4.0. Mientras que no se desee que sea limitado por esta teoría, se entiende actualmente que, en algunas modalidades, en donde el pH de la formulación farmacéutica excede 5.5, puede acelerarse la degradación química del péptido, de modo que la vida útil en depósito sea menor de aproximadamente 2 años. Reguladores de pH útiles incluyen reguladores de pH de citrato de sodio/ácido cítrico, reguladores de pH de fosfato de sodio/ácido fosfórico y reguladores de pH de acetato de sodio/ácido acético. En ciertas modalidades, el regulador de pH con el compuesto de amilina es un regulador de pH de acetato (por ejemplo, a una concentración de la formulación final de aproximadamente 1-5 mM, por ejemplo, 1.5 mM a aproximadamente 60 mM), un regulador de pH de fosfato (por ejemplo, a una concentración de la formulación final de aproximadamente 1-5 mM, por ejemplo, 1.5 mM a aproximadamente 30 mM), o un regulador de pH de glutamato (por ejemplo, a una concentración de la formulación final de aproximadamente 1-5 mM, por ejemplo, 1.5 mM a aproximadamente 60 mM). En algunas modalidades, el regulador de pH es de acetato (por ejemplo, a una concentración de la formulación final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 30 mM). Un estabilizador puede incluirse en la presente formulación pero, y de modo importante, no se requiere necesariamente. Sin embargo, si se incluye, un estabilizador útil en la práctica de la presente formulación, es un carbohidrato o un alcohol polihídrico. Un estabilizador adecuado útil en la práctica de los presentes métodos, es aproximadamente 1.0% a 10% (p/p) de un carbohidrato o alcohol polihídrico. Los alcoholes polihídricos y carbohidratos comparten la misma característica en sus estructuras de base, es decir, -CHOH-CHOH-, que es responsable de la estabilización de las proteínas. Los alcoholes polihídricos incluyen compuestos tales como sorbitol, manitol, glicerol y polietilenglicoles (PEGs). Estos compuestos son moléculas de cadena recta. Los carbohidratos, tales como mañosa, ribosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, maltosa, inositol y lactosa, por otra parte, son moléculas cíclicas que pueden contener un grupo ceto o aldehido. Se ha demostrado que estas dos clases de compuestos son efectivas en la estabilización de las proteínas contra la desnaturalización causada por la temperatura elevada, y por procedimientos de congelación-descongelación o liofilización. En modalidades en las cuales los sujetos tienen diabetes, carbohidratos adecuados incluyen: galactosa, arabinosa, lactosa, o cualquier otro carbohidrato que no tenga un efecto adverso sobre un paciente diabético, es decir, el carbohidrato no sea metabolizado para formar concentraciones inaceptablemente grandes de glucosa en la sangre. Dichos carbohidratos son bien conocidos en la técnica como adecuados para diabéticos. La sacarosa y fructosa son adecuadas para su uso con el compuesto en sujetos no diabéticos (por ejemplo, para el tratamiento de obesidad o el comer en parrandas). En ciertas modalidades, si se incluye un estabilizador, el compuesto es estabilizado con un alcohol polihídrico tal como sorbitol, manitol, inositol, glicerol, xilitol y copolímero de polipropileno/etilenglicol, así como varios PEGs de peso molecular 200, 400, 1450, 3350, 4000, 6000 y 8000). El manitol es un ejemplo de un alcohol polihídrico particular. Otra característica útil de las formulaciones liofilizadas descritas en la presente, es el mantenimiento de la tonicidad de las formulaciones liofilizadas con el mismo componente de formulación que sirve para mantener su estabilidad. El manitol es un alcohol polihídrico particular usado para este propósito. La Farmacopea de los Estados Unidos (USP), establece que agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas deben añadirse a las preparaciones contenidas en contenedores de dosis múltiples. Deben estar presentes en concentraciones adecuadas al momento de su uso para prevenir la multiplicación de microorganismos introducidos inadvertidamente en la preparación, mientras que retiran una porción de los contenidos con una jeringa y aguja hipodérmica, o usando otros medios invasivos para suministro, tales como inyectores de pluma. Deben evaluarse los agentes antimicrobianos para asegurar compatibilidad con los otros componentes de la fórmula, y debe evaluarse su actividad en la fórmula total para asegurar que un agente particular que es efectivo en una formulación, no sea ineficaz en otra. No es raro encontrar que un agente antimicrobiano particular sea efectivo en una formulación, pero no en otra formulación. Un conservador es, en el sentido farmacéutico común, una sustancia que previene o inhibe el crecimiento de microbios, y puede añadirse a las formulaciones farmacéuticas para este propósito, para evitar la corrupción consecuente de la formulación por microorganismos. Mientras que la cantidad del conservador no es grande, puede afectar no obstante la estabilidad general del péptido. La prevención de la acción de microorganismos puede ser producida por varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. Mientras que el conservador para su uso en las composiciones farmacéuticas puede variar de 0.005 a 1.0% (p/v), la escala típica para cada conservador, solo o en combinación con otros, es: alcohol bencílico (0.1-1.0%), o m-cresol (0.1-0.6%), o fenol (0.1-0.8%), o combinación de metil- (0.05-0.25%) y etil- o propil- o butil- (0.005%-0.03%) parabenos. Los parabenos son esteres de alquilo inferior de ácido para-hidroxibenzoico. Una descripción detallada de cada conservador se expone en "Remington's Pharmaceutical Sciences", así como en Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1 , 2a. ed., Avis eí al. ed., Marcel Dekker, New York, N.Y. (1992). Mientras que no se desea que sea limitado de esta manera, la pramlintida, 25,28,29Pro-h-amilina, no tiene una tendencia a adsorberse sobre el vidrio en un contenedor de vidrio cuando está en forma líquida; por lo tanto, no se requiere un agente tensioactivo para estabilizar más la formulación farmacéutica. Sin embargo, con respecto a compuestos que tienen dicha tendencia cuando están en forma líquida, debe usarse un agente tensioactivo en su formulación. Estas formulaciones pueden líofílizarse entonces. Los agentes tensioactivos causan con frecuencia desnaturalización de las proteínas, tanto mediante disolución hidrofóbica, como mediante la separación de los puentes de sal. Concentraciones relativamente bajas de agente tensioactivo pueden ejercer una actividad desnaturalizante potente, debido a las fuertes interacciones entre las porciones de agente tensioactivo y los sitios reactivos en las proteínas. Sin embargo, el uso juicioso de esta interacción puede estabilizar a las proteínas contra la desnaturalización interfacial o de superficie. Los agentes tensioactivos que podrían estabilizar más el péptido pueden estar presentes opcionalmente en la escala de aproximadamente 0.001 a 0.3% (p/v) de la formulación total, e incluyen polisorbato 80 (es decir, monooleato de polioxietileno (20) sorbitán), CHAPS® (es decir, 1 -propansulfonato de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]), BRIJ® (por ejemplo, Brij 35, es decir, éter laurílico de polioxietileno (23)), poloxámero u otro agente tensioactivo no iónico.

Puede ser deseable también añadir cloruro de sodio u otra sal para ajustar la tonicidad de la formulación farmacéutica, dependiendo del tonificador seleccionado. Sin embargo, esto es opcional, y depende de la formulación particular seleccionada. Las formulaciones parenterales típicamente pueden ser isotónicas o sustancialmente isotónicas. Un vehículo adecuado para productos parenterales es el agua.

Agua de calidad adecuada para administración parenteral, puede prepararse mediante destilación o mediante osmosis invertida. Agua para inyección es el vehículo acuoso preferido para su uso en las formulaciones inyectables farmacéuticas. Es posible que otros ingredientes puedan estar presentes en las formulaciones farmacéuticas. Dichos ingredientes adicionales pueden incluir, por ejemplo, agentes mojantes, emulsionantes, aceites, antioxidantes, agentes de abultamiento, modificadores de tonicidad, agentes quelantes, iones de metal, vehículos oleaginosos, proteínas (por ejemplo, albúmina de suero humano, gelatina o proteínas) y un zwitterión (por ejemplo, un aminoácido tal como betaína, taurina, arginina, glicina, lisina e histidina). Además, soluciones de polímero, o mezclas con polímeros, proveen la oportunidad para la liberación controlada del péptido. Dichos ingredientes adicionales, de hecho, no deben afectar adversamente la estabilidad general de la formulación farmacéutica provista en la presente. Los contenedores son también una parte integral de la formulación de una inyección, y pueden considerarse como un componente, ya que no existe contenedor alguno que sea totalmente inerte, o en alguna forma no afecte el líquido que contiene, en particular si el líquido es acuoso. Por lo tanto, la selección de un contenedor para una inyección particular debe basarse en una consideración de la composición del contenedor, así como de la solución, y el tratamiento al cual se someterá. La adsorción del péptido a la superficie del vidrio del vial puede también reducirse al mínimo, si es necesario, mediante el uso de vidrio de borosilicato, por ejemplo, vidrio de borosilicato número 33 tipo I Wheaton (Wheaton tipo I-33) o su equivalente (Wheaton Glass Co.). Otros proveedores de viales de vidrio de borosilicato similares, y cartuchos aceptables para fabricación, incluyen Kimbel Glass Co., West Co., Bünder Glas GMBH y Forma Vitrum. Las propiedades químicas y biológicas del compuesto pueden estabilizarse mediante formulación y liofilización en un vial de suero de borosilicato Wheaton tipo I-33 hasta una concentración final de 0.1 mg/ml y 10 mg/ml del compuesto en presencia de manitol a 5% y Tween 80 a 0.02%. Para permitir la introducción de la aguja de una jeringa hipodérmica en un vial de dosis múltiple y proveer resellado tan pronto como la aguja es retirada, el extremo abierto de cada vial es sellado típicamente con un cierre de tapón de caucho mantenido en su lugar por una banda de aluminio. Tapones para viales de vidrio, tales como West 4416/50, 4416/50 (recubierto de teflón) y 4406/40, Abbott 5139, o cualquier tapón equivalente, pueden usarse como el cierre para el ingrediente farmacéutico para inyección. Estos tapones son compatibles con el péptido, así como los otros componentes de la formulación. Estos tapones pasan la prueba de integridad del tapón cuando se ponen a prueba usando patrones de uso en pacientes, por ejemplo, el tapón puede soportar por lo menos aproximadamente 100 inyecciones. En forma alternativa, el péptido puede ser liofilizado en viales, jeringas o cartuchos para reconstitución subsiguiente. Las formulaciones líquidas provistas en la presente pueden ser llenadas en cartuchos de una o dos cámaras, o jeringas de una a dos cámaras. Cada uno de los componentes de la formulación farmacéutica descrita anteriormente se conoce en la técnica y se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medícations, Vol. 1 , 2a. ed., Aves eí al. ed., Marcel Dekker, New York, N.Y. 1992, cita que se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. El procedimiento de fabricación para las formulaciones líquidas anteriores, implica en general pasos de combinación, filtración estéril y llenado. El procedimiento de combinación implica disolución de los ingredientes en un orden específico (por ejemplo, conservador seguido de estabilizador/agentes de tonicidad, reguladores de pH y péptido), o disolución al mismo tiempo. Las formulaciones alternativas, por ejemplo, formulaciones no parenterales, pueden no requerir esterilización. Sin embargo, si la esterilización se desea o es necesaria, puede usarse cualquier procedimiento de esterilización adecuado en el desarrollo de la formulación farmacéutica del péptido provista en la presente. Procedimientos de esterilización típicos incluyen filtración, vapor (vapor húmedo), calor seco, gases (por ejemplo, óxido de etileno, formaldehído, dióxido de cloro, óxido de propileno, beta-propiolactona, ozono, cloropicrina, ácido peracético, bromuro de metilo, y similares), exposición a una fuente de radiación, y manejo aséptico. La filtración es un ejemplo de método de esterilización para las formulaciones líquidas descritas en la presente. La filtración estéril implica filtración a través de filtros de 0.45 µm y 0.22 µm (1 ó 2), que pueden estar conectados en serie. Después de la filtración, la solución es llenada en viales o contenedores adecuados. En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas están destinadas para administración parenteral. Vías de administración adecuadas incluyen intramuscular, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intraarticular, intratecal, intramamaria, retrobulbar, intrapulmonar (por ejemplo, liberación controlada), transdérmica, y similares. La vía de administración subcutánea es una vía particular. El suministro en mucosas es también particularmente adecuado. Estas vías de suministro en mucosas incluyen, pero no están limitadas a, las vías oral, nasal, sublingual, pulmonar, anal, vaginal y bucal, las cuales pueden incluir la administración del péptido en forma líquida, semisólida o sólida. La administración mediante estas vías requiere sustancialmente más péptido para obtener los efectos biológicos deseados debido a una biodisponibilidad disminuida en comparación con el suministro parenteral. Además, puede lograrse el suministro parenteral de liberación controlada formando microcápsulas poliméricas, matrices, soluciones, implantes y dispositivos, y administrándolos parenteralmente o mediante medios quirúrgicos. Ejemplos de formulaciones de liberación controlada se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 6,368,630, 6,379,704 y 5,766,627, las cuales se incorporan en la presente como referencia. Estas formas de dosificación pueden tener una menor biodisponibilidad debido a la captura de algunos de los péptidos en la matriz de polímero o dispositivo. Véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 6,379,704, 6,379,703 y 6,296,842. Los compuestos de amilina pueden proveerse en una forma de dosificación unitaria que contenga una cantidad del compuesto que será efectiva en una dosis o dosis múltiples para tratar o ayudar a tratar al sujeto que necesita de los mismos. La administración parenteral puede llevarse a cabo con un bolo inicial seguido de infusión continua para mantener niveles terapéuticos del producto de fármaco en la circulación. Puede usarse una forma de depósito o preparación de liberación lenta de "depósito", de modo que cantidades terapéuticamente efectivas de la preparación sean suministradas en la corriente sanguínea por muchas horas o días después de la inyección o el suministro transdérmico. Los expertos en la técnica optimizarán fácilmente dosificaciones y regímenes de administración efectivos, determinados por la buena práctica médica y la condición clínica del paciente individual tomando en cuenta, por ejemplo, la edad y el peso del paciente, la condición física del paciente y la condición que se va a tratar. Típicamente, puede usarse una dosificación entre aproximadamente 0.001 µg/kg de peso del cuerpo/día y aproximadamente 1000 µg/kg de peso del cuerpo/día, pero pueden usarse más o menos, como el experto en la técnica reconocerá. Las dosis típicas pueden contener de un límite inferior de aproximadamente 0.5 µg, 1 µg, 5 µg, 10 µg, 50 µg a 100 µg, a un límite superior de aproximadamente 100 µg, 500 µg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg o 100 mg del compuesto farmacéutico por día. También contempladas son otras escalas de dosis tales como 0.1 µg a 1 mg del compuesto por dosis. De esta manera, ejemplos de dosis pueden ser 30, 60, 120, 240 ó 360 µg del compuesto por dosis. Las dosis por día pueden suministrarse en dosis unitarias discretas, o pueden proveerse continuamente en un período de 24 horas, o cualquier porción de ese período de 24 horas. El número de dosis por día puede ser de 1 a aproximadamente 4 dosis por día, aunque podrían ser más. La dosificación puede ser una o más veces al día, o con menos frecuencia, tal como una o más veces por semana, o una o más veces por mes, y puede ser en conjunto con otras composiciones como se describe en la presente. Debe notarse que los presentes métodos y composiciones no se limitan a las dosificaciones citadas en la presente. En algunas modalidades, una dosis efectiva estará típicamente en la escala de aproximadamente 0.5 a 30 µg a aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 10 a 30 µg a aproximadamente 2 mg/día, aproximadamente 5 a 100 µg a aproximadamente 1 mg/día, o aproximadamente 5 µg a aproximadamente 500 µg/día, para un paciente de 50 kg, administrada en una dosis individual o en dosis divididas. En algunas modalidades, las dosificaciones están entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 µg/kg/dosis. En otras modalidades, la composición es una formulación que suministra una dosis de compuesto de amilína que varía de 1 µg/kg a 100 mg/kg de peso del cuerpo/día, o a dosis que varían de 0.1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso del cuerpo/día. Las dosificaciones para ciertas vías, por ejemplo, administración oral, pueden incrementarse para dar razón de biodisponibilidad disminuida, por ejemplo, por aproximadamente 5 a 100 veces. El suministro continuo puede estar en la forma de infusiones continuas. Ejemplos de dosis y regímenes de infusión, incluyen de 0.005 nmoles/kg a aproximadamente 20 nmoles/kg por dosis discreta, o de aproximadamente 0.01 pmoles/kg/min a aproximadamente 10 pmoles/kg/min en una infusión continua. Estas dosis e infusiones pueden suministrarse mediante administración intravenosa (i.v.) o administración subcutánea (s.c.). Ejemplos de dosis total/suministro de la composición farmacéutica administrada i.v., pueden ser de aproximadamente 2 µg a aproximadamente 8 mg por día, mientras que la dosis total/suministro de la composición farmacéutica administrada s.c, puede ser de aproximadamente 6 µg a aproximadamente 16 ó 24 mg por día. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención, pero no para limitarla.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis de los polipéptidos que disminuyen ia ingestión calórica La amilina y los agonistas de péptidos de amilina pueden sintetizarse usando métodos estándar de síntesis de polipéptidos. Dichos métodos se describen más adelante y en las patentes de E.U.A. Nos. 6,610,824 y 5,686,411 , cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia. Los polipéptidos se ensamblan sobre resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55 mmoles/g), usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.). En general, se usan ciclos de acoplamiento individuales a lo largo de la síntesis, y se usa química de Fast Moc (activación de HBTU). Sin embargo, en algunas posiciones, el acoplamiento puede ser menos eficiente de lo esperado, y se requieren acoplamientos dobles. Asimismo, la desprotección (remoción del grupo Fmoc) de la cadena de polipéptídos creciente usando piperidina puede no ser siempre eficiente, y se requiere desprotección doble. La desprotección final de la resina de péptidos completada, se logra usando una mezcla de trietilsilano (0.2 mL), etanditiol (0.2 mL), anisol (0.2 mL), agua (0.2 mL) y ácido trifluoroacético (15 mL), de acuerdo a métodos estándar (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). Los péptidos se precipitan en éter/agua (50 mL), y se centrifugan. El precipitado se reconstituye en ácido acético glacial y se liofiliza. Los péptidos liofilizados se disuelven en agua, y se determina entonces la pureza en crudo. Se usan solvente A (TFA a 0.1 % en agua) y solvente B (TFA a 0.1% en ACN) en los pasos de purificación y análisis. Soluciones que contienen a los varios polipéptidos se aplican a una columna C-18 preparativa, y se purifican (10% a 40% de solvente B en solvente A durante 40 minutos). La pureza de las fracciones se determina ¡socráticamente usando una columna analítica C-18. Las fracciones puras se agrupan proveyendo el polipéptido identificado anteriormente. Se usa RP-CLAR analítica (gradiente 30% a 60% de solvente B en solvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención. Por ejemplo, la amilina y los agonistas del péptido de amilina pueden ensamblarse sobre un sintetizador de péptidos Symphony (Protein Technologies, Inc.) usando resina de amida Rink (Novabiochem) con una carga de 0.43-0.49 mmoles/g a 0.050-0.100 mmoles. Se disuelven residuos de aminoácido de Fmoc (5.0 equivalentes, 0.250-.500 mmoles) a una concentración de 0.10 M en 1-metil-2-pirrolidinona. Todos los demás reactivos (HBTU, hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol y N, N-diisopropiletilamina) se preparan como soluciones de dimetilformamida a 0.55 M. Los aminoácidos protegidos con Fmoc son acoplados entonces al aminoácido unido a la resina usando HBTU (2.0 equivalentes, 0.100-0.200 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.8 equivalentes, 0.090-0.18 mmoles), N,N- diisopropiletilamina (2.4 equivalentes, 0.120-0.240 mmoles) por 2 horas. Después del acoplamiento del último aminoácido, el péptido es desprotegido usando piperidina a 20% (v/v) en dimetilformamida por 1 hora. Una vez que la secuencia de péptidos concluye, el sintetizador de péptidos Symphony es programado para separar la resina. La separación del péptido de la resina con ácido trifluoroacético (TFA) se lleva a cabo usando TFA a 93%, fenol a 3%, agua a 3% y triisopropilsilano a 1 % por 1 hora. El péptido separado es precipitado usando éter metílico de ter-butilo, transformado a pellas mediante centrifugación y liofilizado. La pella es redisuelta en agua (10-15 mL), filtrada y purificada por medio de CLAR de fase invertida usando una columna C18, y un gradiente de acetonitrilo/agua conteniendo TFA a 0.1 %. Los péptidos resultantes se purifican hasta homogeneidad mediante CLAR de fase invertida, y se confirma la pureza mediante LCMS. Un procedimiento general para el N-bloqueo de los péptidos de la invención con ácidos grasos (por ejemplo, ácidos octanoico y esteárico), es el siguiente: el péptido sobre la resina de amida Rink (0.1 mmoles) es suspendido en NMP (5 mL). En un vial separado, se disuelve HBTU (0.3 mmoles), HOBt (0.3 mmoles) en DMF (5 mL), seguido de la adición de DIEA (0.6 mmoles). Esta solución se añade a la resina, y esta suspensión se agita por 2 horas. El solvente se filtra y se lava completamente con NMP (5 mLx4) y CH2CI2 (20 mL), se seca y se somete a la separación por TFA por 1 hora. El rendimiento del péptido deseado es de aproximadamente 40 mg después de la separación y la purificación. Puede llevarse a cabo modificación con PEG en solución sobre un grupo amino épsilon libre de la lisina o un grupo amino terminal de un péptido purificado, usando esteres de PEG activados disponibles comercialmente. Los derivados PEGilados resultantes se purifican hasta homogeneidad mediante CLAR de fase invertida, y la pureza se confirma mediante LC/MS y MALDI-MS.

EJEMPLO 2 Efecto de la amilina sobre la preferencia por alimentos de sacarosa La capacidad de la amilina para modificar la preferencia por el alimento se examinó en un modelo animal. Se sometieron ratas machos Sprague-Dawley® a un paradigma de retiro de azúcar, y se observaron para efectos de estrés sobre la ingestión de azúcar. En resumen, a las ratas se les implantaron bombas osmóticas ALZET® que contenían vehículo o amilina de rata (300 µg/kg/día). Todas las ratas fueron provistas con acceso a voluntad a alimento estándar, agua y una bebida de sacarosa a 30%. Después, la bebida de sacarosa se removió, y la mitad de las ratas fueron sometidas, diariamente, a 3 horas de estrés por restricción leve por 3 días sucesivos. Después de 3 días se proveyó sacarosa, y se midió su consumo promedio diario durante 4 días. Se midió también la ingestión de alimento durante los 3 días de retiro y estrés y durante los 4 días siguientes cuando se reintrodujo la sacarosa. No se aplicó restricción alguna durante los 4 días de la reintroducción de la sacarosa. Los resultados de esta prueba se muestran en la figura 1 (A-D) en donde el * es P<0.05 mediante ANOVA y análisis post-hoc de LSD de Fisher. En este modelo, el estrés crónico estimuló la proporción de calorías totales consumidas como azúcar (alimentación aceptable). Como se muestra en la figura 1A, el estrés inducido por la restricción incrementó significativamente la relación de sacarosa promedio a consumo de alimento (como % de la línea de referencia) (solución salina, R) sobre el consumo control sin inducción de estrés (solución salina, C). La figura 1A muestra también que la administración de amilina previene el incremento en la relación de sacarosa promedio a consumo de alimento que se espera como resultado del estrés inducido por la restricción. Compárese la relación de sacarosa a alimento (expresada como un porcentaje de la línea de referencia) entre ratas inducidas por estrés y a las que se les administró amilina (amilina, R) y ratas control no inducidas por estrés y a las que se les administró amilina (amilina, C). Compárese también la relación de sacarosa a alimento entre ratas inducidas por estrés a las que se les administró amilína (amilina, R) y ratas control inducidas por estrés a las que se les administró vehículo (solución salina) (solución salina, R). Como se muestra, la administración de amilina reduce esta respuesta de alimentación aceptable inducida por estrés. Las figuras 1 B y 1 C describen los mismos resultados de la prueba de estrés por restricción desde una perspectiva diferente, la del consumo de alimento y kilocalorías totales, respectivamente. Las figuras 1 B y 1 C muestran que la disminución inducida por estrés general en la ingestión de alimento y kilocalorías totales, es menos pronunciada en el grupo de tratamiento, en comparación con el grupo control. La figura 1 D demuestra que la amilina disminuye la ingestión de sacarosa en condiciones bajo estrés y sin estrés, en comparación con los controles tratados con vehículo. En suma, se cree que el estrés cambia generalmente el balance entre las dietas ricas en azúcares simples o que son aceptables, y las dietas relativamente bajas en azúcares simples y grasa (por ejemplo, alimento estándar para ratas). El estrés sin la administración de amilina disminuyó significativamente el consumo de alimento en animales que sufren el estrés por restricción (figura 1 B), una respuesta típica al estrés. Sin embargo, el grupo de tratamiento con administración de amilina parece mostrar una reducción específica en sacarosa bajo condiciones bajo estrés y sin estrés.

EJEMPLO 3 Efecto de la amilina sobre la preferencia por alimentos de alto contenido de grasa La capacidad de la amilina para modificar la preferencia por el alimento, se examinó en un modelo animal. Ratas machos adultas (490 g) fueron tratadas por 11 semanas con amilina de rata (300 µg/kg/día) por medio de bombas osmóticas (#2ML4, Durect Corporation, Cupertino, CA) implantadas subcutáneamente, bajo anestesia, en la región interescapular. Los animales tuvieron acceso a alimento de bajo contenido de grasa (kilocalorías de 6% de grasa, kilocalorías de 54% de almidón de maíz; #7012, Harían Teklad, Madison, Wl) y alimento de alto contenido de grasa ("alimento aceptable") (kilocalorías de 58% de grasa y kilocalorías de 26% de sacarosa; #D12311 , Research Diets, New Brunswick, NJ). Se midieron semanalmente la ingestión de alimento y el peso del cuerpo. Poco antes del tratamiento, y al final del tratamiento, se midió la cantidad de grasa y de tejido magro (expresada como gramos de tejido por 100 g de peso del cuerpo), por medio de MRl (Echo MRl para ratas, EchoMRI, Houston, TX). Los resultados de estos experimentos se dan en las figuras 2 a 5, en las cuales los datos se muestran como medias ± error estándar de la media, y el número de sujetos en cada grupo se muestra entre paréntesis. Como se muestra en la figura 2, las ratas tratadas con amilina consumieron un porcentaje más pequeño de calorías totales a partir del alimento de alto contenido de grasa, que los controles a lo largo de las 11 semanas de tratamiento (vehículo = 6315 ± 111 kcal contra amilina = 5309 ± 202 kcal (P's <0.05)). En términos de ingestión total de alimento, las ratas tratadas con amilina obtuvieron menos calorías a partir del alimento de alto contenido de grasa, y más calorías a partir del alimento de bajo contenido de grasa, en comparación con ratas tratadas con vehículo, como se muestra en la figura 3. El efecto principal para el alimento de bajo contenido de grasa fue vehículo = 271 ± 42 kcal contra amilina = 633 ± 145 kcal, y el efecto principal para el por ciento de calorías totales, fue vehículo = 4.3 ± 0.6% contra amilina = 12.2 ± 3.2% (P's <0.05). A lo largo del período de tratamiento, la ganancia de peso del cuerpo fue reducida con el tratamiento con amilina, como se muestra en la figura 4 (vehículo = 126 ± 10 g contra amilina = 50 ± 11 g (P's <0.05)). Se examinó el cambio en grasa y tejido magro antes del tratamiento y después del tratamiento. Como se muestra en la figura 5, la administración de amilina disminuyó la masa de grasa, pero no tuvo efecto sobre la masa de tejido magro. Para la masa de grasa, el cambio en por ciento de masa total fue 3.7 ± 0.9% con vehículo y -3.6 ± 1.0% con amilina = (P's <0.05). Para el tejido magro, el cambio en por ciento de masa total fue -0.53 ± 0.21 % con vehículo y 0.08 + 0.23% con amilina (no significativo). La administración de amilina incrementó también el gasto de energía en los animales. El gasto de energía se evaluó usando un sistema de monitoreo de animales Oxymax (Columbus Instruments, Columbus, OH), que mide el consumo de oxígeno y la generación de dióxido de carbono con el tiempo. A partir de estas mediciones, se calculó el calor (en kcal) y se evaluó el gasto de energía. A 11 semanas, la amilina incrementó 24 horas el gasto de energía (incremento en la fase luminosa = 9.7%, incremento en la fase oscura = 6.6%, P's<0.05), en comparación con los controles. El mismo estudio llevado a cabo con un agonista de amilina, demostró que el agonista de amilina fue más efectivo que la amilina para reducir la ingestión calórica total. La ingestión calórica a partir del alimento aceptable con el agonista de amilina, fue casi equivalente con la amilina y la ingestión calórica a partir del alimento de bajo contenido de grasa que fue menor que aquel con la amilina.

En términos de preferencia por el alimento, las ratas tratadas con amilina consumieron un mayor número de calorías y un porcentaje más grande de calorías totales a partir del alimento de bajo contenido de grasa, en comparación con los controles a lo largo del estudio. Estos resultados indican que la ingestión calórica disminuida, con una preferencia relativa por alimento de bajo contenido de grasa contra alimento aceptable, y el gasto de energía incrementado, contribuyen a las propiedades reductoras de peso de la amilina.

EJEMPLO 4 Efecto del agonista de amilina sobre la saciedad y sobre el comer en parrandas La capacidad del agonista de amilína pramlintida para controlar o influir sobre el comportamiento de alimentación, se examinó en sujetos humanos. Para la evaluación, se midieron los parámetros de ingestión de alimento en 24 horas (Fl, alimentos a voluntad), peso, sensaciones de hambre y llenura y el comer en parrandas (escala del comer en parrandas, BES), en un estudio controlado por placebo de un solo ciego. Sujetos obesos sin trastornos de alimentación (50%/50% de mujeres/hombres; BMI de 35.61 ±3.98 kg/cm2, media ± SD), fueron aleatorizados a seis semanas de tratamiento con pramlintida o placebo. Se administró subcutáneamente pramlintida (180 µg) tres veces por día (TID) antes de los alimentos por 6 semanas, y no se proveyó intervención del estilo de vida (TID evaluable N=59, placebo evaluable N=25). En otro brazo del estudio, se administró pramlintida a través de infusión subcutánea continua (CSI) a 50 µg/h por 6 semanas, y no se proveyó intervención del estilo de vida (CSI evaluable N=53, placebo evaluable N=22). Se llevó a cabo una evaluación consecutiva de los sujetos cuatro semanas después del cese del tratamiento. Además de la medición de la ingestión de alimento y el peso, se evaluó también a los sujetos para las sensaciones de hambre y llenura durante un período de observación de 12 horas en el día antes del tratamiento, el primer día de tratamiento, y en el día 43. Durante el estudio, los sujetos fueron clasificados por severidad del comer en parrandas como leve, moderada o severa, con base en las puntuaciones de BES totales. Después de 6 semanas, los sujetos tratados con pramlintida TID experimentaron reducciones significativas corregidas para el placebo a partir de la línea de referencia en la ingestión de alimento por 24 horas (-489±183 kcal; PO.01 ) y peso (-2.2±0.5%; P<0.0001 ). En general, los perfiles de evaluación de llenura y hambre media fueron similares dentro de cada grupo de tratamiento (pramlintida TID, pramlintida CSI, y placebo agrupado) en el día antes del tratamiento, el primer día de tratamiento, y en el día 43, y fueron también similares a través de los grupos de tratamiento. Las evaluaciones de llenura y hambre fueron similares a pesar del hecho de que la ingestión calórica total media fue reducida en aproximadamente 17% en el primer día de tratamiento, y 15% en el día 43 en sujetos tratados con pramlintida TID, y en aproximadamente 22% en el primer día de tratamiento y 7% en el día 43 en sujetos tratados con pramiintida CSI, en comparación con el grupo tratado con placebo agrupado. Por lo tanto, se requirió menos ingestión de alimento en los sujetos tratados con pramiintida para suprimir el hambre y para inducir niveles de llenura similares a aquellos en sujetos tratados con placebo. Por consiguiente, la pramiintida intensifica el efecto de saciedad de los alimentos. Los sujetos tratados con pramiintida experimentaron también reducciones en la puntuación de BES total media y una reducción significativa corregida para el placebo a partir de la línea de referencia en la puntuación de BES media (-45±13%; P<0.01 ), como se muestra en las figuras 6 y 7. Hubo un cambio significativo en la severidad del comer en parrandas (P<0.05) con una mayor proporción de sujetos tratados con pramiintida que los sujetos tratados con placebo, cambiando a una menor categoría de severidad del comer en parrandas (24.6% contra 12.5%). Después de 6 semanas de tratamiento TID, 83.1 % de los sujetos tratados con pramiintida y 56.0% de los sujetos tratados con placebo, fueron clasificados como leves (en comparación con 64.4% y 52.0%, respectivamente, a la línea de referencia). Véase el cuadro 1 para la clasificación de la severidad en la escala del comer en parrandas con base en la puntuación total para los brazos de TID y CSI del estudio. Cuatro semanas después del cese del tratamiento con pramiintida, las reducciones a partir de la línea de referencia en la puntuación de BES total dejaron de ser estadísticamente significativas (figura 7). Estos resultados indican que el agonista de amilina provee control mejorado del comportamiento de alimentación, en particular aspectos compulsivos del comportamiento de alimentación.

CUADRO 1 Clasificación de la severidad en la escala del comer en parrandas Los porcentajes se basan en el número de sujetos evaluables en cada tratamiento.

EJEMPLO 5 Efecto del agonista de amilina sobre ios parámetros antropométricos Se examinó en sujetos humanos la capacidad del agonista de amilina pramiintida para influir sobre el peso y los parámetros antropométricos. En un estudio aleatorizado, de doble ciego y controlado por placebo, se evaluaron los cambios en peso del cuerpo y parámetros antropométricos, así como los indicadores de control glicémico (por ejemplo, HbA1 c), lípidos en suero y tolerancia a la glucosa, en respuesta a la administración de pramiintida a individuos obesos (BMI >30 kg/m2 a <50 kg/m2) no diabéticos, e individuos obesos con diabetes mellitus tipo 2 no tratados con insulina. El estudio consistió de 204 sujetos, dosis de pramiintida TID de 120 µg, 180 µg o 240 µg, y períodos de estudio de un período de entrada con placebo por 1 semana, período de medicación por 16 semanas y período de seguimiento de 8 semanas sin medicación. En suma, después de 16 semanas de tratamiento, se experimentó una pérdida de peso media estadísticamente significativa, corregida para el placebo, de 3.52 kg (3.6%) del peso inicial del cuerpo (p<0.0001 , población evaluable), y 31 % de los sujetos perdieron >5% de peso del cuerpo en comparación con sólo 2% de los tratados con placebo (p<0.0001 , población evaluable). La pérdida de peso fue evidente en los sujetos no diabéticos y los sujetos con diabetes tipo 2. Se logró pérdida de peso significativa en los sujetos en todas las clases de obesidad, con la pérdida de peso más pronunciada en sujetos con obesidad de clase I (BMI <35 kg/m2). La pérdida de peso corregida para el placebo en los sujetos por clase de obesidad, fue la siguiente: 4.24 ± 0.91 kg (4.78 ± 1.0%, p<0.0001 ) para aquellos con un BMI <35 kg/m2, 2.84 ± 1.45 kg (2.63 ± 1.39%, p<0.05), para aquellos con un BMI >35 kg/m2 a <40 kg/m2, y 1.36 ± 1.30 kg (1.29 ± 1.09%, p<0.05) para aquellos con un BMI =40 kg/m2. El porcentaje de sujetos que logran más de 5% de reducción en el peso del cuerpo a la línea de referencia, mediante el estrato de BMI a la línea de referencia (población evaluable N=145), se resume en el cuadro 2.

CUADRO 2 La pérdida de peso progresiva observada en el grupo tratado con pramiintida, fue acompañada por una reducción progresiva en la circunferencia de la cintura, una medida de la obesidad abdominal. Después de 16 semanas de tratamiento, el grupo tratado con pramiintida tuvo una reducción corregida para el placebo en la circunferencia de la cintura de 2.69 ± 1.08 cm (p<0.01 ), y una reducción corregida para el placebo en la circunferencia de la cadera de 2.69 ± 0.82 cm (p<0.01 ) (medía de mínimos cuadrados ± error estándar). Por consiguiente, el tratamiento con pramiintida resultó en pérdida de peso significativa en individuos obesos, y disminuciones significativas en las circunferencias de la cadera y la cintura.

EJEMPLO 6 Efecto de la amilina sobre la composición del cuerpo La obesidad inducida por la dieta (DIO) en ratas Sprague-Dawley, es un modelo valioso para el estudio de la obesidad y la regulación de la homeostasis de la energía. Se usaron ratas endógamas propensas a DIO (Levin) de Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA) (n=6/grupo), para estudiar los efectos de la administración de amilína. Las ratas fueron mantenidas a voluntad bajo una dieta de contenido moderadamente alto de grasa (32% kcal de grasa; Research Diests DI 226B), por aproximadamente 6 semanas antes del tratamiento con el fármaco. Al final del período de engorda, tuvieron un peso medio del cuerpo de aproximadamente 550 g. Todas las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas tipo caja de zapatos a 22°C en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. La amilina se administró mediante el uso de minibombas osmóticas subcutáneas (Durect Corp, CA). La amilina de rata (Peptisyntha, Torrance, CA) se disolvió en DSMO a 50% en agua estéril, y se infundió a un régimen de 100 µg/kg/día (-23 nmoles/kg/día). En el día 14, las minibombas se removieron y se reemplazaron con bombas que contenían vehículo. Para la composición del cuerpo, las ratas fueron exploradas en una máquina de RMN para roedores especializada (Echo Medical Systems) antes del tratamiento con el fármaco, y al final del experimento, que permitió el cálculo del por ciento de cambios en composición de grasa y composición de tejido magro (por ejemplo, % de grasa del cuerpo después del tratamiento - % de grasa del cuerpo a la línea de referencia = cambio en el % de grasa del cuerpo). Como se muestra en las figuras 8 y 9, durante el tratamiento con el fármaco, la amilina disminuyó significativamente la ingestión de alimento acumulativa y el peso del cuerpo (días 2-14; p<0.05 contra controles de vehículo). Durante el período de descanso, con las bombas conteniendo sólo vehículo, la ingestión de alimento y el peso del cuerpo regresaron rápidamente a los niveles de los controles de vehículo. El análisis de la composición del cuerpo al término del estudio, reveló que a pesar de pesos del cuerpo similares (en el día 28), los animales que habían sido tratados con amilina (días 1-14) tuvieron aún un menor por ciento de grasa del cuerpo que aquellos animales que no habían recibido amilina (figura 10A). Asimismo, los animales que fueron tratados con amilina tuvieron también un mayor por ciento de masa magra del cuerpo, que aquellos animales que habían recibido sólo vehículo (figura 10B).

EJEMPLO 7 Efecto de la amilina sobre las ansias por el aumento El efecto de la amilina y los agonistas de amilina sobre las ansias por el alimento, puede investigarse de la manera siguiente. Se usa un diseño de estudio aleatorizado, simulado, controlado por placebo. Pueden enrolarse en el estudio aproximadamente 180 sujetos humanos obesos, con una tercera parte aleatorizada para placebo, y dos terceras partes aleatorizadas para un agonista de análogo de amilina, tal como pramiintida. El estudio incluye una fase inicial de una semana en pacientes internos para evaluar la ingestión de alimento a la línea de referencia, patrones de sustento, saciedad/hambre, hedóníca del alimento, ansias por el alimento, el comer en parrandas, peso del cuerpo, composición del cuerpo, etc. El estudio pasa entonces a una fase de cinco semanas en pacientes externos durante el cual el peso del cuerpo, la composición del cuerpo y el cuestionario del control de la acción de comer pueden usarse para evaluar varios parámetros. La fase de tratamiento activo del estudio concluye entonces con una fase de 2 a 3 días en pacientes internos para evaluar la ingestión de alimento consecutiva, patrones de sustento, saciedad/hambre, hedónica del alimento, ansias por el alimento, el comer en parrandas, peso del cuerpo, composición del cuerpo, etc. En general, a lo largo del estudio, no se inducen condiciones de estrés, y no se implementan cambios o restricciones del estilo de vida y/o la dieta. Los puntos finales del estudio que se monitorearán pueden incluir peso del cuerpo, composición del cuerpo (por ejemplo, circunferencia de la cintura, masa de grasa, masa libre de grasa), ingestión de alimento, hambre/saciedad, ansias por el alimento, eficiencia de saciedad, el comer en parrandas, etc. En dicho estudio, se encontró sorprendentemente que los sujetos de estudio experimentaron una disminución en la frecuencia e intensidad de las ansias por el alimento a lo largo del curso de la administración, por medio de inyección e infusión. Se encontró también que los sujetos reportaron una reducción en la dificultad para resistirse a las ansias por el alimento, así como la frecuencia de la acción de comer en respuesta a ansias por el alimento a lo largo del curso de la administración, mediante inyección e infusión. Los sujetos de estudio reportaron también una reducción marcada en ansias por alimentos dulces y alimentos que contienen chocolate, en particular a lo largo del curso de la administración, mediante inyección e infusión. Los sujetos de estudio reportaron también una reducción en las ansias por alimentos apetitosos a lo largo del curso de la administración, mediante inyección e infusión, aunque a un menor grado. Estos resultados del estudio demuestran el descubrimiento sorprendente de que la amilina y los agonistas de amilina modifican las preferencias por el alimento, en particular preferencias por el alimento por alimentos dulces, de chocolate y sabrosos.

EJEMPLO S Pruebas de unión al receptor Inicialmente, pueden usarse polipéptidos en pruebas para determinar la capacidad de unión a los receptores de amilina, calcitonina y CGRP. Pruebas de unión para determinar las interacciones con el receptor de amilina, el receptor de calcitonína y el receptor de CGRP se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,264,372, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. En más detalle, la evaluación de la unión de los compuestos de la invención a los receptores de amilina, puede llevarse a cabo de la manera siguiente. Se adquiere amilína de rata 125l (Bolton-Hunter marcada en la lisina N-terminal) de Amersham Corporation (Arlington Heights, IL). Los péptidos no marcados se obtienen de BACHEM Inc. (Torrance, CA) y Península Laboratories (Belmont, CA). Se sacrifica a ratas Sprague-Dawley® machos (200-250 gramos) mediante decapitación. Los cerebros se remueven a solución salina fría regulada en su pH con fosfato (PBS). Desde la superficie ventral, se hacen cortes rostrales hacia el hipotálamo, limitados lateralmente por los tractos olfatorios, y extendiéndose a un ángulo de 45 grados medialmente desde estos tractos. Este tejido del prosencéfalo basal, que contiene al núcleo accumbens y regiones circundantes, se pesa y se homogeniza en regulador de pH de HEPES a 20 mM enfriado en hielo (ácido de HEPES a 20 mM, pH ajustado a 7.4 con NaOH a 23°C). Las membranas se lavan tres veces en regulador de pH fresco mediante centrifugación por 15 minutos a 48,000 x g. La pella de la membrana final se resuspende en regulador de pH de HEPES a 20 mM conteniendo fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) a 0.2 mM. Para medir la unión de la amilina 1 5l, se incuban las membranas del peso húmedo de tejido original de 4 mg con amilina 125l a 12 a 16 pM en regulador de pH de HEPES a 20 mM conteniendo 0.5 mg/ml de bacitracina, 0.5 mg/ml de albúmina de suero de bovino y PMSF a 0.2 mM. Las soluciones se incuban por 60 minutos a 2°C. Las incubaciones concluyen por filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman Inc., Clifton, N.J.), que han sido remojados previamente por 4 horas en polietilenimina a 0.3% para reducir la unión no específica de péptidos no marcados. Los filtros se lavan de inmediato antes de la filtración con 5 ml de PBS fría, y de inmediato después de la filtración con 15 ml de PBS fría. Los filtros se remueven y se evalúa la radiactividad en un contador gamma a una eficiencia de conteo de 77%. Se generan curvas de competencia midiendo la unión en presencia de 10"12 a 10"6 M de compuesto de prueba no marcado, y se analizan mediante regresión no lineal usando una ecuación logística de 4 parámetros (programa Inplot; Software GraphPAD, San Diego, CA). En esta prueba, la amilina humana purificada se une a su receptor a una IC50 medida de aproximadamente 50 pM. Los resultados para los compuestos de prueba de la invención se dan en el cuadro 3, que muestra que cada uno de los compuestos tiene actividad de unión significativa al receptor. La evaluación de la unión de los compuestos de la invención a receptores de CGRP, fue esencialmente como se describió para la amilina, salvo usando hCGRP 125l y membranas preparadas a partir de células SK-N-MC, que se sabe expresan receptores de CGRP (Muff eí. al. (1992) Ann N Y Acad Sci. 657: 106-1 16). Se llevaron a cabo pruebas de unión como se describió para la amilina, salvo usando 13,500 cpm de hCGRP 125l/cavidad o 21.7 pM/cavidad (Amersham). La unión al receptor de calcitonina puede investigarse usando células CHO o células T47D, que expresan también el receptor de calcitonina (Muff eí. al. (1992) Ann N Y Acad Sci. 657: 106-116 y Kuestner eí. al. (1994) Mol. Pharmacol. 46: 246-255), como es sabido en la técnica.

CUADRO 3 Valores de EC50 (nM) para polipéptidos nt denota no puesto a prueba.

EJEMPLO 9 Actividad de los polipéptidos sobre la ingestión de alimento Ratones NIH/Swiss hembras (de 8 a 14 semanas), fueron alojados en grupos con un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Agua y una dieta de alimento para ratones transformada a pellas estándar están disponibles a voluntad, salvo en donde se indica. Se somete a los animales a ayuno partiendo a aproximadamente 1500 horas, un día antes del experimento. En el tiempo = 0 minutos, a todos los animales se les administra una inyección intraperitoneal de vehículo o polipéptido en un volumen de 200 µgL/ratón, y se les da inmediatamente una cantidad pesada previamente (10-15 g) de alimento estándar. El alimento se remueve y se pesa a 30, 60, 120 y 180 minutos para determinar la cantidad de alimento consumido. Los efectos del tratamiento sobre la ingestión de alimento se expresan como % de cambio respecto al control. Como se muestra en la figura 11 , el compuesto 2, a dosis de 25-300 nmoles/kg, redujo en forma dependiente de la dosis la ingestión de alimento a 30 minutos después de la inyección. El cuadro 4 describe la ingestión de alimento reducida con polipéptidos administrados periféricamente (inyección intraperitoneal) a dosis de 25 nmoles/kg. Los datos en los puntos de tiempo 30, 60, 120 y 180 minutos representan el por ciento de disminución en la ingestión de alimento acumulativa en comparación con el vehículo.

CUADRO 4 Ingestión de alimento acumulativa CUADRO 4 (CONTINUACIÓN) CUADRO 4 (CONTINUACIÓN) CUADRO 4 (CONTINUACIÓN) CUADRO 4 (CONTINUACIÓN) CUADRO 4 (CONTINUACIÓN) nt = no realizado.

EJEMPLO 10 Actividad de los compuestos de la invención sobre la reducción de peso y ia ingestión calórica Ratas Sprague-Dawley® machos alojadas individualmente (350 g; ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad), fueron mantenidas bajo una dieta de alto contenido de grasa (58% de kcal a partir de la grasa) por 4 semanas. Al final del período de engorda, se implantaron por 14 días bombas osmóticas (Durect Corp.) interescapularmente bajo anestesia. Las ratas recibieron bombas que continuamente suministraban vehículo (DMSO a 50%) o polipéptido a una dosis de 2.9 nmoles/kg/día. Se obtuvieron semanalmente mediciones de peso del cuerpo y de ingestión de alimento. Las figuras 12A y 12B muestran que los polipéptidos compuesto 3, compuesto 4 o compuesto 5, causaron una disminución en la ingestión calórica y la ganancia de peso del cuerpo, respectivamente, a lo largo del período de prueba de 14 días (*P<0.05 en comparación con el grupo bajo dieta de alto contenido de grasa y vehículo respectivo). El cuadro 5 muestra el por ciento de pérdida de peso del cuerpo a las semanas 1 y 2 para varios compuestos.

CUADRO 5 Pérdida de peso del cuerpo después de la administración de ejemplos compuestos de la invención *P<0.05 en comparación con los controles.

EJEMPLO 11 Composición del cuerpo Ratas Sprague-Dawley® machos alojadas individualmente (420 g; ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad), fueron mantenidas bajo una dieta de alto contenido de grasa (58% de kcal a partir de la grasa) por 4 semanas. Al final del período de engorda, se implantaron por 14 días bombas osmóticas (Durect Corp.) interescapularmente bajo anestesia. Las ratas recibieron bombas que suministraban continuamente vehículo (DMSO a 50%) o el compuesto 1 a una dosis de 70 nmoles/kg/día. Se sacrificó a los animales en el día 12. Las canales se congelaron inmediatamente, y se midió la composición del cuerpo (grasa y proteína) mediante análisis químico (Covance Laboratories, Madison, Wl). La figura 13 muestra que, como un por ciento de la masa total del cuerpo, el contenido de grasa fue reducido en las ratas tratadas con el compuesto 1 en comparación con los controles. Además, el compuesto 1 incrementó el por ciento de contenido de masa magra.

EJEMPLO 12 Vaciamiento gástrico y ion calcio Se monitoreó el vaciamiento gástrico midiendo la aparición, en el plasma, de glucosa tritiada administrada por sonda. Los sujetos fueron ratas Sprague Dawley® machos conscientes (7 a 9 semanas de edad, ciclo de 12 horas de luz 12 horas de oscuridad), con acceso a voluntad a alimento y agua hasta el inicio del experimento. Antes de la dosificación, se removieron el alimento y el agua. En el tiempo = -5 minutos, se administraron subcutáneamente péptido o vehículo (200 µl de solución salina). En el tiempo = 0 minutos, se administró una solución de 1 ml de agua estéril que contenía 5µCi de D-[3-3H] glucosa (Dupont, Wilmington, DE), mediante tubo orofaríngeo. En el tiempo = 20 minutos, se aplicó anestésico tópico (Hurricaine®, benzocaína líquida a 20%) a la punta de la cola. En el tiempo = 40 minutos, la punta de la cola fue ligada con un escalpelo, y se colectaron aproximadamente 250 µl de sangre en tubos heparinizados. Entonces, el plasma se puso a prueba de inmediato para calcio ionizado usando un analizador 634 Ca/pH de Ciba/Corning (Ciba/Corning, Inc., Medfield, MA). Una muestra de plasma de 10 µl se pipeteó en viales de escintilación preparados (0.5 ml de agua + 2 ml de coctel de escintilación (coctel de escintilación Ecolite ICN, Costa Mesa, CA)), se sometió a acción de remolino, y se hizo el conteo de la misma en un contador ß (1209 Rack-beta; LKB-Wallac, Gaithersburg, MD) por 1 minuto/vial. En la figura 14A, los puntos representan la media ± desviación estándar de 6 ratas (alimentadas, concientes). La dosis indicada de péptido se inyectó subcutáneamente en el tiempo = 0. Se colectó sangre 35 minutos después para análisis de cpm. * Todos los puntos p<0.001 contra control de solución salina; ANOVA, prueba de Dunnett. A partir de la regresión no lineal: ED50 = 2.3 µg/kg. Inferior = 25 cpm/10 µl; superior = 328 cpm/10 µl. Disminución máxima en cpm en plasma: -92%. Bondad del ajuste: r2 = 0.9992. En la figura 14B, los puntos representan la media ± desviación estándar de 6 ratas (alimentadas, concientes). La dosis indicada de péptido se inyectó subcutáneamente al tiempo = 0. Se colectó sangre 35 minutos después para análisis de cpm. * P<0.001 contra control de solución salina; ANOVA, prueba de Dunnett. A partir de la regresión no lineal: ED50 = 1.1 µg/kg. Inferior = 1.2 mmoles/L; superior = 1.3 mmoles/L. Disminución máxima en iCa en plasma: -14%. Bondad del ajuste: r2 = 0.9936.

EJEMPLO 13 Terapia de combinación: amilina + sibutramina Se obtuvieron ratas endógamas propensas a DIO, de Charles River Labs. Estas ratas fueron desarrolladas a partir de una línea de ratas Crl:CD®(SD)BR que son propensas a llegar a ser obesas bajo una dieta relativamente alta en grasa y energía (Levin, 1997). Las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas tipo caja de zapatos a 22°C en un ciclo de 12 horas de luz 12 horas de oscuridad. Las ratas fueron mantenidas a voluntad bajo una dieta de contenido moderadamente alto de grasa (32% de kcal a partir de la grasa; Research Diets D1226B) por 6 semanas antes del tratamiento con el fármaco. Al final del período de engorda, tuvieron típicamente un peso medio del cuerpo de 500 g. Las ratas fueron divididas entonces en grupos de tratamiento, e implantadas con dos minibombas subcutáneas (Durect Corp.). Una bomba contenía vehículo (DMSO a 50% en agua) o amílina (100 µg/kg/día), mientras que la otra bomba contenía agua estéril o sibutramina (3 mg/kg/día). Como se muestra en la figura 15, se observó un cambio de aproximadamente 5% en peso del cuerpo (corregido para el vehículo) con la amilina sola o la sibutramina sola, mientras que la combinación de amilina y sibutramina dio un cambio de aproximadamente 12% en peso del cuerpo (corregido para el vehículo). La pérdida de masa de grasa fue también evidente con el tratamiento de amilina sola o sibutramina sola, y se observó un efecto sinergístíco cuando se administraron la amilina y la sibutramina en combinación (figura 16A). Cuando la amilina se administró sola, se incrementó la masa magra (proteína), mientras que la masa magra (proteína) permaneció relativamente sin cambios cuando se administró sibutramina sola o en combinación con amilina (figura 16B).

EJEMPLO 14 Terapia de combinación: amilina + antagonista de CB-1 Ratas propensas a DIO (obtenidas de Charles River Labs) fueron alojadas individualmente en jaulas tipo caja de zapatos a 22°C en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Las ratas fueron mantenidas a voluntad bajo una dieta de contenido moderadamente alto de grasa (32% de kcal a partir de la grasa; Research Diets D1226B) por 6 semanas antes del tratamiento con el fármaco. Al final del período de engorda, tuvieron típicamente un peso medio del cuerpo de 500 g. Las ratas fueron divididas entonces en grupos de tratamiento, y se les implantó una minibomba subcutánea (Durect Corp), y se les insertó un gavaje oral. La minibomba contenía vehículo (DMSO a 50% en agua) o amilina (100 µg/kg/día), mientras que el gavaje oral administró agua estéril o una gama de dosis de un antagonista de CB-1 (0.1 , 0.3, 1.0, 3.0, 10.0 mg/kg/día). El cambio en peso del cuerpo después de 2 semanas se describe en la figura 17, y dos de estas combinaciones (encerradas en un círculo) se resaltan en las figuras 18A y 18B en más detalle. Aunque la descripción anterior describe la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la presente invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que estén dentro del alcance de la invención reclamada. Por lo tanto, no debe considerarse que las descripciones y los ejemplos limitan el alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una amilina o agonista de amilina para preparar un medicamento útil para controlar o reducir el comer en parrandas en un sujeto.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento es útil para reducir la puntuación total en la escala del comer en parrandas (BES) del sujeto, en comparación con la puntuación total de BES en ausencia de la administración de la amilina o agonista de amilina.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento es útil para alterar la categoría de la escala del comer en parrandas (BES) del sujeto, en comparación con la categoría de BES en ausencia de la administración de la amilina o agonista de amilina, en donde la categoría de BES es alterada de severa a moderada, de severa a leve, o de moderada a leve.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en horas del día cuando es más probable que el sujeto coma en parrandas.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sujeto participa en comer en parrandas cuando está afligido emocionalmente.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sujeto ha sido diagnosticado con un trastorno de ansiedad.

7 '.- El uso de una amilina o agonista de amilina para preparar un medicamento útil para modificar la preferencia de un sujeto por el alimento.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento es útil para disminuir la preferencia del sujeto por alimentos de alto contenido de grasa.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento es útil para incrementar la preferencia del sujeto por alimentos de bajo contenido de grasa.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento es útil para disminuir la preferencia del sujeto por alimentos dulces.

11.- El uso de una amilina o agonista de amilina, para preparar un medicamento útil para tratar, reducir o prevenir las ansias por el alimento de un sujeto.

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el sujeto está bajo condiciones de estrés.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el medicamento es útil para reducir las ansias del sujeto por alimentos de alto contenido de grasa.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el medicamento es útil para reducir las ansias del sujeto por alimentos dulces.

15.- El uso de una amilina o agonista de amilina, para preparar un medicamento útil para modular el índice metabólico del sujeto.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el medicamento es útil para incrementar el índice metabólico.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la masa magra del sujeto no es reducida.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el sujeto tiene una ingestión calórica reducida en comparación con la ausencia de la administración de la amilína o agonista de amilína.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el peso del cuerpo y la circunferencia de la cintura del sujeto son disminuidos en comparación con la ausencia de la administración de la amilína o agonista de amilina.

20.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el sujeto está obeso.