CN112409293A - 苯并噻嗪酮化合物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了苯并噻嗪酮化合物及其制备方法与作为抗结核药物的应用，具体涉及一类新的具有苯并噻嗪酮骨架的化合物，该类化合物显示对结核杆菌具有抑制效果，尤其是其对具有临床抗药性的结核杆菌同样具有抑制效果。结果显示：本发明化合物显示出了明显的抑菌效果，抑菌效果远超过阳性对照异烟肼，尤其是与阳性对照pBTZ169相比，本发明化合物具有明显好的cLogP值。

Description

苯并噻嗪酮化合物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
技术领域
本发明涉及一类新的具有苯并噻嗪酮骨架的化合物，该类化合物显示对结核杆菌具有抑制效果，尤其是其对具有临床抗药性的结核杆菌同样具有抑制效果。
背景技术
作为发展中国家的中国，现有结核病人约450万，结核病人数全球第二，每年约有45万人死于结核病。结核病已成为严重的公共卫生问题。现有临床用药的主要问题，在于不能满足对耐多药以及广谱耐药菌的有效控制。研发结构新颖，作用机制与现有临床用药不同的新型抗结核药物的应用，是有效控制结核病的途径。临床上对至少两种一线药物（异烟肼和利福平）耐药的称作耐多药菌株（MDR-TB）。现在广谱耐药结核病已经蔓延至所有大陆。耐多药（MDR-TB)以及广谱耐药菌（XDR-TB) 的发现，与全球死于结核病的人数的增加密切相关（Science 1992, 257, 1055-1064）。而且，耐多药（MDR）以及广谱耐药（XDR-TB)分枝杆菌的持续发展是极其危险的，在一些国家，广谱耐药结核病的比例已经超过20%（Nature Med. 2007, 13, 295-298）。以苯并噻嗪酮（BTZ)为骨架，靶向DprE1的抗结核药物，现在研发阶段的是BTZ043(phase I)和pBTZ169（phase II)，两个化合物对结核菌标准株的MIC分别为0.02μM和0.004μM，与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5μM）相比，具有明显体外抗菌优势，但是，现有苯并噻嗪酮抗结核药物cLogP值高，成药性差。而且，临床评价期药物的高失败率，更多候选药物的研发值得期待。
发明内容
本发明对苯并噻嗪酮骨架苯环进行创造性改变，尤其对取代基进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；本发明化合物具有优异的对结核菌的抑制效果，所报道的化合物活性与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5 μM）相比，具有非常大的优势，重要的是，与现有研究阶段的苯并噻嗪酮抗结核药物pBTZ 169相比，本发明的化合物具有更低的cLogP值，具有更好的成药性。
本发明采用如下技术方案：
一种苯并噻嗪酮化合物，其结构如下：
Figure 376777DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1包括硝基、卤素、氰基、醛基或者酯基；比如为：：硝基(NO2)、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基(CN)、醛基(CHO)、酯基(COOCH3、COOC2H5)；R2包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种，优选为H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6的烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基；R3包括烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种，优选为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基或者取代的胺基；R4包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种，优选为H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6的烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基；R5为以下取代基：
Figure 953252DEST_PATH_IMAGE002
其中，n为0～3；X为O、NH或S；R6包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂环芳香基；R7包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基、杂环芳香基中的一种，优选H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6的烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基；R8包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基、杂环芳香基中的一种，优选H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6的烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基；R9包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂环芳香基。
本发明苯并噻嗪酮化合物的制备方法包括以下步骤：
（1）化合物A5与胺化合物反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
（2）将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物还原，得到化合物A7，化合物A7发生取代反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
或者将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物还原，得到化合物A7，化合物A7发生取代反应后叠氮反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
或者将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物发生叠氮反应，得到苯并噻嗪酮化合物。
进一步的，化合物A3或2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸进行氯代反应，得到化合物A4；化合物A4与异硫氰酸盐反应，得到化合物A5。
本发明的步骤（1）、步骤（2）在室温下进行，其中，步骤（1）的产物可称为化合物A6，步骤（2）的产物可称为化合物A8，化合物A6、化合物A8都是本发明苯并噻嗪酮化合物；化合物A3、化合物A4、化合物A5、化合物A6、化合物A7、化合物A8的化学结构式如下：
Figure 82882DEST_PATH_IMAGE003
Figure 569358DEST_PATH_IMAGE004
胺化合物根据产物结构选择，比如胺化合物的化学结构式如下：
Figure 126242DEST_PATH_IMAGE005
其中，取代基的定义同上文。
本发明公开了上述苯并噻嗪酮化合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
本发明公开了含有上述苯并噻嗪酮化合物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用；所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核。
本发明公开了以上述苯并噻嗪酮化合物为活性成分的药物组合物；所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒、糖浆、粉剂或者注射剂；可以将本发明苯并噻嗪酮化合物为活性成分与常规药物载体组合，得到药物组合物。
本发明公开了系列结构创新的化合物，实施例结果显示，本发明苯并噻嗪酮化合物显示出了明显的抑菌效果，远超过阳性对照异烟肼（现有临床药物），尤其是本发明解决了现有pBTZ169具有高的cLogP值的缺陷。
具体实施方式
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径或常规方法制备获得。
本发明苯并噻嗪酮化合物的制备方法如下：
（1）化合物A5与胺化合物反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
（2）将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物还原，得到化合物A7，化合物A7发生取代反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
或者将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物还原，得到化合物A7，化合物A7发生取代反应后叠氮反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
或者将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物发生叠氮反应，得到苯并噻嗪酮化合物。
进一步的，化合物A3氯代反应，得到化合物A4；化合物A4与异硫氰酸盐反应，得到化合物A5；A4到A6为一锅反应。
具体的，本发明各化合物的制备可以参照以下示意路径：
Figure 190013DEST_PATH_IMAGE007
Figure 123333DEST_PATH_IMAGE008
Figure 198737DEST_PATH_IMAGE009
其中，取代基的定义同上文。
更具体的，上述反应路径可举例如下：
A1→A3的步骤为：化合物A1在过氧单磺酸钾的作用下，经过硝酸钾和浓硫酸进行硝化得到化合物A3；
B1→A3的步骤为：用硫醇取代原料化合物B1苯环上的F原子得化合物硫醚B2，经氧化制备化合物B3，再将B3中的硝基还原成氨基得化合物B4，用三氟乙酸酐对氨基进行保护得化合物B5，然后用硝酸钾和浓硫酸硝化得化合物B6，在氨甲醇溶液中脱去三氟乙酰基得化合物B7，用亚硝酸叔丁酯与氯化亚铜通过重氮化将氨基转化成氯得到化合物B8，最后在重铬酸钾和浓硫酸的作用下，将甲基氧化成羧基得到化合物A3；
A3→A6的步骤为：化合物A3在N，N-二甲基甲酰胺的催化作用下与草酰氯反应生成酰氯化合物A4，再以聚乙二醇为催化剂与硫氰酸铵反应制备化合物A5，最后加入胺化合物，生成不同的苯并噻嗪-4-酮，也称为化合物A6；
A6→A8的步骤为：化合物A6的硝基在铁粉氯化铵的作用下还原成氨基得化合物A7，再经过取代反应得到化合物A8，比如通过亚硝酸叔丁酯和氯化亚铜发生取代反应生成氯代的苯并噻嗪-4-酮，也称为化合物A8（R1=Cl)，化合物A6和A8均为本发明产物。
比如，A1→A2使用的溶剂为甲醇，反应温度为室温，反应时间为3小时；A2→A3使用的溶剂为浓硫酸，反应温度为60℃，反应时间为2小时；B1→B2使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，使用的碱为碳酸钾，反应温度为室温，反应时间为6～12小时；B2→B3使用的溶剂为甲醇，反应温度为室温，反应时间为2～5小时；B3→B4使用的溶剂为乙醇（75%），反应温度为室温，反应时间约为1小时；B4→B5使用的溶剂为二氯甲烷，使用的碱为三乙胺，反应温度为冰浴，反应时间为0.5小时；B5→B6使用的溶剂为浓硫酸，反应温度为冰浴，反应时间为2～10小时；B6→B7使用的溶剂为氨甲醇溶液，反应温度为回流，反应时间为过夜；B7→B8使用的溶剂为乙腈，反应温度为回流，反应时间为0.5小时；A3→A4使用的溶剂为二氯甲烷（无水），反应温度为室温，反应时间为1小时；A4→A5使用的溶剂为二氯甲烷和丙酮，反应温度为室温，反应时间为0.2小时；A5→A6使用的溶剂为二氯甲烷和丙酮，反应温度为室温，反应时间为2小时；A6→A7使用的溶剂为乙醇（75%），反应温度为室温，反应时间为1小时；A7→A8使用的溶剂为乙腈，反应温度为回流，反应时间为0.5小时。
实施例1 化合物1：2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 988838DEST_PATH_IMAGE010
将硫氰酸铵（46 mg, 1.2 eq.）溶于 5 mL无水丙酮中，滴加聚乙二醇（0.05eq，以化合物A3为基准），室温下搅拌至溶解，得到异硫氰酸铵溶液；
将化合物A3（50 mg，1eq，R3为甲基）溶于二氯甲烷（无水）（5 mL），滴加N，N-二甲基甲酰胺（0.05eq.，以化合物A3为基准），滴加草酰氯（0.25 mL, 2.5eq.），滴加完成后室温下搅拌0.5小时，反应结束后，旋干溶剂和过量的草酰氯，得到相应的中间体酰氯化合物（化合物A4中，R3为甲基）；再滴加上述异硫氰酸铵溶液，滴加完成后室温下搅拌20分钟，得到中间体A5（化合物A4中，R3为甲基）；然后滴加1-（环己基甲基）-哌嗪（50 mg, 1.1eq.）的二氯甲烷溶液，滴加完成后室温下搅拌2小时，反应结束，旋干溶剂，直接柱层析纯化，得到化合物1为黄色固体（20 mg，产率48%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H),3.89 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.50 (s, 1H), 1.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 0.85(d, J = 10.8 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.6, 161.8, 144.6, 139.7,135.6, 133.7, 128.2, 126.4, 64.7, 52.8, 46.1, 43.5, 34.7, 31.6, 26.8, 25.9。MS-ESI (m/z): 466.7 [M+H]+ 。
以下实施例2-6制备方法与实施例1相同，将所用的胺化合物更换，其余不变，得到不同的苯并噻嗪酮化合物。
实施例2 2-（苄基（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 477588DEST_PATH_IMAGE011
与实施例1相比，所用的胺为N-甲基-1-苯基甲胺，其余不变，得到化合物2（2-（苄基（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮）为黄色固体（产率52%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.33-7.26 (m,5H), 5.13 – 4.94 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 3H), 3.19 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz,CDCl3) δ 165.8, 158.7, 144.0, 140.0, 136.0, 135.0, 129.3, 129.0, 128.3,127.6, 127.1, 126.9, 54.6, 44.2, 30.0. MS-ESI (m/z): 405.7 [M+H]+。
实施例3 化合物15：2-（（（2,3-二氢苯并[b] [1,4]二噁英-6-基）甲基）（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 214600DEST_PATH_IMAGE012
与实施例1操作相同，所用的胺为1-(2,3-二氢苯并[b] [1,4]二噁英-6-基)-N-甲基甲胺。得到化合物15为黄色固体（产率60%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 6.82 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.38(s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 165.4,163.3, 144.5, 143.8, 139.8, 135.8, 133.9, 131.5, 129.0, 128., 126.3, 121.4,117.6, 117.2, 64.5, 60.2, 53.5, 43.6, 36.4。MS-ESI (m/z): 463.7 [M+H]+ 。
实施例4 化合物26: 8-硝基-2-（（2-（（（环己基甲基）（甲基）氨基）乙基）（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 410089DEST_PATH_IMAGE013
与实施例1操作相同，所用的胺为N1-（环己基甲基）-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺。得到化合物26为黄色固体（产率53%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 9.03 (s,1H), 4.13 (s, 1H), 3.77 – 3.64 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.19 (s,3H), 2.97 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.78 – 1.64 (m,4H), 1.55 (s, 1H), 1.38 –1.14 (m, 4H), 0.94 – 0.79 (m, 2H). MS-ESI (m/z):468.7 [M+H]+ 。
实施例5化合物35: 2-（甲基（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪- 4-酮
Figure 574355DEST_PATH_IMAGE014
与实施例1操作相同，所用的胺为N-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲胺。得到化合物35为白色固体（产率60%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.34 (s, 1H), 9.09 (s,1H), 5.30 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). MS-ESI (m/z):412.2 [M+H]+ 。
实施例6 化合物36: 2-（（（5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪- 4-酮
Figure 612718DEST_PATH_IMAGE015
与实施例1操作相同，所用的胺为N-甲基-1-（5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲胺。得到化合物36为白色固体（产率80%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.34 (s, 1H), 9.09 (s,1H), 5.31 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.06(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.41– 1.33 (m,2H), 1.27 (m, 2H), 0.88 (s, 1H). MS-ESI (m/z): 479.6 [M+H]+ 。
实施例7 化合物30: 2-（（（1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）（甲基）氨基）-6-（甲基磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 622262DEST_PATH_IMAGE016
将硫氰酸铵（46 mg, 1.2 eq）溶于 5 mL无水丙酮中，滴加聚乙二醇（0.05eq，以化合物A3为基准），室温下搅拌至溶解，得到异硫氰酸铵溶液；
将化合物A3（50 mg，1eq，R3为甲基）溶于二氯甲烷（无水）（5 mL），滴加N，N-二甲基甲酰胺（0.05eq，以化合物A3为基准），滴加草酰氯（2 mL, 2.5 eq）室温下搅拌0.5小时，反应结束后，旋干溶剂和过量的草酰氯，得到相应的中间体酰氯A4，再加入异硫氰酸铵溶液，室温下搅拌20分钟，得到中间体A5。然后将N-甲基炔丙胺（150 mg，1.5 eq）的二氯甲烷溶液缓慢滴加到A5 的溶液中。室温下搅拌2小时，反应结束，旋干溶剂，直接柱层析纯化，得到中间体A6 (350 mg，yield 65%)。将中间体A6（84.90 μmol）与苄基叠氮(127.35 μmol) 溶于乙醇（8 mL）中，搅拌下加入硫酸铜（13.73 μmol）、抗坏血酸钠（21.22 μmol）、碳酸钾（59.43 μmol）的水溶液；将反应体系在室温下搅拌24 h，硅藻土过滤，DCM（50 mL × 3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析（D:M = 200:1）得到黄色固体化合物30 (15 mg; Yield：36%）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ9.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.26 (s, 2H),7.17 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). MS-ESI(m/z): 486.18 [M+H]+ 。
以下实施例制备方法与实施例7相同，将所用的叠氮化合物更换，其余不变，得到不同的苯并噻嗪酮化合物。
实施例8 化合物31: 2-（甲基（（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 937837DEST_PATH_IMAGE017
与实施例7操作相同，所用的叠氮为苯基叠氮，其余不变得到化合物31为黄色固体（产率40%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.59 (s, 3H),3.18 (s, 3H).MS-ESI (m/z): 472.6 [M+H]+ 。
实施例9 化合物32: 2-（（（1-（4-（二甲基氨基）苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 273003DEST_PATH_IMAGE018
与实施例7操作相同，所用的叠氮为4-叠氮甲基-N,N-二甲基苯胺，得到化合物32为黄色固体（产率38%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.32 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.63 (s,1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J =2.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.94 (s, 6H). MS-ESI (m/z): 529.6 [M+H]+ 。
实施例10化合物33: 2-（（（1-环己基甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 736346DEST_PATH_IMAGE019
与实施例7操作相同，所用的叠氮为叠氮甲基环己烷，得到化合物33为黄色固体（产率40%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.86 (s, 2H),1.60 – 1.70 (m, 4H), 1.37 (s, 1H), 1.18 (s, 2H), 1.04 – 0.91 (m, 2H). MS-ESI(m/z): 492.6 [M+H]+ 。
实施例11化合物34: 2-（（（1-（3-氯苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 611898DEST_PATH_IMAGE020
与实施例7操作相同，所用的叠氮为1-叠氮甲基-3-氯苯，得到化合物34为黄色固体（产率40%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31(s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.10 (s, 2H),3.53 (s, 3H), 3.18 (s, 3H). MS-ESI (m/z): 520.5 [M+H]+ 。
实施例12 化合物37: 2-（（（1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）（甲基）氨基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 844296DEST_PATH_IMAGE021
与实施例7操作相同，所用的叠氮为环己基叠氮。得到化合物37为黄色固体（产率36%）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ9.34 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.11 (s, 2H),4.41 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.90 (d, J = 11.8 Hz,2H), 1.76 –1.71 (m, 4H), 1.43 (m, 2H). MS-ESI (m/z):478.7[M+H]+ 。
抗结核分枝分枝杆菌活性的测定：抗菌实验采用微孔阿尔玛蓝（Alamar Blue）显色法，为现有常规测试方法，实验步骤简述如下：滴2滴5% 吐温80于磨菌瓶中，刮取培养好的菌株H37Rv （购自ATCC的标准株）置入其中；将磨菌瓶拧紧，震荡5分钟使菌分离；静置20min，加生理盐水，与1号比浊管比浊至相同浓度，测菌液OD（OD=1为3.8*10^8，OD=0.2为1*10^8），确定比浊管浓度；比浊，换算后稀释，混匀备用；加100 μL的7H9分枝杆菌培养基和OADC增菌液于96孔板第1-11孔中，第12列孔加190 μL 的7H9+OADC；取10 μL 配制好的化合物加入已加培养基的96孔板第12列孔中，混匀；将排枪调至100 μL 刻度，从第12列孔中吸取100μL 混合液加入第11列孔中，混匀后从第11列孔中吸取100 μL 混合液加入第10列孔中...以此类推，直至加到第2列孔，混匀后废弃100 μL ，不加入第1列孔（对照孔）；吸取100 μL备用菌液加入96孔板中，注意枪头尽量不要接触孔里溶液；加好后将96孔板仔细放好，置于37℃孵育箱中培养8天；将5%吐温80：alamar blue=5:2的溶液配制好，取出96孔板，每孔加入70 μL配制液，再次于37℃孵育箱中孵育2天，观察结果，判读MIC值；现有PBTZ169以及异烟肼用作阳性对照；采用软件ChemDraw Professional 16.0 计算得到cLogP值，为常规测试方法。
上述化合物对结核分枝杆菌（H37Rv，标准结核菌株）的最小抑菌浓度MIC（μM）以及cLogP值如下：
Figure 288047DEST_PATH_IMAGE022
与实施例7操作相同，其中将所用的胺化合物和/或叠氮更换，得到产物以及产物对结核分枝杆菌（H37Rv，标准结核菌株）的最小抑菌浓度MIC（μM）如下：
2-(乙基((1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 973106DEST_PATH_IMAGE023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 – 7.42 (m, 1H), 5.13 (s,2H), 3.99 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.51 (t, J = 6.4 Hz, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H19N6O5S2 + [M+H]+= 487.0853, found 487.0855.MIC:0.031μg/mL，0.064 μM。
(S)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-((1-(1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙基)氨基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 652349DEST_PATH_IMAGE024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H),7.49 – 7.43 (m, 1H), 5.93 (brs,1H), 3.18 (s, 3H), 1.82 ( d, J = 8.0 Hz, 3H ). MS (+ESI) m/z calcd forC19H17N6O5S2 + [M+H]+= 473.0696, found 473.0689. MIC: 0.119μg/mL, 0.252μM。
2-(((1-(4-氟苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 739254DEST_PATH_IMAGE025
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H),7.93 (br, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.44 (s, 6H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H16FN6O5S2 + [M+H]+= 491.0602, found 491.0602. MIC: 0.031μM。
2-(((1-(3-氟苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 353906DEST_PATH_IMAGE026
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H),7.85 – 7.79 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 12.0Hz, J = 8.0Hz, 1H), 7.35 (br, 1H),5.19 (s, 2H), 3.44 (s, 6H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H16FN6O5S2 + [M+H]+=491.0602, found 491.0601. MIC: 0.014μM。
2-(((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 526261DEST_PATH_IMAGE027
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.79(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.81 (s, 3H),3.44 (s, 6H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C20H19N6O6S2 + [M+H]+= 503.0802, found503.0796. MIC: 0.200μM。
(R)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-((1-(1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙基)氨基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 743616DEST_PATH_IMAGE028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54 – 7.52 (m, 2H), 7.49 – 7.47 (m, 1H), 5.93 (br, 1H),3.18 (s, 3H), 1.82 (br, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H17N6O5S2 + [M+H]+=473.0696, found 473.0686. MIC:>2μg/mL（>4.0μM）。
2-(甲基((1-吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 950606DEST_PATH_IMAGE029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (br, 1H), 7.49 (br, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.60 (s,3H), 3.18 (s, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C18H16N7O5S2 + [M+H]+= 474.0649, found474.0647. MIC: 0.530μM。
2-(甲基(1-苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)环丙基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 736160DEST_PATH_IMAGE030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 – 7.49 (m, 2H), 7.45 – 7.43 (m, 1H), 3.59 (s, 3H),3.18 (s, 3H), 2.15 – 1.81 (m, 4H). MS (+ESI) m/z calcd for C21H19N6O5S2 + [M+H]+=499.0853, found 499.0854. MIC: >4.0μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-((1-(1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)环丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 661390DEST_PATH_IMAGE031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) , 7.58(br, 2H), 7.35 (br, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.48 – 1.09 (m, 4H). MS (+ESI) m/zcalcd for C20H17N6O5S2 + [M+H]+= 485.0696, found 485.0696. MIC:> 4.0μM。
2-(((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 620119DEST_PATH_IMAGE032
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H),7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.44 (s,6H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H16ClN6O5S2 + [M+H]+= 507.0307, found 507.0307.MIC: 0.031μM。
2-(甲基((1-(3-三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 478354DEST_PATH_IMAGE033
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.6Hz, 2H), 8.27 – 8.25 (m, 2H), 7.88 – 7.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.43 (s,6H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H16F3N6O5S2 + [M+H]+ = 541.0570, found 541.0573.MIC: 0.042μM。
2-(((1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 497125DEST_PATH_IMAGE034
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.44 (s, 6H). MS (+ESI)m/z calcd for C19H14BrN6O5S2 + [M+H]+= 550.9801, found 550.9800. MIC: 0.044μM。
2-(((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 590545DEST_PATH_IMAGE035
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.97 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 0.3 H, minor), 8.61 (s, 0.7 H, major), 7.83 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.66 – 7.51 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.43(s, 6H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H16FN6O5S2 + [M+H]+= 491.0602, found491.0600. MIC: 0.024μM。
2-(((1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 352965DEST_PATH_IMAGE036
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.97(s,1H),8.82 (s, 1H), 7.47(br, 3H), 7.06 (br, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 6H).MS (+ESI)m/z calcd for C20H19N6O6S2 + [M+H]+= 503.0802, found 503.0801. MIC: 0.200μM。
2-(((1-(3-氰基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 331285DEST_PATH_IMAGE037
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.44 (s, 6H). MS (+ESI)m/z calcd for C20H16N7O5S2 + [M+H]+= 498.0649, found 498.0649. MIC: 0.048μM。
2-(甲基((1-(p-甲苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 255379DEST_PATH_IMAGE038
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s,1H), 8.89 (s, 0.3 H, minor), 8.74 (s, 0.7 H, major), 7.77 (d, J = 7.6 Hz,2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.44 (s, 6H), 2.37 (s, 3H). MS(+ESI) m/z calcd for C20H19N6O5S2 + [M+H]+= 487.0853, found 487.0853. MIC: 0.115μM。
2-(((1-(3-碘苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 155201DEST_PATH_IMAGE039
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (br, 1H),8.27 (br, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.44 (s, 6H). MS (+ESI) m/z calcd forC19H16IN6O5S2 + [M+H]+= 598.9663, found 598.9661. MIC: 0.055μM。
2-(((1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 393416DEST_PATH_IMAGE040
1HNMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.03 (d, J=1.6 Hz , 1H),8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91(s, 0.3 H, minor), 8.76 (s, 0.7 H, major), 7.72(br, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.44 (s, 6H), 2.40 (s, 3H).MS (+ESI) m/z calcd forC20H19N6O5S2 + [M+H]+= 487.0853, found 487.0851. MIC: 0.100μM。
2-(((1-(2,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 429505DEST_PATH_IMAGE041
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (br, 1H), 8.98 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.79 (s, 0.3 H, minor), 8.65 (s, 0.7 H, major), 7.85 – 7.83(m, 1H), 7.68 – 7.62 (m , 1H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.44 (s,6H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H15F2N6O5S2 + [M+H]+= 509.0508, found 509.0508.MIC: 0.012μM。
2-(((1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 586817DEST_PATH_IMAGE042
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),7.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.41 (s,6H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H15F2N6O5S2 + [M+H]+= 509.0508, found 509.0506.MIC: 0.022μM。
2-(((1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 708357DEST_PATH_IMAGE043
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 0.3 H, minor), 8.61(s, 0.7 H, major), 7.90 (dd, J =14.4, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J =8.0 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.44 (s, 6H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H15F2N6O5S2 + [M+H]+= 509.0508,found 509.0504. MIC: 0.024μM。
2-(((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 750262DEST_PATH_IMAGE044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10(br, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.74 – 7.64 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.44 (s, 6H). MS(+ESI) m/z calcd for C19H15F2N6O5S2 + [M+H]+= 509.0508, found 509.0508. MIC:0.022μM。
2-(((1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 375278DEST_PATH_IMAGE045
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ9.02 (s, 1H), 8.97 (s, 1H),8.79 (s , 0.3 H, minor), 8.63 (s, 0.7 H, major), 7.73 (br, 1H), 7.47 (t, J =7.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.44 (s, 6H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H15F2N6O5S2 +[M+H]+= 509.0508, found 509.0507. MIC: 0.279μM。
2-(((1-(3,5-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 969071DEST_PATH_IMAGE046
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H),8.05 (br, 2H), 7.76 (br, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.44 (s, 6H). MS (+ESI) m/z calcdfor C19H13Cl2N6O5S2 + [M+H]+= 540.9917, found 540.9917. MIC: 0.039μM。
2-(((1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 312327DEST_PATH_IMAGE047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),8.24 (br, 1H), 7.94 (br, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.44(s, 6H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H13Cl2N6O5S2 + [M+H]+= 540.9917, found540.9916. MIC: 0.068μM。
2-(甲基((1-(噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 157924DEST_PATH_IMAGE048
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.97 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.31(s, 0.3 H, minor), 8.11(s, 0.7 H, major), 7.52 (dd, J = 5.2,1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.0, 3.6Hz, 1H), 5.80(s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.40 (s , 6H). MS (+ESI) m/z calcd for C18H17N6O5S3 + [M+H]+= 493.0417, found 493.0416. MIC: 0.123μM。
2-(甲基((1-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 903026DEST_PATH_IMAGE049
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.97 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.3 H, minor), 8.00 (s, 0.7 H, major), 6.73 (br, 1H),6.15 (br, 1H), 5.94 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.56 (s,3H), 3.44 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H20N7O5S2 + [M+H]+=490.0961, found 490.0961. MIC: 0.432μM。
2-(甲基((1-(噻唑-4-基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 667719DEST_PATH_IMAGE050
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H),9.03 (br, 1H), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (s,0.3 H, minor), 8.16 (s, 0.7H, major), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.44 (s,3H), 3.37 (s, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C17H16N7O5S3 + [M+H]+= 494.0370, found494.0370. MIC: 3.100μM。
2-(((1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 763851DEST_PATH_IMAGE051
1H NMR indicates 3:7 atropisomeric ratio through the integral value of –CH proton of triazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (br, 2H), 8.97 (br,1H), 8.59 (br, 1H), 8.34 (s, 0.3 H, minor), 8.22 (s,0.7 H, major), 5.72 (s,2H), 5.07 (s, 2H), 3.43 (s, 6H). MS (+ESI) m/z calcd for C17H15N7O5S3 + [M+H]+=494.0370, found 494.0370. MIC: 2.012μM。
2-(((1-(异噁唑-4-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 209876DEST_PATH_IMAGE052
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (br, 1H),7.28 (br, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). MS (+ESI) m/z calcdfor C16H14N7O6S2 + [M+H]+= 464.0441, found464.0441. MIC: 0.065μM。
Figure 747168DEST_PATH_IMAGE053
将原料酰胺或者硫代酰胺3-1（1.0 当量），1，3-二氯丙酮（1.05当量）的THF/EtOH（1:2体积比）溶液，在常规搅拌下回流反应至TLC显示反应完成，将体系浓缩，残余物在乙酸乙酯和水中分配，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得到产物3-2；将化合物3-2（1.0 当量）溶于DMF中，常规搅拌下加入邻苯二甲酰亚胺钾（1.1当量）。将反应体系在80℃下反应至TLC显示反应完成；将体系浓缩，残余物在乙酸乙酯和水中分配，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得到产物3-3，直接用于下一步反应;将3-3溶于EtOH，搅拌下加入95%水合肼，室温下反应过夜；将反应体系用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和的盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得到3-4，直接用于下一步反应。将中间体3-4（1.0当量），三乙胺（1.05当量）， Boc2O（1.02当量）的DCM溶液，在室温下反应至TLC显示反应完成。将反应体系用水稀释，乙酸乙脂萃取，合并的有机相用饱和的盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得到3-5，直接用于下一步反应。将中间体3-5（1.0当量）溶于无水THF中，冰浴下常规加入四氢铝锂（4.0当量）。将反应体系升温至70℃，反应至TLC显示反应完成；将体系用1N NaOH的水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和的盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得到3-6，直接用于下一步反应。采用制备三氮唑相同的环合步骤；中间体A5（1.0当量）与中间体3-6（1.05当量）混合，搅拌至TLC显示反应完成，得到环化的终产物。
2-(甲基(((2-苯基噻唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 620446DEST_PATH_IMAGE054
1H NMR indicates 2:3 atropisomeric ratio through the integral value of −CH2protons and – CH protonof thiazole ); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s,1H), 8.97 (s, 1H), 7.93 (br, 2H), 7.81 (s, 0.4 H, minor), 7.64 (s, 0.6 H,major), 7.48 (br, 3H), 5.19 (s, 1.2 H, major), 5.13 (s, 0.8 H, minor), 3.46(s, 6H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H17N4O5S3 + [M+H]+= 489.0356, found 489.0356.MIC: 0.014μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(((2-苯基噻唑-4-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 612DEST_PATH_IMAGE055
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 (s, 1H),7.93 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (br, 3H), 4.85 (d, J = 4.4 Hz,2H), 3.42 (s, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H14N4O5S3Na+ [M+Na]+= 497.0019,found 497.0021，MIC: 2.600μM。
2-(乙基(((2-苯基噻唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 984748DEST_PATH_IMAGE056
1H NMR indicates 1:1 atropisomeric ratio through the integral value of −CH2 protons and – CH protonof thiazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s,1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (br, 2H), 7.82 (s, 0.5 H), 7.64 (s,0.5H), 7.48 (br, 3H), 5.14 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.91 (br, 2H), 3.43 (s,3H), 1.35 (br, 1.5H), 1.23 (br, 1.5H). MS (+ESI) m/z calcd for C21H19N4O5S3 + [M+H]+= 503.0512, found 503.0512. MIC: 0.030μM。
2-(((2-环己基噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 642126DEST_PATH_IMAGE057
1H NMR indicates 13:7 atropisomeric ratio through the integral value of −CH2 protons and – CH protonof thiazole); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s,1H), 9.03 (s, 1H), 7.32 (s, 0.65H, major), 7.11 (s, 0.35H, minor), 5.17 (s,1.35 H, major), 4.95 (s, 0.65 H, minor), 3.51 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.01(br, 1H), 2.14 – 2.11 (m, 2H), 1.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75 – 1.71 (m,1H), 1.55 – 1.25 (m, 5H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H23N4O5S3 + [M+H]+=495.0825,found 495.0826. MIC: 0.061μM。
2-(((2-(3-氟苯基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 686305DEST_PATH_IMAGE058
1H NMR indicates 2:3 atropisomeric ratio through the integral value of −CH2 protons and – CH protonof thiazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s,1H), 8.93 (s, 1H), 8.16 (br, 1H), 7.91 s, 0.4 H, minor), 7.74 (s, 0.6 H,major), 7.50 (br, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 1H), 7.32 (br, 1H), 5.19 (s, 1.2 H,major), 5.14 (s, 0.8 H, minor), 3.45 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). MS (+ESI) m/zcalcd for C20H16FN4O5S3 + [M+H]+= 507.0261, found 507.0262. MIC: 0.057μM。
2-(((2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 553767DEST_PATH_IMAGE059
1H NMR indicates 2:3 atropisomeric ratio through the integral value of −CH2 protons and – CH protonof thiazole); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s,1H), 8.97 (s, 1H), 7.93 (br, 2H), 7.81 (s, 0.4 H, minor), 7.64 (s, 0.6 H,major), 7.49 (s, 2H), 5.19 (s, 1.2 H, major), 5.13 (s, 0.8 H, minor), 3.46(s, 3H), 3.43 (s, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H16FN4O5S3 + [M+H]+= 507.0261,found 507.0263. MIC: 0.024μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(((2-苯基噁唑-4-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 341594DEST_PATH_IMAGE060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 (s, 1H),8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 3H), 4.67 (d, J = 4.7 Hz,2H), 3.43 (s, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H15N4O6S2 + [M+H]+= 459.0428, found459.0428. MIC: 4.00μM。
2-(甲基(((2-苯基噁唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 853478DEST_PATH_IMAGE061
1H NMR indicates 1:3 atropisomeric ratio through the integral value of –CH2 protons and – CH protonof oxazole;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s,1H), 9.05 (s, 1H), 8.00 (br, 2H), 7.84 (s, 0.75 H, minor), 7.78 (s, 0.25 H,major), 7.46 (br, 3H), 5.05 (s, 1.5 H, minor), 4.87 (s, 0.5 H, major), 3.57(s, 3H), 3.19 (s, 3H). HRMS (ESI+) calcd for C20H17N4O6S2 + [M + H]+= 473.0584;found 473.0585. MIC: 0.021μM。
2-(((2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 334138DEST_PATH_IMAGE062
1H NMR indicates 3:1 atropisomeric ratio through the integral value of –CH2protons and – CH protonof oxazole); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H),9.04 (s, 1H), 8.00 (br, 2H), 7.83 (s, 0.75 H, minor), 7.77 (s, 0.25 H,major), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 1.5 H, minor), 4.86 (s,0.5 H,major), 3.56 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H15FN4O6S2 + [M+H]+=491.0490, found 491.0484. MIC: 0.030μM。
2-(((2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 157738DEST_PATH_IMAGE063
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.89 (br, 1H), 7.84 (br,2H), 7.76 (br, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.08 (s, 3H).HRMS(ESI+)calcd for C19H13FN4O6S2Na+ [M+Na]+=499.0153; found 499.0145. MIC: 1.431μM。
Figure 14835DEST_PATH_IMAGE064
2-(((2-(环己基甲基)噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮:1H NMR indicates 3:1 atropisomeric ratio through theintegral value of – CH2protons and – CH protonof oxazole); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ9.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.65 (s, 0.75 H, minor), 7.59 (s, 0.25 H,major), 4.95 (s, 1.5 H, minor), 4.77 (s, 0.5 H, major), 3.48 (s, 3H), 3.18(s, 3H), 4.95 – 4.76 (m, 1H), 2.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.0Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.58 – 1.49 (m, 2H), 1.36 (s, 2H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H23N4O6S2 + [M+H]+= 479.1054, found 479.1055. MIC: 0.421μM。
Figure 443543DEST_PATH_IMAGE065
2-(((2-(环己基甲基)噁唑-4-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.23 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.97(br, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.8Hz , 1H),2.01 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.55 – 1.42 (m, 2H),1.41 – 1.31 (m, 2H), 1.25 (t, J = 11.8 Hz, 2H). MS (+ESI) m/z calcd forC19H21N4O6S2 + [M+H]+= 465.0897, found 465.0895. MIC: 3.054μM。
Figure 767208DEST_PATH_IMAGE066
将肌氨酸盐酸盐2-1（500 mg,3.26 mmol）溶于20 mL DCM中，加入三乙胺（362 mg,3.58 mmol），再加入Boc2O（853 mg,3.90 mmol），室温下搅拌反应12 h；将反应体系倒入20mL水中，乙酸乙脂（25 mL×3）萃取。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸浓缩，残余物柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5：1）纯化得无色油状物2-2（700 mg, 产率：95%）；将化合物2-2（700 mg,3.41 mmol）溶于30 mL乙醇中，加入水合肼（500 mg,10.2mmol），将反应体系在回流条件下搅拌4 h。将反应混合物冷却，旋蒸浓缩除去溶剂和过量的水合肼。残余物柱层析（D:M=20:1）纯化得到无色油状物2-3(510 mg, 产率：75%)。MS-ESI(m/z) [M-Boc+H]+: 190.0。将羧酸（R6COOH）和CDI按照1:1.1比例溶于乙腈中，将体系在搅拌至全部溶解。将反应体系降至室温，加入化合物2-3（1.0当量），搅拌至TLC显示反应完成。将反应体系用水稀释，乙酸乙脂萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸浓缩，得2-4。将化合物2-4、咪唑、三苯基磷、四溴化碳按照等当量比例溶于DCM中。将反应混合物搅拌至TLC反应完成; 将体系旋蒸浓缩，残余物柱层析得2-5。将得到的化合物2-5溶于DCM中，在冰浴下滴加三氟乙酸（20当量），在室温下搅拌至TLC反应完成。加水稀释反应液，用饱和碳酸钾溶液调至pH 10。用乙酸乙脂萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸浓缩得化合物2-6。
采用制备三氮唑相同的环合步骤；中间体A5（1.0当量）与中间体2-6（1.05当量）混合，搅拌至TLC显示反应完成，得到环化的氧二唑或者噻二唑终产物。
2-(乙基((5-苯基-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 546945DEST_PATH_IMAGE067
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 2H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.61(d, J = 7.4 Hz, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.96 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H),1.40 (br, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H18N5O6S2 + [M+H]+= 488.0693, found488.0693. MIC: 0.029μM。
(S)-2-(甲基(1-(5-苯基-1,3,4-氧二唑-2-基)乙基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 738892DEST_PATH_IMAGE068
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.57 – 7.48 (m, 3H), 7.02 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20(s, 3H), 1.83 (d, J = 5.0 Hz, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H18N5O6S2 + [M+H]+=488.0693, found 488.0689. MIC: 0.496μM。
(R)-2-(甲基(1-(5-苯基-1,3,4-氧二唑-2-基)乙基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 22106DEST_PATH_IMAGE069
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.56 – 7.49 (m, 3H), 7.02 (q, J = 5.2 Hz, 1H ), 3.33 (s, 3H), 3.20(s, 3H), 1.83 (d, J = 5.2 Hz, 3H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H18N5O6S2 + [M+H]+=488.0693, found 488.0688. MIC: 0.064μM。
(S)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-2-((2-(1-(5-苯基-1,3,4-氧二唑-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 779322DEST_PATH_IMAGE070
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.8Hz, 2H), 7.58 – 7.54 (m, 3H), 6.17 (br, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.87 (br, 3H). MS(+ESI) m/z calcd for C19H16N5O6S2 + [M+H]+= 474.0537, found 474.0530. MIC: >68μM。
2-(甲基((5-(甲基-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 780776DEST_PATH_IMAGE071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.51(s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C14H14N5O6S2 + [M+H]+= 412.0380, found 412.0382. MIC: 6.582μM。
2-(((5-环己基-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 776413DEST_PATH_IMAGE072
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.51(s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 2H),1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.73 – 1.70 (m, 1H), 1.39 – 1.25 (m, 4H), 0.88(br, 1H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H22N5O6S2 + [M+H]+= 480.1006, found480.1007. MIC: 0.119μM。
2-(((5-环己基甲基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 914134DEST_PATH_IMAGE073
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H),3.48 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.73 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.70 – 1.56 (m, 6H), 1,1.23 – 1.07 (m, 3H), 1.01 – 0.93 (m, 2H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC20H24N5O6S2 + [M+H]+= 494.1163, found 494.1163. MIC: 0.063μM。
2-(甲基((5-苯基-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 845181DEST_PATH_IMAGE074
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.2Hz, 2H), 7.59 – 7.63 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.52 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.43(s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H16N5O6S2 + [M+H]+= 474.0537, found474.0532. MIC: 0.030μM。
2-( ((5-(4-氯苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 599510DEST_PATH_IMAGE075
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H15ClN5O6S2 + [M+H]+= 508.0147, found 508.0142. MIC:0.028μM。
Figure 70943DEST_PATH_IMAGE076
2-( ((5-(3-氯苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.99(s, 1H),7.98 – 7.95(m, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.40 (s,2H), 3.53 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H15ClN5O6S2 - [M+H]+=508.0147, found508.0145. MIC: 0.022μM。
Figure 391066DEST_PATH_IMAGE077
2-( ((5-(4-氟苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H),3.53 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H15FN5O6S2 + [M+H]+=492.0442, found 492.0441. MIC: 0.061μM。
Figure 555331DEST_PATH_IMAGE078
2-( ((5-(3-氟苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.02 (br, 1H), 7.69 (br, 1H), 7.51 – 7.49 (m, 1H), 7.45 – 7.42 (m,1H), 5.42 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcdforC19H15FN5O6S2 +[M+H]+= 492.0442, found 492.0439. MIC: 0.049μM。
Figure 203481DEST_PATH_IMAGE079
2-( ((5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H),8.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (br,1H), 5.41 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC19H14F2N5O6S2 + [M+H]+= 510.0348, found 510.0345. MIC: 0.040μM。
Figure 478604DEST_PATH_IMAGE080
2-( ((5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H),8.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s,2H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC19H14F2N5O6S2 + [M+H]+= 510.0348, found 510.0345. MIC: 0.020μM。
Figure 918813DEST_PATH_IMAGE081
2-( ((5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H),9.00 (s, 1H), 8.06 (br, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H14F2N5O6S2 +[M+H]+= 510.0348, found 510.0346. MIC: 0.038μM。
Figure 988400DEST_PATH_IMAGE082
2-( ((5-(3,4-二氯苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H),8.99 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz,1H), 5.41 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC19H14Cl2N5O6S2 + [M+H]+= 541.9757, found 541.9755. MIC: 0.043μM。
Figure 389426DEST_PATH_IMAGE083
2-( ((5-(3,5-二氯苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H),8.99 (s, 1H), 7.97 (br, 2H), 7.92 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.43(s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H14Cl2N5O6S2 + [M+H]+= 541.9757,found541.9753. MIC: 0.022μM。
Figure 202661DEST_PATH_IMAGE084
2-( ((5-(4-氯苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-(甲磺酰基)- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.02 (s, 1H), 8.98 (s,1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.53(s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC19H15ClN5O6S2 + [M+H]+=508.0147, found 508.0143. MIC: 0.089μM。
Figure 497376DEST_PATH_IMAGE085
2-(甲基((5-苯基-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)氨基)-6-甲磺酰基- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.99 (s, 1H),7.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.58 – 7.54 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC19H16N5O5S3 + [M+H]+= 490.0308, found490.0310. MIC: 0.037μM。
Figure 737864DEST_PATH_IMAGE086
2-( ((5-(3-氯苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H15ClN5O5S3 + [M+H]+= 523.9918, found 523.9909. MIC: 0.004μM。
Figure 626186DEST_PATH_IMAGE087
2-( ((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.01 (br, 2H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.50 (d, J =6.8 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H15FN5O5S3 + [M+H]+=508.0214, found 508.0212. MIC: 0.047μM。
Figure 243112DEST_PATH_IMAGE088
2-( ((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.94(s, 1H) , 8.21 – 8.18 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 11.2 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 –7.37 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcdfor C19H15FN5O5S3 + [M+H]+= 508.0214, found 508.0209. MIC: 0.047μM。
Figure 392334DEST_PATH_IMAGE089
2-( ((5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (d, J = 0.4Hz, 1H), 9.00 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.33 – 8.27 (m, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 1H),7.38 – 7.28 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/ z calcd for C19H14F2N5O5S3 + [M+H]+= 526.0120, found 526.0119. MIC: 0.023μM。
Figure 334882DEST_PATH_IMAGE090
2-(((5-(环己基甲基)-1,3,4-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.08(s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (d, J = 6.2 Hz, 2H),1.72 – 1.60 (m, 6H), 1.23 – 1.15 (m, 1H), 0.97 – 1.05 (m, 3H). HRMS (+ESI) m/ z calcd for C20H24N5O5S3 +[M+H]+=510.0934, found 510.0937. MIC: 0.031μM。
Figure 507237DEST_PATH_IMAGE091
Figure 599958DEST_PATH_IMAGE092
Figure 806949DEST_PATH_IMAGE093
Figure 451557DEST_PATH_IMAGE094
2-( ((5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.12 – 8.02 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H),5.46 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC19H14F2N5O5S3 + [M+H]+=526.0120, found: 526.0124. MIC: 0.030μM。
2-( ((5-(3-氯-4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基- 8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H),8.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.6 Hz,1H), 5.46 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcdforC19H14ClFN5O5S3 + [M+H]+=541.9824, found 541.9827. MIC: 0.029μM。
2-( ((5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 9.00(s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),3.44 (s, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H14F2N5O5S3 + [M+H]+=526.0120, found:526.0124. MIC: 0.030μM。
2-(((5-(环己基)-1,3,4-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲磺酰基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99(s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.44 (s, 6H), 3.19 – 3.07 (m, 1H), 2.02 (d, J =10.8Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.52 –1.32 (m, 4H), 1.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C19H22N5O5S3+ [M+H]+=496.0778, found 496.0780. MIC: 0.032μM 。
结果显示：本发明化合物显示出了明显的抑菌效果，抑菌效果远超过阳性对照异烟肼，尤其是与阳性对照pBTZ169相比，本发明化合物具有明显好的cLogP值。

Claims (10)

1.一种苯并噻嗪酮化合物，其特征在于，所述苯并噻嗪酮化合物的化学结构式如下：
Figure 842205DEST_PATH_IMAGE001
其中，R5为以下取代基：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述苯并噻嗪酮化合物，其特征在于，R1包括硝基、卤素、氰基、醛基或者酯基；R2包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种；R3包括烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种；R4包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种；n为0～3；X为O、NH或者S；R6包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂环芳香基中的一种；R7包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基、杂环芳香基中的一种；R8包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基、杂环芳香基中的一种；R9包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂环芳香基中的一种。
3.权利要求1所述苯并噻嗪酮化合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
4.含有权利要求1所述苯并噻嗪酮化合物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
5.根据权利要求3或者4的应用，其特征在于，所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核。
6.以权利要求1所述苯并噻嗪酮化合物为活性成分的药物组合物。
7.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒、糖浆、粉剂或者注射剂。
8.权利要求1所述苯并噻嗪酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物A5与胺化合物反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
（2）将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物还原，得到化合物A7，化合物A7发生取代反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
或者将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物还原，得到化合物A7，化合物A7发生取代反应后叠氮反应，得到苯并噻嗪酮化合物；
或者将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮化合物发生叠氮反应，得到苯并噻嗪酮化合物。
9.根据权利要求8所述苯并噻嗪酮化合物的制备方法，其特征在于，化合物A3或2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸进行氯代反应，得到化合物A4；化合物A4与异硫氰酸盐反应，得到化合物A5。
10.根据权利要求8所述苯并噻嗪酮化合物的制备方法，其特征在于，反应在室温下进行。
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