UA123724C2 - Похідні 2-гомопіперазин-1-іл-4h-1,3-бензотіазин-4-ону і спосіб одержання 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону - Google Patents
Похідні 2-гомопіперазин-1-іл-4h-1,3-бензотіазин-4-ону і спосіб одержання 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону Download PDFInfo
- Publication number
- UA123724C2 UA123724C2 UAA201710145A UAA201710145A UA123724C2 UA 123724 C2 UA123724 C2 UA 123724C2 UA A201710145 A UAA201710145 A UA A201710145A UA A201710145 A UAA201710145 A UA A201710145A UA 123724 C2 UA123724 C2 UA 123724C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- branched
- linear
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- JCLDNLBORRGMTN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical class N1(CCNCCC1)C=1SC2=C(C(N=1)=O)C=CC=C2 JCLDNLBORRGMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical class C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- FRARPACTAFPNNL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical class FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C(Cl)=O)=C1 FRARPACTAFPNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- UXUPZQOGVYFXTI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoyl isothiocyanate Chemical compound ClC1=C(C(=O)N=C=S)C=C(C=C1)C(F)(F)F UXUPZQOGVYFXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 claims 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000006448 Buruli Ulcer Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000023081 Buruli ulcer disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010066289 Mycobacterium ulcerans infection Diseases 0.000 abstract description 7
- -1 piperazine 1, 3-benzothiazine-4-one hydrochlorides Chemical class 0.000 abstract description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VCHUDUVECMVVAX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexyl-1,4-diazepan-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)c1cc(cc2c1sc(nc2=O)N1CCCN(CC1)C1CCCCC1)C(F)(F)F VCHUDUVECMVVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOWGCWIDCJFGFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(Cl)=O)=C1Cl MOWGCWIDCJFGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCNHFUDTRRGRGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=NSC2=C1 RCNHFUDTRRGRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDKDDLPUVOVPD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazin-4-one;hydrochloride Chemical class Cl.C1=CC=C2C(=O)N=CSC2=C1 IXDKDDLPUVOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOYHABMLRNQHS-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-1,4-diazepane Chemical compound C1CCNCCN1CC1CCCCC1 MBOYHABMLRNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WLPJEINUBKNNBB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCN1CCN(CC1)c1nc(=O)c2cc(cc([N+]([O-])=O)c2s1)C(F)(F)F WLPJEINUBKNNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFAYEMSAYQZLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-heptylpiperazin-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCN1CCN(CC1)c1nc(=O)c2cc(cc([N+]([O-])=O)c2s1)C(F)(F)F HJFAYEMSAYQZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWMIKLBLVWHEY-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1,3-benzothiazin-4-one Chemical class S1C2=CC=CC=C2C(=O)N=C1N1CCNCC1 LZWMIKLBLVWHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBGHBBRVJAPJCM-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-2-(4-pentyl-1,4-diazepan-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCN1CCCN(CC1)c1nc(=O)c2cc(cc([N+]([O-])=O)c2s1)C(F)(F)F UBGHBBRVJAPJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 101100534115 Drosophila melanogaster Snup gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101150037717 Mavs gene Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029443 Nocardia Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010029444 Nocardiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLGKPAEXICWRH-UHFFFAOYSA-N S-cyano 2-chlorobenzenecarbothioate Chemical compound ClC1=C(C(=O)SC#N)C=CC=C1 MOLGKPAEXICWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003224 resazurin reduction assay Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HDMUZJSYDIHERE-UHFFFAOYSA-M sodium piperazine carbamodithioate Chemical class C(N)([S-])=S.N1CCNCC1.[Na+] HDMUZJSYDIHERE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
Abstract
Надані похідні 2-гомопіперазин-1-іл-4Н-1,3-бензотіазин-4-ону формули (І). Вони придатні при лікуванні бактеріальних інфекцій, зокрема туберкульозу, виразки Бурулі і лепри. Також наданий спосіб одержання гідрохлоридів 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону.
Description
Надані похідні 2-гомопіперазин-1-іл-4Н-1,3-бензотіазин-4-ону формули (І). Вони придатні при лікуванні бактеріальних інфекцій, зокрема туберкульозу, виразки Бурулі і лепри.
Також наданий спосіб одержання гідрохлоридів 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону.
Галузь техніки
Даний винахід належить до похідних 2-гомопіперазин-1-іл-4ІН-1,3-бензотіазин-4-ону і їх застосування в способі лікування інфекцій ссавців, що викликаються бактеріями, особливо туберкульозу (ТВ), виразки Бурулі і лепри. В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до способу одержання гідрохлоридів 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону.
Рівень техніки, передній до винаходу
Мікобактерії досаждають людству протягом декількох тисячоліть, викликаючи такі серйозні захворювання як туберкульоз (ТВ), лепра і виразка Бурулі. Відносно тяжкості захворювання і смертності, ТВ незаперечно є найбільш значущою і важливою загрозою здоров'ю людини, частково внаслідок зростаючого поширення первинної стійкості до сучасних лікарських засобів.
Таким чином, існує зростаюча необхідність у нових сполуках з новим механізмом дії (ВаІдапевй,
Т.5., Р.М. Аїгаїї, апа 5.Т. Соїє. Ттепав Ріаптасої. З5сі., 2008. 29(11): р. 576-81.), а також вони можуть знайти застосування в лікуванні інших мікобактеріальних захворювань і інфекцій, що викликаються іншими Согупебрасіегіпеае. Завдяки контрольним заходам, що здійснюються
Всесвітньою Організацією Охорони здоров'я, лепра близька до усунення як проблема охорони здоров'я (Вгійоп, УМ.). ії О.М. ГосКмоой. І апсеї, 2004. 363(9416): р. 1209-19), хоча зростаюче занепокоєння викликає нове захворювання, виразка Бурулі (Оетапоеї, С., Т.Р. Зііпеаг, і 5.Т.
Соїе. Маї. Веу. Містобріо!, 2009. 7(1): р. 50-60).
В останні двадцять років лікарсько-стійкий туберкульоз досяг тривожного рівня. В 1990 роки зростаюче занепокоєння викликала форма з множинною лікарською стійкістю (МОМ), коли
Мусовбасієгішт шбегсціовіз набувала стійкість до основних лікарських засобів першої лінії, тобто ізоніазиду і рифампіцину. В світі нараховується 500000 випадків МОК-ТВ, з яких 570000 виявлені в Європі (7ідпої, М. еї аї. 9. Іптесі. Оів., 2006. 194: 479-485; Евєагв, В., 5. Кацїтапп, У.
Тег Мешенп 4. А. 7итіа. Тибегсицовів (Едіпб) 2010. 90: 182-187).
В останнє десятиліття МОК-штами М. іїшбегсціовзіз набули додаткові мутації стійкості до лікарських засобів другої лінії, що обумовлює захворювання з широкою лікарською стійкістю (ХОК). На додаток до ізоніазиду і рифампіцину ХОК-штами М. їшбегсціо5і5 також стійкі до фторхінолонів і до аміноглікозидів, що ін'єкуються (даззаї, М. 5 МУ. К. Візпаї. І апсеї Іптесі. рів. 2009. 9: 19-30). У цей час більше 50 країн зареєстрували ХОК-ТВ, таким чином підкреслюючи
Зо необхідність і важливість пошуку нових лікарських засобів для лікування чутливого до лікарських засобів і лікарсько-стійкого ТВ. На додаток до нового механізму дії новий лікарський засіб проти ТВ успішно демонструє високу активність так, що можна зменшувати тривалість лікування; і високу специфічність так, що можна уникнути побічних ефектів, включаючи знищення кишкової флори. Переважно, новий лікарський засіб підходить для перорального введення.
Для лікування мікобактеріальних захворювань людей і ссавців як лікарські засоби можна використовувати 2-амінозаміщені 1,3-бензотіазин-4--они. У цей час найбільш активними доступними сполуками Є 2-(25)-2-метил-1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5|дец-8-ил|-8-нітро-6- (трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4-он (812043) (М. МаКагом еї аЇ. Зсієпсе, 2009, 324, 801;
М.А. Равса, еї а). Апійтістр. Адепізє Спетоїйег., 2010, 54, 1616) і 2-|(4- (циклогексилметил)піперазин-1-іл|-8-нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4-он (РВТ2169) (У. МаКагом егаІ. ЕМВО Мої. Меа. 2014, 6(3):372-83).
Таким чином, бажано одержати лікарські засоби, ефективні при лікуванні інфекцій ссавців, що викликаються бактеріями, особливо таких захворювань, як туберкульоз, виразка Бурулі і лепра, з покращеною інгібуючою активністю. Переважно, щоб ці лікарські засоби були ефективні проти МОК- і ХОК-штамів, а також штамів, які стійкі до інших лікарських засобів.
Сучасні способи синтезу 2-амінозаміщених 1,3-бензотіазин-4-онів описані, наприклад, в УМО 2007/134625, УМО 2009/010163 ії ЕР2029583. Ці способи включають: 1) Реакцію 2-хлорбензкарбоксаміду з заміщеним натрійдитіокарбаматом піперазину
БО (наприклад, УМО 2009/010163, способи А-С).
Спосіб А Спосіб В
В
Кз. М щі ва ро сомн, т надлишек мазс(вмньвь а М. мавс(зуньне
Кк У
З в і і
Кз... сяк В МЕеКв в. и НС АМКьНе ще --к п ТМ о
Ця реакція призводить до формування вільного Н2г5, що може призводити до небажаних побічних продуктів, таким чином, негативно впливаючи на чистоту і вихід. 2) Реакцію 2-хлорбензкарбоксаміду з алкілксантогенатом металу. Далі проводять реакцію виділеного 2-алкокси-4Н-1,3-бензотіазин-4-ону з вторинним аміном (УМО 2009/01063). в Кк
Ва. я ло кВС(ВІЮАК Ва. и В. ОА г | й пит й | о М
В "сОоМН; В т й в пт 0 н,
НМКеКе Ва. я. шо МК5Ке --- АЖ
М
Ос к-т о
Ця реакція являє собою двоетапну реакцію, яка вимагає виділення проміжного продукту. 3) Реакцію 2-хлорбензоїлхлориду (наприклад, УМО 2009/010163, спосіб 0) з сіллю тіоціанату, а потім обробку неочищеного 2-хлорбензоїлтіоціанату відповідним вторинним аміном (ЕР 2029583). В цьому способі вихід кінцевого продукту знаходиться в діапазоні нижче 1 95, що є незадовільним і небажаним для промислового застосування.
Через ці недоліки вкрай бажано розробити спосіб одержання 2-амінозаміщених 1,3- бензотіазин-4-онів, особливо похідних //2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону, який перевершує способи попереднього рівня техніки і який підходить для виробництва в промисловому масштабі.
Несподівано було виявлено, що гідрохлориди 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону загальної формули (Іа) можна одержувати з високим виходом за допомогою (1) реакції 2-хлор-3- нітро-5-(трифторметил)бензоїлхлориду загальної формули (І) з тіоціанатом М-5СМ, (2) з подальшою реакцією з 2-заміщеним піперазином або гомопіперазином і (3) підкисленням соляною кислотою.
1 Мм-5СМ 4 в
Кк е де ог сі йонмо ля вл (снуп
Сі М
ЕзС 3. НС Езс НС о о (1) (Ів)
Цим способом гідрохлориди загальної формули (Іа) одержують з високими виходами (58 95- 78 95) і високою чистотою в реакції в одній посудині. Це відкриття було дуже несподіваним, тому що з попереднього рівня техніки було відомо, що реакція похідних піперидину з ізотіоціанатом призводить до дуже низьких виходів нижче 1 95 (див. ЕР 2029583).
Суть винаходу
Таким чином, даний винахід належить до способу одержання гідрохлоридів 2- (гомо)піперазин- (діазепан) 1,3-бензотіазин-4-ону загальної формули (Іа), який включає наступні стадії: (1) реакцію заміщеного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлхлориду формули (ІІ) з тіоціанатом
М-5СМ; р (7 г й ря ХХ
Оу (2) реакцію одержаного заміщеного 2-хлор-5-«(трифторметил)бензоїлізотіоціанату без виділення з заміщеним піперазином або гомопіперазином формули (ЇЇ); / х моля чи , (СНО о) (3) підкислення одержаного 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону соляною кислотою з одержанням сполуки формули (Іа). в! ра й
Ї вл. лен . в. В ра пу би ( 2)
І м к-т я рай
ЕзС Я неї о (зв) де п являє собою 1 або 2; переважно 2;
В' являє собою лінійну, розгалужену або циклічну Сз-і2-алкільну групу, лінійну, розгалужену або циклічну Сз-іг2-алкенільну групу або лінійну або розгалужену Сз-1і2-алкінільну групу, які всі можуть бути заміщені галогеном (таким як НЕ, СІ, Вг і І), і де одна або дві СНо-групи можуть бути заміщені О або 5, або ванн де
Х являє собою лінійну або розгалужену С:-в-алкільну групу, лінійну або розгалужену Сч1-6- алкенільну групу або лінійну або розгалужену С. -в-алкінільну групу;
У являє собою прямий зв'язок, О, 5, МН, ММе, МЕї або МРГ; 7 являє собою прямий зв'язок або лінійну або розгалужену С.-з-алкільну групу;
О являє собою циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл або нафтил, який може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, лінійної або розгалуженої С.1-з-алкоксигрупи, лінійної або розгалуженої Сі-з-алкенілоксигрупи, лінійної або розгалуженої С1-з-алкінілоксигрупи, моно-, ди- або трифторметилу;
М являє собою лужний метал або МНе; переважно Ма, К або МНе.; більш переважно МНа;
В? являє собою МО», МНОН; переважно МО».
У другому аспекті даний винахід належить до похідних 2-гомопіперазин-1-іл-4Н-1,3- бензотіазин-4-ону загальної формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, зокрема до їх гідрохлоридів. 1
Меч Ж во ШИ, воши
Л, М
ЕС те о () де п являє собою 2;
В' являє собою лінійну, розгалужену або циклічну Сз-1і2-алкільну групу, лінійну, розгалужену або циклічну Сз-і2-алкенільну групу, лінійну, розгалужену або циклічну Сз-і2-алкінільну групу, які всі можуть бути заміщені галогеном (таким як Е, СІ, Вг і І), ії де одна або дві СНо-групи можуть бути заміщені О або 5, або ї о
ЗХ ЗУ де
Х являє собою лінійну або розгалужену Сі-в-алкільну групу, лінійну або розгалужену Сі1-6- алкенільну групу або лінійну або розгалужену С. -в-алкінільну групу;
У являє собою прямий зв'язок, О, 5, МН, ММе, МЕЇ або МРГ; 7 являє собою прямий зв'язок або лінійну або розгалужену С.-з-алкільну групу;
О являє собою циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл або нафтил, який може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, лінійної або розгалуженої С.1-з-алкоксигрупи, лінійної або розгалуженої С.-з-алкенілоксигрупи, лінійної або розгалуженої С .1-з-алкінілоксигрупи, моно-, ди- або трифторметилу; і
Ко) В2 являє собою МО» або МНОН; переважно МО».
Докладний опис винаходу
У першому аспекті, даний винахід належить до синтезу в одному резервуарі з одержанням гідрохлоридів 2-піперазин- і 2-гомопіперазин-1,3-бензотіазин-4-ону загальної формули (а).
Термін "гомопіперазин" є синонімом терміну "діазепан' і їх можна використовувати взаємозамінно.
Оскільки спосіб за даним винаходом являє собою синтез в одному резервуарі, виділення і очищення проміжних сполук, які можуть бути важкими і, як правило, знижують вихід кінцевого продукту, є необов'язковими.
Спосіб за винаходом включає наступні стадії: (1) реакцію заміщеного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлхлориду формули (ІІ) з тіоціанатом
М-5СМ; (2) реакцію одержаного заміщеного 2-хлор-5-«(трифторметил)бензоїлізотіоціанату без виділення з заміщеним піперазином або гомопіперазином формули (ІІ); (3) підкислення одержаного 2-піперазин- або 2-гомопіперазин-1,3-бензотіазин-4-ону соляною кислотою з одержанням сполуки формули (Іа).
1 Мм-5СМ 4
Ж в2 ЯК-- ' в2 гом сі 7 М й 5. мМ (снуд
Сі М
Езс 3. НСІ Езс | НСІ о о (1) (Ів)
На цій схемі п, К", М, і КЗ: є такими, як визначено вище. Переважні варіанти здійснення К' і
В? є такими, як описано нижче відносно сполук за винаходом.
Сполуки, де Кг являє собою МНОН можна одержувати, відновлюючи відповідну сполуку формули (Іа), де К? являє собою МО», способом, відомим фахівцю.
Гідрохлориди загальної формули (Іа), які одержують способом за даним винаходом, стандартними способами, які відомі фахівцю, можна перетворювати у відповідні сполуки загальної формули (І), тобто у форму вільної основи або інші її фармацевтично прийнятні солі.
Зокрема, вільну основу можна з метою зручності одержувати реакцією гідрохлориду з карбонатом натрію.
Спосіб за даним винаходом переважно проводять в органічному розчиннику, переважно
ТНЕ або ацетоні, найбільше переважно ТНЕ.
Далі в даному документі описаний особливо переважний варіант здійснення способу за винаходом:
На першій стадії реакції розчин заміщеного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлхлориду в ТНЕ, переважно 2-хлор-З3-нітро-5-(трифторметил)бензоїлхлориду, додають у розчин тіоціанату М-
ЗСМ при температурі від -10 "С до «30 "С, переважно від -5 "С до 20 "с.
На цій стадії тіоціанатну сіль М-5СМ переважно використовують в молярному співвідношенні відносно сполуки формули (Ії) від 1 до 3, більш переважно від 1 до 1,4.
Після реакції тіоціанату з заміщеним 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлхлоридом з одержанням відповідного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлізотіоціанату за допомогою фільтрації вилучають осаджений білий твердий лужний хлорид амонію.
На другій стадії реакції свіжий перегнаний заміщений піперазин або гомопіперазин в ТНЕ крапельно додають у маточний розчин заміщеного 2-хлор-5- (трифторметил)бензоїлізотіоціанату при температурі від -10 "С до 75 "С, переважно від 0 "С до т-50 "С. При зберіганні при температурі від 0 "С до 30 "С, переважно при 25 "С, протягом від 0,5 до З годин з реакційної суміші осаджується вільна основа 2-піперазин- або 2-гомопіперазин- 1,3-бензотіазин-4-ону у вигляді твердої речовини.
Заміщений піперазин або гомопіперазин використовують в молярному співвідношенні
Зо відносно сполуки формули (ІЇ) від 1 до 5, переважно в молярному співвідношенні від 1 до 2.
На кінцевій стадії підкислення одержану реакційну суміш обробляють розчином НОСІ у воді або органічному розчиннику, переважно метанолі, етанолі, ізопропанолі або етилацетаті, таким чином, перетворюючи вільну основу в гідрохлорид. Гідрохлорид осаджується з реакційної суміші і утворюється з високим виходом і чистотою.
Переважно, НСІ використовують у концентрації 5 95 і додають у такій кількості, щоб довести рН приблизно до 2. Суміш охолоджують протягом ночі переважно при температурі 4 "с.
Осаджений гідрохлорид 2-піперазин- або 2-гомопіперазин-1,3-бензотіазин-4-ону відфільтровують, а потім промивають невеликою кількістю органічного розчинника, переважно ацетону.
У другому варіанті здійснення даний винахід належить до нових похідних 2-піперазин-1-іл- 4Н-1,3-бензотіазин-4-ону формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, зокрема до гідрохлоридів сполук формули (1):
д во щ й
М СНо)п дж Я гас о () де п, К' і Кг є такими, як визначено вище.
У переважному варіанті здійснення К!' являє собою лінійну, розгалужену або циклічну Сз-12- алкільну групу, яка може бути заміщена галогеном, і де одна або дві СНо-групи можуть бути Заміщені О або 5. У більш переважному варіанті здійснення Б' являє собою лінійну, розгалужену або циклічну Сз-і2-алкільну групу, де одна з СНе-груп може бути заміщена 0. Навіть у більш переважному варіанті здійснення ВЕ" являє собою лінійну, розгалужену або циклічну Са-о- алкільну групу, де одна з СНо-груп може бути заміщена 0. У найбільш переважному варіанті здійснення ЕК! являє собою лінійну або циклічну Са4-е-алкільну групу.
В особливо переважному варіанті здійснення сполук формули (І) Е" являє собою лінійну або циклічну Са-о-алкільну групу, а К? являє собою МО».
Сполуки формули (І) можуть знаходитися у формі їх вільних основ або їх фармацевтично прийнятних солей, включаючи їх гідрохлориди, сульфати, нітрати, метансульфонати, бензолсульфонати, оксалати, малеати, фосфати, малати, тартрати, фумарати і саліцилати, переважно їх гідрохлориди і сульфати. Особливо переважними є гідрохлориди.
Сполуки формули (І) за винаходом демонструють сильну антибактеріальну активність, особливо проти мікобактерій, з мінімальною інгібуючою концентрацією (МІС) у діапазоні х«0,2-1 нг/мл для М. Шврегсціовзіз НЗ7Ку, визначеною способом відновлення резазурину ().С. Раіотіпо,
А. Мапіп, М. Сатасно, Н. Сиета, У. Зм/іпд5, Е. Ропав!в, Апіїтістор. Адепі5 СпетоїНег., 2002, 46, 2720-2122). При цьому сполуки за винаходом демонструють високий рівень селективності відносно мікобактерій і споріднених актинобактерій так, що очікується їхня асоціація з меншою кількістю несприятливих впливів.
Таким чином, сполуки за винаходом придатні для лікування мікобактеріальних інфекцій, і навіть інших актинобактеріальних інфекцій, таких як дифтерія або нокардіоз, у людей і у тварин.
Особливо сильнодіючими вони є при лікуванні туберкульозу, виразки Бурулі і лепри.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуки за винаходом можна одержувати способом, відомим фахівцю, наприклад, змішуючи загальноприйняті ексципієнти і проводячи таблетування.
Далі даний винахід описаний у даному документі більш докладно за допомогою необмежуючих прикладів, що приводяться нижче.
Приклади
Хімічні сполуки і розчинники діставали в АМа-Аезаг (СВ) або в Аїйгісп Со. (Зідта-Аїатсн
Сотрапу, 5і-Іоців, 05). Їх використовували без додаткового очищення.
Температуру плавлення визначали способом ВР і не коригували (ЕІесігоїпегптаї 9001, ЗВ).
Проводили аналіз молекулярних формул (Сагпіо-Егба 5500, Маїу).
Спектри ЯМР визначали з використанням Магіап Опйу Ріи5 300 (О5А). Зсуви для "Н ЯМР реєстрували в м. д. у бік слабкого поля з ТМ5 (5).
Мас-спектри одержували з використанням пристрою Ріппідап 550-700 (О5А) з прямою ін'єкцією.
Реакції і чистоту сполук контролювали за допомогою ТС з використанням алюмінієвих аркушів Зіїсаде! 60 254 (МегсК Со, Септапу).
Приклад 1
Гідрохлорид 2-(4-(циклогексилметил)-1,4-діазепан-1-іл|-в-нітро-6-«(трифторметил)-4Н-1,3- бензотіазин-4-ону (сполука 1)
Розчин 5,0 г (17,3 ммоль) свіжого 2-хлор-3-нітро-5-(трифторметил)бензоїлхлориду в 25 мл
ТНЕ додавали в розчин 1,45 г (19,0 ммоль) МНа.ЗСМ в 25 мл ТНЕ протягом 5 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш витримували протягом 10 хв. при кімнатній температурі, і білу тверду речовину (МНАСІ) швидко вилучали за допомогою фільтрації і промивали 5 мл ТНЕ. До маточної рідини протягом 5 хв. при кімнатній температурі крапельно додавали розчин 3,40 г (17,3 ммоль) перегнаного 1-(циклогексилметил)-1,4-діазепану в 25 ТНЕ і формувалася жовта тверда речовина. Реакційну суміш витримували протягом 1 години при кімнатній температурі, і потім обробляли 5 95 розчином НСІ в Мен до досягнення рН «2. Суміш охолоджували до 4 "С протягом ночі. Відфільтровували ясно-жовтий 2-(4-(циклогексилметил)-1,4-діазепан-1-іл|-8- нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4-он і промивали невеликим об'ємом ацетону.
Продукт перекристалізовували з придатного розчинника, такого як ЕЮН.
Вихід: 67 96
Т. плавл.: 269-271 "С(ЕЮН)
М5 (маса/заряд): 470 (МУ)
ІН ЯМР (0ОМ50-4в): б 10,93 (ІН, розширений с, МН), 8,80 і 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 4,60 і 4,32 (2Н, розширений с, МОН г), 3,78 (2Н, розширений с, МНеОН г»), 3,16 (2Н, розширений с, МОН), 3,18 (2Н, розширений с, МОН»), 2,96 (2Н, розширений с, СН»), 2,12 (2Н, розширений с, МОН»), 1,86 (2Н, розширений с, СНе), 1,74 і 1,55 (11Н, 2 м, НС(СН»)») м. д.
Аналіз для СгіНо5ЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 49,75; Н, 5,17; М, 11,05
Виявлено: С, 49,64; Н, 5,14; М, 11,14
Сполуки, що приводяться нижче, одержували способом за прикладом 1 за винятком використовування придатного похідного (гомо)піперазину.
Приклад 2
Гідрохлорид 8-нітро-2-(4-пентил-1,4-діазепан-1-іл)-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4- ону (сполука 2)
Вихід: 59 96
Т. плавл.: 246-248 "С(ЕОЮН)
М5 (маса/заряд): 444 (МУ)
І"Н ЯМР (0М50-ав): б 10,89 (1Н, розширений с, МН), 8,82 і 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,76- 4,62 (21Н, дещо більше розширений с, 9 СН» і СН3з) м. д.
Аналіз для СтоНозЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 47,45; Н, 5,29; М, 11,32
Виявлено: С, 47,47; Н, 5,26; М, 11,30
Приклад З
Гідрохлорид //2-(4-гексил-1,4-діазепан-1-іл)-8-нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4- ону (сполука 3)
Вихід: 63 96
Т. плавл.: 249-251 "С(ЕЮН)
М5 (маса/заряд): 458 (М)
І"Н ЯМР (ОМ50-адв): б 10,92 (1Н, розширений с, МН), 8,81 і 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 і 4,21 (2Н, розширений д, МНН»), 3,92 (2Н, розширений с, МОН»), 3,65 (2Н, розширений с, МОН»), 3,06 (2Н, розширений с, МОН»), 2,32 (2Н, розширений с, МОН»), 1,76 (2Н, розширений с, СНг), 1,35 (6Н, розширений с, (СНг)»з) і 0,94 (2Н, розширений с, СН») м. д.
Аналіз для СгоНо5ЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 48,53; Н, 5,29; М, 11,32
Виявлено: С, 48,59; Н, 5,23; М, 11,27
Приклад 4
Гідрохлорид 2-І(4-(2-циклогексилетил)-1,4-діазепан-1-іл|-в-нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3- бензотіазин-4-ону (сполука 4)
Вихід: 60 96
Т. плавл.: 274-277 "С(ЕОЮН)
М5 (маса/заряд): 484 (МУ)
І"Н ЯМР (0М50-ав): б 10,86 (1Н, розширений с, МН), 8,82 і 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,91- 4,65 (25Н, дещо більше розширений с, 12 СН» і СН) м. д.
Аналіз для Сг2На7ЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 50,72; Н, 5,42; М, 10,75
Виявлено: С, 50,75; Н, 5,59; М, 10,59
Приклад 5
Гідрохлорид /2-(4-гептил-1,4-діазепан-1-іл)-8-нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4- ону (сполука 5) бо Вихід: 67 Фо
Т. плавл.: 256-258 "С(ЕЮН)
М5 (маса/заряд): 472 (МУ)
ІН ЯМР (ОМ50-дв): б 10,85 (1Н, розширений с, МН), 8,81 ї 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 1,12- 4,68 (25Н, дещо більше розширений с, 11 СН» і СНЗз) м. д.
Аналіз для СгіН27ЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 49,55; Н, 5,54; М, 11,01
Виявлено: С, 49,47; Н, 5,50; М, 11,09
Приклад 6
Гідрохлорид 2-(4-циклогексил-1 ,4-діазепан-1-іл)-8-нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3- бензотіазин-4-ону (сполука 6)
Вихід: 64 95
Т. плавл.: 290-293 "С(ЕІЮН/Н2гО)
М5 (маса/заряд): 456 (МУ)
І"Н ЯМР (0М50-ав): б 10,89 (1Н, розширений с, МН), 8,82 і 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 0,87- 4,65 (21Н, дещо більше розширений с, 10 СН» і СН) м. д.
Аналіз для СгоНгаЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 48,73; Н, 4,91; М, 11,37
Виявлено: С, 48,66; Н, 4,94; М, 11,42
Приклад 7
Гідрохлорид 8-нітро-2-(4-(2-фенілетил)-1,4-діазепан-1-іл|-6-"'трифторметил)-4Н-1,3- бензотіазин-4-ону (сполука 7)
Вихід: 58 96
Т. плавл.: 264-267 "С(ЕІЮН/НгО)
М5 (маса/заряд): 478 (МУ)
І"Н ЯМР (О0М50-ав): б 11,32 (1Н, розширений с, МН), 8,98 і 8,89 (два 1Н, два с, 2СН), 7,21- 7,АЗ (5Н, м, СеНб), 4,60 і 4,34 (2Н, розширений д, МНСН»г), 4,01 (2Н, розширений с, МОН»), 3,65 (2Н, розширений с, МОН»), 3,32 (2Н, розширений с, МОН»), 3,13 (2Н, розширений с, СН»), 2,61
Зо (2Н, розширений с, СН»), 2,40 (2Н, розширений с, МНН») м. д.
Аналіз для СггНаЕзМаОзо5 х НОЇ:
Розраховано: С, 51,31; Н, 4,31; М, 10,88
Виявлено: С, 51,37; Н, 4,37; М, 10,93
Приклад 8
Синтез гідрохлориду гідрохлориду 2-(4-(циклогексилметил)піперазин-1-іл|-в8-нітро-6- (трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4-ону (РВТ2169 х НОЇ) (сполука 8)
Вихід: 78 96
Т. плавл.: 296-297 "С (ЕЮН/НгО)
М5 (маса/заряд): 456 (МУ)
І"Н ЯМР (ОМ50-йв): б 11,13 (ІН, розширений с, МН), 8,86 і 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 (2Н, розширений с, МНСН»г), 3,94 (2Н, розширений с, МНеУН»), 3,18 (2Н, розширений с, МСНг), 3,18 (2Н, розширений с, МОН»), 2,96 (2Н, розширений с, СН»), 1,75 і 1,53 (11Н, 2 м, НС(СН»)5) м. д.
Аналіз для СгоНозЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 48,73; Н, 4,91; М, 11,37
Виявлено: С, 48,79; Н, 4,85; М, 11,46
Сполуки, що приводяться нижче, у формі ясно-жовтих кристалів одержували таким самим способом, як приклад 8.
Приклад 9
Гідрохлорид 2-(4-(2-циклогексилетил)піперазин-1-іл|-8-нітро-6-«-трифторметил)-4Н-1,3- бензотіазин-4-ону (сполука 9)
Вихід: 76,7 Фо
Т. плавл.: 271-273 "С (ЕЮН/Н2гО)
М5 (маса/заряд): 470 (МУ)
ІН ЯМР (0М50-ав): б 11,13 (1Н, розширений с, МН), 8,86 і 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,91 (АН, розширений с, М(СНг)»г), 2,51 (4Н, розширений с, М(СНг)»г), 2,36 (2Н, т, СН»), 1,70-0,85 (1ЗН, 4 розширений м, СН»А-СН(СвНо)) м. д. 60 Аналіз для СгіНо5ЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 49,75; Н, 5,17; М, 11,05
Виявлено: С, 49,63; Н, 5,11; М, 11,20
Приклад 10
Гідрохлорид 2-(4-гептилпіперазин-1-іл)-8-нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4-ону (сполука 10)
Вихід: 68 96
Т. плавл.: 254-256 "С (ЕЮН/НгО)
М5 (маса/заряд): 458 (М)
І"Н ЯМР (ОМ50-йв): б 11,01 (ІН, розширений с, МН), 8,85 і 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,90 (4Н, розширений с, М(СН?г)г), 2,52 (4Н, розширений с, М(СНг)г2), 2,33 (ЗН, т, СН), 1,43 (2Н, розширений м, Сг»), 1,28 (8Н, розширений м, 4СнНг»), 0,86 (ЗН, т, СНз) м. д.
Аналіз для СгоНо5ЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 48,53; Н, 5,29; М, 11,32
Виявлено: С, 48,61; Н, 5,22; М, 11,18
Приклад 11
Гідрохлорид 8-нітро-2-(4-(4-феноксибутил)піперазин-1-іл|-6-(трифторметил)-4Н-1,3- бензотіазин-4-ону (сполука 11)
Вихід: 74 96
Т. плавл.: 256-258 "С (ЕЮН)
М5 (маса/заряд): 508 (М)
І"Н ЯМР (ОМ50-йв): б 10,93 (ІН, розширений с, МН), 8,91 і 8,80 (два 1Н, два с, 2СН), 7,29 (2Н, т, 2СН), 6,93 (ЗН, д, ЗСН), 4,03 (2Н, т, ОСН»), 3,65 (2Н, д, 2СН), 3,19 (4Н, розширений м,
М(СН»)»г), 1,94 і 1,79 (АН, 2 розширений м, 2СНг) м. д.
Аналіз для СгзНозЕзМаОа5 х НОЇ:
Розраховано: С, 50,69; Н, 4,44; М, 10,28
Виявлено: С, 50,47; Н, 4,32; М, 10,16
Приклад 12
Гідрохлорид 2-14-ІЗ3-(4-фторфенокси)пропіл|піперазин-1-іл)-8-нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-
Зо бензотіазин-4-ону (сполука 12)
Вихід: 77 Фо
Т. плавл.: 261-2637 "С (етанол)
М5 (маса/заряд): 512 (МУ)
І"Н ЯМР (ОМ50-ав): б 10,97 (1Н, розширений с, МН), 8,85 і 8,76 (два 1 Н, два с, 2СН), 7,11 (2Н, т, 2СН), 6,94 (2Н, м, 2СН), 4,12 (2Н, т, ОСН»), 3,85 (4Н, розширений с, М(СНг)»г), 2,52 (4Н, розширений с, М(СНг)»г), 2,48 (2Н, м, СН»), 1,83 (2Н, а, СН2г) м. д.
Аналіз для Сг2НгобаМаОа5 х НОЇ:
Розраховано: С, 48,14; Н, 3,86; М, 10,21
Виявлено: С, 47,97; Н, 3,83; М, 10,27
Приклад 13
Гідрохлорид 2-(4-бутилпіперазин-1-іл)-8-нітро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотіазин-4-ону (сполука 13)
Вихід: 67 96
Т. плавл.: 239-241 "С (ЕЮН/Н2гО)
М5 (маса/заряд): 416 (М)
ІН ЯМР (0М50-ав): б 10,06 (1Н, розширений с, МН), 8,85 і 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,90 (АН, розширений с, М(СНг)г), 2,51 (4Н, розширений с, М(СНг)»), 2,32 (2Н, т, СН»), 1,46 і 1,33 (4Н, 2 м, 2СН»), 0,91 (ЗН, т, СНз) м. д. 5О Аналіз для С17НіоЕзМаОзо х НОЇ:
Розраховано: С, 45,09; Н, 4,45; М, 12,37
Виявлено: С, 45,16; Н, 4,54; М, 12,30
Приклад 14
Інгібуюча активність сполук за винаходом проти мікобактерій іп міїто.
Активність проти штамів М. їшрегсціовіє НЗ7Км і МВТ1 визначали за допомогою аналізу відновлення резазурину (МіСос). Спосіб докладно описаний в .).С. РаЇотіпо, А. Магііп, М.
Сатасно, Н. Сиеїта, 9. Зм/іпдв, Е. Ропавів, Апіїтістор. Адепі5 СпетоїНег., 2002, 46, 2720-2722.
Результати представлені в таблиці 1.
Таблиця 1 сполука Ш0- 0217 нал МТВ! у МІС99 МІС99 0,001 нд 0,0002 0,0002 0,0002 0,0003 11111116 11111111 мкмл/ | 0,001 0,0008
РВТ2169 0,0003 н. д. - недоступно
НЗ7Ву - чутливий до ВТ штам дикого типу
МТВ - стійкий до ВТ2 мутант НЗУКмМ
З таблиці 1 вище чітко видно, що сполуки за даним винаходом є більш ефективними проти стійкого до ВТ мутанта МВТ, ніж сполука на попередньому рівні техніки РВТ2169, і є однаково ефективними проти НЗ7Ку.
Claims (15)
1. Спосіб одержання сполуки формули (Іа), що включає наступні стадії: 15 (І) реакцію заміщеного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлхлориду формули (ІІ) з М-5СМ: де ри ке; Є вка Ї о (2) реакцію одержаного неочищеного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлізотіоціанату без виділення з заміщеним піперазином або гомопіперазином формули (ІП): Й, Кй х З ні Ма й чи --(СНодп ; (ПІ) 20 (3) підкислення одержаного таким чином 2-піперазин- або 2-гомопіперазин-1,3-бензотіазин-4- ону соляною кислотою, у результаті чого сполука формули (Іа) випадає в осад з реакційної суміші, де реакцію проводять у ТНЕ: я воше АВ Ін С 5 ло М б б н З зп я Шина й М вс трона о ; Ча) 25 де п являє собою 1 або 2;
В' являє собою лінійну, розгалужену або циклічну Сз-1і2-алкільну групу, лінійну, розгалужену або циклічну Сз-12-алкенільну групу, або лінійну, або розгалужену Сз-12-алкінільну групу, кожна з яких може бути заміщена галогеном, або я ва т : де Х являє собою лінійну або розгалужену Сі-в-алкільну групу, лінійну або розгалужену С-6- алкенільну групу, або лінійну, або розгалужену С:-в-алкінільну групу; У являє собою прямий зв'язок, О, 5, МН, ММе, МЕЇ або МРГ; 7 являє собою прямий зв'язок або лінійну, або розгалужену С. -з-алкільну групу; О являє собою циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл або нафтил, який може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, лінійної або розгалуженої С.1-з-алкоксигрупи, лінійної або розгалуженої С.-з-алкенілоксигрупи, лінійної або розгалуженої С.1-з-алкінілоксигрупи, моно-, ди- або трифторметилу; М являє собою лужний метал або МНа; В? являє собою МО» або МНОН.
2. Спосіб за п. 1, де п дорівнює 2.
3. Спосіб за будь-яким з пп. 1 або 2, де М являє собою Ма, К або МНа.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1 або 2, де М являє собою МНа.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де В? являє собою МО».
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де тіоціанат М-5СМ на стадії (1) вибраний з тіоціанату натрію, тіоціанату калію і тіоціанату амонію.
7. Спосіб за п. 6, де тіоціанат М-5СМ на стадії (1) являє собою тіоціанат амонію.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де молярне співвідношення М-5СМ на стадії (1) відносно сполуки формули (ІЇ) становить від 1 до 3.
9. Спосіб за п. 7, де молярне співвідношення М-5СМ на стадії (1) відносно сполуки формули (ІЇ) становить від 1 до 1,4.
10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де молярне співвідношення заміщеного піперазину або гомопіперазину на стадії (2) відносно сполуки формули (ІЇ) становить від 1 до 5. Зо
11. Спосіб за п. 10, де молярне співвідношення заміщеного піперазину або гомопіперазину на стадії (2) відносно сполуки формули (ІІ) становить від 1 до 2.
12. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де на стадії (3) використовують суміш соляної кислоти з водою, метанолом, етанолом, н- або ізопропанолом або етилацетатом.
13. Спосіб за п. 12, де на стадії (3) використовують суміш соляної кислоти з метанолом.
14. Спосіб за п. 12, де підкислення проводять 5 95 розчином соляної кислоти при рн 2.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, що включає наступні стадії: (1) реакцію заміщеного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлхлориду формули (Ії) з тіоціанатом амонію в ТНЕ, де тіоціанат амонію застосовують в молярному співвідношенні відносно сполуки формули (ІЇ) від 1 до 1,4; (2) реакцію одержаного неочищеного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоїлізотіоціанату без виділення з заміщеним піперазином або гомопіперазином в молярному співвідношенні відносно сполуки формули (ІЇ) від 1:1 до 1:2; (3) підкислення одержаного 2-піперазин- або 2-гомопіперазин-1,3-бензотіазин-4-ону з 595 розчином соляної кислоти в метанолі при рН 2, у результаті чого сполука формули (Іа) випадає у осад з реакційної суміші.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15160267.9A EP3072889A1 (en) | 2015-03-23 | 2015-03-23 | 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides |
| PCT/EP2016/056371 WO2016151011A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-03-23 | 2-homopiperazine-1-yl-4h-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2- (homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123724C2 true UA123724C2 (uk) | 2021-05-26 |
Family
ID=52780412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201710145A UA123724C2 (uk) | 2015-03-23 | 2016-03-23 | Похідні 2-гомопіперазин-1-іл-4h-1,3-бензотіазин-4-ону і спосіб одержання 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10160754B2 (uk) |
| EP (3) | EP3072889A1 (uk) |
| CN (1) | CN107567439B (uk) |
| CA (1) | CA2980653A1 (uk) |
| EA (2) | EA035946B1 (uk) |
| ES (1) | ES2905453T3 (uk) |
| GE (2) | GEP20217258B (uk) |
| PL (1) | PL3274339T3 (uk) |
| UA (1) | UA123724C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016151011A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3072889A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-28 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides |
| CN108929329B (zh) * | 2017-05-24 | 2020-12-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006343832B2 (en) | 2006-05-24 | 2011-07-21 | Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knoll-Institut (Hki) | New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents |
| US8507021B2 (en) | 2007-06-22 | 2013-08-13 | Cadbury Holdings Limited | Reduced fat chocolate |
| EP2020406A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-02-04 | Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. Hans-Knöll-Institut | New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for treatment of mammalian infection |
| KR101851774B1 (ko) * | 2010-11-19 | 2018-04-25 | 에꼴 뽈리떼끄닉 뻬데랄 드 로잔느 (으뻬에프엘) | 2-피페라진-1-일-4h-1,3-벤조티아진-4-온 유도체 및 포유동물 감염을 치료하기 위한 이의 용도 |
| EP2468746A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | The University of Queensland | Benzothiazinone compounds and their use as anti-tuberculosis agents |
| CN103508980B (zh) * | 2012-06-14 | 2016-07-06 | 四川大学 | 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途 |
| EP3072889A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-28 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides |
| CN105669664B (zh) * | 2016-02-19 | 2019-05-10 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 含有碱性氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 |
-
2015
- 2015-03-23 EP EP15160267.9A patent/EP3072889A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-03-23 CA CA2980653A patent/CA2980653A1/en active Pending
- 2016-03-23 EA EA201792095A patent/EA035946B1/ru unknown
- 2016-03-23 CN CN201680017268.3A patent/CN107567439B/zh active Active
- 2016-03-23 EP EP21186636.3A patent/EP3919480A1/en active Pending
- 2016-03-23 US US15/560,771 patent/US10160754B2/en active Active
- 2016-03-23 PL PL16711296T patent/PL3274339T3/pl unknown
- 2016-03-23 GE GEAP201614821A patent/GEP20217258B/en unknown
- 2016-03-23 WO PCT/EP2016/056371 patent/WO2016151011A1/en active Application Filing
- 2016-03-23 EP EP16711296.0A patent/EP3274339B1/en active Active
- 2016-03-23 EA EA202091353A patent/EA202091353A1/ru unknown
- 2016-03-23 UA UAA201710145A patent/UA123724C2/uk unknown
- 2016-03-23 ES ES16711296T patent/ES2905453T3/es active Active
- 2016-03-23 GE GEAP201614609A patent/GEP20207127B/en unknown
-
2018
- 2018-11-13 US US16/189,743 patent/US10358442B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10358442B2 (en) | 2019-07-23 |
| CN107567439A (zh) | 2018-01-09 |
| GEP20207127B (en) | 2020-06-25 |
| US10160754B2 (en) | 2018-12-25 |
| PL3274339T3 (pl) | 2022-03-07 |
| EP3274339B1 (en) | 2021-10-13 |
| EA202091353A1 (ru) | 2020-08-19 |
| EP3274339A1 (en) | 2018-01-31 |
| CN107567439B (zh) | 2021-04-16 |
| EP3919480A1 (en) | 2021-12-08 |
| EA201792095A1 (ru) | 2018-03-30 |
| ES2905453T3 (es) | 2022-04-08 |
| US20190077798A1 (en) | 2019-03-14 |
| EP3072889A1 (en) | 2016-09-28 |
| EA035946B1 (ru) | 2020-09-04 |
| WO2016151011A1 (en) | 2016-09-29 |
| CA2980653A1 (en) | 2016-09-29 |
| GEP20217258B (en) | 2021-05-25 |
| US20180051016A1 (en) | 2018-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1535379A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| EA017806B1 (ru) | Антимикробные соединения, их синтез и применение для лечения инфекций у млекопитающих | |
| SK15652000A3 (sk) | Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečiva tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| US4317776A (en) | 2-Acetyl-and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones | |
| UA123724C2 (uk) | Похідні 2-гомопіперазин-1-іл-4h-1,3-бензотіазин-4-ону і спосіб одержання 2-(гомо)піперазин-1,3-бензотіазин-4-ону | |
| WO2014057103A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
| US4493930A (en) | Medicinal 2-acetyl- and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones and preparation thereof | |
| US4447427A (en) | Method for treating bacterial infections with 2-acetyl- and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones | |
| EP2142518B1 (en) | 3,4-dihydroquinazoline derivatives | |
| US3014034A (en) | 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones | |
| WO2011132070A1 (en) | Process for the preparation of 2-amino-substituted 1,3-benzothiazine-4-ones | |
| US4385055A (en) | 2-Acetyl-and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones as antimalarials | |
| EP3589631B1 (en) | Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups | |
| EA039959B1 (ru) | Производные 2-гомопиперазин-1-ил-4h-1,3-бензотиазин-4-она и их применение для лечения бактериальных инфекций | |
| US5281597A (en) | Heterocyclic and aromatic thiosemicarbazones useful in the treatment of filariasis | |
| US3483207A (en) | Unsymmetrical bis-thiosemicarbazones | |
| US3056801A (en) | Virucidal 2, 2', 4, 4'tetrahydroxy diphenyl sulfide formaldehyde reaction-products | |
| RU2659789C2 (ru) | Замещенные 3-арил-5-фенил-3Н-1,2,3,4-дитиадиазол-2-оксиды и способ их получения | |
| EP2861561A2 (en) | Amidophenoxypropanolamines | |
| US20080255166A1 (en) | Dithiocarbamate derivatives and their use as antibacterial agents | |
| IL262151A (en) | Processes for making oxytazine-like compounds | |
| AU2014286221B2 (en) | N-(1-cyano-2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzamide derivatives for use as nematocidal drugs | |
| PL437106A1 (pl) | Sposób otrzymywania tetrabenzimidazolowej pochodnej ferrocenu | |
| US4401670A (en) | Method for treating gonorrhea infections with 2-acetyl- and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones | |
| SU649309A3 (ru) | Способ получени циклогексениловых соединений |