EA017806B1 - Антимикробные соединения, их синтез и применение для лечения инфекций у млекопитающих - Google Patents

Антимикробные соединения, их синтез и применение для лечения инфекций у млекопитающих Download PDF

Info

Publication number
EA017806B1
EA017806B1 EA201070145A EA201070145A EA017806B1 EA 017806 B1 EA017806 B1 EA 017806B1 EA 201070145 A EA201070145 A EA 201070145A EA 201070145 A EA201070145 A EA 201070145A EA 017806 B1 EA017806 B1 EA 017806B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzothiazin
trifluoromethyl
nitro
infection
compound
Prior art date
Application number
EA201070145A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070145A1 (ru
Inventor
Утте Мелльманн
Вадим Макаров
Т. Коул Стюарт
Original Assignee
Ляйбниц-Институт Фюр Натурштофф-Форшунг Унд Инфекционсбиологи Е.В. Ханс-Кнелль-Институт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ляйбниц-Институт Фюр Натурштофф-Форшунг Унд Инфекционсбиологи Е.В. Ханс-Кнелль-Институт filed Critical Ляйбниц-Институт Фюр Натурштофф-Форшунг Унд Инфекционсбиологи Е.В. Ханс-Кнелль-Институт
Publication of EA201070145A1 publication Critical patent/EA201070145A1/ru
Publication of EA017806B1 publication Critical patent/EA017806B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) с активностью по отношению к микобактериям в качестве потенциальных новых лекарственных средств для лечения туберкулеза, для того чтобы преодолеть проблемы, касающиеся резистентности и непереносимости лекарствагде Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой NOили трифторметил; Rи Rпредставляют собой Н; Rпредставляет собой Н, насыщенный линейный алифатический радикал, содержащий 1-3 звеньев в цепи; Rпредставляет собой радикал, в котором X представляет собой насыщенный линейный алифатический радикал, содержащий от 1 до 2 звеньев в цепи, или Rи Rвместе представляют собой бивалентные радикалы, в которых n=1-4:где Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой Н, линейный или разветвленный алифатический радикал, содержащий 1-5 звеньев в цепи, F, Cl, CF, или их солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и к применению указанного соединения для получения лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения микробной инфекции у млекопитающих и в способе терапевтического или профилактического лечения микробной инфекции или туберкулезной или гансениозной инфекции, а также к способу получения 2-NRR-4H-1,3-бензотиазин-4-онов формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к новым бензотиазиновым производным и их применению в качестве антибактериальных агентов в лечении инфекционных заболеваний у млекопитающих (людей и животных), вызванных бактериями, особенно заболеваний, подобных туберкулезу (ТБ) и гансениозу, вызванных микобактериями.
Тиазинон, его производные и его применение в качестве антибактериальных агентов, особенно против микобактерий (ТБ), раскрыты для общего пользования, например, в ЛК 242567 А1, Аи 3704400 А1, СА 1322551 С1 или ЕР 0245901 В1.
Как известно, существует угрожающее всемирное увеличение туберкулезных инфекций, связанных с микобактериями, которые выработали резистентность к доступным на данный момент терапиям (В.К. В1оот, 1.Ь. Миггау, ТиЬегси1о818: соттегИагу оп а геетегдеп! кШет. §с1еисе. 1992, 257, 1055-1064). Чрезвычайно опасным является развитие мультирезистентных (МР) микобактерий. Существуют микобактерии, резистентные по крайней мере к двум из самых активных лекарственных средств для лечения туберкулеза, изониазиду и рифампицину, а также к стрептомицину, пиразинамиду и этамбутолу. Доля МР-ТБ в некоторых странах уже более 20%. Ситуация стала еще более угрожающей с тех пор как в прошлом году в Южной Африке были диагностированы первые случаи ТБ с широкой лекарственной резистентностью (чрезвычайно резистентного ТБ). В настоящее время ТБ с широкой лекарственной резистентностью уже распространился по всем континентам. Микобактерии, вызывающие ТБ с широкой лекарственной резистентностью, являются резистентными к первой линии лекарственных средств для лечения ТБ, рифампицину, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу и, кроме того, к хинолонам и аминогликозидам второй линии (Ыа1иге Меб. 2007, 13, 295-298). Наряду с увеличением количества заболеваний ТБ повсеместно, это вызывает около 2000000 смертей ежегодно по всему миру.
Для лечения таких заболеваний, как (ТБ) или гансениоз, существует острая необходимость в новых лекарственных средствах с новыми механизмами действия, особенно с целью преодоления резистентности к лекарственному средству и преодоления известных драматических побочных эффектов существующих лекарственных средств.
Объекты данного изобретения
Целью настоящего изобретения является получение новых соединений, обладающих активностью по отношению к микобактериям, в качестве потенциальных новых лекарственных средств для лечения туберкулеза, для того чтобы преодолеть проблемы, касающиеся резистентности и непереносимости лекарства.
Решение технической задачи
Данная цель достигается обеспечением соединений формулы (I)
или их солейи, в которой К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой ΝΟ2 или трифторметил;
К3 и К4 представляют собой Н;
К5 представляет собой Н, насыщенный линейный алифатический радикал, содержащий от 1 до 3 звеньев в цепи;
К6 представляет собой радикал:
К’* в котором X представляет собой насыщенный, линейный алифатический радикал, содержащий от 1до 2 звеньев в цепи; или
К5 и К6 вместе представляют собой бивалентные радикалы, в которых и составляет 1-4:
К14 и К15 независимо друг от друга представляют собой Н, линейный или разветвленный алифатический радикал, содержащий 1-5 звеньев в цепи, Е, С1, СЕ3.
- 1 017806
В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение касается соединений формулы (I), выбранных из группы, состоящей из
2-{метил[(1В)-1-фенилэтил]амино}-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,8-динитро-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 2-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 8-нитро-6-(трифторметил)-2-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-4Н-1,3-бензотиазин-4она,
2-[бензил(этил)амино]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 2-[бензил(метил)амино]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н- 1,3-бензотиазин-4-она,
-(бензиламино)-8 -нитро -6 -(трифторметил) -4Н-1,3 -бензотиазин-4 -она, 2-[бензил(метил)амино] -6-хлоро-8-нитро-4Н- 1,3-бензотиазин-4-она.
Авторы изобретения применяли 4 различных способа синтеза вновь открытых и новых производных 1,3-бензотиазин-4-она. Способы А, В и С предполагают применение в качестве исходного вещества хорошо известных полизамещенных 2-хлор(бром)бензкарбоксамидов, многие из которых описаны в литературе или их можно легко получить при помощи аналогичных способов (1каете 8.С., Ватт. Ζΐι. (Κίον), 2000, 52; Макова М., Мхатоу 8. Огд. Ргер. апб Ргосеб. Ιηΐ., 1997, 29, 707; №пп С., Тотек А.В., ЭотеЩо С., Сасйо 1.1. Адг. апб Рооб Сйет., 1996, 44, 4009; ТЫе1 Мауег В., 1аиет Е.-А., Мобготе Н., Иок1 Н.1. РтакР Сйет., 1986, 328, 497; Уокоуата М., УокЫба 8., 1тато1о Т. 8уп1йек1К, 1982, 591; Вотапотек1 1., Ескйет Ζ. Ро1. 1. Сйет., 1984, 58, 263; №ка1о Ό., 8асйойо В., Впдепо М., Воуеп 8., Ра1т1капо С., Ьекта С. Огд. Ргер. Ргосеб. 1пР, 1985, 17, 75; О1катеа Ν., Ыакадатеа Υ., МкЫтига Κ., Иепо Т., Ри)йа Т., Рекбс. 8ά 1994, 41, 139; \\е1с11 Ц.Е., Вагоп В.В., 1. Меб. Сйет., 1969, 12, 299; Ри11ет В.'М., Мо11оу В.В., Иау ^.А., Воикй В.\У.. Матсй М.М., 1. Меб. Сйет., 1973, 16, 101 и многие другие).
Способ А.
Исходные 2-хлорбензкарбоксамиды обрабатывали 1,0-1,2 эквимолярным количеством солей металлов дитиокарбаматов в спиртах, ацетоне или в их смеси при 0-50°С в течение периода времени от около 15 мин до около 24 ч. Предпочтительно данную реакцию проводят в спирте при комнатной температуре. Данную реакционную смесь разбавляли водой и отфильтровывали твердый 2-дитиокарбамоилбензкарбоксамид. На следующей стадии можно применять неочищенный продукт или можно перекристаллизовывать его из подходящего органического растворителя. 2-Дитиокарбамоилбензкарбоксамид обрабатывали слабым основанием (например, №2НРО4, NаНСОз, №-ьС’О3 и т.д.) в воде, спиртах или в смеси вода/спирт при температуре 50-100°С в течение 2-36 ч. Предпочтительно данную реакцию проводят в смеси вода/спирт при 50-75°С в течение около 24 ч. После завершения реакции 2-замещенный-4Н1,3-бензотиазин-4-он получают при помощи общепринятых процедур получения, например тритурации с этилацетатом или разбавления водой, фильтрации и перекристаллизации из подходящего органического растворителя.
Способ В.
Данный способ предполагает применять избыток дитиокарбамата металла в качестве слабого основания в бензотиазиноновой циклизации и не выделять 2-дитиокарбамоилбензкарбоксамид. Таким образом, исходные 2-хлорбензкарбоксамиды можно обрабатывать 1,2-2,5 эквимолярным количеством солей металлов дитиокарбаматов в спиртах, ацетоне или в их смеси при 20-80°С в течение периода около 3-36 ч. Предпочтительно данную реакцию проводят в спирте или в смеси вода/спирт при 50-75°С в течение около 24 ч. Целевой 2-замещенный-4Н-1,3-бензотиазин-4-он получают при помощи общепринятых процедур получения из способа А.
- 2 017806
Способ С.
Данный способ применяет в качестве исходного вещества 2-хлорбензолкарбоксамиды. Данные соединения обрабатывали 1,1-2,0-кратным избытком солей металлов алкилксантогената, например коммерчески доступным этилксантогенатом калия, при температуре 20-100°С в различных спиртах, ацетоне, ацетонитриле или других подходящих органических растворителях, в течение периода времени от около
O, 5 до около 24 ч. Предпочтительно данную реакцию проводят в спирте при комнатной температуре в течение около 24 ч. Выделенный 2-алкокси-4Н-1,3-бензотиазин-4-он обрабатывали соответствующим амином ΗΝΚ5Β6 в уксусной кислоте, спиртах, этилацетате, ДМФА, ацетоне или ацетонитриле в течение периода времени вплоть до 48 ч для полной замены алкоксильной группы на соответствующий амин. После завершения этого процесса полученную реакционную смесь можно выпаривать и разбавлять водой или ее можно сразу разбавлять водой. Целевой 2-NВ5В6-4Η-1,3-бензотиазин-4-он получали посредством стандартных процедур выделения, например фильтрации и перекристаллизации из подходящего органического растворителя.
Способ Ό.
Также применим классический способ синтеза 1,3-бензотиазин-4-она посредством применения реакции тиоционатных солей с 2-хлорарилхлорангидридом и последующей обработки реакционной массы соответствующим амином. Данный способ хорошо описан в научной литературе, например: 1. Ιιηποίι.
P. КпкОап, Со11. Схесй. Сйет. Соттип., 1982, 47, 3268-3282; Ό. Кокс1к, Р. КпкОап, 1. Соиба, Е. Оапбатоуа, Со11. Схесй. Сйет. Соттип., 1983, 48, 3315-3328; Ό. Кокс1к, Р. КпкОап, О. Еотдас, Со11. Схесй. Сйет. Соттип., 1983, 48, 3427-3432; Т.Н. Сгопш, Н.Ц.Е. Некк, патент И8 3522247.
Как ни удивительно, соединения данного изобретения проявляют сильную антибактериальную активность, особенно по отношению к микобактериям с минимальными подавляющими концентрациями (МПК) в диапазоне <0,000012-0,78 мкг/мл для быстрорастущих микобактерий, <0,39-3,12 мкг/мл для М.1иЬегси1ок15, в том числе мультирезистентных штаммов, определенными посредством классического способа, и 2,0-50,0 нг/мл для М.1иЬегси1ок1к Н37Ву, определенными посредством способа с применением красителя А1атаг В1ие. Как ни удивительно, соединения данного изобретения демонстрируют высокий уровень селективности по отношению к микобактериям, что лишь драматически уменьшает возможность неблагоприятных побочных эффектов.
Соединения данного изобретения являются немутагенными при 5 мг/мл в 8О8-хромотесте (М. Шбоп, М. Ьауотдпа, А. №1гбе11т Ь. Раксаге11а, А. Раге11а, 8ск То!а1 Епупоп., 2005, 346, 87-98; М. ВошЬагФег, Ν. Ветш1пдйат, В. ЬедаиЙ, А. Еоицие!, Сйетокрйеге, 2001, 42, 931-44; Ό.Α. νίάάχΕ Ό.Ι. ЕФтагбк, Ми1а1. Век., 1991, 259, 89-93).
Таким образом, соединения данного изобретения применяются для лечения туберкулезных инфекций и других микобактериальных инфекций у людей и у животных.
Соответственно, данное изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (Ι).
Кроме того, данное изобретение относится к соединению формулы (Ι) для применения в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих.
Предпочтительными соединениями формулы (Ι) для применения в подобном способе являются соединения, специально перечисленные выше.
Соединения данного изобретения формулируют для применения посредством получения разбавленного раствора или суспензии в фармацевтически приемлемой водной, органической или водноорганической среде для местного или парентерального введения посредством внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции,или для интраназального применения либо получают в форме таблетки, капсулы или водной суспензии с общепринятыми вспомогательными веществами для перорального введения или в виде суппозитория.
Данные соединения можно применять в дозах от 0,001-1000 мг/кг массы тела.
Примеры, которые следуют ниже в последующей экспериментальной части, служат для иллюстрации данного изобретения, но не должны быть истолкованы в качестве его ограничения.
Структуры соединений данного изобретения были установлены способами синтеза и элементным анализом и при помощи спектров ядерного магнитного резонанса и масс-спектров.
- 3 017806
Варианты осуществления
Исходные вещества.
Химические вещества и растворители были приобретены в компании АИа-Аекаг (СВ) или ΛΙάΓίοΗ Со. (8щта-ЛИпе11. §1-Ьош8, И8) и применялись в синтезе без дополнительной очистки. Температуры плавления определяли в соответствии с процедурой Британского фармацевтического кодекса (ВР) и не корректировались (Е1ес1то1йетта1 9001, СВ). Если анализы выражаются только символами элементов, то результаты анализа попадают в пределы ±0,3% теоретических значений (Сат1о-ЕтЬа 5500, Йа1у). ЯМР спектры регистрировали при помощи установки Уапаи Иийу Р1и§ 400 (США). Сдвиги в 1Н ЯМР представляют в ррт в сторону слабого поля относительно тетраметилсилана (ТМС) (δ). Масс-спектры получали при помощи установки Ипшдап 880-700 (США) с прямой инжекцией. Реакции и чистоту соединений контролировали посредством ТСХ, применяя алюминиевые пластины с силикагелем 60 Е254 (Мегск Со, Сегтапу).
Пример 1.
2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,8-динитро-4Н-1,3-бензотиазин-4-он (соединение 1).
0,5 г 2-хлор-3,5-динитробензкарбоксамида растворяли в 25 мл этанола. Полученную реакционную смесь обрабатывали 0,39 г дигидратом натриевой соли 4-(4-хлорфенил)пиперазиндитиокарбамата и оставляли на 6 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь приливали к 50 мл охлажденной воды и получившийся желтый осадок отфильтровывали. Чистый конечный продукт получали после перекристаллизации из этанола. 2-Аминокарбонил-4,6-динитрофенил-4-(4-хлорфенил)пиперазин1-карбодитиоат представляет собой светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 68%. Температура плавления 178-180°С.
МС т/ζ 481 (М+).
Аналитически рассчитано для С18Н16С1Ы5О582: С, 44,86; Н, 3,35; Ν, 14,53; 8, 13,31.
Получено: С, 44,71; Н, 3,36; Ν, 14,62; 8, 13,35.
0,5 г 2-аминокарбонил-4,6-динитрофенил-4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбодитиоата растворяли в 25 мл этанола. Полученную реакционную смесь обрабатывали 0,2 г №2НРО4х12Н2О и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали в холодильнике и получившийся светло-желтый осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды и 30 мл метанола. Чистый конечный продукт получали после перекристаллизации дважды из этанола. 2-(1,4-2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]6,8-динитро- 4Н-1,3-бензотиазин-4-он представляет собой светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 38%. Температура плавления 279-281°С (ЕЮН).
МС т/ζ 447 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6/СЭС13) δ 9,08 и 8,95 (два 1Н, два с, 2СН), 6,88 и 6,71 (два 2Н, д, С6Н4С1), 3,68 и 3,30 (два 4Н, м, ^СН2СН2)2Ц) ч./млн.
Аналитически рассчитано для С18Н14СШ5О58: С, 48,27; Н, 3,15; Ν, 15,04; 8, 7,16.
Получено: С, 48,34; Н, 3,22; Ν, 14,97; 8, 7,23.
Пример 2.
2-[4-(5-Хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-он (соединение 2).
Следуя процедуре примера 1, применяя 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилбензкарбоксамид в качестве исходного вещества. Светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 44%. Температура плавления 158-161°С (ДМФА/вода).
МС т/ζ 484 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6/СОС13) δ 8,80 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 7,32 (1Н, с, СН), 9,95 и 6,73 (два 1Н, д, два СН), 3,65 и 3,29 (два 4Н, м, ^СН2СН2)2Щ, 2,29 (3Н, с, СН3) ч./млн.
Аналитически рассчитано для С20Н16С1Е^4О38: С, 49,54; Н, 3,33; Ν, 11,55; 8, 6,61.
Получено: С, 49,45; Н, 3,40; Ν, 11,47; 8, 6,83.
Пример 3.
8-Нитро-6-(трифторметил)-2-{4-[3 -(трифторметил)фенил]пиперазин-1 -ил} -4Н-1,3-бензотиазин-4-он (соединение 3).
Следуя процедуре примера 1, применяя 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилбензкарбоксамид в качестве исходного вещества. Светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 33%. Температура плавления 201-203°С (ЕЮН).
МС т/ζ 504 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6/СОС13) δ 8,80 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 7,61 (1Н, с, СН), 7,39 и 7,03 (два 1Н, д, два СН), 3,66 и 3,31 (два 4Н, м, ^СН2СН2)^) ч./млн.
Аналитически рассчитано для С2оН14Б&Л4О38: С, 47,62; Н, 2,80; Ν, 11,11; 8, 6,36.
Получено: С, 47,74; Н, 2,91; Ν, 11,29; 8, 6,53.
Пример 4.
2-[Бензил(этил)амино]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-он (соединение 4).
- 4 017806
Суспензию 1,2 г 2-хлор-3-амино-5-трифторметилбензкарбоксамида в 45 мл этанола обрабатывали 2,0 г дигидрата натриевой соли бензил(этил)дитиокарбамата и кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Темно-красную реакционную смесь разбавляли 70 мл воды, охлаждали в холодильнике в течение 6 ч, получившийся светло-желтый осадок отфильтровывали и промывали 50 мл эфира. Чистый конечный продукт получали после колоночной хроматографии (гексан/ацетон 3:1). 2-[Бензил(этил)амино]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-он представляет собой светложелтое кристаллическое твердое вещество. Выход 40%. Температура плавления 94-97°С.
МС т/ζ 409 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-б6/СПС13) δ 8,80 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 7,41-7,25 (5Н, м, С6Н5), 4,62 (2Н, с, СН2), 3,43 (2Н, кв., СН2), 1,01 (3Н, т, СН3) ч./млн.
Аналитически рассчитано для С18Н14Р3Ы3О3§: С, 52,81; Н, 3,45; Ν, 10,26; Б, 7,83.
Получено: С, 52,73; Н, 3,38; Ν, 10,44; Б, 7,89.
Пример 5.
2-[Бензил(метил)амино]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-он (соединение 5).
Следуя процедуре примера 4. Светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 47%. Температура плавления 120-124°С (ЕЮН/вода).
МС т/ζ 395 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-б6/СПС13) δ 8,81 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 7,40-7,25 (5Н, м, С6Н5), 4,64 (2Н, с, СН2), 2,87 (3Н, с, СН3) ч./млн.
Аналитически рассчитано для С17Н12Е3^О3Б: С, 51,64; Н, 3,06; Ν, 10,63; Б, 8,11.
Получено: С, 51,76; Н, 3,13; Ν, 10,41; Б, 8,34.
Пример 6.
2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-он (соединение 6).
Следуя процедуре примера 1. Светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 37%. Температура плавления 164-168°С (ί-РгОН).
МС т/ζ 454 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-б6/СПС13) δ 8,81 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 6,76 (3Н, м, 3СН), 6,11 (1Н, м, СН), 3,68 и 3,30 (два 4Н, м, ^СН2СН2)2Щ ч./млн.
Аналитически рассчитано для С19Н14Г4ЩО3Б: С, 50,22; Н, 3,11; Ν, 12,33; Б, 7,06.
Получено: С, 50,08; Н, 3,21; Ν, 12,46; Б, 7,09.
Пример 7.
2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-8-нитро-6-трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-он (соединение 7).
Следуя процедуре примера 4. Светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 51%. Температура плавления 161-163°С (ЕЮН/ДМФА).
МС т/ζ 450 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-б6/СПС13) δ 8,80 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 7,19-7,28 (5Н, м, РЬ), 3,48 (2Н, с, СН2), 3,38 и 3,09 (два 4Н, м, К(СН2СН2)2Щ ч./млн.
Аналитически рассчитано для С17Н1^4О7Б: С, 53,33; Н, 3,80; Ν, 12,44; Б, 7,12.
Получено: С, 53,29; Н, 4,01; Ν, 12,48; Б, 7,06.
Пример 8.
2-(Бензиламино)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н- 1,3-бензотиазин-4-он (соединение 8).
Суспензию 2,5 г 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилбензкарбоксамида в 25 мл этанола обрабатывали 1,75 г этилксантогената натрия и оставляли на 24 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь приливали к 50 мл охлажденной воды и получившийся желтый осадок отфильтровывали. Чистый 2-этокси-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-он получали после перекристаллизации из смеси этанол/вода в виде белого кристаллического твердого вещества. Выход 58%. Температура плавления 146-148°С.
МС т/ζ 320 (М+).
Аналитически рассчитано для СцН7Е^2О4Б: С, 41,26; Н, 2,20; Ν, 8,75; Б, 10,01.
Получено: С, 41,34; Н, 2,22; Ν, 8,87; Б, 10,27.
Раствор 0,7 г 2-этокси-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она в 15 мл уксусной кислоты обрабатывали 0,4 мл бензиламина и кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Полученную реакционную смесь выпаривали и остаток обрабатывали 10 мл воды, желтый осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды. Чистый конечный продукт получали после перекристаллизации дважды из смеси этанол/ДМФА. 2-(Бензиламино)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-он представляет собой светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 73%. Температура плавления 192-194°С.
МС т/ζ 381 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-б6/СПС13) δ 9,27 (1Н, ушир. с, ΝΉ), 8,80 и 8,75 (два 1Н, два с, 2СН), 7,74-7,49 (5Н, м, РЬ), 4,49 (2Н, с, СН2) ч./млн.
- 5 017806
Аналитически рассчитано для ЦШюР^О^: С, 50,39; Н, 2,64; Ν, 11,02; 8, 8,41.
Получено: С, 50,42; Н, 2,61; Ν, 10,89; 8, 8,64.
Пример 9.
2-(Метил[(1К.)-1 -фенилэтил]амино}-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н- 1,3-бензотиазин-4-он (соединение 9).
Следуя процедуре примера 1. Светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 54%. Температура плавления 110-113°С (очистка посредством колоночной хроматографии ацетон/гексан 5:1).
МС т/ζ 409 (М+).
'|| ЯМР (ДМСО-й6/СПС13) δ 8,82 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 7,84, 7,43, 7,15 (5Н, 3 м, РЬ), 4,84 (Н, м, СН), 3,07 (3Н, с, ΝΟΗ3), 1,39 (3Н, д, СН3) ч./млн.
Аналитически рассчитано для С18Н14РтЛ3О38: С, 52,81; Н, 3,45; Ν, 10,26; 8, 7,83.
Получено: С, 52,73; Н, 3,46; Ν, 10,19; 8, 7,92.
Пример 10.
2-[Бензил(метил)амино] -6-хлор-8-нитро-4Н- 1,3-бензотиазин-4-он (соединение 10).
Следуя процедуре примера 8. Светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 64%. Температура плавления 138-141°С (очистка посредством колоночной хроматографии ацетон/гексан 4:1).
МС т/ζ 361 (М+).
'Н ЯМР (ДМСО-й6/СПС13) δ 8,37 и 8,23 (два 1Н, два с, 2СН), 7,45-7,35 (5Н, м, РЬ), 4,62 (2Н, 2, СН2), 2,87 (3Н, с, СН3) ч./млн.
Аналитически рассчитано для С16Н12С1Л3О38: С, 53,11; Н, 3,34; Ν, 11,61; 8, 8,86.
Получено: С, 53,19; Н, 3,30; Ν, 11,52; 8, 8,89.
Пример 11.
Определение ίη νίίτο ингибирующей активности соединений данного изобретения по отношению к микобактериям.
Антибактериальные активности данных соединений по отношению к МусоЬас!егшт ыледтаЖ 8С 987, М.аигит 8В66, Млассае ΙΜΕΤ 10670 и М.Гойийит В исследовали посредством определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) при помощи способа бульонного микроразбавления в среде Мюллера-Хинтона (ΌίΓοο) в соответствии с рекомендациями НККЛС (Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам) |Ν;Πίοη;·ι1 СоттШее Гог Сйшса1 БаЬогаЮгу 81апйагй5: Ме11юй5 Гог ййиίίοη апйткгоЫа1 ы^серПЬПйу 1с515 Гог Ьае1спа ίΐαί дго\у аегоЫсаЛу; 511' Εά.; Υ^α^να, Ей.; Арргогей йапйагй Оослтеп! М7-А5. Ж’СР8. (2000)]. Полученные результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
Антимикробная активность соединений формулы (Ι), определенная по минимальным подавляющим концентрациям МПК [мкг/мл]
Соединение М. ЗтедтаЫэ МПК [мкг/мл] Μ. ναοοδθ МПК [мкг/мл] М, ЕогЬигЬит МПК [мкг/мл]
1 0,78 0,0062 0,78
2 0,05 0,008 0,031
3 0, 04 0,0031 0,0031
4 0,0062 0,0008 0,0062
5 0,0156 0,0005 0,0156
6 0,005 0,005 0,005
7 0,05 0,05 0,05
8 0,00078 <0,0000121 0,00078
9 <0,0000121 <0,0000121 <0,0000121
10 0,0062 0,00031 0,00156
Пример 12.
Активность по отношению к М.1иЬегси1о818 Н37Ру исследовали посредством нижеописанного способа для определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) и минимальных бактерицидных концентраций (МБК).
Штаммы инокулировали на твердой среде Левенштейна-Йенсена. Через 21 день выросшие культуры применяли для получения суспензии инокулята, соответствующей 5х108 микробных клеток/мл. В 0,2 мл пробирках полученную суспензию инокулировали в 2 мл жидкой среды Школьниковой, содержащей соответствующие концентрации исследуемых соединений - от 100,0 до 0,195 мкг/мл. После 14 дней инкубации при 37°С эти пробирки с жидкой средой центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин. После удаления супернатанта полученный осадок ресуспендировали в 0,8 мл стерильного раствора 0,9% №С1. 0,1 мл суспензии применяли для приготовления мазков, которые впоследствии были
- 6 017806 окрашены по способу Циль-Нильсена. Оставшийся осадок инокулировали в 0,2 мл объемах в трех пробирках в твердой среде Левенштейна-Йенсена, не содержащей лекарственного средства, для того чтобы определить минимальные бактерицидные концентрации (МБК). Полученные результаты были зарегистрированы после 21-28 дней культивации при 37°С. Контрольными были пробирки, культивированные с исследуемыми штаммами, необработанными изучаемыми веществами.
Считали, что минимальной бактерицидной концентрацией лекарственных средств (МБК) является концентрация лекарственного средства, полностью ингибирующая рост микобактерий на твердой среде. Бактериостатический эффект (МПК) характеризовался наличием в мазке лишь единичных микобактерий и сильным уменьшением числа колоний, выросших на твердой среде, по сравнению с контрольными мазками. Полученные результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2
Антимикробная активность соединений формулы (I) по отношению к МусоЬас(етшш 1иЬегси1о818 Η37Κν и клиническим изолятам Н8КЕ резистентного штамма и ХТВ штамма, определенная по минимальным подавляющим концентрациям (МПК) и минимальным бактерицидным концентрациям (МБК)
Штамм Соединение МБК (мкг/мл) МПК (мкг/мл}
Н37ЕЧ 5 3,12 1,56
Н8Р.Е резистентный 3,12 1,56
X ТВ 3,12 1,56
Η37Κν 8 1,56 1,56
НЭКЕ резистентный 1,56 0,78
X ТВ 1,56 0,78
Η37Κν 10 0,78 <0,39
Н8КЕ резистентный 1,56 1,56
X ТВ 0,39 <0,39
Η37Κν Изониазид (ΙΝΗ) 1,56 0,78
Н8КЕ резистентный не активен
X ТВ не активен
Н8КЕ: мультирезистентный штамм;
ХТВ: чрезвычайно резистентный штамм.
Пример 13.
Активность по отношению к М.1иЬегси1о818 Η37Κν определяли также посредством анализа, основанного на восстановлении резазурина, (МПК96). Данный способ был подробно описан в Р. фиШатбе!, О. Ншзшаи, К. Ό'Ατί, М. НоГииид, Ргос. №111. Асаб. 8ск И8А, 1982, 79, 5971-5; ТС. Ра1ошшо, А. Матйи, М. Сашасйо, Н. Оиетга, 1. 8Мидз, Р. РоНаеК. АибшютоЬ. Адейз СйешоШет., 2002, 46, 2720-2. Полученные результаты представлены в табл. 3.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль, в которой К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой ΝΟ2 или трифторметил;
    К3 и К4 представляют собой Н;
    К5 представляет собой Н, насыщенный линейный алифатический радикал, содержащий от 1 до 3 звеньев в цепи;
    К6 представляет собой радикал
    К» в котором X представляет собой насыщенный линейный алифатический радикал, содержащий от 1 до 2 звеньев в цепи; или
    К5 и К6 вместе представляют собой бивалентные радикалы, в которых η составляет 1-4:
    К14 и К15 независимо друг от друга представляют собой Н, линейный или разветвленный алифатический радикал, содержащий 1-5 звеньев в цепи, Е, С1, СЕ3.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из 2-{метил[(1К)-1-фенилэтил]амино}-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она,
    2-[4-(4 -хлорфенил) пиперазин-1 -ил] -6,8 -динитро -4Н-1,3 -бензотиазин-4 -она,
    2-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она,
    8-нитро-6-(трифторметил)-2-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-4Н-1,3-бензотиазин-4она,
    2-[бензил(этил)амино]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 2-[бензил(метил)амино]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она, 2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н- 1,3-бензотиазин-4-она,
    2 -(бензиламино)-8 -нитро -6 -(трифторметил) -4Н-1,3 -бензотиазин-4 -она,
    2-[бензил(метил)амино] -6-хлоро-8-нитро-4Н- 1,3-бензотиазин-4-она, или его соль.
  3. 3. Применение соединения формулы (I) или его соли по п. 1 или 2 для получения фармацевтической композиции для лечения туберкулезной или гансениозной инфекции.
  4. 4. Применение соединения формулы (I) или его соли по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения микробной инфекции у млекопитающих.
  5. 5. Применение по п.4, где микробной инфекцией млекопитающих является туберкулезная или гансениозная инфекция.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулезной или гансениозной инфекции, содержащая соединение по п.1 или 2.
  7. 7. Применение соединения по п.1 или 2 или его соли в способе терапевтического или профилактического лечения микробной инфекции у млекопитающих.
  8. 8. Применение соединения по п.1 или 2 или его соли в способе терапевтического или профилактического лечения туберкулезной или гансениозной инфекции у млекопитающих.
  9. 9. Способ получения 2^К5К6-4Н-1,3-бензотиазин-4-онов в соответствии с формулой (I) по п.1, включающий реакцию 2-хлорбензкарбоксамидов с 1,1-2,0-кратным избытком солей металлов алкилксантогенатов при температуре 20-100°С в растворителе и последующую обработку полученного 2-алкокси4Н-1,3-бензотиазин-4-она амином НNК5К6 в растворителе при температуре 20-100°С.
EA201070145A 2007-07-16 2008-06-25 Антимикробные соединения, их синтез и применение для лечения инфекций у млекопитающих EA017806B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07013899A EP2020406A1 (en) 2007-07-16 2007-07-16 New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for treatment of mammalian infection
PCT/EP2008/005142 WO2009010163A1 (en) 2007-07-16 2008-06-25 New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for treatment of mammalian infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070145A1 EA201070145A1 (ru) 2010-06-30
EA017806B1 true EA017806B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=38777913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070145A EA017806B1 (ru) 2007-07-16 2008-06-25 Антимикробные соединения, их синтез и применение для лечения инфекций у млекопитающих

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8440842B2 (ru)
EP (2) EP2020406A1 (ru)
JP (1) JP5502731B2 (ru)
KR (1) KR101588064B1 (ru)
CN (1) CN101809009B (ru)
AP (1) AP2010005131A0 (ru)
AT (1) ATE482939T1 (ru)
AU (1) AU2008278056B2 (ru)
BR (1) BRPI0813828A2 (ru)
CA (1) CA2693088C (ru)
CO (1) CO6321160A2 (ru)
CR (1) CR11240A (ru)
DE (1) DE602008002843D1 (ru)
EA (1) EA017806B1 (ru)
EC (1) ECSP109962A (ru)
MA (1) MA31607B1 (ru)
MX (1) MX2010000672A (ru)
NI (1) NI201000012A (ru)
NZ (1) NZ582620A (ru)
TN (1) TN2010000023A1 (ru)
UA (1) UA99300C2 (ru)
WO (1) WO2009010163A1 (ru)
ZA (1) ZA201000491B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2380886A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Vadim A. Makarov Process for the preparation of 2-aminosubstituted 1,3-benzothiazine-4-ones
WO2012066518A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections
EP2468746A1 (en) 2010-12-23 2012-06-27 The University of Queensland Benzothiazinone compounds and their use as anti-tuberculosis agents
CN102276598B (zh) * 2011-05-27 2014-11-05 四川大学 苯并噻嗪硫酮衍生物及其制备方法和用途
EP2570413A1 (en) 2011-09-15 2013-03-20 The University Of Queensland Benzothiazinone derivatives as anti-tuberculosis agents
CN103508980B (zh) * 2012-06-14 2016-07-06 四川大学 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途
US9708339B2 (en) * 2014-06-09 2017-07-18 University Of Notre Dame Du Lac 1,3-benzothiazinone, sulfoxide, and sulfone compounds with electrophilic substituent
DE102014012546A1 (de) * 2014-09-26 2016-03-31 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Antimykobakteriell wirksame Substanzen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
EP3072889A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
US10814306B2 (en) 2015-07-27 2020-10-27 6th Wave Innovations Corp. Molecularly imprinted polymer beads for extraction of metals and uses thereof
CN105294597B (zh) * 2015-11-03 2017-11-24 华东师范大学 苯并噻嗪类衍生物及其合成方法和应用
US11155542B2 (en) 2016-09-22 2021-10-26 University Of Notre Dame Du Lac Antimicrobial compounds, their use for the treatment of mammalian infections and a new metabolic mechanism
EP3535054A4 (en) * 2016-11-03 2020-12-16 6th Wave Innovations Corp. MOLECULAR EMBOSSED POLYMER BALLS FOR THE EXTRACTION OF LITHIUM, MERCURY AND SCANDIUM
CN108947952B (zh) * 2017-05-24 2021-09-21 中国医学科学院药物研究所 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并（硫代）吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途
CN108929329B (zh) * 2017-05-24 2020-12-11 中国医学科学院药物研究所 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物
CN111303075A (zh) * 2020-04-08 2020-06-19 苏州大学 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
CN111269197A (zh) * 2020-04-08 2020-06-12 苏州大学 苯并噻嗪酮化合物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
WO2022204902A1 (zh) * 2021-03-29 2022-10-06 苏州大学 6- 位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用
WO2023065182A1 (zh) * 2021-10-20 2023-04-27 苏州大学 一种基于炔基连接臂的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3522247A (en) * 1967-11-07 1970-07-28 Pfizer & Co C 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators
EP1568697A1 (en) * 2002-12-05 2005-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,3-benzothiazinone derivatives, process for producing the same and use thereof
WO2005092872A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Arpida A/S Peptide deformylase inhibitors
WO2007134625A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knöll-Institut (Hki) New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5690598A (en) * 1996-09-27 1997-11-25 Liang; Yung Jen Wrist exerciser

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3522247A (en) * 1967-11-07 1970-07-28 Pfizer & Co C 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators
EP1568697A1 (en) * 2002-12-05 2005-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,3-benzothiazinone derivatives, process for producing the same and use thereof
WO2005092872A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Arpida A/S Peptide deformylase inhibitors
WO2007134625A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knöll-Institut (Hki) New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GHEORGHIU С.V. ET AL.: "Antituberculous substances". CHEMICAL ABSTRACTS + INDEXES, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. COLUMBUS, US, no. 1, October 1958 (1958-10), page 1, XP002958704, ISSN: 0009-2258, *see CN = 4H-1,3-Benzothiazin-4-one, 2-[(4-methylphenyl)amino]- (RN=100880-38-4)* *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101809009A (zh) 2010-08-18
ZA201000491B (en) 2010-10-27
KR101588064B1 (ko) 2016-01-22
CN101809009B (zh) 2013-04-24
ECSP109962A (es) 2010-03-31
EP2176248A1 (en) 2010-04-21
WO2009010163A1 (en) 2009-01-22
BRPI0813828A2 (pt) 2015-01-06
ATE482939T1 (de) 2010-10-15
EP2020406A1 (en) 2009-02-04
KR20100043071A (ko) 2010-04-27
NI201000012A (es) 2010-05-14
MX2010000672A (es) 2010-05-17
AU2008278056B2 (en) 2013-09-26
UA99300C2 (ru) 2012-08-10
US8440842B2 (en) 2013-05-14
TN2010000023A1 (en) 2011-09-26
CA2693088A1 (en) 2009-01-22
DE602008002843D1 (de) 2010-11-11
NZ582620A (en) 2012-03-30
EA201070145A1 (ru) 2010-06-30
JP2010533661A (ja) 2010-10-28
CR11240A (es) 2010-05-19
MA31607B1 (fr) 2010-08-02
JP5502731B2 (ja) 2014-05-28
CO6321160A2 (es) 2011-09-20
EP2176248B1 (en) 2010-09-29
AU2008278056A1 (en) 2009-01-22
CA2693088C (en) 2016-08-30
US20100286130A1 (en) 2010-11-11
AP2010005131A0 (en) 2010-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017806B1 (ru) Антимикробные соединения, их синтез и применение для лечения инфекций у млекопитающих
KR101314999B1 (ko) 신규한 벤조티아지논 유도체 및 그의 항균제로서의 용도
WO2012137224A1 (en) Coumarin compounds for the treatment of mycobacterial infections
CA3150465A1 (en) Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors
KR20070030334A (ko) 항미생물제로서의엔-설포닐-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈
US10358442B2 (en) 2-homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
AU2004308578B2 (en) Acidic quinoline derivatives and their use for the prevention and/or treatment of hyperglycaemia-related pathologies
JPS63264580A (ja) ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン
RU2395508C1 (ru) Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств
KR102325568B1 (ko) 오토탁신 또는 리소포스파티드산에 의해 유도된 암세포 침윤을 억제하는 항암용 약학적 조성물
US20080255166A1 (en) Dithiocarbamate derivatives and their use as antibacterial agents
EA039959B1 (ru) Производные 2-гомопиперазин-1-ил-4h-1,3-бензотиазин-4-она и их применение для лечения бактериальных инфекций
EP2181998A1 (en) New benzothiazinone derivative and its use as antibacterial agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM