JP2010533661A - 新しい抗微生物化合物、それらの合成および哺乳類の感染症の処置のためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R3およびR4は、互いに独立して、H、1〜3個の鎖員を有する、飽和または不飽和、直鎖状または分枝状の脂肪族基、F、Cl、Br、低級アルコキシであり、
R5は、H、1〜7個の鎖員を有する、飽和または不飽和、ハロゲン化または非ハロゲン化、直鎖状または分枝状の脂肪族基であり、
R6は以下の基:
R5とR6は一緒になって、以下の2価の基(nは1〜4)を表し、
R14およびR15は、互いに独立して、H、1〜5個の鎖員を有する、直鎖状または分枝状の脂肪族基、F、Cl、Br、NO2、NH2、CF3である]。
2−[4−(2−R14,5−R15−フェニル)ピペラジン−1−イル]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[4−(2−R14,6−R15−フェニル)ピペラジン−1−イル]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[4−(3−R14,5−R15−フェニル)ピペラジン−1−イル]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[ベンジル(メチル)アミノ]−8−ニトロ−6−R2−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[ベンジル(R5)アミノ]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[ベンジル(R5)アミノ]−8−ニトロ−6−R2−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[ベンジル(R5)アミノ]−8−ニトロ−6−クロロ−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[ベンジル(R5)アミノ]−8−ニトロ−6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[ベンジル(R5)アミノ]−8−R1−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
式中、R1、R5、R14およびR15は、上記の意味を有する。本発明は、より具体的には、以下から成る群から選択される少なくとも1つの化合物に関する:
2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6,8−ジニトロ−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−2−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[ベンジル(エチル)アミノ]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチア−ジン−4−オン、
2−[ベンジル(メチル)アミノ]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチア−ジン−4−オン、
2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾ−チアジン−4−オン、
2−(ベンジルアミノ)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−{メチル[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[ベンジル(メチル)アミノ]−6−クロロ−8−ニトロ−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン。
出発物質の2−クロロベンゾカルボキサミドを、約15分から約24時間の期間、0〜50℃において、アルコール、アセトンまたはそれらの混合物中で、1.0〜1.2等モル量のジチオカルバメートの金属塩を使って処理した。好ましくは、この反応は室温下において、アルコール中で実施される。反応混合物を水で希釈し、固体の2−ジチオカルバモイルベンゾカルボキサミドを濾別した。次のステップには、粗製生成物を使用するか、または適切な有機溶媒から、再結晶させることが可能である。2−ジチオカルバモイルベンゾカルボキサミドは、2〜36時間、50〜100℃の温度において、水、アルコールまたは水/アルコールの混合液中で、弱アルカリ(例えば、Na2HPO4、NaHCO3、Na2CO3など)を使って処理した。好ましくは、この反応は、約24時間、50〜75℃において、水/アルコールの混合液中で実施される。反応が完了すると、2−置換−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンが、従来の回収手順、例えば、酢酸エチルによる粉砕または水による希釈、濾過および適切な有機溶媒からの再結晶化などにより得られる。
この方法は、過剰の金属ジチオカルバメートを、ベンゾチアジノン環化における弱アルカリとして使用し、2−ジチオカルバモイルベンゾカルボキサミドを単離しないことを提案している。そこで、出発物質の2−クロロベンゾカルボキサミドを、約3〜36時間の期間、20〜80℃において、アルコール、アセトンまたはそれらの混合液中で、1.2〜2.5等モル量のジチオカルバメートの金属塩を使って処理することができる。好ましくは、この反応は、約24時間、50〜75℃において、アルコール中または水/アルコールの混合液中で実施される。目的の2−置換−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンが、方法Aからの回収手順により得られる。
この方法は、出発物質として、2−クロロベンゼンカルボキサミドを使用する。これらの化合物を、1.1〜2.0倍過剰のキサントゲン酸アルキルの金属塩、例えば、市販のキサントゲン酸エチルカリウムを使って、20〜100℃の温度において、種々のアルコール、アセトン、アセトニトリルまたは他の適切な有機溶媒中で、約30分から約24時間の期間、処理した。好ましくは、この反応は、約24時間、室温において、アルコール中で実施される。単離した2−アルコキシ−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンを、酢酸、アルコール、酢酸エチル、DMF、アセトンまたはアセトニトリル中の対応するアミンHNR5R6で、最高48時間の期間、アルコキシ基の対応するアミンへの完全交換のために処理した。処理の完了後、反応混合物を蒸発させて、水で希釈するか、または水で直接希釈することができる。目的の2−NR5R6−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンを、通常の単離手順、例えば、濾過および適切な有機溶媒からの再結晶化により、回収する。
チオシアン酸塩と2−クロロアリールクロロ無水物との反応を利用した後、反応塊を対応するアミンを使って処理するという、1,3−ベンゾチアジン−4−オン合成の古典的な方法も利用可能である。この方法は、例えば、以下のような、科学文献に十分に記述されている:J.Imrich、P.Kristian、「Coll.Czech.Chem.Commun.」、1982、47、3268〜3282、D.Koscik、P.Kristian、J.Gonda、E.Dandarova、「Coll.Czech.Chem.Commun.」、1983、48、3315〜3328、D.Koscik、P.Kristian、O.Forgac、「Coll.Czech.Chem.Commun.」、1983、48、3427〜3432、T.H.Cronin,H.−J.E.Hess、米国特許第3522247。
化学薬品および溶媒は、Alfa−Aesar(イギリス)またはAldrich社(Sigma−Aldrich社、アメリカ、セントルイス州)から購入し、それ以上精製せずに、合成に使用した。融点は、BP手順(BP procedure)に従って測定し、補正はしなかった(Electrothermal 9001、イギリス)。分析が元素記号によってのみ示されている場合、解析結果は、理論値の±0.3%の範囲内である(Carlo−Erba 5500、イタリア)。NMRスペクトルは、Varian Unity Plus 400(アメリカ)を使用して測定した。1H NMRのシフトは、TMS(δ)からの低磁場側(downfield)でのppm単位で報告される。質量スペクトルは、直接導入により、Finnigan SSQ−700(アメリカ)器具を使用して得た。化合物の反応および純度は、Silicagel 60 F254アルミニウムシート(Merck社、ドイツ)を使用して、TLCにより制御した。
2−クロロ−3,5−ジニトロベンゾカルボキサミド0.5gを、エタノール25mlに溶解した。反応混合物を、4−(4−クロロフェニル)−ピペラジンジチオカルバメートナトリウム塩二水和物0.39gで処理し、室温で6時間保管した。反応混合物を冷却した水50mlに注ぎ、生じた黄色の沈殿を濾別した。エタノールからの再結晶化後、純粋の最終生成物を得た。2−アミノカルボニル−4,6−ジニトロフェニル−4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボジチオアートは、薄黄色の結晶性固体である。収率 68%. 融点 178-180℃. MS m/z 481 (M+).
分析: C18H16ClN5O5S2の計算値: C, 44.86; H, 3.35; N, 14.53; S, 13.31
実測値: C, 44.71; H, 3.36; N, 14.62; S, 13.35
MS m/z 447 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 9.08および8.95 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 6.88および6.71 (2Hが2個, d, C6H4Cl), 3.68および3.30 (4Hが2個, m, N(CH2CH2)2N) ppm.
分析: C18H14ClN5O5Sの計算値: C, 48.27; H, 3.15; N, 15.04; S, 7.16
実測値: C, 48.34; H, 3.22; N, 14.97; S, 7.23
2−クロロ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゾカルボキサミドを出発物質として使用し、実施例1の手順に従う。薄黄色の結晶性固体。収率 44%. 融点 158-161℃(DMF/水)
MS m/z 484 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 8.80および8.77 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 7.32 (1H, s, CH), 9.95および6.73 (1Hが2個, d, CHが2個), 3.65および3.29 (4Hが2個, m, N(CH2CH2)2N), 2.29 (3H, s, CH3) ppm.
分析: C20H16ClF3N4O3Sの計算値: C, 49.54; H, 3.33; N, 11.55; S, 6.61
実測値: C, 49.45; H, 3.40; N, 11.47; S, 6.83
2−クロロ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゾカルボキサミドを出発物質として使用し、実施例1の手順に従う。薄黄色の結晶性固体。収率 33%. 融点 201-203℃(EtOH).
MS m/z 504 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 8.80および8.77 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 7.61 (1H, s, CH), 7.39および7.03 (1Hが2個, d, CHが2個), 3.66および3.31 (4Hが2個, m, N(CH2CH2)2N) ppm.
分析: C20H14F6N4O3Sの計算値: C, 47.62; H, 2.80; N, 11.11; S, 6.36
実測値: C, 47.74; H, 2.91; N, 11.29; S, 6.53
エタノール45ml中2−クロロ−3−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾカルボキサミド1.2gの懸濁液を、ベンジル(エチル)ジチオカルバメートナトリウム塩二水和物2.0gで処理し、14時間還流した。暗赤色の反応混合物を、水70mlで希釈し、6時間冷蔵庫で冷却し、薄黄色の沈殿を濾別し、エステル50mlで洗浄した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン3:1)後、純粋の最終生成物を得た。2−[ベンジル(エチル)アミノ]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンは、薄黄色の結晶性固体である。収率 40%. 融点 94-97℃.
MS m/z 409 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 8.80および8.77 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 7.41-7.25 (5H, m, C6H5), 4.62 (2H, s, CH2), 3.43 (2H, q, CH2), 1.01 (3H, t, CH3) ppm.
分析: C18H14F3N3O3Sの計算値: C, 52.81; H, 3.45; N, 10.26; S, 7.83
実測値: C, 52.73; H, 3.38; N, 10.44; S, 7.89
実施例4の手順に従う。薄黄色の結晶性固体。収率 47%. 融点 120-124℃ (EtOH/水).
MS m/z 395 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 8.81および8.77 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 7.40-7.25 (5H, m, C6H5), 4.64 (2H, s, CH2), 2.87 (3H, s, CH3) ppm.
分析: C17H12F3N3O3Sの計算値: C, 51.64; H, 3.06; N, 10.63; S, 8.11
実測値: C, 51.76; H, 3.13; N, 10.41; S, 8.34
実施例1の手順に従う。薄黄色の結晶性固体。収率 37%. 融点 164-168℃ (i-PrOH).
MS m/z 454 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 8.81および8.77 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 6.76 (3H, m, 3CH), 6.11 (1H, m, CH), 3.68および3.30 (4Hが2個, m, N(CH2CH2)2N) ppm.
分析: C19H14F4N4O3Sの計算値: C, 50.22; H, 3.11; N, 12.33; S, 7.06
実測値: C, 50.08; H, 3.21; N, 12.46; S, 7.09
実施例4の手順に従う。黄色の結晶性固体。収率 51%. 融点 161-163℃ (EtOH/DMF).
MS m/z 450 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 8.80および8.76 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 7.19-7.28 (5H, m, Ph), 3.48 (2H, s, CH2), 3.38および3.09 (4Hが2個, m, N(CH2CH2)2N) ppm.
分析: C17H18N4O7Sの計算値: C, 53.33; H, 3.80; N, 12.44; S, 7.12
実測値: C, 53.29; H, 4.01; N, 12.48; S, 7.06
エタノール25ml中2−クロロ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゾカルボキサミド2.5gの懸濁液を、キサントゲン酸エチルナトリウム1.75gで処理し、室温で24時間保管した。反応混合物を冷却した水50mlに注ぎ、生じた黄色の沈殿を濾別した。エタノール/水からの再結晶後、純粋の2−エトキシ−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンを、白色の結晶性固体として得た。収率 58%. 融点 146-148℃.
MS m/z 320 (M+).
分析: C11H7F3N2O4Sの計算値: C, 41.26; H, 2.20; N, 8.75; S, 10.01
実測値: C, 41.34; H, 2.22; N, 8.87; S, 10.27
MS m/z 381 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 9.27 (1H, 広幅 s, NH), 8.80および8.75 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 7.74-7.49 (5H, m, Ph), 4.49 (2H, s, CH2) ppm.
分析: C16H10F3N3O3Sの計算値: C, 50.39; H, 2.64; N, 11.02; S, 8.41
実測値: C, 50.42; H, 2.61; N, 10.89; S, 8.64
実施例1の手順に従う。薄黄色の結晶性固体。収率 54%. 融点 110-113℃ (カラムクロマトグラフィーによる精製 アセトン/ヘキサン 5:1).
MS m/z 409 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 8.82および8.76 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 7.84, 7.43, 7.15 (5H, 3 m, Ph), 4.84 (H, m, CH), 3.07 (3H, s, NCH3), 1.39 (3H, d, CH3) ppm.
分析: C18H14F3N3O3Sの計算値: C, 52.81; H, 3.45; N, 10.26; S, 7.83
実測値: C, 52.73; H, 3.46; N, 10.19; S, 7.92
実施例8の手順に従う。薄黄色の結晶性固体。収率 64%. 融点 138-141℃ (カラムクロマトグラフィーによる精製 アセトン/ヘキサン 4:1).
MS m/z 361 (M+).
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3) δ 8.37および8.23 (1Hが2個, sが2本, 2CH), 7.45-7.35 (5H, m, Ph), 4.62 (2H, 2, CH2), 2.87 (3H, s, CH3) ppm.
分析: C16H12ClN3O3Sの計算値: C, 53.11; H, 3.34; N, 11.61; S, 8.86
実測値: C, 53.19; H, 3.30; N, 11.52; S, 8.89
菌株をローエンシュタイン−ジェンセン(Lowenstein−Jensen)固体培地に接種した。21日後、増殖した培養物を使用して、微生物細胞数5×108/mlに相当する接種懸濁液を調製した。その懸濁液0.2mlを、試験対象化合物を対応する濃度、すなわち、100.0から0.195μg/ml含む、シュコルニコヴァ(Shkolnikova)液体培地2mlを入れたチューブに接種した。37℃で14日間インキュベートした後、液体培地の入ったチューブを3000RPMで15分間遠心分離した。上清を廃棄した後、沈殿物を無菌の0.8mlの0.9%NaClに再度懸濁した。懸濁液0.1mlを使用して、塗抹標本を作製し、その後、チール法で染色した。残りの標本を、薬物を含まないローエンシュタイン−ジェンセン固体培地を入れた3本のチューブに、容量0.2mlで接種し、最小殺菌濃度(MBC)を測定した。37℃で21〜28日間培養後、測定結果を読み取った。対照は、試験対象薬剤で処理されていないテスト菌株を入れて培養したチューブであった。
薬剤の最小殺菌濃度(MBC)は、固体培地上でのマイコバクテリウムの発育を完全に抑止する薬剤濃度と考えられている。静菌効果(MIC)は、塗抹標本中の個々のマイコバクテリウムのみの存在および対照と比較した、固体培地上で発育したコロニーの数の大きな減少によって特徴づけられた。測定結果を表2に示す。
Claims (12)
- 式Iの化合物
R3およびR4は、互いに独立して、H、1〜3個の鎖員を有する、飽和または不飽和、直鎖状または分枝状の脂肪族基、F、Cl、Br、低級アルコキシであり、
R5は、H、1〜7個の鎖員を有する、飽和または不飽和、ハロゲン化または非ハロゲン化、直鎖状または分枝状の脂肪族基であり、
R6は以下の基:
R5とR6は一緒になって、以下の2価の基(nは1〜4)を表し、
R14およびR15は、互いに独立して、H、1〜5個の鎖員を有する、直鎖状または分枝状の脂肪族基、F、Cl、Br、NO2、NH2、CF3である]。 - 式(I)の化合物の塩。
- R14が、Hを表し、R15がハロゲンを表す、請求項1に記載の式(I)の2−[4−(2−R14,5−R15−フェニル)ピペラジン−1−イル]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン。
- R14が、Hを表し、R15がFまたはClを表す、請求項1に記載の式(I)の2−[4−(3−R14,5−R15−フェニル)ピペラジン−1−イル]−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン。
- R2が、CF3、ClまたはFを表す、請求項1に記載の式(I)の2−[ベンジル(メチル)アミノ]−8−ニトロ−6−R2−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン。
- R1が、CF3、NO2、NHOH、NR7R8を表し、R7およびR8が、請求項1で定義された意味を有する、請求項1に記載の式(I)の2−[ベンジル(R5)アミノ]−8−R1−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン。
- 2−{メチル[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンから成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 6−R2−2−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]−8−ニトロ−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンから成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 6−トリフルオロメチル−2−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]−8−R1−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンから成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を含む、医薬組成物。
- 哺乳類における微生物感染、特に結核感染およびハンセン病感染の治療的または予防的処置のための方法に使用するための式Iの化合物
R3およびR4は、互いに独立して、H、1〜3個の鎖員を有する、飽和または不飽和、直鎖状または分枝状の脂肪族基、F、Cl、Br、低級アルコキシであり、
R5は、H、1〜7個の鎖員を有する、飽和または不飽和、ハロゲン化または非ハロゲン化、直鎖状または分枝状の脂肪族基であり、
R6は以下の基:
R5とR6は一緒になって、以下の2価の基(nは1〜4)を表し、
R14およびR15は、互いに独立して、H、1〜5個の鎖員を有する、直鎖状または分枝状の脂肪族基、F、Cl、Br、NO2、NH2、CF3である]。 - 種々のアルコール、アセトン、水、アセトニトリルまたは他の適切な有機溶媒の中で、20〜100℃の温度において、約30分から約24時間、2−クロロベンゾカルボキサミドを、1.1〜2.5倍過剰のキサントゲン酸アルキルの金属塩と反応させた後、酢酸、アルコール、水またはアセトニトリル中で、対応するアミンNR5R6により、20〜100℃の温度で処理することにより、式Iの2−NR5R6−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オンを調製する方法。
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