KR20200011974A - 요산 배출을 촉진시키는 urat1 억제제 - Google Patents

요산 배출을 촉진시키는 urat1 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20200011974A
KR20200011974A KR1020197038336A KR20197038336A KR20200011974A KR 20200011974 A KR20200011974 A KR 20200011974A KR 1020197038336 A KR1020197038336 A KR 1020197038336A KR 20197038336 A KR20197038336 A KR 20197038336A KR 20200011974 A KR20200011974 A KR 20200011974A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
ring
pharmaceutically acceptable
substituted
substituent
Prior art date
Application number
KR1020197038336A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102420892B1 (ko
Inventor
둥팡 스
쟝화 주
지에 구
시 청
옌 양
허 저우
펑페이 리
판 우
Original Assignee
쟝쑤 애텀 바이오사이언스 앤드 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쟝쑤 애텀 바이오사이언스 앤드 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 쟝쑤 애텀 바이오사이언스 앤드 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20200011974A publication Critical patent/KR20200011974A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102420892B1 publication Critical patent/KR102420892B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 의약 화학분야에 속하고, 구체적으로 요산 배출을 촉진시키는 URAT1 억제제에 관한 것이며, URAT1 억제제는 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 실험에 의하면, 본 발명에서 제공되는 화합물은 HEK293 형질 감염 세포 중 hURAT1의 요산 수송에 대해 매우 우수한 억제효과를 가지며, 상기와 같은 화합물은 고요산혈증 또는 통풍의 치료에 있어서 우수한 응용 전망이 있다.

Description

요산 배출을 촉진시키는 URAT1 억제제
본 발명은 의약 화학 분야에 속하며, 구체적으로 요산 배출 촉진 기능을 갖는 URAT1 억제제 화합물 및 상기 화합물의 응용에 관한 것이다.
통풍은 고요산혈증으로 인한 가장 일반적인 관절염이다. 현재 전 세계적으로 약 1억 명의 통풍 환자가 있으며, 시장 규모가 거대하다. 통계에 따르면, 유럽의 통풍 발생률은 1-2%이며, 대부분 중노년 남성이고(Michael Doherty, Tim L Jansen,george Nuki, et al.gout: why is this curable disease so seldom cured?. Annals of the Rheumatic Diseases. 2012, 71(11): 1765-1770), 미국 통풍 환자는 830만명에 이르렀고(Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence ofgout and hyperuricemia in the USgeneral population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheumatol 2011, 63(10): 3136-3141), 중국의 고요산혈증 환자 수는 약 1.2억명이며, 이 중, 5000만명 이상이 통풍 환자이며, 남성 통풍 환자의 수는 여성보다 훨씬 많다.
일반적으로, 임상에서 인체 내의 혈중 요산 농도가 6.8mg/dL을 초과하면, 고요산혈증이라고 한다. 요산 농도가 혈액의 최대 용해능력을 초과하면, 요산염은 인체 조직의 활막액, 말초 관절 연골, 귀의 이곽 및 팔꿈치의 주두낭 등에 결정질 침전물을 생성하고(Richette P, Bardin T.gout. Lancet. 2010, 375(9711): 318-328), 재발성 염증성 관절염을 유발시키며, 통풍 발작(gout flares)이 발생하여, 최종적으로 심각한 만성 관절 질환으로 발전할 수 있고, 심지어 뼈 부식이 발생할 수 있다(Schlesinger N. Difficult-to-treatgouty arthritis: a disease warranting bettermanagement. Drugs, 2011, 71(11): 1413-1439). 요산염 결정이 형성되어 피하 조직에 침착되면, 통풍결절이 형성되고, 이로 인해 인체 상피 조직이 파열되어 통증을 유발하고 심지어 감염을 일으킬 수 있다.
현재, 통풍에 대한 표준화된 치료방법에는 요산 저하 요법(urate-lowering therapy, ULT)이 포함되고, ULT는 유기체 혈중 요산 농도를 포화 농도 이하로 낮추어 요산염 결정이 형성되지 않도록 할 수 있고, 또한 병소 부위의 요산염 결정을 용해시킬 수 있다. 체내에서 요산염 결정이 사라지면, 통풍이 더 이상 형성되지 않는다. 미국 류마티스 학회(ACR) 및 유럽 류마티스 학회(EULAR)는 일반 통풍 환자의 혈중 요산 농도는 6mg/dL 이하로 낮추고, 통풍결절 환자의 혈중 요산 농도는 5mg/dL 이하로 낮출 것을 권장한다. 여러 연구에 따르면, 혈중 요산 농도를 지속적으로 낮출 경우 임상 통풍의 심각성을 감소시킬 수 있고, 급성 통풍 발작의 발생률을 낮출 수 있으며(Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N. A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks ofgouty arthritis: evidence for reduction of recurrentgouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis Rheum. 2004, 51(3): 321-325), 통풍결절의 크기와 수량을 감소시킬 수 있다(Perez-Ruiz F, Calabozom, Pijoan JI, et al. Effect of uratelowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronicgout. Arthritis Rheumatology, 2002, 47(4): 356-360).
ULT는 작용 원리에 따라 주로 요산 생성 감소(예를 들면 크산틴 산화효소 억제제) 및 요산 배출 촉진(예를 들면 URAT1 억제제) 등으로 나눌 수 있다. 크산틴 산화효소 억제제로는 주로 알로퓨리놀 및 페북소스타트가 있고, 유럽과 미국의 통풍 환자를 위한 최우선 치료 약물이지만, 많은 연구에 따르면, 약 80-85%의 고요산혈증 환자의 병인은 신장에 의한 요산의 배출이 원활하지 않기 때문인 것으로 나타났다(Cheeseman C. Solute carrier family 2,member 9 and uric acid homeostasis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2009, 18(5): 428-432). 따라서 크산틴 산화효소 억제제의 임상치료 효과는 이상적이지 않았으며, 약 40-80% 의 환자는 요산 생성 억제제를 통해 혈중 요산 수준을 조절하는 목적을 달성할 수 없었다(Edwards NL. Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia ingout. Rheumatology (Oxford). 2009, 48(2): 15-19). 알로퓨리놀의 임상 유효성은 낮았으며(Rashid N, Coburn BW, Wu YL, et al.modifiable factors associated with allopurinol adherence and outcomes among patients withgout in an integrated healthcare system. Journal of Rheumatology. 2015, 42(3): 504-512), 300mg/일의 복용량을 투여 받은 대부분 환자는 혈중 요산 농도가 여전히 목표 수치로 떨어지지 않았고, 치명적인 발진 및 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 80mg/일의 페북소스타트의 치료효과는 300mg/일의 알로퓨리놀에 비해 우수하지만, (Schumacher HR, Jr., BeckermA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia andgout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheumatology. 2008, 59(11): 1540-1548), 여전히 40% 내지 52%의 환자의 혈중 요산 농도는 목표 수치로 떨어지지 않았고, 또한 페북소스타트는 심혈관 및 위장 불편감 등 심각한 부작용이 있으며, 간 독성도 있다. 따라서, 미국 류마티스 학회의 치료 지침에서는 요산 배출을 촉진시키는 약물을 추가할 것을 권장하고 있다(Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatologyguidelines formanagement ofgout, part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care & Research. 2012, 64(10): 1431-1446).
요산 배출을 촉진시키는 약물은 고요산혈증 및 통풍의 치료에서 매우 중요한 역할을 하며, 작용 원리는 신장 근위세뇨관에서의 요산의 재흡수를 억제하고, 요산의 신장 배출을 증가시켜, 혈중 요산 농도를 낮추는 목적에 도달하는 것이다. 인체 요산염 음이온 수송체1(human urate anion transporter 1, hURAT1)는 유기 음이온 수송체(OAT) 수퍼 패밀리의 일원으로, SLC22A12유전자로 엔코딩되고, 그의 cDNA는 다양한 돌연변이가 있으며, 요산 대사의 이상을 초래하기 쉽다. hURAT1단백질은 인체 신장 근위세뇨관 상피 세포의 쇄자연막에서 특이적으로 발현되고, 인체 내 가장 주요한 요산 재흡수 단백질로서, 약 90% 이상의 사구체 여과 후의 요산의 재흡수를 조절한다(Michael FW, Jutabha P, Quada B. Developing potent human uric acid transporter 1(hURAT1)inhibitors. Journal ofmedicinal Chemistry. 2011, 54: 2701-2713). hURAT1의 수송 작용을 억제하면, 요산의 재흡수를 효과적으로 줄이고, 신장에서의 요산의 배출을 촉진하여, 체내 혈중 요산 수치를 낮추는 효과에 도달할 수 있다(Michael FW, Jutabha P, Quada B. Developing potent human uric acid transporter 1(hURAT1)inhibitors. Journal ofmedicinal Chemistry. 2011, 54: 2701-2713).
현재 통풍 치료를 위해 임상적으로 주로 사용되는 URAT1 억제제는 벤즈브로마론, Zurampic, 프로베네시드 및 설핀파이라존을 포함한다. 벤즈브로마론은 현재 시중에서 가장 효과적인 요산 배출 촉진제다. 그러나 벤즈브로마론은 간 독성이 매우 커서 미국 시장에 진출하지 못하였고, 2003년에 대부분 유럽 국가에서 철수했다(Jansen TL, ReindersmK, van Roon EN, et al. Benzbromarone withdrawn from the Europeanmarket: another case of "absence of evidence is evidence of absence". Clinical Experimental Rheumatology, 2004, 22(5): 651). 또 다른 단점은 간의 CYP2C9효소에 대해 강한 억제작용이 있다는 것이다. 그러나 시중에 우수한 항통풍제가 없으므로, 중국, 독일, 일본, 브라질, 뉴질랜드 등 20여개의 국가에서는 여전히 광범위하게 사용되고 있다. 프로베네시드 및 설핀파이라존은 효능이 매우 낮고, 부작용이 크다.
Lesinurad(RDEA-594)는 상품명이 Zurampic이고, 신형 URAT1 억제제이며, Ardea Biosciences사에서 개발하였다. 아스트라제네카는 2012년에 Ardea사를 12.6억 달러로 인수하여 해당 약물을 획득했다. Zurampic는 2015년 12월과 2016년 2월에 미국 및 유럽의 승인을 받아 200mg/일의 용량으로 알로퓨리놀과 함께 복용하지만, 벤즈브로마론(50-80mg/일)보다 덜 효과적이다. Zurampic과 페북소스타트를 병용하여 통풍 환자를 치료한 III기 임상치료에 의하면, 200mg의 Zurampic + 80mg 의 페북소스타트 병용군과 위약군(80mg의 페북소스타트를 단독으로 사용)은 12개월의 요산 조절 대조 치료 후, 혈중 요산 sUA＜5mg/dl인 환자의 백분율에 현저한 차이가 없었다. 동시에 Zurampic는 다음과 같은 다양한 독성 부작용이 있다: (1) 해당 약물은 환자의 치명적인 심혈관 질환, 비치명적인 심근경색증 또는 뇌졸중과 같은 주요 심혈관 부작용을 일으킬 수 있다. (2) Zurampic는 치료 시작 후 신장 기능과 관련된 부작용이 발생하고, 400mg을 단독으로 복용 시, 심각한 부작용이 가장 많이 발생하므로, 고용량 단독 복용은 임상적으로 금지되며, 치료 전후에 정기적으로 신장 기능을 검사해야 한다. 따라서, FDA는 블랙박스를 사용하여 Zurampic의 심각한 신장 독성을 설명서에 표기할 것을 요구하고 있다. (3) 해당 약물은 경증에서 중증의 간 손상을 일으킬 수 있다. 비록 FDA는 Zurampic의 출시를 승인했으나, 현저한 효능이 없으며 독성이 크기 때문에, 해당 제품의 전망은 밝지 않다.
본 발명의 목적은 종래기술을 바탕으로, 고요산혈증 또는 통풍 질환을 치료하는 독성이 낮고 약효가 우수한 URAT1 억제제를 얻기 위한 일련의 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 아래 수단을 통해 달성될 수 있다.
화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,
Figure pct00001
(I)
A는 헤테로 원자 O, N 또는 S를 포함하거나 포함하지 않는 비방향족 6원자 고리이고,
B고리는 2개의 N 원자를 포함한 5원자 방향족 고리 또는 퓨란 고리이며,
Z, E 또는 X는 각각 독립적으로 C 또는 N 원자이고,
G는 N 또는 O 원자이며, G가 O 원자인 경우, Z, E 및 X는 모두 C 원자이고, G가 N 원자인 경우, Z, E 및 X 중 하나만이 N 원자이며,
Y는 카르보닐기, 황, 설폰기, 설폭사이드기, 임의로 치환된 메틸렌기 또는 이미노기이고,
R1은 수소, 듀테륨, 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 시아노기, C1-5 알킬기, 치환기로 치환된 C1-5 알킬기, 치환기로 치환된 C1-3 아미노기, C1-3 알콕시기 또는 치환기로 치환된 C1-3 알콕시기 또는 C1-5 알킬티오기로부터 선택되는 1종 이상이며,
R2은 수소, 듀테륨, 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 시아노기, C1-4 알킬기, 치환기로 치환된 C1-3 알킬기, C2-3 알케닐기, C2-3 알키닐기, 치환기로 치환된 C1-3 아미노기, C1-5 알콕시기, 치환기로 치환된 C1-5 알콕시기 또는 C1-5 알킬티오기로부터 선택되는 1종 이상이고,
R3은 C1-4 알킬기, 치환기로 치환된 C1-4 알킬기 또는 C3-4 시클로알킬기이며,
m은 0~3의 정수이고,
n은 1~3의 정수이며,
Y기 중의 치환기는 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복실기 또는 C1-3 알콕시기로부터 선택되고, R1, R2 또는 R3기 중의 치환기는 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기 또는 시아노기로부터 선택된다.
본 발명에서 m이 2 또는 3이면, 상기 화합물에 2개의 R1기가 포함되어 있는 것을 의미하며, 또한 이러한 2개의 R1기는 동일할 수 있고, 본 출원의 R1로 한정된 기들을 각각 사용할 수도 있다.
본 발명에서 n이 2 또는 3이면, 상기 화합물에 2개의 R2기가 포함되어 있는 것을 의미하며, 또한 이러한 2개의 R2기는 동일할 수 있고, 본 출원의 R2로 한정된 기들을 각각 사용할 수도 있다.
일 실시예에서, A고리는 시클로헥센 고리 또는 적어도 하나의 O 또는/및 N 원자를 포함한 비방향족 6원자 고리이다.
바람직한 일 실시예에서, A고리는 시클로헥센 고리, 3,4-디하이드로-2H-피란 고리, 테트라히드로피란 고리, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘 고리, 5,6-디하이드로-2H-1, 3-옥사진 고리 또는 1,2,5,6-테트라히드로피리미딘 고리이다.
일 실시예에서, R1은 수소, 듀테륨, 플루오로, 염소, 브롬, 하이드록시기, 시아노기, C1-3 알킬기, C1-3 할로알킬기 또는 C1-3 알콕시기로부터 선택되는 1종 이상이고, m은 0, 1 또는 2이다.
바람직한 일 실시예에서, R1은 수소, 듀테륨, 플루오로, 염소, 브롬, 시아노기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기로부터 선택되는 1종 이상이고, m은 0, 1 또는 2이다.
일 실시예에서, R2은 수소, 듀테륨, 할로겐, 시아노기, 비닐기, 에티닐기, C1-2 알킬기, 치환기로 치환된 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기, 치환기로 치환된 C1-2 알콕시기, C1-2 알킬티오기, 치환기로 치환된 C1-2 알킬티오기로부터 선택되는 1종 이상이고, 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1-2 알킬기, C3-4 시클로알킬기 또는 C1-3 알콕시기로부터 선택되며, n은 0, 1 또는 2이다.
일 실시예에서, R2은 수소, 듀테륨, 할로겐, 시아노기, 비닐기, 에티닐기, 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬기, 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-2 알콕시기, 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬티오기로부터 선택되는 1종 이상이고, 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1-2 알킬기, C3-4 시클로알킬기 또는 C1-3 알콕시기로부터 선택되며, n은 0, 1 또는 2이다.
바람직한 일 실시예에서, R2은 수소, 듀테륨, 할로겐, 시아노기, C1-2 알킬기, C1-2 할로알킬기, C1-2 알콕시기 또는 C1-2 알킬티오기로부터 선택되는 1종 이상이고, n은 1 또는 2이다.
더 바람직한 실시예에서, R2은 브롬, 염소, 시아노기로부터 선택되는 1종 이상이고, n은 1 또는 2이다.
일 실시예에서, R3은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기로부터 선택된다.
더 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서, 화합물은,
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물의 제조방법은 방법 1 및 방법 2를 포함한다.
방법 1:
Figure pct00005
이미다조피리딘(또는 피라졸로피리딘)계 화합물은 탈메틸화 반응 및 수소화(또는 듀테로화) 반응을 통해 상응한 하이드록시 화합물을 얻고, 이 화합물은 최종 생성물일 수 있으며, 할로겐화 반응, 환원 반응 또는 기타 반응을 통해 상응한 목표 생성물을 얻을 수도 있다. R1, R2 및 R3은 청구범위 및 발명의 상세한 설명의 일반식에서 정의한 바와 같다.
방법 2:
Figure pct00006
치환된 알데히드 화합물을 그리나드 시약과 반응시켜 2기 치환된 메탄올을 얻고, 이 화합물은 산화 반응 및 탈메틸화 반응을 통해 상응한 하이드록시 화합물을 얻으며, 이 화합물은 최종 생성물일 수 있고, 할로겐화 반응, 환원 반응 또는 기타 반응을 통해 상응한 목표 생성물을 얻을 수도 있다. Z, E, G, R1, R2 및 R3은 청구범위 및 발명의 상세한 설명의 일반식에서 정의한 바와 같다.
별도의 설명이 없는 한, 이하 특허 청구범위와 발명의 상세한 설명에서 사용되는 용어의 의미는 아래와 같다.
“비방향족 6원자 고리”는 6개의 고리 원자로 구성된 환상의 기를 의미하며, 이 기는 방향족성을 갖지 않고, 6원자 방향족 고리에 속하지 않으며, 포화된 C-C 단일 결합을 포함할 수도 있고, 불포화된 C=C, C=N 등 이중 결합을 포함할 수도 있으며, 고리 원자는 N, S 또는 O와 같은 탄소 원자를 제외한 기타 헤테로 원자일 수 있고, 헤테로 원자의 개수는 1개에 제한되지 않으며, 2개, 3개 등일 수 있다. 본 발명에서 비방향족 6원자 고리는 시클로헥센 고리, 3,4-디하이드로-2H-피란 고리, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘 고리, 5,6-디하이드로-2H-1,3-옥사진 고리, 1,2,5,6-테트라히드로피리미딘 고리 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"5원자 방향족 고리"는 5개의 고리 원자로 구성된 공액결합의 평면 고리 구조를 가진 축합 고리기를 의미하며, 이는 방향족성을 가지고 고리 원자는 탄소 원자를 제외한 기타 원자인 헤테로 원자일 수 있다. 5원자 방향족 고리가 헤테로 원자를 포함하는 경우, 상기 헤테로 원자는 N, S 또는 O일 수 있고, 헤테로 원자의 개수는 1개에 제한되지 않으며, 2개, 3개 등일 수 있다. 본 발명에서 헤테로 원자를 포함한 5원자 방향족 고리는 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 또는 티아디아졸 고리 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
“수소”는 프로튬(1H)을 의미하고, 이는 수소의 주된 안정 동위 원소이다.
“듀테륨”은 수소의 안정 형태 동위 원소를 의미하고, 중수소라고도 하며, 원소 부호는 D이다.
“할로겐”은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
"알킬기"는, 1-20개의 탄소 원자의 포화된 지방족 탄화수소기를 의미하며, 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함한다(본 출원서에서 언급된 수치 범위, 예를 들면 "1-20"는 해당 그룹을 의미하고, 이 경우 알킬기이며, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등을 포함할 수 있고, 최대 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다). 1-4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기는 저급 알킬기라고 한다. 저급 알킬기에 치환기가 없는 경우, 비치환된 저급 알킬기라고 한다. 더 바람직하게는, 알킬기는 2-5개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬기이다. 본 발명에서 알킬기는 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 등이다. 가장 바람직하게는, 알킬기는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기 등이다. 알킬기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
"알콕시기"는 -O-(비치환된 알킬기) 및 -O-(비치환된 시클로알킬기) 기를 의미하고, 추가적으로 -O-(비치환된 알킬기)를 의미한다. 대표적인 실시예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"카르보닐기"는 C=O기를 의미한다.
"설폰기"는 -S(O)2-기를 의미한이다.
"설폭사이드기"는 -S(O)-기를 의미한이다.
"메틸렌기"는 -CH2-기를 의미한이다.
"이미노기"는 -NH-기를 의미한이다.
"하이드록시기"는 -OH기를 의미한이다.
"니트로기"는 -NO2기를 의미한이다.
"아미노기"는 -NH2기를 의미한이다.
"카르복실기"는 -COOH기를 의미한이다.
"시아노기"는 -CN기를 의미한이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 일반식 I의 화합물과 유기산 또는 무기산으로 형성된 염을 포함하고, 모체 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 염들을 의미한다. 이러한 염들은 아래 (1)항, (2)항의 염을 포함한다.
(1) 산과 형성된 염, 모체 화합물의 유리 알칼리와 무기산 또는 유기산의 반응을 통해 얻으며, 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 메타인산, 황산, 아황산 및 과염소산 등이나 이에 한정되지 않고, 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 아크릴산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시벤조산, γ-하이드록시부티르산, 메톡시벤조산, 프탈산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 만델산, 숙신산 또는 말론산 등이나 이에 한정되지 않는다.
(2) 모체 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온에 의해 대체되거나 또는 유기 알칼리와 배위 화합으로 생성된 염, 금속 이온은 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온이고, 유기 알칼리는 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타아민, N-메틸글루카민 등이다.
"의약 조성물"은, 여기서 설명한 1종 이상 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 전구 약물과 기타 화학 성분을 지칭하고, 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물이다. 의약 조성물의 목적은 생물체에 대한 화합물의 투여를 촉진하기 위한 것이다.
이하 설명에서, 특별히 제한되지 않는 한, 치료제 활성 성분으로서의 화학식(I)의 화합물은 이들의 모든 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 이들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서는, 단지 편의상 이들을 "화학식(I)의 화합물"로 약칭한다.
본 발명은 의약 조성물을 포함하며, 이는 활성 성분으로서 본 발명의 임의의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용이하게 가수분해되는 전구 약물 에스테르를 포함하고, 약학적으로 허용되는 부형제가 추가된다.
본 발명의 각 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 요산 배출 촉진제의 제조에 응용될 수 있고, 특히 고요산혈증, 신장 질환 또는 통풍을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 응용된다. 실험 결과, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 HEK293 형질 감염 세포 중 hURAT1의 요산 수송에 대해 매우 우수한 억제 효과를 가지며, 상기와 같은 화합물은 고요산혈증 또는 통풍의 치료에 있어서 우수한 응용 전망이 있음을 보여줬다.
이하, 실시예를 결합하여 본 발명에 대해 더 구체적으로 설명할 것이며, 다만 본 발명의 범위는 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(5)의 합성
Figure pct00007
단계 A: 2-아미노피리딘(2.0g, 21.3mmol)과 트리에틸아민(2.58g, 25.5mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 빙수조(ice water bath)에서 염화프로피오닐(2.07g, 22.4mmol)을 적가한다. 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 상온에서 밤새 교반한다. 물(40mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하며, 모아진 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:15~1:10으로 용리), N-(피리딘-2-일)프로판아미드(1)(2.74g)를 얻었다. 수율은 85.6%이다.
단계 B: 화합물 1(300mg, 2.0mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(460mg, 2.0mmol)과 톨루엔(10mL)이 함유된 혼합물을 환류시키면서 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 첨가하며, 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH 값을 8~9로 조절한다. 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:30~1:1로 용리), (2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(2)(254mg)을 얻었다. 수율은 45.3%이다.　1H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.18 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.74-7.69 (m，3H)，7.58-7.55 (m，1H)，7.17-7.14 (m，1H)，7.09 (d，J = 8.5 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.11 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：281.1 [M+H]+.
단계 C: 화합물 2(250mg, 0.89mmol), 10%의 팔라듐-카본(25mg) 및 DMF(7mL)를 함유하는 혼합물을 수소하에 30℃에서 밤새 교반한 후, 에틸아세테이트(30mL)를 첨가하고 규조토를 통해 여과시킨다. 여액은 물(30mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, (2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(3)(230mg)을 얻었다. 수율은 90.7 %이다.
단계 D: 빙수조에서, 1.0M의 삼플루오르화붕소 톨루엔 용액(2.3mL)을 화합물 3(220mg, 0.77mmol)의 무수디클로로메탄(10mL) 용액에 적가하고, 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 상온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(30mL)에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, (2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(4)(205mg)을 얻었다. 수율은 98.0%이다.
단계 E: 브로민(260mg, 1.63mmol)의 아세트산(1mL) 용액을 화합물 4(200mg, 0.74mmol) 및 무수 아세트산나트륨(182mg, 2.2mmol)의 아세트산(8mL) 용액에 적가한다. 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 묽은 아황산수소나트륨 용액을 색이 바래질 때까지 적가한다. 용매를 감압 증발시키고, 물(15mL)을 첨가하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 얻은 생성물은 석유 에테르/에틸아세테이트로 재결정시켜, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(5)(175mg)을 얻었다. 수율은 55.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.77 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92-1.86 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 426.9 [M-H]-.
실시예 2: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(5,6,6,7,8-펜타듀테리오-2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(10)의 합성
Figure pct00008
단계 A: -10~0℃에서, 60%의 수소화나트륨(1.68g, 42mmol)을 p-메톡시아세토페논(3.0g, 20.0mmol)의 DMF(15mL) 용액에 나누어 첨가한다. 첨가 완료 후, 상기 온도에서 40분 동안 계속 교반한 후, 에틸프로피오네이트(2.04g, 20mmol)를 적가한다. 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 상온에서 밤새 교반한다. 물(60mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하며, 모아진 유기상은 포화 식염수(20mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:30로 용리), 1-(4-메톡시페닐)펜탄-1.3-디온(6)(3.16g)을 얻었다. 수율은 76.6%이다.
단계 B: 2-아미노-5-브로모피리딘(2.60g, 15.0mmol) 및 화합물 6(3.72g, 18.0mmol)을 THF(40mL)에 용해시킨 후, 빙수조에서 요오드벤젠 디아세테이트(5.80g, 18.0mmol0) 및 삼플루오르화붕소 디에틸에테르(430mg, 3.03mmol)를 순차적으로 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온에서 밤새 교반한다. 물(40mL)을 추가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 7~8로 조절한 후, 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출한다. 모아진 유기상은 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:20로 용리), (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(7)(1.15g)을 얻었다. 수율은 21.3%이다.
단계 C: 화합물7(200mg, 0.557mmol)을 DMF(10mL)에 현탁시키고, 중수(0.5mL) 및 5%의 팔라듐-카본(20mg)을 추가하며, 얻은 혼합물은 대기압에서 중수소 하에 48시간 동안 교반한다. 규조토를 통해 여과한 후, 여과액에 물(40mL)을 추가하고, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하며, 모아진 유기상은 물(20mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, (4-메톡시페닐)(5,6,6,7,8-펜타듀테리오-2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(8)(164mg)을 얻었다. 수율은 100%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.67 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 D 및 단계 E의 실험 절차는 실시예 1의 단계 D 및 단계 E의 제조방법에 따르며, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(5,6,6,7,8-펜타듀테리오-2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(10)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.80 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 434.0 [M+H]+.
실시예3: 5-(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(16)의 합성
Figure pct00009
단계 A: 빙수조에서, 4-p-메톡시아세토페논(44.0g, 293mmol)을 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자사이클로알칸[2.2.2]옥탄비스(사플루오르 붕산)염(104g, 294mmol), 요오드(38.6g, 152mmol) 및 아세토니트릴(440mL)을 함유한 혼합물에 첨가한다. 첨가 완료 후, 얻은 혼합물은 상온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 물(1350mL)을 첨가하면, 대량의 고체가 석출된다. 여과하고 건조시켜 3-요오드-4-p-메톡시아세토페논(11)(70.0g)을 얻었다. 수율은 86.5%이다.
단계 B: 화합물11(70.0g, 254mmol), 시안화제일구리(34.0g, 380mmol) 및 DMF(400mL)을 함유한 혼합물을 130℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과한 후, 물(1600mL)을 첨가하며, 에틸아세테이트(800mLХ3)로 추출하고, 모아진 유기상은 물(400mLХ2) 및 포화식염수(400mL)로 순차적으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, 5-아세틸-2-메톡시벤조니트릴(12) 조생성물(50.0g)을 얻었다. 상기 화합물은 추가적인 처리를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 사용된다.
단계 C: 브로민(49.0g, 307mmol)의 메탄올(50mL) 용액을 화합물 12의 조생성물(45.0g)의 메탄올(250mL) 용액에 적가한다. 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 물(900mL)을 추가하고, 여과하고 건조시켜 5-(2-브로모-아세틸)-2-하이드록시-3-메틸벤조니트릴(13)(41.0g)을 얻었다. 단계 B 및 단계 C 두 단계 반응의 총 수율은 70.6%이다.
단계 D: 화합물13(41.0g, 161mmol), 화합물1(24.0g, 161mmol) 및 톨루엔(600mL)을 함유하는 혼합물을 환류시키면서 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(400mL)을 첨가하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 7~ 8로 조절한다. 에틸아세테이트(600mLХ3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:30~2: 1로 용리), 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴(14)(25.7g)을 얻었다. 수율은 52.3%이다.
단계 E: 화합물 14(1.0g, 3.28mmol), 10%의 팔라듐-카본(100mg) 및 아세트산(10mL)을 함유하는 혼합물을 수소 하에 30℃에서 밤새 교반한다. 규조토를 통해 여과한 후, 용매를 감압 증발시킨 다음, 에틸아세테이트(70mL)를 첨가하고, 물(20mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:3 ~ 4:1로 용리), 5-(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴(15)(400mg)을 얻었다. 수율은 39.5%이다.
단계 F: 빙수조에서, 60%의 수소화나트륨(65mg, 1.63mmol)을 에틸메르캅탄(0.12mL)의 THF(10mL) 용액에 나누어 첨가하고, 약 5분 동안 교반한 후 여과하여, 여과 케이크를 수집한다. 여과 케이크를 화합물 15(100mg, 0.323mmol)의 DMF(6mL) 용액에 넣고, 얻은 혼합물은 60℃의 온도에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과한 후, 물(40mL)을 추가하고, 2M의 시트르산 수용액으로 pH 값을 5~6으로 조절한다. 에틸아세테이트(40mLХ3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1: 2 ~ 5: 1로 용리), 5-(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(16)(52mg)을 얻었다. 수율은 54.5%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.83 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 296.2 [M+H]+.
실시예 4: 3-브로모-5-(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(17)의 합성
Figure pct00010
단계 A: 브로민(27mg, 1.63mmol)의 아세트산(1mL) 용액을 화합물16(50mg, 0.74mmol) 및 무수아세트산나트륨(28mg, 2.2mmol)의 아세트산(8mL) 용액에 적가한다. 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 묽은 아황산 수소나트륨 용액을 색이 바래질 때까지 적가한다. 용매를 감압 증발시킨 후, 물(15mL)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 얻은 생성물은 석유 에테르/에틸아세테이트로 재결정시켜, 3-브로모-5-(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(17)(30mg)을 얻었다. 수율은 55.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.6, 3H).mS (EI,m/z): 376.1 [M+H]+.
실시예5: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(23) 및 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(25)의 합성
Figure pct00011
단계 A: 2-아미노-4-메톡시피리딘(4.9g, 39.5mmol) 및 트리에틸아민(4.4g, 43.5mmol)을 테트라하이드로퓨란(30mL)에 용해시킨 후, 빙수조에서 염화프로피오닐(4.0g, 43.5mmol)을 적가하고, 얻은 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 물(100mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(60mLХ3)로 추출하며, 모아진 유기상은 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 용매를 감압 증발시킨다. 생성물에 탄산칼륨(4.1g, 29.7mmol), 메탄올(50mL) 및 물(12mL)을 첨가하고, 얻은 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증발시키고, 물(20mL)을 첨가하며, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(15mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드(18)(4.85g)를 얻었다. 수율은 68.2%이다.
단계 B: 화합물 18(4.85g, 26.9mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(6.14g, 26.9mmol) 및 톨루엔(50mL)을 함유하는 혼합물을 환류시키면서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하며, 2M의 탄산칼륨 용액으로 pH 값을 8~9로 조절한다. 디클로로메탄(70mLХ3)으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1: 5 ~ 2: 3로 용리), (2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(19)(900mg)을 얻었다. 수율은 10.8%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 9.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.86 (m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 빙수조에서, 1.0M의 삼플루오르화붕소 톨루엔 용액(9mL)을 화합물 19(900mg, 2.9mmol)의 무수디클로로메탄(25mL) 용액에 적가한다. 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(50mL)에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mLХ3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 메탄올:디클로로메탄＝1:50~1:20로 용리), (2-에틸-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(20)(477mg) 및 (2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(21)(277mg)을 얻었다. 수율은 각각 58.3% 및 32.2%이다. 화합물 20: 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 10.83 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.77-6.75 (m, 1H), 2.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 화합물 21: 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 10.25 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 D: 화합물 20(185mg, 0.66mmol), 레이니 니켈(40mg) 및 에탄올(15mL)을 함유하는 혼합물을 수소 하에 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 레이니 니켈(40mg)을 첨가한 다음, 수소 하에 60℃에서 3시간 동안 계속 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 여과 케이크는 소량의 에틸아세테이트로 헹군다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 메탄올:디클로로메탄＝1:50~1:30로 용리), (2-에틸-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(22)(106mg)을 얻었다. 수율은 62.7%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 E: 화합물 22(56mg, 0.22mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, NBS(77mg, 0.44mmol)를 첨가하며, 얻은 혼합물은 빙수조에서 0.5시간 동안 교반한다. 물(15mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하며, 모아진 유기상은 물(15mLХ2) 및 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 메탄올:디클로로메탄＝1:50로 용리), (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(23)(13mg)을 얻었다. 수율은 13.5%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.81 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H ), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-1.19 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 442.9 [M-H]-.
화합물 21을 원료로 사용하고, 단계 F 및 단계 G의 실험 절차는 본 실시예의 단계 D 및 단계 E의 제조방법에 따르며, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(25)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.81 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.33 (s, 3H ), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.94-2.93 (m, 1H), 2.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 457.0 [M-H]-.
실시예6: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[1,5-a]피리딘-3-일)메타논(32)의 합성
Figure pct00012
단계 A: 1-아미노피리디늄요오다이드(15.5g, 70.0mmol), 2-펜티노에이트(9.72g, 77.1mmol), 탄산칼륨(21.26g, 154mmol) 및 DMF(150mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 물(450mL)을 첨가하고, 여과하며, 여과 케이크를 물(100mL)로 세척하여, 2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-에틸포르메이트(26)의 젖은 생성물(12.25g)을 얻었다. 상기 화합물은 건조하지 않고 다음 반응에 직접 사용한다.
단계 B: 화합물 26의 젖은 생성물(12.25g), 에탄올(30mL), THF(30mL) 및 2M의 수산화나트륨 수용액(70mL)을 함유하는 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 용매의 약 절반을 감압 증발시키고, 물(150mL)을 첨가하며, 2M의 염산으로 pH 값을 5~6으로 조절한다. 여과하여, 2-에틸피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-포름산(27)의 젖은 생성물(10.0g)을 얻었다. 상기 화합물을 건조하지 않고 다음 반응에 직접 사용한다.
단계 C: 화합물 27의 젖은 생성물(5.60g)을 물(100mL)에 현탁시키고, 진한 황산(4mL)을 첨가하며, 얻은 혼합물은 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH 값을 8~9로 조절한다. 에틸아세테이트(40mLХ3)로 추출하고, 모아진 유기상은 물(30mL) 및 포화식염수(20mL)로 순차적으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, 2-에틸피라졸로[1, 5-a]피리딘(28)(3.18g)을 얻었다. 단계 A, 단계 B 및 단계 C 등 3개 반응의 총 수율은 47.7%이다.
단계 D: 화합물 28(584mg, 3.99mmol), 4-메톡시벤조일클로라이드(680mg, 3.99mmol) 및 삼염화알루미늄(800mg, 6.0mmol)을 함유하는 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 약간 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(30mL) 및 물(30mL)을 첨가하고, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH 값을 9~10으로 조절한다. 층을 분리하여, 유기상을 수집한다. 수상은 에틸아세테이트(30mLХ2)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:30~1: 10로 용리), (2-에틸피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(29)(305mg)을 얻었다. 수율은 27.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 300mHz) δ 8.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 E: 60%의 수소화나트륨(218mg, 5.45mmol)을 에틸메르캅탄(338mg, 5.44mmol)의 DMF(3mL) 용액에 나누어 첨가한다. 약 5분동안 교반한 후, 화합물 29(305mg, 1.09mmol)의 DMF(3mL) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 얻은 혼합물은 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 첨가하며, 묽은 염산으로 pH 값을 7~8로 조절한다. 이후, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하고, 모아진 유기상은 물(20mLХ3) 및 포화식염수(20mL)로 순차적으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, (2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(30)(420mg)을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용한다. 1H NMR (DMSO-d6, 300mHz) δ 10.27 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 F의 실험 절차는 실시예 4의 단계 D의 제조방법에 따르며, (2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[1,5-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(31)을 얻었다.
단계 G: 빙수조에서, NBS(86mg, 0.483mmol)를 화합물 31(65mg, 0.240mmol)의 DMF(5mL) 용액에 첨가한 후, 1시간 동안 계속 교반한다. 물(20mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하며, 모아진 유기상은 물(10mLХ3) 및 포화식염수(10mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:디클로로메탄＝1:10로 용리) , (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[1,5-a]피리딘-3-일)메타논(32)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.74 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 429.0 [M+H]+.
실시예7: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)메타논(41)의 합성
Figure pct00013
단계 A: 시클로헥사논(9.81g, 100mmol) 및 디에틸옥살레이트(14.6g, 100mmol)를 포함하는 THF(100mL) 용액에 60%의 수소화나트륨(4.8g, 120mmol)을 나누어 첨가한다. 첨가 완료 후, 온도를 40℃까지 상승시키고 0.5시간 동안 교반한 다음, 온도를 50℃까지 상승시키고 1.5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 반응액을 아세트산(8mL)의 물(200mL) 용액에 나누어 부어 넣는다. 메틸-t부틸에테르(100mLХ2)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(40mL)로 세척한다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 석유 에테르로 용리), 2-옥소-2-(2-옥소사이클로헥실)에틸아세테이트(33)(10.5g)를 얻었다. 수율은 53.0%이다.
단계 B: 화합물 33(10.1g, 51.0mmol) 및 85%의 히드라진 수화물(1.84g, 48.8mmol)의 에탄올(40mL) 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증발시키고, 물(40mL)을 첨가하며, 에틸아세테이트(40mLХ3)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(30mL)로 세척한다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 석유 에테르: 에틸아세테이트=1: 100~1: 3로 용리), 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-에틸포르메이트(34)(5.0g)를 얻었다. 수율은50.5%이다.
단계 C: 화합물 34(2.3g, 11.8mmol), 아이오도에탄(3.69g, 23.7mmol), 탄산세슘(5.79g, 17.8mmol) 및 DMF(25mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(75mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mLХ2)로 추출하며, 모아진 유기상은 물(20mLХ2) 및 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 석유 에테르: 에틸아세테이트=1: 20~1: 10로 용리), 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-에틸포르메이트(35)(1.58g, 석유 에테르:에틸아세테이트=1:1, Rf=0.8) 및 1-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-에틸포르메이트(36)(1.01g, 석유 에테르:에틸아세테이트=1:1, Rf=0.5)를 얻었다. 수율은 각각 60.2% 및 38.5%이다.
단계 D: 화합물 35(1.58g, 7.24mmol), 수산화나트륨(580mg, 14.5mmol), 메탄올(5mL) 및 물(15mL)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 물을 감압 증발시킨 후, 톨루엔으로 물을 2회 분리한다. 잔류물에 티오닐클로라이드(6mL) 및 DMF(1방울)을 첨가하고, 얻은 혼합물은 환류시키면서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증발시키고, THF(15mL)을 첨가한 후, 빙수조에서 상기 THF 용액을 농축 암모니아수(15mL)에 나누어 첨가한다. 첨가 완료 후, 20분 동안 계속 교반한다. 물(30mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하며, 모아진 유기상은 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-포름아미드(37)(1.18g)를 얻었다. 수율은 84.3%이다.
단계 E: 트리플루오로아세트산(1.92g, 9.14mmol) 및 화합물37(1.1g, 5.69mmol)의 THF(20mL) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증발시키고, 물(20mL)을 첨가하며, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH 값을 8~9로 조절한다. 에틸아세테이트(30mLХ2)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(15mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:20로 용리), 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카르보니트릴(38)(640mg)을 얻었다. 수율은 64.2%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 F: 빙수조에서, 1.0M의 4-메톡시페닐마그네슘브로마이드 THF 용액(5.7mL)을 화합물 38(500mg, 2.85mmol)의 THF(10mL) 용액에 적가하고, 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 상온에서 밤새 교반한다. 6M의 염산 용액(5mL)을 첨가하고, 약 1시간 동안 교반한 후, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH 값을 8~9로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:100~1:1로 용리), (2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(39)(300mg)을 얻었다. 수율은 37.0%이다.
단계 G: 빙수조에서, 1.0M의 삼플루오르화붕소 톨루엔 용액(3.2mL)을 화합물 39(300mg, 1.05mmol)의 무수디클로로메탄(6mL) 용액에 적가하고, 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 상온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(30mL)에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, (2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(40)(280mg)을 얻었다. 수율은 98.6%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 10.22 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 3.99-3.96 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 H: 브로민(124mg, 0.776mmol)의 아세트산(3mL) 용액을 화합물 40(100mg, 0.370mmol) 및 무수아세트산나트륨(89mg, 1.11mmol)의 아세트산(15mL) 용액에 적가하고, 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 묽은 아황산수소나트륨 용액을 색이 바래질 때까지 적가한다. 용매를 감압 증발시키고, 물(15mL)을 첨가하며, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH 값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:100~1:1로 용리), (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)메타논(41)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.83 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 426.9 [M-H]-.
실시예 8: 2,6-디브로모-4-[(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀(42)의 합성
Figure pct00014
빙수조에서, 수소화알루미늄리튬(18mg, 0.474mmol)을 화합물 5(135mg, 0.315mmol)의 THF(15mL) 용액에 첨가하고, 첨가 완료 후, 얻은 혼합물은 상기 온도에서 0.5시간 동안 계속 교반한다. 물(15mL)을 첨가하고, 2M의 시트르산 용액으로 pH 값을 5~6으로 조절하며, 에틸아세테이트/THF 혼합 용매(20mLХ3)로 추출하고, 모아진 유기상은 포화 식염수(15mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 디클로로메탄:메탄올＝1:100~1:30로 용리), 2,6-디브로모-4-[(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀(42)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.36 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 431.0 [M+H]+.
실시예 9: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(43)의 합성
Figure pct00015
화합물 43의 합성은 실시예 1의 방법에 따르고, 실시예 1의 단계 A에서 2-아미노피리딘은 2-아미노-5-메틸피리딘으로 대체하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.79 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H ), 2.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 6H).mS (EI,m/z): 441.0 [M-H]-.
실시예 10: (3-브로모-4-하이드록시-5-메틸페닐)(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(48)의 합성
Figure pct00016
단계 A: 0 ~ 5℃에서, 브로모아세틸브로마이드(9.9g, 49.0mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 2-메틸아니솔(5.0g, 40.9mmol) 및 삼염화알루미늄(6.0g, 45.0mmol)의 디클로로메탄(40mL) 용액에 약 20분 동안 적가한다. 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 상기 온도에서 2.0시간 동안 계속 교반한다. 반응액을 적절한 양의 빙수에 나누어 붓고, 디클로로메탄(60mLХ3)으로 추출하며, 모아진 유기상은 물(30mL), 포화탄산수소나트륨 수용액(30mLХ2), 물(30mL) 및 포화식염수(30mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상은 짧은 실리카겔 컬럼으로 여과하였다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:100~1:30로 용리), 2-브로모-1-(3-메틸-4-메톡시페닐)에타논(44)(3.0g)을 얻었다. 수율은 30.2%이다.
단계 B, 단계 C, 단계 D 및 단계 E의 실험 절차는 실시예 1의 단계 B, 단계 C, 단계 D 및 단계 E의 제조방법에 따르며, (3-브로모-4-하이드록시-5-메틸페닐)(2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(48)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.29 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.05 (q, J = 7.6 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 363.1 [M+H]+.
실시예 11: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-2,4,6,7-테트라하이드로 피라노[4,3-c]피라졸-3-일)메타논(58)의 합성
Figure pct00017
단계 A, 단계 B 및 단계 C의 실험 절차는 실시예 7의 단계 A, 단계 B 및 단계 C의 제조방법에 따르며, 실시예 1의 단계 A에서의 시클로헥사논은 테트라하이드로피론으로 대체하였다.
단계 D: 빙수조에서, 화합물 51(2.5g, 11.1mmol)의 THF(10mL) 용액을 수소화알루미늄리튬(846mg, 22.3mmol) 및 THF(15mL)를 함유하는 혼합물에 적가한다. 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반한다. 반응액에 물(1mL), 10%의 수산화나트륨 용액(2mL) 및 물(3mL)을 순차적으로 적가한다. 여과하고, 여과 케이크는 THF(15mL)로 헹구며, 여과액은 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, (2-에틸-2,4,6,7-테트라하이드로 피라노[4,3-c]피라졸-3-일)메탄올(53)(2.1g)을 얻었다. 수율은 100%이다.
단계 E: 화합물 53(2.0g, 11.0mmol), 이산화망간(4.78g, 55.0mmol) 및 클로로포름(15mL)을 함유하는 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한다. 불용물은 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증발시키며, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:20~1: 6로 용리), (2-에틸-2,4,6,7-테트라하이드로 피라노[4,3-c]피라졸-3-일)카르발데히드(54)(928mg)를 얻었다. 수율은 46.8%이다.
단계 F: -70℃의 온도에서, 1.0M의 4-메톡시페닐 마그네슘브로마이드 THF 용액(5.5mL)을 화합물 54(900mg, 4.99mmol)의 THF(15mL) 용액에 적가하고, 적가 완료 후, 얻은 혼합물은 상기 온도에서 20분 동안 계속 교반한다. 반응액을 빙수(20mL)에 천천히 적가하고, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하며, 모아진 유기상은 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:10~1: 1로 용리), (2-에틸-2,4,6,7-테트라하이드로 피라노[4,3-c]피라졸-3-일)(4-메톡시페닐)메탄올(55)(1.4g)을 얻었다. 수율은 97.3%이다.
단계 G: 화합물 55(1.38g, 4.79mmol), 2-요오독시벤조산(1.74g, 55.0mmol) 및 DMSO(15mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 물(45mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하며, 모아진 유기상은 물(20mLХ2) 및 포화식염수(20mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜, (2-에틸-2,4,6,7-테트라하이드로 피라노[4,3-c]피라졸-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(56)(1.32g)을 얻었다. 수율은 96.3%이다.
단계 H: 실험 절차는 실시예 3의 단계 F의 제조방법에 따르며, (2-에틸-2,4,6,7-테트라하이드로 피라노[4,3-c]피라졸-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(57)을 얻었다.
단계 I: 실험 절차는 실시예 1의 단계 E의 제조방법에 따르며, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-2,4,6,7-테트라하이드로 피라노[4,3-c]피라졸-3-일)메타논(58)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.84 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H ), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 431.0 [M+H]+.
실시예 12: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(62)의 합성
Figure pct00018
단계 A: 2-아미노-5-플루오로피리딘(750mg, 6.69mmol) 및 화합물 6(1.65g, 8.00mmol)을 THF(15mL)에 용해시킨 후, 빙수조에서 요오드벤젠 디아세테이트(2.59g, 8.05mmol) 및 삼플루오르화붕소 디에틸에테르(192mg, 1.35mmol)를 순차적으로 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온에서 밤새 교반한다. 물(30mL)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 값을 7~8로 조절한 후, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출한다. 모아진 유기상은 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르:디클로로메탄＝1:30: 1~1: 6: 1로 용리), (6-플루오로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(59)(390mg)을 얻었다. 수율은 19.5%이다.
단계 B, 단계 C 및 단계 D의 실험 절차는 실시예 1의 단계 C, 단계 D 및 단계 E의 제조방법에 따르며, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(62)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400mHz) δ 7.80 (s, 2H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H ), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33-2.21 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).mS (EI,m/z): 433.0 [M+H]+.
실시예 13: 3-브로모-5-((2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 하이드록시메틸)-2-하이드록시벤조니트릴(63)의 합성
Figure pct00019
수소화 붕소나트륨(90mg, 2.4mmol)을 화합물 17(90mg, 0.24mmol)의 무수테트라하이드로퓨란(7mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(10mL)을 첨가하며, 2M의 시트르산 수용액으로 pH 값을 5~6으로 조절한다. 에틸아세테이트(15mLХ2)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300메쉬 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르＝1:2~5:1로 용리), 3-브로모-5-((2-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 하이드록시메틸)-2-하이드록시벤조니트릴(63)(8mg)을 얻었다. 수율은 8.89%이다. MS (EI,m/z): 376.10 [M+H]+.
실시예 14: 화합물의 HEK293 형질 감염 세포주 중 hURAT1의 요산 수송에 대한 억제 실험
I. 시제 명칭 및 출처:
Zurampic은 Chengdu Yichao Pharmaceutical Technology Co., Ltd.에서 구입하였고; 플라스미드 pCMV6-hURAT1는 Origene Technologies, Inc에서 구입하였으며; G418은 Sangon Biotech Co., Ltd에서 구입하였고; HEK293세포주는 중국 과학원 상하이 생명과학연구원 세포자원센터에서 구입하였으며; 폴리리신은 Sigma-Aldrich Co. LLC에서 구입하였고; 14C-요산은 미국 American Radiolabeled Chemicals, Inc에서 구입하였으며; 글루콘산 나트륨, 글루콘산 칼륨, 글루콘산 칼슘, KH2PO4, MgSO4, 글루코오스 및 HEPES는 Sinopharm Chemical Reagent Co.에서 구입하였고; DMEM 배지, 우태 혈청은 Thermo Fisher Scientific Inc에서 구입하였다.
II. 실험 방법 및 결과:
1. 고발현 hURAT1의 HEK293 안정적인 형질 감염 세포주의 구축: 플라스미드pCMV6-hURAT1를 사용하여 HEK293 세포 내에 형질 감염 유입시킨 후, G418(최종 농도는 500μg/mL)의 저항성 검사(resistance screening)를 통해 안정적인 형질 감염 세포주를 얻었고, 이의 고발현 hURAT1 수송체 막단백질은, 체외에서 hURAT1의 요산 수송에 대한 억제 실험에 사용될 수 있다 (Weaver YM, Ehresman DJ, Butenhoff JL, et al. Roles of rat renal organic anion transporters in transporting perfluorinated carboxylates with different chain lengths. Toxicological Sciences, 2009, 113(2):305-314).
2. 24웰 플레이트의 코팅: 200μl/웰에 따라 0.1mg/mL의 폴리리신(polylysine)을 첨가하고, 밤새 방치하였다. 폴리리신을 제거하고, 무균수로 세척하며 완전히 건조시켜 준비하였다.
3. HEK293-hURAT1 안정적인 형질 감염 세포를 2Х105개/웰에 따라, 코팅된 24웰 플레이트에 접종하고, 37℃의 온도에서, 5%의 CO2의 조건에서 3일 동안 배양하였다.
4. HBSS의 조제: 125mM의 글루콘산나트륨, 4.8mM의 글루콘산칼륨, 1.3mM의 글루콘산칼슘, 1.2mM의 KH2PO4, 1.2mM의 MgSO4, 5.6mM의 포도당, 25mM의 HEPES의 최종 농도에 따라, 각 시약을 취한 다음, 탈이온수를 첨가하여 상응한 부피로 용량을 고정하고, 충분히 균일하게 혼합하면, pH 7.4의 HBSS 용액을 얻고, 냉장고에 넣어 -20℃에서 보관하였다.
5. 실험당일에, HBSS을 냉장고에서 꺼내고, 수조(水浴)를 37℃로 가열하였다. 24웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, HBSS로 세포를 2회 세척하여 깨끗이 흡수한 후, 160μl/웰에 따라 HBSS을 첨가하고, 20μl/웰에 따라 최종 농도가 500nM인 실험용 화합물을 첨가하여, 실험 화합물 웰로 사용하였고, 180μl/웰에 따라 HBSS을 첨가하되 실험 화합물은 첨가하지 않고, 블랭크 대조 웰로 사용하였다. 실온에서 10분 동안 방치하였다.
6. 20μl/웰에 따라 최종 농도가 50μM인 14C요산을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 방치하였다.
7. 각 웰의 용액을 깨끗이 흡수하고, 사전 냉각된 HBSS로 세포를 세척하여 깨끗이 흡수하였다. 마지막으로 0.2M의 NaOH을 추가하여 세포를 용해시키고, 세포 단편을 수집하며, 적절한 양의 섬광 액체를 첨가한 후, PerkinElmer MicroBeta Trilux 1450 액체 섬광 분석기에 놓고 동위 원소 14C요산의 방사 강도(CPM 값)을 측정하였다.
8. HEK293 형질 감염 세포주에서, 화합물의 hURAT1의 요산 수송에 대한 억제율의 계산식은 하기와 같으며, 실험 화합물의 CPM 값은 CPM(실험 화합물)로 표시하였고, 블랭크 대조의 CPM 값은 CPM(블랭크 대조)로 표시하였다. 실험 화합물은 모두 3회 반복하도록 설정하였고, 실험 결과는 평균 값을 취하여, 표준 편차(SD)를 계산하였다. 실험결과는 표 1에 표시된 바와 같다.
Figure pct00020
III. 실험결과
실험 화합물과 Zurampic을 비교하면, 농도가 500nM일 때, 본 발명의 화합물(특히 화합물 5, 10, 17, 23, 25, 41, 42, 43 및 48)은 HEK293 형질 감염 세포 중 hURAT1의 요산 수송에 대해 매우 우수한 억제 효과를 갖는다.
표 1. 실험 화합물 및 Zurampic의 HEK293 형질 감염 세포주에서 hURAT1요산 전달체에 대한 억제율
화합물 명칭 또는 번호 요산 억제율 ± SD(%)
(화합물 농도: 500nM)
Zurampic 27.59±2.89
5 53.43 ± 4.54
10 47.53 ± 3.12
17 47.46 ± 0.14
23 47.54 ± 1.65
25 47.58 ± 4.12
32 43.39 ± 2.40
41 46.24 ± 6.18
42 47.65 ± 3.08
43 53.17 ± 9.36
48 46.11 ± 4.91
58 38.62 ± 6.30
63 42.32 ± 2.60

Claims (10)

  1. 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,
    Figure pct00021

    (I)
    A는 헤테로 원자 O, N 또는 S를 포함하거나 포함하지 않는 비방향족 6원자 고리이고,
    B고리는 2개의 N 원자를 포함한 5원자 방향족 고리 또는 퓨란 고리이며,
    Z, E 또는 X는 각각 독립적으로 C 또는 N 원자이고,
    G는 N 또는 O 원자이며, 또한 G가 O 원자인 경우, Z, E 및 X는 모두 C 원자이고, G가 N 원자인 경우, Z, E 및 X 중 하나만이 N 원자이며,
    Y는 카르보닐기, 황, 설폰기, 설폭사이드기, 임의로 치환된 메틸렌기 또는 이미노기이고,
    R1는 수소, 듀테륨, 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 시아노기, C1-5 알킬기, 치환기로 치환된 C1-5 알킬기, 치환기로 치환된 C1-3 아미노기, C1-3 알콕시기 또는 치환기로 치환된 C1-3 알콕시기 또는 C1-5 알킬티오기로부터 선택되는 1종 이상이며,
    R2는 수소, 듀테륨, 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 시아노기, C1-4 알킬기, 치환기로 치환된 C1-3 알킬기, C2-3 알케닐기, C2-3 알키닐기, 치환기로 치환된 C1-3 아미노기, C1-5 알콕시기, 치환기로 치환된 C1-5 알콕시기 또는 C1-5 알킬티오기로부터 선택되는 1종 이상이고;
    R3는 C1-4 알킬기, 치환기로 치환된 C1-4 알킬기 또는 C3-4 시클로알킬기이며;
    m은 0~3의 정수이고;
    n은 1~3의 정수이며;
    Y기 중 치환기는 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복실기 또는 C1-3 알콕시기로부터 선택되고, R1, R2 또는 R3기 중의 치환기는 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기 또는 시아노기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서,
    A고리는 시클로헥센 고리 또는 적어도 하나의 O 또는/및 N 원자를 포함한 비방향족 6원자 고리인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A고리는 시클로헥센 고리, 3,4-디하이드로-2H-피란 고리, 테트라히드로피란 고리, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘 고리, 5,6-디하이드로-2H-1, 3-옥사진 고리 또는 1,2,5,6-테트라히드로피리미딘 고리인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 듀테륨, 플루오로, 염소, 브롬, 하이드록시기, 시아노기, C1-3 알킬기, C1-3 할로알킬기 또는 C1-3 알콕시기로부터 선택되는 1종 이상이고, m은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2은 수소, 듀테륨, 할로겐, 시아노기, 비닐기, 에티닐기, C1-2 알킬기, 치환기로 치환된 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기, 치환기로 치환된 C1-2 알콕시기, C1-2 알킬티오기, 치환기로 치환된 C1-2 알킬티오기로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1-2 알킬기, C3-4 시클로알킬기 또는 C1-3 알콕시기로부터 선택되며, n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    화합물은,
    Figure pct00022

    Figure pct00023

    Figure pct00024
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 의약 조성물에 있어서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성성분 또는 주요 활성성분으로 하며, 약학적으로 허용되는 부형제가 추가된, 의약 조성물.
  9. 요산 배출을 촉진하는 약물을 제조함에 있어서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 응용.
  10. 고요산혈증, 신장 질환 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 약물을 제조함에 있어서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 응용.
KR1020197038336A 2017-05-26 2018-05-25 요산 배출을 촉진시키는 urat1 억제제 KR102420892B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710386922.4 2017-05-26
CN201710386922 2017-05-26
PCT/CN2018/088400 WO2018214961A1 (zh) 2017-05-26 2018-05-25 促尿酸排泄的urat1抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200011974A true KR20200011974A (ko) 2020-02-04
KR102420892B1 KR102420892B1 (ko) 2022-07-14

Family

ID=63352281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197038336A KR102420892B1 (ko) 2017-05-26 2018-05-25 요산 배출을 촉진시키는 urat1 억제제

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11597725B2 (ko)
EP (1) EP3632904B1 (ko)
JP (1) JP6915907B2 (ko)
KR (1) KR102420892B1 (ko)
CN (1) CN108484600B (ko)
CA (1) CA3066680C (ko)
DK (1) DK3632904T3 (ko)
ES (1) ES2912941T3 (ko)
MX (1) MX2019014078A (ko)
PL (1) PL3632904T3 (ko)
WO (1) WO2018214961A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111410654B (zh) * 2019-01-19 2022-05-17 江苏新元素医药科技有限公司 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2022537291A (ja) * 2019-06-17 2022-08-25 フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド ヘテロ環式誘導体及びその使用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017041732A1 (zh) * 2015-09-10 2017-03-16 江苏新元素医药科技有限公司 一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565734A (en) * 1977-05-03 1980-04-23 Laroche Navarron Sa Fused triazoles
NZ193926A (en) * 1979-07-06 1984-05-31 Labaz Sanofi Nv 2-(alkyl or phenyl)-3(4-hydroxybenzoyl)indolizines
AR042067A1 (es) * 2002-11-27 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de anilinopirazol utiles en el tratamiento de la diabetes
NZ568666A (en) * 2005-11-30 2011-09-30 Vertex Pharma [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivative as inhibitors of c-Met
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
WO2012048058A2 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 J-Pharma Co., Ltd. Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action
GB201321743D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN106065010B (zh) * 2015-04-23 2019-01-01 镇江新元素医药科技有限公司 用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物
CN106433229A (zh) * 2016-08-29 2017-02-22 无锡双诚炭黑有限公司 油炉法炭黑反应装置及其反应方法
CN108084186B (zh) * 2016-11-16 2021-06-25 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017041732A1 (zh) * 2015-09-10 2017-03-16 江苏新元素医药科技有限公司 一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2912941T3 (es) 2022-05-30
JP6915907B2 (ja) 2021-08-04
DK3632904T3 (da) 2022-07-25
CN108484600B (zh) 2022-12-13
EP3632904A4 (en) 2021-03-03
CA3066680C (en) 2022-04-12
WO2018214961A1 (zh) 2018-11-29
JP2020521757A (ja) 2020-07-27
EP3632904B1 (en) 2022-04-20
KR102420892B1 (ko) 2022-07-14
EP3632904A1 (en) 2020-04-08
CN108484600A (zh) 2018-09-04
MX2019014078A (es) 2020-08-03
US20200262832A1 (en) 2020-08-20
CA3066680A1 (en) 2018-11-29
US11597725B2 (en) 2023-03-07
PL3632904T3 (pl) 2022-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021113198A (ja) Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP6635527B2 (ja) 高尿酸血症又は痛風の治療又は予防用化合物
CN107683282B (zh) Urat1抑制剂及其在医药上的应用
CN108084186B (zh) Urat1抑制剂及其应用
JP2019517569A (ja) Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
CN110092745B (zh) 一种含芳环的化合物及其应用
KR102420892B1 (ko) 요산 배출을 촉진시키는 urat1 억제제
JP2022517108A (ja) Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
TW201720797A (zh) 喹啉類化合物及其製備方法和作為尿酸鹽轉運體抑制劑類藥物的用途
JP2024516040A (ja) キサンチンオキシダーゼ抑制剤
WO2018202039A1 (zh) 杂环化合物及其制备方法
CN107759588B (zh) 一类苯基-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮衍生物
CN111801314A (zh) Ask1抑制剂化合物及其用途
EP4154880A1 (en) Pharmaceutical for treating fatty liver diseases
KR20240004634A (ko) 삼환식 유비퀴틴 특이적 프로테아제 1 억제제 및 이의 용도
KR102510783B1 (ko) 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물의 신규 약물 용도
TW202045505A (zh) 用於疾病之治療之新穎化合物及其醫藥組合物
CN112209896A (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物
CN111662239B (zh) 1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途
CN110698471A (zh) Ask1抑制剂及其应用
CN116947964A (zh) PPARγ蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和应用
CN117327057A (zh) 一类作为甲状腺激素受体激动剂的三嗪二酮类化合物及其合成、用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant