TW202045505A - 用於疾病之治療之新穎化合物及其醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式I化合物：
Figure 109105861-A0101-11-0001-2
其中R1 、R2 、R3a 、R3b 、Het、X及下標n如本文所定義。 本發明係關於化合物、其產生方法、包含其之醫藥組合物及使用其之治療方法，其用於藉由投與本發明化合物預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病。

Description

用於疾病之治療之新穎化合物及其醫藥組合物
本發明係關於可適用於預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之化合物。特定言之，本發明化合物可抑制PASK，一種涉及內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明亦提供用於產生本發明化合物、包含本發明化合物之醫藥組合物的方法及藉由投與本發明化合物預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之方法。
2型糖尿病(T2DM)為一種具有顯著發病率及死亡率的慢性疾病。近期預測表明，截至2045年，將約有6.29億人受到糖尿病影響，鑒於直接健康成本及工作效率損失的間接成本，使得此成為引起公眾極大關注的疾病。大多數糖尿病患者具有代謝症候群之其他特徵，諸如腹部肥胖、高三酸甘油酯血症、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量低及高血壓(Moller及Kaufman 2005)。儘管有十二種抗糖尿病藥物可用，但目前可用的療法之侷限性在於，單種藥劑不能夠解決超過一種的共病症。因此，通常組合使用多種療法，其導致耐受性問題、患者順應性不良及結果欠佳。此為研發能夠解決與T2DM相關之多種共病症的新穎治療方法提供了動力。
PASK為一種含有Per-Arnt-Sim (PAS)結構域的絲胺酸/蘇胺酸激酶，其被認為與葡萄糖穩態有關及控制脂質含量(Zhang等人 2015)。PASK為自酵母保存至人類之營養反應性蛋白激酶。生物化學及遺傳資料已表明，酵母PASK參與了葡萄糖利用之調節。經由調節胰島素表現、脂質代謝及粒線體呼吸，哺乳動物PASK亦參與葡萄糖及能量穩態。PASK可經由肝糖合成酶之磷酸化及不活化直接影響細胞葡萄糖利用 (Hao及Rutter 2008)。
缺乏PASK之小鼠為活的及不展現出明顯的發育或生殖缺陷 (Katschinski等人 2003)。然而，當將PASK-/- 動物喂入高脂肪飲食時，其表現出對肥胖、肝三酸甘油酯積累及胰島素抗性之幾乎完全的保護 (Hao等人 2007；Pérez-García等人 2018)。此保護可能歸因於PASK-/- 小鼠之代謝速率及能量消耗增加，與經AMP活化蛋白激酶(AMPK)、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)及經過氧化體增殖物活化受體γ共活化劑1 (PGC-1)之活性無關。
當藉由RNA干擾(RNAi)急性PASK減弱時，亦在經培養細胞中觀測到氧化代謝及ATP產生增加 (Hao等人 2007)。另一重要事實為PASK在經由固醇調節元件結合蛋白1 (SREBP-1)成熟來控制脂肪生成中的作用。實際上，由SREBP-1c轉錄因子之過度活化驅動的脂肪酸及三酸甘油酯之肝合成升高被認為是代謝症候群之病因特徵。使用遺傳及藥理學方法，已證實需要PASK用於經培養細胞及小鼠及大鼠肝臟之SREBP-1c的蛋白分解成熟。PASK之抑制改善了肥胖及血脂異常之膳食動物模型的脂質及葡萄糖代謝。投與PASK抑制劑降低了脂質生成SREBP-1c目標基因之肝表現，降低了血清三酸甘油酯及部分地逆轉胰島素抗性 (Wu等人 2014)。
本發明係關於可適用於預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之化合物。特定言之，本發明化合物可抑制PASK，一種涉及內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明亦提供用於產生本發明化合物、包含本發明化合物之醫藥組合物的方法及藉由投與本發明化合物預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之方法。
因此，在本發明之第一態樣中，提供具有式I之本發明化合物：
Figure 02_image006
其中， X為O或NR4 ； n為0、1或2； Het為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員單環雜芳基； R1 為-OR5 或-NR6a R6b ； 各R2 獨立地選自 -     -O-R7 ， -   C1 - 6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代， -   C3 - 6 環烷基， -   -C(=O)-NR8a R8b ， -   4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 -   4員至6員單環雜環烯基，其包含一個雙鍵及進一步包含一個或兩個獨立地選自N、O及S之雜原子； R3a 及R3b 獨立地為H或C1 - 3 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代； R4 為C1 - 3 烷基，其視情況經一或多個F取代； R5 為H或C1 - 4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1 - 6 烷基取代； R6a 及R6b 獨立地為H、-S(=O)2 -C1 - 4 烷基或-S(=O)2 -C3 - 6 環烷基； 各R7 獨立地選自： -   C1 - 6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代，及 -   4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R8a 及R8b 獨立地為H、C1 - 4 烷基或苯基；及 R9a 及R9b 獨立地為H或C1 - 4 烷基。
在一特定態樣中，提供本發明化合物用於預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病。
此外，亦已出乎意料地證實，本發明化合物可改善尤其代謝疾病之經處理動物模型的葡萄糖及脂質概況。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物之醫藥組合物及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合之其他治療活性成分。在一更特定態樣中，其他治療活性成分為用於治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之藥劑。
此外，適用於本文揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明化合物在製備及使用時係醫藥學上可接受的。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療罹患選自本文所列出之彼等病狀，及尤其內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之病狀的哺乳動物、尤其人類之方法，該方法包含投與有效量之本文所述的醫藥組合物或本發明化合物。
本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥組合物及合適的醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑，其用於藥品中。在一特定態樣中，醫藥組合物用於預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病。
在額外態樣中，本發明提供使用本文隨後揭示之代表性合成方案及途徑合成本發明化合物之方法。
熟習此項技術者考慮隨後實施方式將顯而易知其他目標及優勢。
應瞭解，本發明化合物可代謝產生生物活性代謝物。
定義
以下術語意欲具有下文提供之意義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。
當描述本發明時，其可包括化合物、含有此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物及組合物之方法，除非另有指示，否則以下術語若存在則具有以下含義。應理解，當在本文中描述時，下文定義之任何部分可經多種取代基取代，且各別定義欲將該等經取代之部分包括在其下文所述之範疇內。除非另外陳述，否則術語「經取代」應如下文所述經定義。應進一步理解，術語「基團(group)及(radical)」在本文中使用時視為可互換的。
冠詞「一(a)及(an)」可在本文中用於指該冠詞之一個或超過一個(亦即至少一個)文法對象。舉例而言，「類似物」意謂一種類似物或超過一種類似物。
「烷基」意謂具有指定數目之碳原子的直鏈或分支鏈脂族烴。特定烷基具有1至6個碳原子或1至4個碳原子。分支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之烷基與直鏈烷基鏈連接。特定烷基為甲基(-CH3 )、乙基(-CH2 -CH3 )、正丙基(-CH2 -CH2 -CH3 )、異丙基(-CH(CH3 )2 )、正丁基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )、第三丁基(-CH2 -C(CH3 )3 )、第二丁基(-CH2 -CH(CH3 )2 )、正戊基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )、正己基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )及1,2-二甲基丁基(-CHCH3 )-C(CH3 )H2 -CH2 -CH3 )。特定烷基具有1至4個碳原子。
「烯基」係指具有指定碳原子數之單價烯烴(不飽和)烴基。特定烯基具有2至8個碳原子，且更特定言之2至6個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的且具有至少1個且特定言之1至2個烯烴不飽和部位。特定烯基包括乙烯基(-CH=CH2 )、正丙烯基(-CH2 CH=CH2 )、異丙烯基(-C(CH3 )=CH2 )及類似基團。
「烷氧基」係指基團O-烷基，其中烷基具有指定碳原子數。特定言之，該術語係指基團-O-C1 - 6 烷基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳數烷氧基，亦即具有1與6個碳原子之間。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
「胺基」係指基團-NH2 。
「芳基」係指藉由由母芳環系統的單個碳原子移除一個氫原子衍生之單價芳族烴基。詳言之，芳基係指具有指定碳原子數之單環或稠合多環芳環結構。特定言之，該術語包括包含6至10個環成員之基團。特定芳基包括苯基及萘基。
「環烷基」係指具有指定環原子數之單環、稠合多環、橋聯多環或螺環非芳族烴基環結構。環烷基可具有3至12個碳原子，特定言之3至10個，且更特定言之3至7個碳原子。此類環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基為氟或氯。
當用於描述化合物或化合物上存在之基團時，「雜」意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已置換為氮、氧或硫雜原子。雜可應用於上文所述之具有1至4個且特定言之1至3個雜原子，更典型地1或2個雜原子(例如單個雜原子)的烴基中之任一者，諸如烷基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環烷基；芳基，例如雜芳基及類似基團。
「雜芳基」意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及規定碳原子數的單環或稠合多環芳環結構。特定言之，芳環結構可具有5至9個環成員。雜芳基可為例如五員或六員單環或由稠合五員及六員環或兩個稠合六員環或作為另一實例兩個稠合五員環形成的稠合雙環結構。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜芳環通常將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。在一個實施例中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中之氮原子可為鹼性的，如咪唑或吡啶之情形中，或基本上非鹼性的，如吲哚或吡咯氮之情形中。一般而言，雜芳基(包含環之任何胺基取代基)中存在之鹼性氮原子數將小於五。
五員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
六員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及三嗪基。
含有五員環稠合至另一五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。
含有六員環稠合至五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、異苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基。
含有兩個稠合六員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、萘啶基及喋啶基。特定雜芳基為衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基及吡嗪基之彼等雜芳基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
Figure 02_image008
其中各Y選自＞C=O、NH、O及S。
「雜環烷基」意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及規定碳原子數的單環、稠合多環、螺環或橋聯多環非芳族完全飽和環結構。雜環烷基環結構可具有4至12個環成員，特定言之4至10個環成員，且更特定言之4至7個環成員。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜環烷基環典型地將含有至多4個雜原子，更典型地至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。雜環之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、四氫呋喃基(例如1-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基及3-四氫呋喃基)、四氫噻吩基(例如1-四氫噻吩基、2-四氫噻吩基及3-四氫噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氫哌喃基(例如4-四氫哌喃基)、四氫硫代哌喃基(例如4-四氫硫代哌喃基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。
單環之特定實例示於以下說明性實例中：
Figure 02_image010
其中各W及Y獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
稠合雙環之特定實例示於以下說明性實例中：
Figure 02_image012
其中各W及Y獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
橋連雙環之特定實例示於以下說明性實例中：
Figure 02_image014
其中各W及Y獨立地選自-CH2-、-NH-、-O-及-S-，及各Z選自N或CH。
螺環之特定實例示於以下說明性實例中：
Figure 02_image016
其中各Y選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
如本文所用，術語「雜環烯基」意謂包含至少一個雙鍵之「雜環烷基」。雜環烯基之特定實例示於以下說明性實例中：
Figure 02_image018
其中各W選自CH2 、NH、O及S；各Y選自NH、O、C(=O)、SO2 及S；及各Z選自N或CH。
「羥基」係指基團-OH。
「側氧基」係指基團=O。
「取代」係指基團中一或多個氫原子各獨立地經相同或不同取代基置換。
如本文所用，術語「經一或多個……取代」係指一至四個取代基。在一個實施例中，其係指一至三個取代基。在其他實施例中，其係指一或二個取代基。在另一實施例中，其係指一個取代基。
一般熟習有機合成技術者將認識到，穩定化學可行雜環(無論為芳族或非芳族)中之最大雜原子數由環尺寸、不飽和度及雜原子之價數決定。一般而言，雜環可具有一至四個雜原子，只要雜芳環化學可行及穩定。
「醫藥學上可接受」意謂由聯邦政府或州政府之管理機構或除美國之外的國家的相應機構批准或可由其批准，或列於用於動物，及更特定言之用於人類的美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性之本發明化合物的鹽。詳言之，此類鹽無毒性，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅藉由實例)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，進一步包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽及其類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受的陽離子相對離子。該等陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。
「醫藥學上可接受之媒劑」係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
「前藥」係指具有可裂解之基團及藉由溶劑分解或在生理條件下變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的化合物，包括本發明化合物之衍生物。此類實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
「溶劑合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物之形式。此物理性締合包括氫鍵結。習知溶劑包括水、EtOH、乙酸及其類似溶劑。本發明化合物可例如以結晶形式製備且可溶劑化或水合。適合溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且進一步包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物兩者。在某些個例中，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
「個體」包括人類。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
「有效量」意謂當向個體投與以治療疾病時足以實現對疾病之該治療的本發明化合物之量。「有效量」可視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之個體之年齡、體重等而變化。
「預防(preventing)或(prevention)」係指降低獲得或罹患疾病或病症之風險(亦即在疾病發作之前，使該疾病之臨床症狀中之至少一者不在可能暴露於致病原或易患該疾病之個體體內出現)。
術語「預防(prophylaxis)」與「預防(prevention)」相關，且係指目的為預防而非治療或治癒疾病之措施或程序。預防性措施之非限制性實例可包括投與疫苗；在歸因於(例如)不移動性之血栓症的風險下向住院患者投與低分子量肝素；及在訪問瘧疾為地方性或感染瘧疾之風險較高的地理區域之前投與抗瘧疾劑，諸如氯奎。
在一個實施例中，「治療(treating)或(treatment)」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即遏制疾病或降低其至少一種臨床症狀之表現、程度或嚴重程度)。在另一實施例中，「治療(treating)或(treatment)」係指改善至少一個不可由個體辨別之身體參數。在又一實施例中，「治療(treating)或(treatment)」係指以物理方式(例如，穩定可辨別的症狀)、以生理方式(例如，穩定生理參數)或以兩種方式調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指減緩疾病進展。
如本文所用，術語「內分泌疾病」係指內分泌系統及激素分泌之病症。特定言之，該術語係指腎上腺疾病、肥胖症、代謝症候群、葡萄糖耐量異常、前期糖尿病、庫興氏症候群、慢性胰臟炎、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、妊娠期糖尿病、糖尿病、胰島素依賴型(1型)糖尿病、非胰島素依賴型(2型)糖尿病及肢端肥大症。更特定言之，該術語係指2型糖尿病、肥胖症及胰島素抗性。
如本文所用，術語「營養疾病」係指由飲食中一或多種營養物不足或過多所致的與營養相關的疾病及病況。特定言之，該術語係指營養不良、滋養過度病、高血糖症、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、肥胖症、藥物誘導型肥胖症、病態肥胖症、局部肥胖及與營養不良相關的糖尿病。更特定言之，該術語係指肥胖、高脂質血症及高血糖症。
如本文所用，術語「代謝疾病」係指破壞正常代謝之病症，在細胞層面上將食物轉化為能量的過程。代謝疾病影響進行涉及處理或運輸蛋白(胺基酸)、碳水化合物(糖及澱粉)或脂質(脂肪酸)之關鍵生物化學反應的能力。特定而言，該術語係指肥胖症、糖尿病(尤其2型糖尿病)、高胰島素血症、葡萄糖不耐、代謝症候群X、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、複合高脂質血症及肝脂肪變性(脂肪肝病)，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。更特定言之，該術語係指2型糖尿病、高脂質血症及NASH。
如本文所用，術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或兩者之疾病。詳言之，心血管疾病包括心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、巨細胞動脈炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；大腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、炎症、限於單個器官或組織之功能障礙。更特定言之，該術語係指血管疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、心臟衰竭及周邊血管疾病及高血壓。
「本發明化合物」及等效表述意欲涵蓋如本文所述之式化合物，若上下文允許，則該表述包括醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物(例如水合物)，及醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。類似地，提及中間物，無論是否主張其本身，若上下文允許，則均意欲涵蓋其鹽及溶劑合物。
當本文中提及範圍時，例如(但不限於) C1-8 烷基，範圍之引用應視為表示該範圍之各成員。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式均具有活性，但在酸敏感形式中通常提供在哺乳動物生物體中之溶解度、組織相容性或延緩釋放之優勢(Bundgaard，1985)。前藥包括此項技術從業人員熟知之酸衍生物，諸如藉由母體酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為尤其適用之前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定此類前藥為本發明化合物之C1 -8 烷基、C2 -8 烯基、視情況經取代之C6 -10 芳基及(C6 -10 芳基)-(C1 - 4 烷基)酯。
本發明包括本文中所提供之本發明化合物之所有同位素形式，無論在形式(i)中，其中具有給定原子數之所有原子具有在自然界中占主導的質量數(或質量數之混合) (在本文中稱為「天然同位素形式」)或在形式(ii)中，其中一或多個原子經具有相同原子數但質量數不同於在自然界中占主導的原子之質量數的原子置換(在本文中稱為「非天然變異同位素形式」)。應瞭解，原子可以質量數之混合形式天然地存在。術語「非天然變異同位素形式」亦包括以下實施例：其中具有質量數不常發現於自然界中(在本文中稱為「不常見同位素」)的給定原子數之原子的比例相對於天然存在之原子按具有該原子數之原子的數目計已增加至例如＞20%、＞50%、＞75%、＞90%、＞95%或＞99%之量(後一實施例稱為「經同位素富集之變異形式」)。術語「非天然變異同位素形式」亦包括以下實施例：其中不常見同位素之比例相對於天然存在之同位素已減少。同位素形式可包括放射性形式(亦即其併入放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式通常將為經同位素增濃之變化形式。
化合物之非天然變異同位素形式可由此在一或多個原子中含有一或多個人造或不常見同位素，諸如氘(2 H或D)、碳11 (11 C)、碳13 (13 C)、碳14 (14 C)、氮13 (13 N)、氮15 (15 N)、氧15 (15 O)、氧17 (17 O)、氧18 (18 O)、磷32 (32 P)、硫35 (35 S)、氯36 (36 Cl)、氯37 (37 Cl)、氟18 (18 F)、碘123 (123 I)、碘125 (125 I)或可在一或多個原子中含有與在自然界中占主導的比例相比比例增加之該等同位素。
舉例而言，包含放射性同位素之非天然變異同位素形式可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。併入氘(亦即2 H或D)之非天然變異同位素形式可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。此外，可製備併入諸如11 C、18 F、15 O及13 N之正電子發射同位素之非天然變異同位素形式且該等非天然變異同位素形式將適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查受質受體佔有率。
亦應理解，具有相同分子式但在其原子之鍵結性質或順序或其原子之空間排列方面不同的化合物稱為「異構體」。其原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。
彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且由Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化的化合物。因此，兩個結構可藉由π電子及原子(通常H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由用酸或鹼處理形成的苯基硝基甲烷之酸式形式及硝基形式。
互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性的達成有關。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物因此可以個別(R)-立體異構體或(S)-立體異構體形式製備或以其混合物形式製備。
除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名欲包括個別對映異構體及其混合物(外消旋或其他)。用於判定立體化學及分離立體異構體之方法為此項技術中熟知的。 本發明
本發明係關於可適用於預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之化合物。特定言之，本發明化合物可抑制PASK，一種涉及內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之絲胺酸/蘇胺酸激酶。
本發明亦提供用於產生本發明化合物、包含本發明化合物之醫藥組合物的方法及藉由投與本發明化合物預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之方法。
因此，在本發明之第一態樣中，提供具有式I之本發明化合物：
Figure 02_image020
其中， X為O或NR4 ； n為0、1或2； Het為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員單環雜芳基； R1 為-OR5 或-NR6a R6b ； 各R2 獨立地選自 - -O-R7 ， - C1 - 6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代， - C3 - 6 環烷基， - -C(=O)-NR8a R8b ， - 4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 - 4員至6員單環雜環烯基，其包含一個雙鍵及進一步包含一個或兩個獨立地選自N、O及S之雜原子； R3a 及R3b 獨立地為H或C1 - 3 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代； R4 為C1 - 3 烷基，其視情況經一或多個F取代； R5 為H或C1 - 4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1 - 6 烷基取代； R6a 及R6b 獨立地為H、-S(=O)2 -C1 - 4 烷基或-S(=O)2 -C3 - 6 環烷基； 各R7 獨立地選自 - C1 - 6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代，及 - 4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R8a 及R8b 獨立地為H、C1 - 4 烷基或苯基；及 R9a 及R9b 獨立地為H或C1 - 4 烷基。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I，其中Het為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、呋呫基、噁二唑基或噻二唑基。在一特定實施例中，Het為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。在一更特定實施例中，Het為呋喃基、吡唑基、噁唑基或噻唑基。在另一更特定實施例中，Het為呋喃基或噻唑基。在一最特定實施例中，Het為呋喃基。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式IIa、IIb、IIc或IId：
Figure 02_image022
其中R1 、R2 、R3a 、R3b 、X及下標n如上文所述。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IId中之任一者，其中R3a 為H。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IId中之任一者，其中R3a 為C1 - 3 烷基。在一特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R3a 為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IId中之任一者，其中R3a 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代的C1 - 3 烷基。在一特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基取代。在另一特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的C1 - 3 烷基。在又一特定實施例中，R3a 為經一或多個獨立選擇之F或Cl取代的C1 - 3 烷基。在一更特定實施例中，R3a 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代。在又一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F或Cl取代。在又一更特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F或Cl取代的C1 - 3 烷基。在又一更特定實施例中，R3a 為經一或多個F取代之C1 - 3 烷基。在另一更特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F或Cl取代。在又一更特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個F取代的C1 - 3 烷基。在又一更特定實施例中，R3a 為經一或多個獨立選擇之F或Cl取代的-CH3 。在又一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個F取代。在甚至更特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個F取代的-CH3 。在一最特定實施例中，R3a 為-CF3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IId中之任一者，其中R3b 為H。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IId中之任一者，其中R3b 為C1 - 3 烷基。在一特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R3 為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IId中之任一者，其中R3b 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代的C1 - 3 烷基。在一特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基取代。在另一特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的C1 - 3 烷基。在又一特定實施例中，R3b 為經一或多個獨立選擇之F或Cl取代的C1 - 3 烷基。在一更特定實施例中，R3b 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代。在又一更特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F或Cl取代。在又一更特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F或Cl取代的C1 - 3 烷基。在又一更特定實施例中，R3b 為經一或多個F取代之C1 - 3 烷基。在另一更特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F或Cl取代。在又一更特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個F取代的C1 - 3 烷基。在又一更特定實施例中，R3b 為經一或多個獨立選擇之F或Cl取代的-CH3 。在又一更特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個F取代。在甚至更特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個F取代的-CH3 。在一最特定實施例中，R3b 為-CF3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IId中之任一者，其中n為0或1。在一特定實施例中，n為0。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式IIIa、IIIb、IIIc或IIId：
Figure 02_image024
其中R1 、R2 及X如上文所述。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為-O-R7 ，及R7 如先前所述。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為-O-R7 ，及R7 為C1 - 6 烷基。在一特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R7 為-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為-O-R7 ，及R7 為經一或多個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代的C1 - 6 烷基。在一特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代。在另一特定實施例中， R7 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代的C1 - 6 烷基。在又一特定實施例中， R7 為經一或多個獨立選擇之F、Cl、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代的C1 - 6 烷基。在一更特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代。在又一更特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中， R7 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代的C1 - 6 烷基。在又一更特定實施例中， R7 為經一或多個獨立選擇之F、-O-CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代的C1 - 6 烷基。在另一更特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中， R7 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、-O-CH3 或-O-CH2 CH3 取代的C1 - 6 烷基。在又一更特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、-O-CH3 或-O-CH2 CH3 取代。在甚至更特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、-O-CH3 或-O-CH2 CH3 取代。在一最特定實施例中，R7 為-CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 -O-CH3 或-CH2 CH2 -O-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為-O-R7 ，及R7 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員單環雜環烷基。在一特定實施例中， R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中， R7 為氧雜環丁烷基。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為C1 - 6 烷基。在一特定實施例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH(CH3 )2 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代的C1 - 6 烷基。在一特定實施例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基取代。在另一特定實施例中， R2 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的C1 - 6 烷基。在又一特定實施例中， R2 為經一或多個獨立選擇之F、Cl或Br取代的C1 - 6 烷基。在一更特定實施例中，R2 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代。在又一更特定實施例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl或Br取代。在另一更特定實施例中， R2 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl或Br取代。在又一更特定實施例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個F取代。在一最特定實施例中，R2 為-CHF2 或-CF3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為C3 - 6 環烷基。在一特定實施例中， R2 為環丙基、環丁基或環戊基。在一更特定實施例中， R2 為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為-C(=O)-NR8a R8b ，及各R8a 及R8b 如先前所述。在一特定實施例中， R8a 及R8b 均為H。在另一特定實施例中， R8a 及R8b 中之一者為H，及另一者為C1 - 4 烷基或苯基。在又一特定實施例中， R8a 及R8b 均為C1 - 4 烷基。在一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，及另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 或苯基。在另一更特定實施例中，R8a 及R8b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中， R8a 及R8b 中之一者為H，及另一者為苯基。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R2 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中， R2 為四氫哌喃基。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IIId中之任一者，其中R2 為4員至6員單環雜環烯基，其包含一個雙鍵及進一步包含一個或兩個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一特定實施例中， R2 為吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氫吡啶基或二氫哌喃基。在一更特定實施例中，R2 為3,6‐二氫‐2H‐哌喃基。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式IVa、IVb、IVc或IVd：
Figure 02_image026
其中R1 及X如上文所述。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IVd中之任一者，其中X為O。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IVd中之任一者，其中X為NR4 ，及R4 如先前所述。在一特定實施例中， R4 為C1 - 3 烷基。在一更特定實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R4 為-CH(CH3 )2 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-IVd中之任一者，其中X為NR4 ，及R4 如先前所述。在一特定實施例中，R4 為經一或多個F取代之C1 - 3 烷基。在一更特定實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個F取代。在另一更特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個F取代的C1 - 3 烷基。在一最特定實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個F取代。在另一最特定實施例中，R4 為-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CF3 或-CH(CH3 )-CF3 。在另一最特定實施例中，R4 為-CHF2 或-CH2 -CF3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式Va、Vb或Vc：
Figure 02_image028
其中R1 及R4 如上文所述。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式Va-Vc中之任一者，其中R4 為C1 - 3 烷基。在一特定實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R4 為-CH(CH3 )2 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式Va-Vc中之任一者，其中R4 為經一或多個F取代之C1 - 3 烷基。在一特定實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個F取代。在另一特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個F取代的C1 - 3 烷基。在一更特定實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個F取代。在另一更特定實施例中，R4 為-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CF3 或-CH(CH3 )-CF3 。在一最特定實施例中，R4 為-CHF2 或-CH2 -CF3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-Vc中之任一者，其中R1 為-OR5 ，及R5 如先前所述。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-Vc中之任一者，其中R1 為-OR5 ，及R5 為H。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-Vc中之任一者，其中R1 為-OR5 ，及R5 為C1 - 4 烷基。在一特定實施例中，R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R5 為-CH3 或-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-Vc中之任一者，其中R1 為-OR5 ，及R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1 - 6 烷基取代的C1 - 4 烷基。在一特定實施例中，R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1 - 6 烷基取代。在另一特定實施例中，R5 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1 - 6 烷基取代的C1 - 4 烷基。在又一特定實施例中，R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代的C1 - 4 烷基。在一更特定實施例中，R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代。在又一更特定實施例中，R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R5 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代的C1 - 4 烷基。在又一更特定實施例中，R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C(CH3 )3 取代的C1 - 4 烷基。在另一更特定實施例中，R5 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R5 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C(CH3 )3 取代的C1 - 4 烷基。在又一更特定實施例中，R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代的-CH3 。在又一更特定實施例中，R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C(CH3 )3 取代。在一最特定實施例中，R5 為經一個-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C(CH3 )3 取代的-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-Vc中之任一者，其中R1 為-OR5 ，R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 取代的C1 - 4 烷基，及各R9a 及R9b 如先前所述。在一特定實施例中，R9a 及R9b 均為H。在另一特定實施例中，R9a 及R9b 中之一者為H，及另一者為C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R9a 及R9b 均為C1 - 4 烷基。在一更特定實施例中，R9a 及R9b 中之一者為H，及另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在另一更特定實施例中，R9a 及R9b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R9a 及R9b 均為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I-Vc中之任一者，其中R1 為-NR6a R6b ，及各R6a 及R6b 如先前所述。在一特定實施例中，R6a 及R6b 均為H。在另一特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，及另一者為-S(=O)2 -C1 - 4 烷基或-S(=O)2 -C3 - 6 環烷基。在一更特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，及另一者為-S(=O)2 -CH3 、-S(=O)2 -CH2 CH3 、-S(=O)2 -CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -環丙基、-S(=O)2 -環丁基或-S(=O)2 -環戊基。在一最特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，及另一者為-S(=O)2 -CH3 或-S(=O)2 -環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I，其中化合物選自： 5-[3-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-(苯胺甲醯基)呋喃-3-羧酸， 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 5-[3-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， [2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基] 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸酯， 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 4-乙氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 5-[3-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-甲醯胺， 5-[3-(1,5-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2,2-二甲基丙醯基氧基甲基 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸酯， 5-[3-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-環丙基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-甲基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸， 5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸， N-甲基磺醯基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-甲醯胺， N-環丙基磺醯基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-甲醯胺， 5-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 2-乙基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-異丁基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 5-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸， 2-環丙基-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-[3-(1,5-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑-4-羧酸， 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(三氟甲基)噁唑-5-羧酸， 4-環丙基-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 4-環丙基-2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 4-環丙基-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 4-環丙基-2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-甲醯胺， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-四氫哌喃-4-基-呋喃-3-羧酸， 4-(二氟甲基)-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 4-(二氟甲基)-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸， 5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸， 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸， 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸， 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸， 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸， 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)呋喃-3-羧酸， 5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-四氫哌喃-4-基-呋喃-3-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-異丙氧基-噻唑-5-羧酸， 2-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(氧雜環丁-3-基氧基)噻唑-5-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-羧酸， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(2-乙氧基乙氧基)噻唑-5-羧酸， 4-(二氟甲氧基)-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸， 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸， 4-乙氧基-2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 4-乙氧基-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸， 1-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸， 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸， 1-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸， 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸， 1-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸， 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸， 1-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸， 2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸， 1-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸， 1-[3-[1-異丙基-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸， 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸， 1-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸， 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸， 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸， 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸， 1-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-甲醯胺， 1-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-甲醯胺， 2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸， 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸， 4-環丙基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 4-乙氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸， 4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸， 5-[3-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 4-乙氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 5-[3-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 5-[3-(1,5-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 5-[3-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 2-環丙基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 2-甲基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸乙酯， 5-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯， 2-乙基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 2-異丁基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯， 5-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯， 2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯， 2-環丙基-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 2-[3-(1,2-二甲基吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸乙酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯， 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 4-環丙基-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 4-環丙基-2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 4-環丙基-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 4-環丙基-2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-四氫哌喃-4-基-呋喃-3-羧酸乙酯， 4-(二氟甲基)-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 4-(二氟甲基)-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯， 5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯， 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯， 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯， 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸乙酯， 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯， 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯， 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)呋喃-3-羧酸乙酯， 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-四氫哌喃-4-基-呋喃-3-羧酸乙酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-異丙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸乙酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(氧雜環丁-3-基氧基)噻唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(2-乙氧基乙氧基)噻唑-5-羧酸乙酯， 4-(二氟甲氧基)-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯， 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯， 4-乙氧基-2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 4-乙氧基-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯， 1-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯， 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯， 1-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯， 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 1-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯， 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸酯， 1-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯， 2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 1-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯， 1-[3-[1-異丙基-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯， 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 1-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯， 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯， 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯， 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯， 2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯， 4-環丙基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯， 2-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯，及 4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I，其中化合物為5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I，其中化合物不為5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I，其中化合物為5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸。
在一個實施例中，本發明化合物為根據式I，其中化合物不為5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸。
在一個實施例中，本發明化合物以天然同位素形式提供。
在一個實施例中，本發明化合物以非天然變異同位素形式提供。在一具體實施例中，非天然變異同位素形式為將氘(亦即2 H或D)併入的形式，其中在本發明化合物之一或多個原子中的化學結構中指定氫。在一個實施例中，本發明化合物之原子呈不為放射性之同位素形式。在一個實施例中，本發明化合物之一或多個原子呈為放射性之同位素形式。適宜放射性同位素為穩定同位素。適宜地，非天然變異同位素形式為醫藥學上可接受之形式。
在一個實施例中，提供其中化合物之單一原子以非天然變異同位素形式存在的本發明化合物。在另一實施例中，提供其中兩個或更多個原子以非天然變異同位素形式存在之本發明化合物。
非天然同位素變異形式可通常藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由本文中所述之方法(例如，類似於隨附實例中描述之製備天然同位素形式之彼等的方法)來製備。因此，非天然同位素變異形式可藉由使用適當同位素變異(或經標記)試劑而非作為實例用於說明性實例中之正常試劑製備。
在一個態樣中，根據本文所述任一實施例之本發明化合物以游離鹼形式存在。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物為醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，根據本文所述任一實施例之本發明化合物為化合物之溶劑合物。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物為化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。
雖然各實施例之指定基團已一般在上文單獨列出，但本發明化合物包括上述化學式以及本文中呈現之其他化學式中之若干實施例或各實施例選自各變數分別指明之一或多個特定成員或基團的化合物。因此，本發明意欲包括此類實施例之所有組合在其範疇內。
雖然各實施例之指定基團一般已單獨地在上文列出，但本發明化合物可為一或多個變量(例如，R基團)選自上文所列之式中之任一者的一或多個實施例的化合物。因此，本發明意欲在其範疇內包括來自所揭示實施例中之任一者之變數的所有組合。
或者，本發明亦涵蓋自基團或實施例或其組合排除一或多個指定變數。
在某些態樣中，本發明提供上述化學式之化合物的前藥及衍生物。前藥為具有可代謝裂解之基團及藉由溶劑分解或在生理條件下變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的本發明化合物之衍生物。此類實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳動物生物體體內之溶解度、組織相容性或延遲釋放之優勢(Bundgaard 1985)。前藥包括熟習此項技術者熟知之酸衍生物，諸如藉由母酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為較佳前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本發明化合物之C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12經取代芳基及C7-C12芳基烷基酯尤其適用。 條款 1.     一種根據式I之化合物：
Figure 02_image030
其中， X為O或NR4 ； n為0、1或2； Het為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員單環雜芳基； R1 為-OR5 或-NR6a R6b ； 各R2 獨立地選自 -      -O-R7 、 -      C1 - 6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代， -      C3 - 6 環烷基， -      -C(=O)-NR8a R8b ， -      4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 -      4員至6員單環雜環烯基，其包含一個雙鍵及進一步包含一個或兩個獨立地選自N、O及S之雜原子； R3a 及R3b 獨立地為H或C1 - 3 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代； R4 為C1 - 3 烷基，其視情況經一或多個F取代； R5 為H或C1 - 4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1 - 6 烷基取代； R6a 及R6b 獨立地為H、-S(=O)2 -C1 - 4 烷基或-S(=O)2 -C3 - 6 環烷基； 各R7 獨立地選自 -      C1 - 6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代，及 -      4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R8a 及R8b 獨立地為H、C1 - 4 烷基或苯基；及 R9a 及R9b 獨立地為H或C1 - 4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 2.     根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、呋呫基、噁二唑基或噻二唑基。 3.     根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。 4.     根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為呋喃基、吡唑基、噁唑基或噻唑基。 5.     根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為呋喃基或噻唑基。 6.     根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為呋喃基。 7.     根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為根據式IIa、IIb、IIc或IId：
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8.     根據條項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 為H。 9.     根據條項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 10.   根據條項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 為-CH3 。 11.   根據條項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F或Cl取代。 12.   根據條項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 為經一個、兩個或三個F取代的-CH3 。 13.   根據條項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 為-CF3 。 14.   根據條項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為H。 15.   根據條項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 16.   根據條項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CH3 。 17.   根據條項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F或Cl取代。 18.   根據條項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為經一個、兩個或三個F取代的-CH3 。 19.   根據條項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CF3 。 20.   根據條項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 及R3b 均為-CH3 。 21.   根據條項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1。 22.   根據條項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。 23.   根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為根據IIIa、IIIb、IIIc或IIId：
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24.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-O-R7 。 25.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為C1 - 6 烷基。 26.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 。 27.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 28.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CH2 CH3 。 29.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為經一或多個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代的C1 - 6 烷基。 30.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。 31.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、-O-CH3 或-O-CH2 CH3 取代。 32.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 -O-CH3 或-CH2 CH2 -O-CH2 CH3 。 33.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員單環雜環烷基。 34.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。 35.   根據條項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為氧雜環丁烷基。 36.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1 - 6 烷基。 37.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 。 38.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH(CH3 )2 。 39.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代的C1 - 6 烷基。 40.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基取代。 41.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的C1 - 6 烷基。 42.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經一或多個獨立選擇之F、Cl或Br取代的C1 - 6 烷基。 43.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代的-CH3 。 44.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代。 45.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl或Br取代。 46.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的-CH3 。 47.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl或Br取代。 48.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個F取代。 49.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CHF2 或-CF3 。 50.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C3 - 6 環烷基。 51.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為環丙基、環丁基或環戊基。 52.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為環丙基。 53.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-C(=O)-NR8a R8b 。 54.   根據條項1至23及53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 均為H。 55.   根據條項1至23及53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之一者為H，及另一者為C1 - 4 烷基或苯基。 56.   根據條項1至23及53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 均為C1 - 4 烷基。 57.   根據條項1至23及53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之一者為H，及另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 或苯基。 58.   根據條項1至23及53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 59.   根據條項1至23及53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之一者為H，及另一者為苯基。 60.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員單環雜環烷基。 61.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。 62.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為四氫哌喃基。 63.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為4員至6員單環雜環烯基，其包含一個雙鍵及進一步包含一個或兩個獨立地選自N、O及S之雜原子。 64.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氫吡啶基或二氫哌喃基。 65.   根據條項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為3,6‐二氫‐2H‐哌喃基。 66.   根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為根據IVa、IVb、IVc或IVd：
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67.   根據條項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O。 68.   根據條項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為NR4 。 69.   根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為根據Va、Vb或Vc：
Figure 02_image038
70.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為C1 - 3 烷基。 71.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 72.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CH(CH3 )2 。 73.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經一或多個F取代之C1 - 3 烷基。 74.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個F取代。 75.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經一個、兩個或三個F取代的C1 - 3 烷基。 76.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個F取代。 77.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CF3 或-CH(CH3 )-CF3 。 78.   根據條項1至66、68及69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CHF2 或-CH2 -CF3 。 79.   根據條項1至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-OR5 。 80.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H。 81.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為C1 - 4 烷基。 82.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 83.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-CH3 或-CH2 CH3 。 84.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代的C1 - 4 烷基。 85.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代。 86.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代的C1 - 4 烷基。 87.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代的C1 - 4 烷基。 88.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代的-CH3 。 89.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代。 90.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代。 91.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代的C1 - 4 烷基。 92.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C(CH3 )3 取代的C1 - 4 烷基。 93.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1-6 烷基取代的-CH3 。 94.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代。 95.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C(CH3 )3 取代的C1 - 4 烷基。 96.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 、-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-C(CH3 )3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-O-C(=O)-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH2 CH2 CH(CH3 )2 取代的-CH3 。 97.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C(CH3 )3 取代。 98.   根據條項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為經一個-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C(CH3 )3 取代的-CH3 。 99.   根據條項1至79及84至98中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 均為H。 100. 根據條項1至79及84至98中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 中之一者為H，及另一者為C1 - 4 烷基。 101. 根據條項1至79及84至98中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 均為C1 - 4 烷基。 102. 根據條項1至79及84至98中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 中之一者為H，及另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 103. 根據條項1至79及84至98中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 104. 根據條項1至79及84至98中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 均為-CH3 。 105. 根據條項1至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-NR6a R6b 。 106. 根據條項1至78及105中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6a 及R6b 均為H。 107. 根據條項1至78及105中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6a 及R6b 中之一者為H，及另一者為-S(=O)2 -C1-4 烷基或-S(=O)2 -C3-6 環烷基。 108. 根據條項1至78及105中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6a 及R6b 中之一者為H，及另一者為-S(=O)2 -CH3 、-S(=O)2 -CH2 CH3 、-S(=O)2 -CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -環丙基、-S(=O)2 -環丁基或-S(=O)2 -環戊基。 109. 根據條項1至78及105中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6a 及R6b 中之一者為H，及另一者為-S(=O)2 -CH3 或-S(=O)2 -環丙基。 110.  根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物選自表III。 111.  一種藥物組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量的如條項1至110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 112.  根據條項112之醫藥組合物，其包含另一治療劑。 113.  根據條項1至110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或根據條項111或112之醫藥組合物，其用於藥品中。 114.  根據條項1至110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如條項111或112之醫藥組合物，其用於預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病。 115.  根據條項1至110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如條項111或112之醫藥組合物，其中該化合物或醫藥組合物與另一治療劑組合投與。 116.  根據條項112之醫藥組合物或根據條項115之用途，其中另一治療劑為用於預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病之藥劑。 醫藥組合物
當用作醫藥時，本發明化合物通常以醫藥組合物形式投與。此類組合物可以醫藥領域中熟知之方式製備且包含根據式I之本發明的至少一種活性化合物。通常，本發明化合物以醫藥學上有效量投與。實際上投與之本發明化合物的量通常將由醫師根據相關情況來判定，該等情況包括待治療之病狀、所選投與途徑、投與之實際本發明化合物、個體患者之年齡、體重及反應，及患者症狀之嚴重程度及其類似情況。
本發明之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括經口、經直腸、經皮、皮下、關節內、靜脈內、肌肉內及鼻內。視預期傳遞途徑而定，本發明化合物較佳調配為可注射或口服組合物，或均用於經皮投與之油膏、洗劑或皮膚貼。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型存在以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單位含有經計算以產生所需治療效果的預定量之活性材料，其與適合醫藥賦形劑、媒劑或載劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充預量測之安瓿或注射器或固體組合物情形下之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在此類組合物中，根據式I之本發明化合物一般為次要組分(約0.1至約50重量%或較佳約1至約40重量%)，其餘為各種媒劑或載劑以及有助於形成所需劑型之加工助劑。
適於經口投與之液體形成可包括適合水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及其類似物。固體形式可包括(例如)以下成分或具有類似性質之本發明化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷或橙味調味劑。
可注射組合物通常基於可注射無菌生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水或此項技術中已知的其他可注射載劑。如前所述，此類組合物中之根據式I之本發明活性化合物通常為次要組分，通常為約0.05至10重量%，其餘為可注射載劑及其類似物。
經皮組合物通常以含有活性成份之局部軟膏或乳霜形式調配，大體上按介於約0.01至約20重量%、優選地自約0.1至約20重量%、優選地自約0.1至約10重量%，且更優選自約0.5至約15重量%的範圍內之量。當調配為軟膏時，活性成分通常將與石蠟或水可混溶性軟膏基劑組合。或者，活性成分可藉由例如水包油乳膏基劑以乳膏形式調配。此類經皮調配物為此項技術中所熟知且一般包括額外成分以提高活性成分或調配物之真皮滲透或穩定性。所有此類已知之經皮調配物及成分均包括在本發明範疇內。
本發明化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲集層型或多孔膜型或固體基質類貼片來實現。
上文所述之用於可經口投與、可注射或可表面投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似物闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, 1985, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania之第8部分，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物亦可以持續釋放形式投與或自持續釋放藥物傳遞系統投與。代表性持續釋放材料之描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences。
以下調配實例說明可根據本發明製備之代表性醫藥組合物。然而，本發明不限於以下醫藥組合物。 調配物1--錠劑
式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以約1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在製錠機中形成為240-270 mg錠劑(每粒錠劑80-90 mg 式I之本發明活性化合物)。 調配物2-膠囊
式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與澱粉稀釋劑以約1:1重量比混合。可將混合物填充至250 mg膠囊(每粒膠囊125 mg 式I之本發明活性化合物)。 調配物3-液體
式I之本發明化合物(125 mg)可與蔗糖(1.75 g)及黃原膠(4 mg)混合，且可將所得混合物摻合，穿過美國篩第10號篩孔，且接著與先前製得之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉溶液(11:89，50 mg)混合於水中。苯甲酸鈉(10 mg)、調味劑及著色劑可用水稀釋且在攪拌下添加。隨後可在攪拌下添加足夠水。隨後可添加更多足夠水以產生5 mL之總體積。 調配物4-錠劑
式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以約1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在製錠機中形成為450至900 mg錠劑(每粒錠劑150至300 mg之式I之本發明活性化合物)。 調配物5-注射劑
根據式I之本發明化合物可溶解或懸浮於緩衝無菌生理食鹽水可注射水性介質中，達到約5 mg/mL之濃度。 調配物6-局部
十八烷醇(250 g)及白凡士林(250 g)可在約75℃下熔融，接著可添加式I之本發明化合物(50 g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.25 g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸鈉(10 g)及丙二醇(120 g)溶解於水(約370 g)中之混合物，且可攪拌所得混合物直至其凝結。 治療方法
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療內分泌疾病。特定言之，術語內分泌疾病係指腎上腺疾病、肥胖症、代謝症候群、葡萄糖耐量異常、前期糖尿病、庫興氏症候群、慢性胰臟炎、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、妊娠期糖尿病、糖尿病、胰島素依賴型(1型)糖尿病、非胰島素依賴型(2型)糖尿病及肢端肥大症。更特定言之，該術語係指2型糖尿病及胰島素抗性。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療內分泌疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語內分泌疾病係指腎上腺疾病、肥胖症、代謝症候群、葡萄糖耐量異常、前期糖尿病、庫興氏症候群、慢性胰臟炎、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、妊娠期糖尿病、糖尿病、胰島素依賴型(1型)糖尿病、非胰島素依賴型(2型)糖尿病及肢端肥大症。更特定言之，該術語係指2型糖尿病及胰島素抗性。
在額外治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防罹患內分泌疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所述一或多種醫藥組合物來治療或預防該病狀。特定言之，術語內分泌疾病係指腎上腺疾病、肥胖症、代謝症候群、葡萄糖耐量異常、前期糖尿病、庫興氏症候群、慢性胰臟炎、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、妊娠期糖尿病、糖尿病、胰島素依賴型(1型)糖尿病、非胰島素依賴型(2型)糖尿病及肢端肥大症。更特定言之，該術語係指2型糖尿病及胰島素抗性。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物之醫藥組合物及另一治療劑。在一特定實施例中，另一治療劑為內分泌疾病治療劑。特定言之，術語內分泌疾病係指腎上腺疾病、肥胖症、代謝症候群、葡萄糖耐量異常、前期糖尿病、庫興氏症候群、慢性胰臟炎、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、妊娠期糖尿病、糖尿病、胰島素依賴型(1型)糖尿病、非胰島素依賴型(2型)糖尿病及肢端肥大症。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療營養疾病。特定言之，術語營養疾病係指營養不良、滋養過度病、高血糖症、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、肥胖症、藥物誘導型肥胖症、病態肥胖症、局部肥胖及與營養不良相關的糖尿病。更特定言之，該術語係指肥胖、高脂質血症及高血糖症。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療營養疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語營養疾病係指營養不良、滋養過度病、高血糖症、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、肥胖症、藥物誘導型肥胖症、病態肥胖症、局部肥胖及與營養不良相關的糖尿病。更特定言之，該術語係指肥胖、高脂質血症及高血糖症。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患營養疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述的本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。特定言之，術語營養疾病係指營養不良、滋養過度病、高血糖症、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、肥胖症、藥物誘導型肥胖症、病態肥胖症、局部肥胖及與營養不良相關的糖尿病。更特定言之，該術語係指肥胖、高脂質血症及高血糖症。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物之醫藥組合物及另一治療劑。在一特定實施例中，其他治療劑為營養疾病治療劑。特定言之，術語營養疾病係指營養不良、滋養過度病、高血糖症、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、肥胖症、藥物誘導型肥胖症、病態肥胖症、局部肥胖及與營養不良相關的糖尿病。更特定言之，該術語係指肥胖、高脂質血症及高血糖症。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療代謝疾病。特定而言，該術語代謝疾病係指肥胖症、糖尿病(尤其2型糖尿病)、高胰島素血症、葡萄糖不耐、代謝症候群X、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、複合高脂質血症及肝脂肪變性(脂肪肝病)，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。更特定言之，該術語係指2型糖尿病、高脂質血症及NASH。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療代謝疾病之藥劑中的用途。特定而言，該術語代謝疾病係指肥胖症、糖尿病(尤其2型糖尿病)、高胰島素血症、葡萄糖不耐、代謝症候群X、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、複合高脂質血症及肝脂肪變性(脂肪肝病)，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。更特定言之，該術語係指2型糖尿病、高脂質血症及NASH。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患代謝疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述的本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。特定而言，該術語代謝疾病係指肥胖症、糖尿病(尤其2型糖尿病)、高胰島素血症、葡萄糖不耐、代謝症候群X、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、複合高脂質血症及肝脂肪變性(脂肪肝病)，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。更特定言之，該術語係指2型糖尿病、高脂質血症及NASH。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物之醫藥組合物及另一治療劑。在一特定實施例中，另一治療劑為代謝疾病治療劑。特定而言，該術語代謝疾病係指肥胖症、糖尿病(尤其2型糖尿病)、高胰島素血症、葡萄糖不耐、代謝症候群X、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、複合高脂質血症及肝脂肪變性(脂肪肝病)，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。更特定言之，該術語係指2型糖尿病、高脂質血症及NASH。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療心血管疾病。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指血管疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、心臟衰竭及周邊血管疾病及高血壓。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療心血管疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指血管疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、心臟衰竭及周邊血管疾病及高血壓。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患心血管疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述的本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指血管疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、心臟衰竭及周邊血管疾病及高血壓。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物之醫藥組合物及另一治療劑。在一特定實施例中，另一治療劑為心血管疾病治療劑。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指血管疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、心臟衰竭及周邊血管疾病及高血壓。
注射劑量範圍介於約0.1 mg/kg/h至至少10 mg/kg/h，全部持續約1至約120小時及尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更多預負載大丸劑以達到充分穩態水準。對於40 kg至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約1公克/天。
對於長期病狀(諸如退化性病狀)之預防及/或治療，治療方案通常延伸歷經多月或多年，因此經口給藥就患者便利性及耐受性而言較佳。就經口給藥而言，每天一至四次(1至4)規律給藥，尤其每天一至三次(1至3)規律給藥，通常每天一至兩次(1至2)規律給藥，且最通常每天一次(1)規律給藥為代表性方案。或者對於作用持續時間較長的藥物，就經口給藥而言，每隔一週一次、每週一次及一天一次為代表性方案。特定言之，給藥方案可為每1至14天，更特定言之1至10天，甚至更特定言之1至7天，且最特定言之1至3天。
使用此等給藥模式，各劑量提供約1至約1000 mg本發明化合物，其中特定劑量各提供約10至約500 mg且尤其約30至約250 mg。
通常選擇經皮給藥以提供與使用注射給藥所達成的血液含量相比類似或較低的血液含量。
當用於預防病狀發作時，應通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所述之劑量向在罹患該病狀之風險下的患者投與本發明化合物。處於罹患特定病況之風險下的患者通常包括具有該病況之家族病史之彼等患者，或已藉由遺傳測試或篩檢經鑑別為尤其易於罹患該病況之彼等患者。
本發明化合物可作為單獨活性劑投與或可與其他治療劑(包括展現相同或類似治療活性及經測定該組合投與安全且有效之本發明之其他化合物)組合投與。在一具體實施例中，共投與兩種(或更多種)藥劑允許顯著降低各待使用藥劑之劑量，由此減輕所見副作用。
在一個實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物作為藥劑投與。在一具體實施例中，該醫藥組合物另外包含另一活性成份。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共同投與用於治療及/或預防內分泌、營養及代謝疾病。特定藥劑包括(但不限於)：(i)抗糖尿病劑，諸如胰島素、胰島素衍生物及模擬物；胰島素促分泌物，諸如磺醯脲，例如格列吡嗪、格列本脲及格列美脲；促胰島素磺醯基脲受體配位體，諸如美格替耐，例如那格列奈及瑞格列奈；胰島素敏化劑；GSK-3 (肝糖合成酶激酶-3)抑制劑；RXR配位體；鈉依賴性葡萄糖共轉運體抑制劑；肝糖磷酸化酶A抑制劑，諸如BAY R3401；雙胍，諸如二甲雙胍；α-葡萄糖苷酶抑制劑，諸如阿卡波糖；GLP-1 (升糖素類肽-1)；GLP-1類似物，諸如腸促胰島素類似物-4、艾塞那肽及GLP-1模擬物；二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制劑；晚期糖基化終點產物(AGE)斷路器，諸如N-苯甲醯甲基噻唑鎓溴化物、alagebrium、TRC4149及TRC4186；噻唑啶二酮衍生物(格列酮)，諸如吡格列酮或羅格列酮；及非格列酮型PPARδ促效劑；(ii)降血脂劑，諸如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、韋羅他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅素他汀及利伐他汀；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼酯X受體)及LXR(肝臟X受體)配位體；消膽胺；纖維酸酯；菸鹼酸及阿司匹林；(iii)抗肥胖劑或食慾調節劑，諸如苯丁胺、瘦素、溴麥角環肽、右旋安菲他明、安非他明、氟苯丙胺、右芬氟拉明、諾美婷、羅氏鮮、氯苯咪吲哚、苯二甲嗎啉、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、苄非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黃素、假麻黃素或大麻素受體拮抗劑；(iv)增加HDL及膽固醇吸收調節劑，諸如菸酸、依澤替米貝、SCH-48461及KT6-971；(v)與5-HT3 及/或5-HT4 受體相互作用之藥劑，諸如替加色羅、甲氧氯普胺、倫紮必利、紮考必利、西沙必利、阿洛司瓊、西蘭司瓊、昂丹司瓊、特比司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊及拉莫司瓊；(vi)雌激素、睪固酮、選擇性雌激素受體調節劑及選擇性雄激素受體調節劑。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防心血管疾病。特定藥劑包括(但不限於)：(i)抗高血壓劑，例如環利尿劑，諸如依他尼酸、呋喃苯胺酸及托西邁；利尿劑，諸如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氫氯噻嗪、胺氯吡脒；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利及群多普利；Na+ /K+ -ATP酶膜泵之抑制劑，諸如地高辛；中性內肽酶(NEP)抑制劑，例如塞奧芬、acetorphan、SQ 29,072；內皮素轉化酶(ECE)抑制劑，例如SLV306；ACE/NEP抑制劑，諸如奧馬曲拉、山帕曲拉及法西多曲；血管收縮素II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦、依普羅沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦及纈沙坦；腎素抑制劑，諸如阿力克倫、特拉吉侖、地特吉侖、RO 66-1132、RO 66-1168；β腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾及噻嗎洛爾；心肌收縮劑，諸如地高辛、多巴酚丁胺及米利酮；鈣離子通道阻斷劑，諸如氨氯地平、苄普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平及維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑，諸如阿那曲唑、螺內酯、法倔唑及依普利酮；及醛固酮合成酶抑制劑；(ii)Apo-A1類似物及模擬物；(iii)凝血酶抑制劑，諸如水蛭素、比伐盧定、來匹盧定、地西盧定、阿加曲班、伊諾加群、美拉加群、希美加群及達比加群；(iv)血小板凝集抑制劑，諸如阿司匹林及克羅匹多。
如熟習此項技術者將顯而易見，共投與包括作為同一治療方案之部分向患者遞送兩種或更多種治療劑之任何方式。儘管兩種或更多種藥劑可在單個調配物中同時投與(亦即作為單個醫藥組合物)，此並非必需的。該等藥劑可在不同調配物中且在不同時間投與。 化學合成程序 通用
本發明化之合物可使用以下通用方法及程序由容易獲得之起始物質製備。應瞭解，當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)時，除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。特定官能基之適合保護基以及保護及脫除保護基之適合條件的選擇在此項技術中熟知(Wuts及Greene 2006)。
關於製備如上文所定義之本發明化合物及比較實例詳細呈現以下方法。本發明化合物可由熟習有機合成技術者已知或市售起始物質及試劑來製備。
除非另外陳述，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外規定，否則所有其他情形中均使用試劑級溶劑。在矽膠60 (35至70 µm)上或使用Biotage® SNAP KP-NH、Biotage® SNAP Ultra或Interchim® PuriFlash® Si HC急驟層析濾筒進行管柱層析。使用經預塗矽膠F-254板(0.25 mm厚)進行薄層層析。使用Biotage® ISOLUTE® 相位分離器(例如Cat# 120-1907-E)進行水相分離。在Bruker DPX 400 NMR光譜儀(400 MHz)或Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300 MHz)上記錄1 H NMR光譜。1 H NMR光譜之化學位移(δ)以相對於作為內部參考之四甲基矽烷(δ 0.00)或適當殘餘溶劑峰，亦即CHCl3 (δ 7.27)之ppm(百萬分率)報導。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。在耦接至UV PDA偵測器及Waters SQD或SQD2質譜儀之Waters Acquity H-Class UPLC系統上獲得電噴霧MS質譜。所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×30/50 mm L。方法使用MeCN/H2 O梯度，兩個移動相之0.1%為甲酸或兩個移動相之0.05%為NH4 OH。製備型HPLC在具有UV及MS偵測之Waters自動純化系統上使用Waters XBRIDGE BEH C18 OBD 30 mm ID×100 mm L管柱和MeCN/H2 O梯度，兩個移動相之0.1%為甲酸或兩個移動相之0.1%為二乙基胺基。使用Biotage® 引發劑進行微波加熱。 表I：實驗部分使用之縮寫清單：
縮寫 定義
AcOH 乙酸+
aq. 水性
Boc 第三丁氧基-羰基
B2 pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜環己烷 (CAS# 73183-34-3)
BBBPY 4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶基(CAS# 72914-19-3)
br 寬
CDI 1,1'-羰基二咪唑(CAS# 530-62-1)
d 雙重峰
DCM 二氯甲烷
dd 雙二重峰
DIPEA  N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
DME 1,2-二甲氧乙烷
DMF  N,N-二甲基甲醯胺
EDCI 1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳化二亞胺(CAS# 1892-57-5)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq. 等效
h 小時
HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯 (CAS# 148893-10-1)
HPLC 高效液相層析
iPr2 O 二異丙醚
[Ir(OMe) (1,5-cod)]2 (1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(CAS# 12148-71-9)
LCMS 液相層析質譜法
LDA 二異丙基胺基鋰
m 多重峰
MeCN 乙腈
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜分析法
MW 分子量
NA 不可獲得
NBS  N-溴丁二醯亞胺
Pd2 (dba)3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (CAS# 51364-51-3)
PdCl2 (dppf). DCM 與DCM之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物 (CAS# 95464-05-4)
Pd(OAc)2 乙酸鈀(II)
Pd(PPh3 )4 四(三苯基膦)鈀(0)
ppm 百萬分率
q 四重峰
RBF 圓底燒瓶
RT 室溫
s 單重峰
sat. 飽和的
SPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(CAS# 657408-07-6)
t 三重峰
t BuOH 第三丁醇
td 三-雙重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
tt 三-三重峰
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 (CAS# 161265-03-8)
XPhos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 (CAS# 564483-18-7)
XPhos Pd G3 (2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基鈀(II)甲磺酸酯 (CAS# 1445085-55-1)
合成製備本發明化合物 實例1：通用合成方法  1.1. 合成方法概述通用方法 A ： 吡唑并吡啶與 NBS 之溴化 通用方法 B ： 吡唑之二氟甲基化 通用方法 C ： 藉由與肼環化來合成吡唑并 通用方法 D ： 用 Mo ( CO ) 6 打開噁唑 通用方法 E ： 鈴木偶合 通用方法 F ： 用 NaOH 皂化 通用方法 G ： 由硫代醯胺合成 4 - 羥基 - 及 4 - 烷基 - 噻唑 通用方法 H ： 羥基噻唑之烷基化 通用方法 I ： 烏爾曼反應 通用方法 J ： 用 MeI 將 羧酸烷基化 通用方法 K ： 鹵化雜環與 Int 22 之鈴木偶合 通用方法 L ： 2 - 溴呋喃上之鈴木偶合 通用方法 M ： 由氨水合成醯胺 通用方法 N ： 由腈合成硫代醯胺 通用方法 O ： 經金屬催化硼基化反應 通用方法 P ： 用 SO2 Cl2 氯化 β - 二酮及丙二酸酯 通用方法 Q ： 氫化 1.2.通用方法  1.2.1.方法A：吡唑并吡啶與NBS之溴化
Figure 02_image040
在0℃下向吡唑并吡啶(1當量)於DMF (或DMF/DCM之混合物)中之溶液中添加NBS (1當量至1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘至隔夜，或在50℃至80℃下加熱。替代性處理 1 ：過濾反應混合物，將固體用水洗滌及乾燥，得到預期化合物。替代性處理 2 ：添加水。過濾沈澱，洗滌及乾燥，得到預期化合物。替代性處理 3 ：添加水及用EtOAc或DCM萃取水層。乾燥經合併有機層，過濾及將濾液濃縮至乾燥，得到預期化合物。 替代性處理4：濃縮反應混合物。添加水及攪拌溶液10分鐘。過濾沈澱，用水、EtOH及/或戊烷洗滌，得到預期產物。 1.2.1.1.說明性合成Int 20
Figure 02_image042
向Int 21 (0.210 g，0.820 mmol，1當量)於DMF(1.5 mL)中之冷卻懸浮液中逐份添加NBS (0.153 g，0.861 mmol，1.05當量)。將反應混合物升溫至室溫及在室溫下攪拌1小時。添加水及過濾沈澱物，得到Int 20 。 1.2.2. 方法B：吡唑之二氟甲基化
Figure 02_image044
1.2.2.1.方法B1：
向吡唑中間物(1當量)於DMF中之溶液中添加Cs2 CO3 (5當量)及2-氯-2,2-二氟-乙酸乙酯(CAS# 383-62-0；1.1當量至1.2當量)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水，用EtOAc萃取水層及用鹽水洗滌經合併有機層，經Na2 SO4 (或MgSO4 )乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到預期化合物。 1.2.2.1.1說明性合成Cpd 117
Figure 02_image046
向Int 36 (150 mg，0.428 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (697 mg，2.14 mmol，5當量)及2-氯-2,2-二氟-乙酸乙酯(65 µL，0.514 mmol，1.2當量)。在60℃下攪拌反應混合物24小時。添加水，用EtOAc萃取水層及用鹽水洗滌經合併有機層，經MgSO4 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析(固體負荷，用0%至50% EtOAc/庚烷溶離)純化粗物質，得到Cpd 117 。 1.2.2.2.方法B2：
向吡唑中間物(1當量)於DMF中之溶液中添加2-氯2,2-二氟-乙酸鈉(CAS# 1895-39-2；1.5當量至2.5當量)及Cs2 CO3 (5當量)。反應混合物在60℃(或100℃)下攪拌1小時至隔夜。添加水，用EtOAc萃取水相及用鹽水洗滌經合併有機層，經Na2 SO4 (或MgSO4 )乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到預期化合物。 1.2.2.2.1說明性合成Cpd 152
Figure 02_image048
向Int 64 (54 mg，0.131 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (213 mg，0.655 mmol，5當量)及2-氯-2,2-二氟-乙酸乙酯鈉(24 mg，0.157 mmol，1.2當量)。在60℃下攪拌反應混合物24小時。添加水，用EtOAc萃取水層及用鹽水洗滌經合併有機層，經MgSO4 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0%至50% EtOAc/庚烷溶離)純化粗物質，得到Cpd 152 。 1.2.3.方法C：藉由與肼環化來合成吡唑并
Figure 02_image050
在密封管中，向乙醯基丙酮中間物(1當量)於EtOH中之溶液中添加肼(1當量至3.3當量)及DIPEA (0至6.6當量)。在60℃至80℃下將反應混合物攪拌1小時至3天。替代性處理 1 ：濃縮反應混合物及藉由製備型HPLC或藉由急驟層析純化粗物質，得到預期產物。替代性處理 2 ：濃縮反應混合物，添加水，用EtOAc萃取水層及經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將濾液藉由矽膠急驟層析純化，得到預期化合物。 1.2.3.1.說明性合成Cpd 110
Figure 02_image052
在密封管中，向Int 19 (35 mg，0.1 mmol，1當量)於EtOH(1 mL)中之溶液中添加草酸乙基肼(CAS# 6629-60-3，16.5 mg，0.11 mmol，1.1當量)及DIPEA (38 µL，0.22 mmol，2.2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時，及隨後濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0%至60% EtOAc/庚烷溶離)純化粗物質，得到Cpd 110 。 1.2.4.方法D：用Mo(CO)6打開噁唑
Figure 02_image054
步驟 1 ： 向噁唑中間物(1當量)於MeCN/水為3/1混合物中之溶液中添加Mo(CO)6 (0.4當量至3當量)。在90℃下攪拌反應混合物2小時至5.5小時。替代性處理 1 ：濃縮反應混合物及將粗物質按原樣用於步驟2中替代性處理 2 ：濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於(DCM或EtOAc)/水混合物中及經合併有機層乾燥及濃縮。殘餘物按原樣用於步驟2中。替代性處理 3 ：在矽藻土(decalite)上過濾反應混合物，用DCM洗滌固體及濃縮濾液。殘餘物未經純化即用於步驟2中。替代性處理 4 ：將反應混合物冷卻至0℃，過濾沈澱物，洗滌及真空乾燥，得到預期產物。
步驟 2 ： 將殘餘物溶解於(THF或EtOH)/水(1/1)混合物中及添加草酸(3至7當量)。將反應混合物在50至70℃下攪拌1小時至隔夜。替代性處理 1 ：濃縮反應混合物。殘餘物溶解於DCM中及用水洗滌有機層，隨後濃縮及將殘餘物在iPr2 O中濕磨。過濾固體及乾燥，得到預期產物。替代性處理 2 ：蒸發THF或EtOH及過濾於水中之懸浮液，用水洗滌，隨後真空乾燥，得到預期產物。替代性處理 3 ：過濾反應混合物。乾燥固體，得到預期產物。替代性處理 4 ：濃縮反應混合物及藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到預期化合物。 1.2.4.1.說明性合成Int 30
Figure 02_image056
向Cpd 107 (140 mg，0.395 mmol，1當量)於MeCN/水(8 mL)中之溶液中添加Mo(CO)6 (105 mg，0.395 mmol，1當量)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM中，過濾懸浮液及濃縮濾液。將粗物質溶解於THF/水(20 mL)中及添加草酸(250 mg，2.76 mmol，7當量)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。蒸發溶劑，將殘餘物稀釋於DCM中及用水洗滌。乾燥有機層，隨後濃縮及將粗物質於iPr2 O中濕磨。過濾固體及乾燥，得到Int 30 。 1.2.5.方法E：鈴木偶合
Figure 02_image058
向溴化化合物(1當量)於二噁烷與水(4/1)之脫氣混合物中的溶液中添加
Figure 109105861-A0101-12-0030-1
酸酯(1至4.6當量)、Cs2 CO3 或K3 PO4 (2至3當量)及Pd(dppf)Cl2 .DCM或XPhos Pd G3(0.05至0.15當量)。在80℃至100℃下將反應混合物攪拌1小時至2天。替代性處理 1 ：濃縮反應混合物。將殘餘物直接藉由矽膠急驟層析純化，得到預期化合物。替代性處理 2 ： 濃縮反應混合物。添加水及用EtOAc或DCM萃取水相。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析純化粗物質，得到預期化合物。替代性處理 3 ：在Celite® 上過濾反應混合物。用EtOAc洗滌固體及濃縮濾液。按原樣使用殘餘物。 1.2.5.1.說明性合成Cpd 93
Figure 02_image060
向Int 8 (1.4 g，4.18 mmol，1當量)於二噁烷/水之脫氣混合物中的溶液(20 mL)中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)異噁唑(CAS# 832114-00-8；1.12 g，5.01 mmol，1.2當量)、Cs2 CO3 (3.4 g，10.45 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (171 mg，0.21 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。隨後添加水，用DCM萃取水相及經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析用0至100% EtOAc/庚烷溶離來純化粗混合物，得到預期化合物。 1.2.6.方法F：用NaOH皂化
Figure 02_image062
向酯中間物(1當量)於THF/(MeOH或EtOH)混合物(2/1)中之溶液中添加NaOH(2當量)。將反應混合物在室溫或50℃下攪拌1小時至隔夜。
濃縮反應混合物。添加水及用1 N HCl水溶液酸化水相。過濾沈澱物，洗滌及乾燥，得到預期酸化合物。藉由製備型HPLC純化一些酸。 1.2.6.1.說明性合成Cpd 35
Figure 02_image064
向Cpd 117 (1.75 g，4.37 mmol，1當量)於THF/MeOH混合物中之溶液(22 mL)中添加1N NaOH水溶液(4.4 mL，2當量)。在50℃下攪拌反應混合物1小時，隨後濃縮。添加水及酸化水相。過濾沈澱物。在iPr2 O中濕磨固體及過濾，得到Cpd 35 。 1.2.7.方法G：由硫代醯胺合成4-羥基-及4-烷基-噻唑
Figure 02_image066
向硫代醯胺(1當量)於EtOH中之溶液中添加丙二酸酯或β-二酮(1.1當量至1.5當量)及吡啶(4當量；僅當使用丙二酸酯時)。反應混合物在回流下加熱1小時至隔夜。替代性處理 1 (羥基噻唑)：將反應混合物冷卻至室溫及傾入冰/水混合物中。過濾沈澱物及真空乾燥或用EtOAc萃取，濃縮及藉由矽膠層析純化殘餘物，得到預期化合物。替代性處理 2 (烷基噻唑)：在真空中濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期化合物。 1.2.7.1.說明性合成Int 56
Figure 02_image068
向Int 57 (136 mg，0.5 mmol，1當量)於EtOH 中之溶液(3 mL)中添加2-溴丙二酸二乙酯(CAS# 685-87-0；126 µL，0.75 mmol，1.5當量)及吡啶(161 µL，2 mmol，4當量)。反應混合物在回流下加熱1小時，隨後冷卻至室溫及傾入冰/水混合物中。用EtOAc萃取水相，及濃縮有機層。藉由矽膠急驟層析(用0%至40% EtOAc/庚烷溶離)純化粗物質，得到Int 56 。 1.2.8.方法H：羥基噻唑之烷基化
Figure 02_image070
向羥基噻唑中間物(1當量)於DMF中之溶液中添加烷基鹵化物(1.5至11.5當量)或磺酸酯(3當量)及K2 CO3 (2當量至4當量)。將反應混合物在60至120℃加熱1小時至隔夜。替代性處理 1 ：將反應混合物冷卻至室溫及添加水。用EtOAc萃取水相及濃縮有機層。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期化合物。替代性處理 2 ： 將反應混合物傾入冰/水混合物中。過濾沈澱物，用水洗滌及真空乾燥，得到預期化合物。 1.2.8.1.說明性合成Cpd 136
Figure 02_image072
向Int 56 (40 mg，0.104 mmol，1當量)於DMF中之溶液(2 mL)中添加2-碘丙烷(CAS# 75-30-9；16 µL，0.156 mmol，1.5當量)及K2 CO3 (2 9 mg，0.208 mmol，2當量)。在80℃下加熱反應混合物1小時。將反應混合物傾入冰/水混合物中。過濾沈澱物，用水洗滌及真空乾燥，得到Cpd 136 。 1.2.9.方法I：烏爾曼反應
Figure 02_image074
在密封管中，向5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶 (CAS# 1060812-84-1；1當量)於甲苯中之溶液中添加吡唑衍生物(1當量)、K2 CO3 (2.1當量)及CuI (0.05至0.1當量)。攪拌反應混合物及脫氣10分鐘。添加反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(CAS# 67579-81-1；0.2至0.4當量)及在100℃下加熱反應混合物2小時至隔夜。冷卻及過濾反應混合物。用DCM/MeOH (9/1)混合物洗滌固體。濃縮濾液及藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期化合物。 1.2.9.1.說明性合成Int 60
Figure 02_image076
在密封管中，向5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS# 1060812-84-1；500 mg，2.54 mmol，1當量)於甲苯中之溶液(3 mL)中添加3-甲氧基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(CAS# 478968-48-8；432 mg，2.54 mmol，1當量)、K2 CO3 (736 mg，5.33 mmol，2.1當量)及CuI (48 mg，0.254 mmol，0,1當量)。攪拌反應混合物及脫氣10分鐘。添加反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(CAS# 67579-81-1；160 µL，1 mmol，0.4當量)及在100℃下加熱反應混合物隔夜隨後冷卻及過濾。用DCM/MeOH (9/1)混合物洗滌固體。濃縮濾液及藉由矽膠層析(用0至50% EtOAc/庚烷溶離)純化，得到Int 60 。 1.2.10.1.方法J：用MeI將羧酸烷基化
Figure 02_image078
向酸衍生物(1當量)於DMF中之溶液中添加碘甲烷(1.1至2當量)及K2 CO3 (1.5至2當量)。在室溫或50℃下攪拌反應混合物3小時至2天。隨後用水淬滅反應混合物。替代性處理 1 ：過濾沈澱物，用水洗滌及真空乾燥，得到預期產物。替代性處理 2 ： 用EtOAc或DCM萃取。分離兩個相及將有機相經Na2 SO4 乾燥。過濾及濃縮之後，按原樣使用殘餘物或藉由急驟層析純化，得到預期產物。 1.2.10.1.說明性合成Int 2
Figure 02_image080
向Int 3 (940 mg，2.7 mmol，1當量)於DMF中之溶液(10 mL)中添加碘甲烷(252 µL，5.41 mmol，2當量)及K2 CO3 (748 mg，5.41 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時及在50℃下攪拌2小時。添加水及用DCM萃取水相。分離兩個相及將有機相經Na2 SO4 乾燥。過濾及濃縮有機相之後，藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 98/2溶液溶離)純化殘餘物，得到Int 2 。 1.2.11.方法K：鹵化雜環與Int 22之鈴木偶合
Figure 02_image082
向鹵化雜環(1當量)於二噁烷與水(4/1)之脫氣混合物中之溶液中添加Int 22 (1.1當量)、PdCl2 (dppf).DCM或XPhos Pd G3 (0.05當量)及Cs2 CO3 (3當量)。在110℃加熱混合物1小時至2小時，隨後冷卻至室溫。濃縮反應混合物。將殘餘物稀釋於DCM中，在Celite® 上過濾。濃縮之後，藉由矽膠急驟層析純化濾液，得到預期產物。 1.2.11.1.說明性合成Int 24
Figure 02_image084
向2-氯噁唑-4-羧酸乙酯(CAS# 460081-18-9；900 mg，5.14 mmol，1當量)於二噁烷與水4/1 之脫氣混合物中之溶液(22.5 mL)中添加Int 22 (1.38 g，5.66 mmol，1.1當量)、PdCl2 (dppf).DCM (210 mg，0.257 mmol，0.05當量)及Cs2 CO3 (5.03 g，15.4 mmol，3當量)。混合物在110℃加熱2小時，隨後濃縮。將殘餘物稀釋於DCM中，在Celite® 上過濾，用EtOAc溶離。濃縮之後，藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 50/50溶離)純化濾液，得到Int 24 。 1.2.12.方法L：2-溴呋喃上之鈴木偶合
Figure 02_image086
向溴呋喃衍生物(1當量)於脫氣混合物二噁烷/水(4/1)中之溶液中添加硼酸酯、硼酸或硼氧雜環己烷(2當量)、PdCl2 (dppf).DCM (0.05當量)及Cs2 CO3 (3當量)。在90℃下加熱反應混合物2小時，隨後濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期產物。 1.2.12.1.說明性合成Cpd 99
Figure 02_image088
向Int 18 (86 mg，0.2 mmol，1當量)於脫氣二噁烷/水(4/1)混合物中之溶液(2 mL)中添加2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷(CAS# 126689-01-8；68 mg，0.4 mmol，2當量)、PdCl2 (dppf).DCM (8 mg，0.01 mmol，0.05當量)及Cs2 CO3 (196 mg，0.6 mmol，3當量)。在90℃下加熱反應混合物2小時，隨後濃縮。藉由矽膠急驟層析(用EtOAc 100%溶離)純化殘餘物，得到Cpd 99 。 1.2.13.方法M：由氨水合成醯胺
Figure 02_image090
向酸衍生物(1當量)於無水THF中之懸浮液中添加CDI (1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後添加氨水(20%)之溶液(5.0當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘至1小時。替代性處理 1 ：真空濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期化合物(Cpd 43 )。替代性處理 2 ： 向反應混合物中添加水。過濾沈澱，用水洗滌，隨後真空乾燥，得到預期化合物(Cpd 82 ， Cpd 83 )。 1.2.13.1.說明性合成Cpd 43
Figure 02_image092
向10 mL RBF中裝入Cpd 2 (30.0 mg，0.089 mmol，1.0當量)。添加無水THF (0.6 mL)，接著CDI (CAS# 530-62-1；22.0 mg，0.133 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後在室溫下迅速添加20% NH4 OH水溶液(0.084 mL，0.445 mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(乾負載，用DCM-DCM/MeOH 90/10 0%至100%梯度溶離)純化殘餘物。濃縮含有預期產物之溶離份之後，將固體於水中濕磨，得到Int 26 。 1.2.14.方法N：由腈合成硫代醯胺
Figure 02_image094
向氰基衍生物(1當量)於吡啶中之溶液中添加(NH4 )2 S (於水中之溶液40 wt%至48 wt%；1.1當量)及TEA (1當量)。反應混合物在55℃加熱1.5小時至2小時，隨後用N2 流沖洗。添加水及用EtOAc萃取水相。分離兩個相，有機層經Na2 SO4 乾燥及真空乾燥，得到預期產物。 1.2.14.1.說明性合成Int 15
Figure 02_image096
向吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈 (CAS# 1352903-96-8；584 mg，4 mmol，1當量)於吡啶中之溶液(2.6 mL)中添加(NH4 )2 S (於水中之溶液40 wt%至48 wt%；750 µL)及TEA (540 µL，4 mmol，1當量)。反應混合物在55℃加熱2小時，隨後用N2 流沖洗。添加水及用EtOAc萃取水相。分離兩個相，有機層經Na2 SO4 乾燥及真空乾燥，得到Int 15 。 1.2.15.方法O：經金屬催化硼基化反應
Figure 02_image098
向溴化衍生物(1當量)於脫氣DME中之溶液中添加B2 pin2 (1.5當量至3當量)、Pd(OAc)2 (0.05當量至0.1當量)、PCy3 .HBF4 (CAS# 58656-04-5；0.1當量)及K2 CO3 (2當量)。在90至100℃下加熱混合物45分鐘至1.5小時。替代性處理 1 ：將反應混合物稀釋於EtOAc及THF中。在Celite® 上過濾混合物，用THF或EtOAc洗滌固體。在真空下濃縮濾液，得到預期產物。替代性處理 2 ： 濃縮反應混合物及將殘餘物按原樣用於下一步驟中。 1.2.15.1.說明性合成Int 25
Figure 02_image100
向Int 8 (300 mg，0.90 mmol，1當量)於脫氣DME中之溶液(3 mL)中添加B2 pin2 (341 mg，1.34 mmol，1.5當量)、Pd(OAc)2 (10.0 mg，0.045 mmol，0.05當量)、PCy3 .HBF4 (CAS# 58656-04-5；33.0 mg，0.09 mmol，0.1當量)及K2 CO3 (249 mg，1.80 mmol，2當量)。在90℃下加熱混合物45分鐘，隨後稀釋於EtOAc及THF中。過濾混合物，用THF洗滌固體。濃縮濾液。將殘餘物於MeCN中濕磨。過濾固體及真空乾燥，得到Int 25 。 1.2.16.方法P：用SO2 Cl2 氯化β-二酮及丙二酸酯
Figure 02_image102
向丙二酸酯或β-二酮(1當量)於DCM中之冷卻溶液中緩慢添加SO2 Cl2 (1當量)。使反應混合物升溫至室溫及隨後攪拌1小時。隨後使反應混合物回流2小時。濃縮反應混合物及將粗物質溶解於甲苯中，及隨後濃縮，得到預期化合物。 1.2.16.1.說明性合成Int 46
Figure 02_image104
向4,4-二氟乙醯乙酸乙酯(CAS# 352-24-9；0.65 mL，5 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之冷卻溶液中緩慢添加SO2 Cl2 (0.41 mL，5 mmol，1當量)。使反應混合物升溫至室溫及攪拌1小時。接著使反應混合物回流2小時，濃縮及將粗物質溶解於甲苯中及隨後濃縮，得到Int 46 。 1.2.17.方法Q：氫化
Figure 02_image106
向烯烴中間物(1當量)於EtOAc/EtOH (3/1或1/1)中之溶液中添加Pd/C或Pd(OH)2 /C。用H2 沖洗反應混合物及在室溫下攪拌48小時。在Celpure® P65上過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到預期化合物。 1.2.17.1.說明性合成Cpd 124
Figure 02_image108
向Cpd 122 (55 mg，0.127 mmol，1當量)於EtOAc/EtOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C。用H2 沖洗反應混合物及在室溫下攪拌48小時。在Celpure® P65上過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到Cpd 124 。 實例2：製備本發明化合物  2.1.Int 3
Figure 02_image110
2.1.1.步驟：Int 6
Figure 02_image112
在-78℃下，向5-溴呋喃-3-羧酸(CAS# 58832-36-3；1.2 g，6.28 mmol，1當量)於THF (25 mL)中之溶液中添加含LDA 2M之THF (6.9 mL，13.8 mmol，2.2當量)。將反應混合物升溫至-30℃及攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至-78℃，隨後添加DMF (1.45 mL，3當量)及在約-78℃下攪拌反應混合物1小時。藉由添加1 N HCl淬滅反應混合物及用DCM萃取。濃縮有機相至乾燥及將殘餘物溶解於DMF (15 mL)中。添加碘甲烷(0.785 mL，12.6 mmol，2當量)及K2 CO3 (1.74 g，12.6 mmol，2當量)及在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加水及用EtOAc萃取反應混合物。濃縮有機層。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 80/20混合物溶離)純化殘餘物，得到Int 6 。 2.1.2.步驟ii：Int 5
Figure 02_image114
向Int 6 (0.8 g，3.43 mmol，1當量)於二噁烷/H2 O 4/1之脫氣混合物中之溶液(17 mL)中添加Int 22 (1 g，4.1 mmol，1.2當量)、Pd(OAc)2 (0.039 g，0.172 mmol，0.05當量)、SPhos (0.176 g，0.43 mmol，0.125當量)、K3 PO4 (2.2 g，10.3 mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加水及過濾沈澱物，得到Int 5 。 2.1.3.步驟iii：Int 4
Figure 02_image116
向Int 5 (0.930 g，3.44 mmol，1當量)於MeCN (20 mL)及混合物tBuOH/H2 O 7/3 (30 mL)中之溶液中添加NaClO2 (1.32 g，14.67 mmol，4.3當量)、NaH2 PO4 (1.76 g，14.67 mmol，4.3當量)及2-甲基-2-丁烯(2 mL，18.9 mmol，5.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用水稀釋及用2 N HCl溶液酸化。用DCM萃取反應混合物及濃縮有機層。將殘餘物溶解於混合物Et2 O/戊烷中及過濾固體及在真空下乾燥，得到Int 4 。 2.1.4.步驟iv：Int 3
Figure 02_image118
向Int 4 (0.750 g，2.62 mmol，1當量)於DMF中之溶液(10 mL)中添加苯胺(CAS# 62-53-3；0.263 mL，2.88 mmol，1.1當量)、HATU (1.1 g，2.88 mmol，1.1當量)及DIPEA (2.3 mL，13.1 mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。添加水及過濾沈澱物。將固體溶解於THF/MeOH混合物(10 mL)中及添加1 N NaOH水溶液(5.25 mL，5.24 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後濃縮。隨後添加水、1N HCl水溶液。過濾沈澱物，得到Int 3 。 2.2.Int 7
Figure 02_image120
向THF (275 mL)添加呋喃-3-羧酸乙酯(CAS# 614-98-2；50.0 g，357 mmol，2.38當量)、B2 pin2 (38.0 g，150 mmol，1.00當量)、BBBPY (0.82 g，3.0 mmol，0.02當量)及[Ir(OMe)(1,5-cod)]2 (1.00 g，1.48 mmol，0.01當量)。隨後使反應混合物回流1小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫。添加5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶 (CAS# 1060812-84-1；53.0 g，269 mmol，0.9當量)、K3 PO4 (117 g，540.2 mmol，2.00當量)、Pd(OAc)2 (0.65 g，2.8 mmol，0.01當量)及參(鄰甲苯基)磷化氫(CAS# 6163-58-2；1.67 g，5.38 mmol，0.02當量)。隨後緩慢添加水(75 mL)，保持反應溫度低於30℃。隨後在55℃下加熱反應混合物1小時及冷卻至室溫。添加水(300 mL)及EtOAc(250 mL)。用EtOAc(100 mL)萃取水相。用20%水性NaCl溶液洗滌經合併有機相。用EtOH進行溶劑交換以誘導結晶；濃縮懸浮液直至重量為300 g及在室溫下攪拌30分鐘。過濾懸浮液及依次用EtOH及庚烷洗滌固體。在減壓下乾燥固體，得到Int 7 。 2.3.Int 8
Figure 02_image122
將NBS(12.5 g，69.5 mmol，1.10當量)逐份添加至Int 7 (16.2 g，63.2 mmol，1.00當量)於1-甲基-2-吡咯啶酮中之懸浮液(80 mL)中，保持溫度低於30℃。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘及隨後緩慢添加水(80 mL)，保持溫度低於30℃。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，過濾及用水洗滌固體。在減壓下乾燥固體，得到Int 8 。 2.4.Int 9
Figure 02_image124
向5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶 (CAS# 1060812-84-1；3.76 g，19.1 mmol，1當量)於二噁烷與水4/1之脫氣混合物中之溶液(100 mL)中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)呋喃-3-羧酸(CAS# 1073354-94-5；5 g，21 mmol，1.1當量)、PdCl2 (dppf).DCM (0.780 g，0.955 mmol，0.05當量)及Cs2 CO3 (18.6 g，57 mmol，3當量)。反應混合物在100℃下加熱2天。再次添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)呋喃-3-羧酸(5 g，21 mmol，1.1當量)，隨後添加Pd(PPh3 )4 (1.10 g，0.955 mmol，0.05當量)。在100℃下加熱反應混合物隔夜及隨後真空濃縮。向殘餘物中添加水。酸化水相及回收沈澱物，得到Int 9 。 2.5.Int 18
Figure 02_image126
在室溫下向Cpd 5 (280 mg，0.8 mmol，1當量)於DCM/DMF 6/1之混合物中之溶液(7 mL)中添加NBS (150 mg，0.84 mmol，1.05當量)。在室溫下攪拌反應混合物6小時，隨後用水淬滅。用DCM萃取水層。經合併有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用EtOAc溶離)純化殘餘物，得到 Int 18 。 2.6.Int 22
Figure 02_image128
向RBF中裝入乙酸鉀(14.94 g，152.24 mmol，3當量)。將整個系統乾燥及用N2 沖洗。添加無水二噁烷(200 mL)及將所得懸浮液用N2 脫氣(鼓泡20分鐘)。在室溫下將5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS# 1060812-84-1；10 g，50.75 mmol，1當量)、B2 pin2 (14.17 g，55.82 mmol，1.1當量)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (4.14 g，5.07 mmol，0.1當量)引入到混合物中。RBF裝備有回流冷凝器及加熱至105℃至110℃持續1.5小時。將混合物冷卻至室溫，稀釋於EtOAc (100 mL)中及在Celpure® P65上過濾。用EtOAc洗滌固體。用水及鹽水(100 mL+25 mL)洗滌濾液，隨後用鹽水洗滌及在真空下濃縮。藉由急驟層析(用庚烷/EtOAc，80/20+0.5% AcOH溶離)純化殘餘物，得到Int 22 。 2.7.Int 33
Figure 02_image130
在0℃下向Cpd 93 (473 mg，1.35 mmol，1當量)於DMF中之溶液中添加NBS (252 mg，1.41 mmol，1.05當量)。在50℃下加熱反應混合物1小時，隨後添加水及過濾沈澱，用水洗滌及在真空下乾燥，得到Int 33 。 2.8.Int 36
Figure 02_image132
2.8.1.步驟i：4-[5-(4-乙氧羰基-2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-3,5-二甲基-吡唑-1-羧酸第三丁酯
遵循通用方法E，使Int 8 與1-Boc-3,5-二甲基吡唑-4-硼酸
Figure 109105861-003-019-1
酯(CAS# 1073354-70-7)反應。 2.8.2.步驟ii：Int 36
向來自步驟i之粗物質吡唑於DCM (50 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。真空濃縮反應混合物。將鹽水添加至殘餘物中及用DCM萃取水溶液。分離兩個相；有機層經Na2 SO4 乾燥及過濾。濃縮濾液及藉由急驟層析(用DCM/MeCN梯度95/5至50/50溶離)純化殘餘物。於iPr2 O中濕磨固體及過濾，得到Int 36 。 2.9.Int 39
Figure 02_image134
向2-溴-4-(三氟甲基)噁唑-5-羧酸乙酯(CAS# 1227934-69-1；0.500 g，2.137 mmol，1當量)於二噁烷/水4/1之脫氣混合物中之溶液(10 mL)中添加Int 22 (0.574 g，2.35 mmol，1.1當量)、Cs2 CO3 (2.09 g，6.41 mmol，3當量)及XPhos Pd G3 (0.090 g，0.107 mmol，0.05當量)。在110℃下攪拌反應混合物4小時，隨後在Celite® 上過濾。用EtOAc洗滌固體。濃縮濾液。於DCM中濕磨殘餘物，過濾固體，用DCM洗滌及乾燥，得到Int 39 。 2.10.Int 53
Figure 02_image136
向Int 50 (60 mg，0.176 mmol，1當量)於EtOH (1.2 mL)中之溶液中添加DIPEA (72 µL，54 mg，2.2當量)及-4-基肼二氫氯化物(CAS# 1187974-47-5)/肼混合物(37 mg)。在60℃下加熱反應混合物1小時，隨後濃縮。藉由急驟層析(用庚烷/EtOAc為0至100%梯度溶離)純化殘餘物，得到Int 53 。 2.11.Int 58
Figure 02_image138
向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈 (CAS# 1427501-82-3；144 mg，0.649 mmol，1當量)於脫氣二噁烷/水混合物中之溶液(4/1；2 mL)中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)異噁唑(CAS# 832114-00-8；174 mg，0.778 mmol，2當量)、Cs2 CO3 (634 mg，1.95 mmol，3當量)及XPhos Pd G3 (27 mg，0.032 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌反應混合物1.5小時及隨後濃縮。將殘餘物稀釋於EtOAc中，用水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾及濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc梯度為0至40%溶離)純化殘餘物，得到Int 58 。 2.12.Int 67
Figure 02_image140
2.12.1步驟i：Int 69
在0℃在N2 下向1,1,1-三氟-2,4-戊二酮(CAS# 367-57-7；0.75 mL，6 mmol，1當量)於庚烷中之溶液(10 mL)中緩慢添加2,2,6,6-四甲基吡啶(CAS# 768-66-1；1 mL，6 mmol，1當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後過濾，得到Int 69 。 2.12.2步驟ii：Int 68
向異丙基肼鹽酸鹽(CAS# 16726-41-3；210 mg，1.9 mmol，1當量)於乾燥DCM之懸浮液(2 mL)中添加DIPEA (331 µL，1.9 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。向Int 69 (560 mg，1.9 mmol，1當量)於乾燥THF中之冷卻懸浮液(4 mL)中緩慢添加肼之上述溶液。接著在0℃至室溫下攪拌反應混合物12小時。添加2 N HCl水溶液(2 mL)及在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加DCM及水。回收有機相及用NaHCO3 飽和溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及真空濃縮，得到Int 68 混合物。 2.12.3.步驟iii：Int 67
在0℃下向Int 68 混合物(268 mg，1.39 mmol，1當量)於DMF中之溶液(5 mL)中添加NBS (261 mg，1.46 mmol，1.05當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時及隨後加熱至80℃持續2小時。添加水及用EtOAc萃取水溶液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 90/10溶離)純化殘餘物，得到呈快速溶離化合物之Int 67 。 2.13.Int 78
Figure 02_image142
2.13.1.步驟i：4-溴-1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑
向MeCN (3750 mL)添加4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑(CAS# 3398-16-1；750 g，4.156 mol，1.0當量)及KOH (549 g，8.32 mol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，隨後一次性添加2-溴丙烷(780 mL，8.31 mol，2.0當量)。在55℃下攪拌反應混合物4小時及冷卻至室溫。添加MTBE (2 L)及水(2 L)。用20% NaCl溶液洗滌有機相及濃縮，移除4.7 L溶劑。隨後溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮至乾燥，得到所需化合物。 2.13.2.步驟ii：Int 78
向EtOAc (300 mL)中添加4-溴-1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑(50.0 g，230 mmol，1.00當量)、
Figure 109105861-003-019-1
硼烷(44 mL，294 mmol，1.30當量)、Pd2 (dba)3 (CAS# 51364-51-3；520 mg，0.57 mmol，0.0025當量)、XPhos (CAS# 564483-18-7；550 mg，1.13 mmol，0.005當量)及TEA (60 mL，428 mmol，1.90當量)。接著在80℃下攪拌反應混合物1小時及隨後冷卻至室溫。在Whatman® 級50濾紙上過濾反應混合物，用EtOAc(150 mL)及水(300 mL)洗滌濾餅。提取有機相及濃縮至乾燥，得到Int 78 。 2.14.Cpd 7
Figure 02_image144
向Cpd 2 (80 mg，0.24 mmol，1當量)於DMF中之溶液(0.5 mL)中添加催化量之NaI、TEA(39 µL，0.284 mmol，1.2當量)及2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(CAS# 2675-89-0，29 µL，0.284 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加水，接著2N Na2 S2 O3 溶液。過濾沈澱物。於NaHCO3 飽和溶液中濕磨固體，隨後過濾及真空乾燥，得到Cpd 7 。 2.15.Cpd 11
Figure 02_image146
向Cpd 8 (30 mg，0.078 mmol，1當量)之溶液中添加HATU (38 mg，0.1 mmol，1.2當量)、DIPEA (82 µL，0.468 mmol，6當量)及NH4 Cl (21 mg，0.39 mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。添加水及過濾沈澱物。真空乾燥固體，得到Cpd 11 。 2.16.Cpd 13
Figure 02_image148
向Cpd 2 (80 mg，0.24 mmol，1當量)於DMF中之溶液(0.5 mL)中添加催化量之NaI、TEA (52 µL，0.378mmol，1.6當量)及氯2,2-二甲基丙酸甲酯(CAS# 18997-19-8；54 µL，0.378 mmol，1.6當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加水，接著2N Na2 S2 O3 溶液，隨後NaHCO3 飽和溶液。過濾沈澱物及真空乾燥，得到Cpd 13 。 2.17.Cpd 21
Figure 02_image150
向RBF中裝入Cpd 2 (30 mg，0.089 mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(CAS# 3144-09-0；17 mg，0.178 mmol，2.0當量)及DMAP (12 mg，0.098 mmol，1.1當量)。添加無水DCM (0.75 mL)及在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。隨後添加EDCI(23 mg，0.115 mmol，1.3當量)及在室溫下攪拌反應混合物12小時。用1M HCl溶液(0.1 mL，1.1當量)淬滅反應混合物及稀釋於DCM中。分離兩個相及用DCM萃取水相。經合併有機相經MgSO4 乾燥，過濾及真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中且過濾固體及乾燥，得到Cpd 21 。 2.18.Cpd 22
Figure 02_image152
向RBF中裝入Cpd 2 (30 mg，0.089 mmol，1.0當量)、環丙烷磺醯胺(CAS# 154350-29-5；25 mg，0.178 mmol，2.0當量)及DMAP (12 mg，0.098 mmol，1.1當量)。添加無水DCM(0.75 mL)及在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。隨後添加EDCI(28 mg，0.140 mmol，1.6當量)及在室溫下攪拌反應混合物48小時。隨後用1 M HCl溶液(0.1 mL，1.1當量)淬滅反應混合物。過濾沈澱物及用DCM洗滌固體，隨後用水洗滌。真空乾燥固體，得到Cpd 22 。 2.19.Cpd 36
Figure 02_image154
根據通用方法E由Int 37 製備Cpd 36 。皂化發生在鈴木反應期間。在Celite® 上過濾反應混合物，用EtOAc溶離。將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM中及在Biotage® ISOLUTE® PE-AX管柱上，用DCM/MeCN 1/1 + 5% AcOH混合物溶離純化，得到Cpd 36 。 2.20.Cpd 61
Figure 02_image156
向Int 56 (40 mg，0.104 mmol，1當量)於DMF(2 mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟-乙酸乙酯(CAS# 383-62-0；16 µL，0.125 mmol，1.2當量)及Cs2 CO3 (169 mg，0.52 mmol，5當量)。反應混合物在60℃下加熱12小時，及隨後蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於DMSO中，過濾固體及藉由HPLC製備型純化濾液，得到Cpd 61 。 2.21.Cpd 102
Figure 02_image158
向二噁烷/水(55 mL/14 mL)混合物中添加Int 8 (14.065 g，41.96 mmol，1.00當量)、Int 78 (16.265 g，58.49 mmol，1.39當量)、Pd(OAc)2 (140 mg，0.63 mmol，0.015當量)、Xantphos (726 mg，1.25 mmol，0.03當量)及K3 PO4 (18.65 g，85.25 mmol，2.03當量)。使反應混合物回流18小時，及隨後冷卻至室溫。添加EtOAc (28 mL)及水(28 mL)。在Celite® 墊上過濾溶液，用水洗滌濾餅。用EtOAc(150 mL)及20% NaCl水溶液(150 mL)稀釋溶液。濃縮有機相。將粗殘餘物溶解於iPr2 O (50 mL)中及在室溫下攪拌1小時。過濾懸浮液及乾燥固體，得到Cpd 102 。 2.22.Cpd 121
Figure 02_image160
向RBF中裝入Int 19 (22 g，62.08 mmol，1當量)。在室溫下添加EtOH(220 mL)，接著2,2,2-三氟乙基肼(CAS# 5042-30-8；10.9 mL，86.91 mmol，1.4當量)。使反應混合物在回流下攪拌2.5小時，隨後冷卻至室溫及濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾及真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(乾負載，用DCM : DCM/MeCN + 0.5% MeOH梯度溶離)純化殘餘物。於iPr2 O中濕磨得到的固體，在室溫下攪拌1小時，隨後過濾，洗滌及乾燥，得到Cpd 121 。 表II：用於本發明化合物之中間物 SM =起始材料，                 Mtd =方法，    MS Mes'd =量測質量
Int# 結構 名稱 SM Mtd MW MS Mes 'd
1
Figure 02_image162
 5-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(苯胺甲醯基)呋喃-3-羧酸 Int 2 F + A 426.2 426.4 + 428.3
2
Figure 02_image164
 2-(苯胺甲醯基)-5-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-呋喃-3-羧酸甲酯 Int 3 J 361.4 362.7
3
Figure 02_image166
 2-(苯胺甲醯基)-5-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-呋喃-3-羧酸 Int 4 Ex. 2.1.4 347.3 348.5
4
Figure 02_image168
 3-甲氧羰基-5-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-呋喃-2-羧酸 Int 5 Ex. 2.1.3 286.2 287.5
5
Figure 02_image170
 2-甲醯基-5-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-呋喃-3-羧酸甲酯 Int 6 + Int 22 Ex. 2.1.2 270.2 271.4
6
Figure 02_image172
 5-溴-2-甲醯基-呋喃-3-羧酸甲酯 CAS# 58832-36-3 Ex. 2.1.1 233.0 233.1 + 235.1
7
Figure 02_image174
 5-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基呋喃-3-羧酸乙酯 CAS# 614-98-2 + CAS# 1060812-84-1 Ex. 2.2 256.3 257.1
8
Figure 02_image176
 5-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)呋喃-3-羧酸乙酯 Int 7 Ex. 2.3 335.2 335.0 + 336.9
9
Figure 02_image178
 5-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基呋喃-3-羧酸 CAS# 1073354-94-5 + CAS# 1060812-84-1 Ex. 2.4 228.2 NA
10
Figure 02_image180
 5-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)呋喃-3-羧酸甲酯 Int 11 J 321.1 321.1 + 323.1
11
Figure 02_image182
 5-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)呋喃-3-羧酸 Int 9 A 307.1 307.3 + 309.2
12
Figure 02_image184
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 13 A 382.2 382.4 + 384.3
13
Figure 02_image186
 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 14 H 303.3 304.7
14
Figure 02_image188
 4-羥基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 15 + CAS# 685-87-0 G 289.3 290.5
15
Figure 02_image190
 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-碳硫代醯胺 CAS# 1352903-96-8 N 177.2 178.3
16
Figure 02_image192
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 17 A 396.3 396.4 + 398.3
17
Figure 02_image194
 4-乙氧基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 14 H 317.4 318.8
18
Figure 02_image196
 2-溴-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Cpd 5 Ex. 0 429.3 429.1 + 431.1
19
Figure 02_image198
 5-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Cpd 93 C 354.4 355.7
20
Figure 02_image200
 5-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯 Int 21 A 335.2 NA
21
Figure 02_image202
 2-甲基-5-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-呋喃-3-羧酸甲酯 Int 22 + CAS# 345891-28-3 K 256.3 257.2
22
Figure 02_image204
 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶 CAS# 1060812-84-1 Ex. 2.6 244.1 245.6
23
Figure 02_image206
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)噁唑-4-羧酸乙酯 Int 24 A 336.1 336.5 + 338.5
24
Figure 02_image208
 2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基噁唑-4-羧酸乙酯 Int 22 + CAS# 460081-18-9 K 257.2 258.6
25
Figure 02_image210
 5-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 8 + CAS# 73183-34-3 O 382.2 383.2
26
Figure 02_image212
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)噁唑-5-羧酸乙酯 Int 27 A 336.1 336.6 + 338.5
27
Figure 02_image214
 2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基噁唑-5-羧酸乙酯 Int 22 + CAS# 862599-47-1 K 257.2 258.6
28
Figure 02_image216
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)噻唑-5-羧酸甲酯 Int 29 A 338.2 338.0 + 340.0
29
Figure 02_image218
 2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基噻唑-5-羧酸甲酯 Int 22 + CAS# 54045-74-8 K 259.3 260.1
30
Figure 02_image220
 2-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯 Cpd 107 D 357.4 358.1
31
Figure 02_image222
 5-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)呋喃-2-羧酸甲酯 Int 32 A 321.1 321.0 + 323.1
32
Figure 02_image224
 5-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基呋喃-2-羧酸甲酯 CAS# 1060812-84-1 + CAS# 876189-20-7 K 242.2 243.1
33
Figure 02_image226
 2-溴-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Cpd 93 Ex. 2.7 430.3 430.6 + 432.5
34
Figure 02_image228
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-5-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯 Int 35 A 350.2 350.1 + 352.1
35
Figure 02_image230
 5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-噁唑-4-羧酸乙酯 Int 22 + CAS# 1187582-59-7 K 271.3 272.1
36
Figure 02_image232
 5-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 8 + CAS# 1073354-70-7 Ex. 2.8 350.4 351.7
37
Figure 02_image234
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-4-(三氟甲基)噁唑-5-羧酸甲酯 Int 38 A 390.1 391.4
38
Figure 02_image236
 2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-4-(三氟甲基)噁唑-5-羧酸甲酯 Int 39 J 311.2 NA
39
Figure 02_image238
 2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-4-(三氟甲基)噁唑-5-羧酸 Int 22 + CAS# 1227934-69-1 Ex. 2.9 297.2 298.1
40
Figure 02_image240
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-4-環丙基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 41 A 392.3 392.6 + 394.5
41
Figure 02_image242
 4-環丙基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 15 + Int 42 G 313.4 314.6
42
Figure 02_image244
 2-氯-3-環丙基-3-側氧基-丙酸乙酯 CAS# 24922-02-9 P 190.6 NA
43
Figure 02_image246
 2-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-環丙基-噻唑-5-羧酸乙酯 Cpd 118 D 411.5 412.8
44
Figure 02_image248
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-4-(二氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯 Int 45 A 402.2 402.5 + 404.5
45
Figure 02_image250
 4-(二氟甲基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 15 + Int 46 G 323.3 324.2
46
Figure 02_image252
 2-氯-4,4-二氟-3-側氧基-丁酸乙酯 CAS# 352-24-9 P 200.6 NA
47
Figure 02_image254
 2-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(二氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯 Cpd 125 D 421.4 422.2
48
Figure 02_image256
 1-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯 Int 49 A 335.2 335.5 + 337.5
49
Figure 02_image258
 1-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基吡唑-4-羧酸乙酯 CAS# 1060812-84-1 + CAS# 37622-90-5 I 256.3 257.6
50
Figure 02_image260
 5-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯 Cpd 113 D 340.3 341.7
51
Figure 02_image262
 2-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸乙酯 Int 26 + CAS# 1073354-70-7 E 351.4 352.7
52
Figure 02_image264
 2-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯 Int 28 + CAS# 1073354-70-7 E 353.4 354.7
53
Figure 02_image266
 5-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯 Int 50 + CAS# 1187974-47-5 Ex. 2.10 336.3 337.6
54
Figure 02_image268
 1-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Cpd 127 D 354.4 355.5
55
Figure 02_image270
 5-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)呋喃-3-羧酸乙酯 Cpd 122 D 436.5 437.6
56
Figure 02_image272
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-羥基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 57 + CAS# 685-87-0 G 384.4 385.5
57
Figure 02_image274
 3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-碳硫代醯胺 Int 58 N 272.3 273.2
58
Figure 02_image276
 3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈 CAS# 1427501-82-3 + CAS# 832114-00-8 Ex. 2.11 238.2 239.1
59
Figure 02_image278
 1-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯 Int 60 A 365.2 365.5 + 367.4
60
Figure 02_image280
 3-甲氧基-1-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-吡唑-4-羧酸乙酯 CAS# 1060812-84-1 + CAS# 478968-48-8 I 286.3 287.7
61
Figure 02_image282
 2-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯    Cpd 101 D 415.5 416.3
62
Figure 02_image284
 1-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯 Cpd 143 D 384.4 385.5
63
Figure 02_image286
 1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 54 + CAS# 7803-57-8 C 350.4 351.3
64
Figure 02_image288
 2-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 61 + CAS# 7803-57-8 C 411.5 412.6
65
Figure 02_image290
 2-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Cpd 155 D 401.4 402.5
66
Figure 02_image292
 1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 48 + CAS# 73183-34-3 O 382.2 383.5
67
Figure 02_image294
 4-溴-1-異丙基-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑 Int 68 Ex. 2.12 271.1 271.3 + 273.1
68
Figure 02_image296
 1-異丙基-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑 / 1-異丙基-3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑混合物 Int 69 + CAS# 16726-41-3 Ex. 2.12.2 192.2 193.2
69
Figure 02_image298
 5,5,5-三氟-4-羥基-4-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)戊烷-2-酮 CAS# 367-57-7 + CAS# 768-66-1 Ex. 2.12.1 295.3 NA
70
Figure 02_image300
 2-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 65 + CAS# 7803-57-8 C 397.5 398.3
71
Figure 02_image302
 1-[3-[(Z)-1-乙醯基-2-羥基-丙-1-烯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯 Cpd 162 D 422.4 423.3
72
Figure 02_image304
 1-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯 Int 73 A 403.2 403.2 + 405.1
73
Figure 02_image306
 1-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯 CAS# 1060812-84-1 + CAS# 155377-19-8 I 324.3 325.3
74
Figure 02_image308
 2-(3-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-羧酸乙酯 Int 75 A 450.2 450.3 + 452.4
75
Figure 02_image310
 2-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-羧酸乙酯 Int 14 + CAS# 433-06-7 H 371.3 372.2
76
Figure 02_image312
 3-甲氧基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 59 O 412.3 413.4
77
Figure 02_image314
 4-甲氧基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 12 O 429.3 430.4
78
Figure 02_image316
 1-異丙基-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己烷-2-基)吡唑 CAS# 3398-16-1 Ex. 2.13 264.2 265.2
表III：本發明之說明性化合物 SM = 起始材料，    Mtd = 方法， MS Mes'd = 量測質量
Cpd# 結構 名稱 SM Mtd MW MS Mes 'd
1
Figure 02_image318
 5-[3-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-(苯胺甲醯基) 呋喃-3-羧酸 Int 1 + CAS# 761446-44-0 E 427.4 428.4
2
Figure 02_image320
 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Int 11 + CAS# 847818-62-6 E 336.3 337.5
3
Figure 02_image322
 5-[3-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 91 F 308.3 309.5
4
Figure 02_image324
 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 92 F 323.3 324.5
5
Figure 02_image326
 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 10 + CAS# 847818-62-6 E 350.4 351.3
6
Figure 02_image328
 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 8 + CAS# 847818-62-6 E 364.4 365.9
7
Figure 02_image330
 [2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基] 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸酯 Cpd 2 + CAS# 2675-89-0 Ex. 2.14 421.4 422.9
8
Figure 02_image332
 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 94 F 383.4 384.7
9
Figure 02_image334
 4-乙氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 95 F 397.5 398.8
10
Figure 02_image336
 5-[3-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 96 F 376.3 377.2
11
Figure 02_image338
 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-甲醯胺 Cpd 8 Ex. 2.15 382.4 383.9
12
Figure 02_image340
 5-[3-(1,5-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 97 F 322.3 323.2
13
Figure 02_image342
 2,2-二甲基丙醯基氧基甲基 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸酯 Cpd 2 + CAS# 18997-19-8 Ex. 2.16 450.5 451.3
14
Figure 02_image344
 5-[3-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 98 F 322.3 323.3
15
Figure 02_image346
 2-環丙基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 99 F 376.4 377.2
16
Figure 02_image348
 2-甲基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 100 F 350.4 351.2
17
Figure 02_image350
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 101 F 384.4 385.2
18
Figure 02_image352
 5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 102 F 364.4 365.4
19
Figure 02_image354
 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸 Cpd 103 F 337.3 338.6
20
Figure 02_image356
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸 Cpd 104 F 324.3 325.6
21
Figure 02_image358
 N-甲基磺醯基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-甲醯胺 Cpd 2 + CAS# 3144-09-0 Ex. 2.17 413.5 414.7
22
Figure 02_image360
 N-環丙基磺醯基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-甲醯胺 Cpd 2 + CAS# 154350-29-5 Ex. 2.18 439.5 440.3
23
Figure 02_image362
 5-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 105 F 390.3 391.6
24
Figure 02_image364
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸 Cpd 106 F 324.3 325.2
25
Figure 02_image366
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 107 F 340.4 341.6
26
Figure 02_image368
 2-乙基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 108 F 364.4 365.2
27
Figure 02_image370
 2-異丁基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 109 F 392.5 393.3
28
Figure 02_image372
 5-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 110 F 350.4 351.2
29
Figure 02_image374
 2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 111 F 367.4 368.2
30
Figure 02_image376
 2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 112 F 381.5 382.2
31
Figure 02_image378
 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸 Cpd 113 F 323.3 324.6
32
Figure 02_image380
 2-環丙基-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 114 F 363.4 364.7
33
Figure 02_image382
 2-[3-(1,5-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸 Cpd 115 F 323.3 324.2
34
Figure 02_image384
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑-4-羧酸 Cpd 116 F 338.3 339.6
35
Figure 02_image386
 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 117 F 372.3 373.7
36
Figure 02_image388
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(三氟甲基) 噁唑-5-羧酸 Int 37 + CAS# 832114-00-8 Ex. 2.19 392.3 393.7
37
Figure 02_image390
 4-環丙基-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 118 F 380.4 381.7
38
Figure 02_image392
 4-環丙基-2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 119 F 407.5 408.5
39
Figure 02_image394
 4-環丙基-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 120 F 421.5 422.5
40
Figure 02_image396
 5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 121 F 404.3 405.7
41
Figure 02_image398
 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 122 F 405.4 406.7
42
Figure 02_image400
 4-環丙基-2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 123 F 461.5 462.7
43
Figure 02_image402
 5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-甲醯胺 Cpd 2 M 335.4 NA
44
Figure 02_image404
 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-四氫哌喃-4-基-呋喃-3-羧酸 Cpd 124 F 407.4 408.2
45
Figure 02_image406
 4-(二氟甲基)-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 125 F 390.4 391.1
46
Figure 02_image408
 4-(二氟甲基)-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 126 F 431.5 432.7
47
Figure 02_image410
 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸 Cpd 127 F 323.3 324.7
48
Figure 02_image412
 5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸 Cpd 128 F 364.4 365.7
49
Figure 02_image414
 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸 Cpd 129 F 373.3 374.6
50
Figure 02_image416
 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 130 F 389.4 390.6
51
Figure 02_image418
 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸 Cpd 131 F 372.3 373.5
52
Figure 02_image420
 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸 Cpd 132 F 364.4 365.5
53
Figure 02_image422
 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸 Cpd 133 F 486.4 487.5
54
Figure 02_image424
 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)呋喃-3-羧酸 Cpd 134 F 454.4 455.5
55
Figure 02_image426
 5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-四氫哌喃-4-基-呋喃-3-羧酸 Cpd 135 F 488.5 489.8
56
Figure 02_image428
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-異丙氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 136 F 398.4 399.7
57
Figure 02_image430
 2-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸 Cpd 137 F 391.3 392.6
58
Figure 02_image432
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(氧雜環丁-3-基氧基) 噻唑-5-羧酸 Cpd 138 F 412.4 413.7
59
Figure 02_image434
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(2-甲氧基乙氧基) 噻唑-5-羧酸 Cpd 139 F 414.4 415.7
60
Figure 02_image436
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(2-乙氧基乙氧基) 噻唑-5-羧酸 Cpd 140 F 428.5 429.8
61
Figure 02_image438
 4-(二氟甲氧基)-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Int 56 + CAS# 383-62-0 Ex. 2.20 406.4 407.4
62
Figure 02_image440
 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸 Cpd 142 F 404.3 405.5
63
Figure 02_image442
 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸 Cpd 143 F 353.3 354.2
64
Figure 02_image444
 4-乙氧基-2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 144 F 411.5 412.4
65
Figure 02_image446
 4-乙氧基-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 145 F 425.5 426.5
66
Figure 02_image448
 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸 Cpd 146 F 394.4 395.5
67
Figure 02_image450
 1-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸 Cpd 147 F 390.3 391.4
68
Figure 02_image452
 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸 Cpd 148 F 434.4 435.3
69
Figure 02_image454
 1-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸 Cpd 149 F 372.3 373.3
70
Figure 02_image456
 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 150 F 465.4   
71
Figure 02_image458
 1-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸 Cpd 151 F 402.4 403.4
72
Figure 02_image460
 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 152 F 433.4 434.4
73
Figure 02_image462
 1-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸 Cpd 153 F 336.3 337.4
74
Figure 02_image464
 2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 154 F 411.5 412.5
75
Figure 02_image466
 1-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸 Cpd 156 F 380.4 381.4
76
Figure 02_image468
 1-[3-[1-異丙基-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸 Cpd 157 F 418.4 419.5
77
Figure 02_image470
 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 158 F 451.4 452.4
78
Figure 02_image472
 1-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸 Cpd 159 F 420.3 421.3
79
Figure 02_image474
 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 160 F 419.4 420.5
80
Figure 02_image476
 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸 Cpd 161 F 432.4 433.6
81
Figure 02_image478
 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基] 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸 Cpd 163 F 472.3 473.5
82
Figure 02_image480
 1-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-甲醯胺 Cpd 75 M 379.4 380.5
83
Figure 02_image482
 1-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基] 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-甲醯胺 Cpd 71 M 401.4 402.4
84
Figure 02_image484
 2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 164 F 397.5 398.4
85
Figure 02_image486
 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基) 吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 165 F 465.4 466.5
86
Figure 02_image488
 4-環丙基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 166 F 393.5 394.5
87
Figure 02_image490
 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 12 + CAS# 844891-04-9 E 411.5 412.3
88
Figure 02_image492
 4-乙氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 16 + CAS# 844891-04-9 E 425.5 426.3
89
Figure 02_image494
 2-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸 Cpd 167 F 437.4 438.4
90
Figure 02_image496
 4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸 Cpd 168 F 451.4 452.3
91
Figure 02_image498
 5-[3-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 10 + CAS# 761446-44-0 E 322.3 323.3
92
Figure 02_image500
 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 10 + CAS# 833114-00-8 E 337.3 338.3
93
Figure 02_image502
 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 8 + CAS# 832114-00-8 E 351.4 NA
94
Figure 02_image504
 4-甲氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 12 + CAS# 832114-00-8 E 411.5 412.3
95
Figure 02_image506
 4-乙氧基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 16 + CAS# 847818-62-6 E 425.5 427.1
96
Figure 02_image508
 5-[3-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 10 + CAS# 1218790-53-4 E 390.2 391.3
97
Figure 02_image510
 5-[3-(1,5-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 10 + CAS# 1036991-40-8 E 336.3 337.2
98
Figure 02_image512
 5-[3-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 8 + CAS# 1046832-21-6 E 350.4 NA
99
Figure 02_image514
 2-環丙基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 18 + CAS# 126689-01-8 L 390.4 391.3
100
Figure 02_image516
 2-甲基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 18 + CAS# 823-96-1 L 364.4 365.3
101
Figure 02_image518
 2-[3-(3,5-二甲基 異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 16 + CAS# 832114-00-8 E 412.5 413.3
102
Figure 02_image520
 5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 8 + Int 78 Ex. 2.21 392.5 393.2
103
Figure 02_image522
 5-[3-(3,5-二甲基 異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯 Int 20 + CAS# 832114-00-8 E 351.4 352.3
104
Figure 02_image524
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸乙酯 Int 23 + CAS# 832114-00-8 E 352.3 353.7
105
Figure 02_image526
 5-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 25 + CAS# 721402-02-4 E 418.4 419.5
106
Figure 02_image528
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸乙酯 Int 26 + CAS# 832114-00-8 E 352.3 353.2
107
Figure 02_image530
 2-[3-(3,5-二甲基 異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯 Int 28 + CAS# 832114-00-8 E 354.4 355.2
108
Figure 02_image532
 2-乙基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 18 + CAS# 4433-63-0 L 378.4 379.5
109
Figure 02_image534
 2-異丁基-5-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸甲酯 Int 18 + CAS# 84110-40-7 L 406.5 407.3
110
Figure 02_image536
 5-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 19 + CAS# 6629-60-3 C 378.4 379.0
111
Figure 02_image538
 2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯 Int 30 + CAS# 6629-60-3 C 381.5 382.5
112
Figure 02_image540
 2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯 Cpd 107 + CAS# 16726-41-3 C 395.5 396.6
113
Figure 02_image542
 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯 Int 31 + CAS# 832114-00-8 E 337.3 338.7
114
Figure 02_image544
 2-環丙基-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 33 + CAS# 126689-01-8 L 391.4 392.8
115
Figure 02_image546
 2-[3-(1,2-二甲基 吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸乙酯 Int 23 + CAS# 1036991-40-8 E 350.4 352.7
116
Figure 02_image548
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯 Int 34 + CAS# 832114-00-8 E 366.4 NA
117
Figure 02_image550
 5-[3-[1-(二氟 甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 36 + CAS# 383-62-0 B1 400.4 401.7
118
Figure 02_image552
 4-環丙基-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 40 + CAS# 832114-00-8 E 408.5 409.7
119
Figure 02_image554
 4-環丙基-2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 43 C 435.5 436.7
120
Figure 02_image556
 4-環丙基-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 43 + CAS# 16726-41-3 C 449.6 450.8
121
Figure 02_image558
 5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 19 + CAS# 5042-30-8 C 432.4 433.5
122
Figure 02_image560
 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 33 + CAS# 287944-16-5 E 433.5 434.8
123
Figure 02_image562
 4-環丙基-2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 43 + CAS# 5042-30-8 C 489.5 490.8
124
Figure 02_image564
 5-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-四氫哌喃-4-基-呋喃-3-羧酸乙酯 Cpd 122 Q 435.5 NA
125
Figure 02_image566
 4-(二氟甲基)-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 44 + CAS# 832114-00-8 E 418.4 419.7
126
Figure 02_image568
 4-(二氟甲基)-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 47 + CAS# 16726-41-3 C 459.5 NA
127
Figure 02_image570
 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸酯 Int 48 + CAS# 832114-00-8 E 351.4 352.7
128
Figure 02_image572
 5-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯 Int 50 + CAS# 16726-41-3 C 378.4 379.7
129
Figure 02_image574
 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-5-羧酸乙酯 Int 51 + CAS# 383-62-0 B1 401.4 NA
130
Figure 02_image576
 2-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸甲酯 Int 52 + CAS# 383-62-0 B1 403.4 404.6
131
Figure 02_image578
 5-[3-[1-(二氟 甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯/5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二 甲基-吡唑-4-基] 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-2-羧酸乙酯混合物 Int 53 + CAS# 383-62-0 B1 386.4 + 400.4 387.7 + 401.7
132
Figure 02_image580
 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 54 + CAS# 16726-41-3 C 392.5 393.7
133
Figure 02_image582
 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]呋喃-3-羧酸乙酯 Int 55 + CAS# 5042-30-8 C 514.5 NA
134
Figure 02_image584
 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)呋喃-3-羧酸乙酯 Int 55 + CAS# 5341-61-7 + CAS# 1895-39-2 C + B 482.5 483.6
135
Figure 02_image586
 5-[3-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-吡唑 -4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-四氫哌喃-4-基-呋喃-3-羧酸乙酯 Cpd 134 Q 484.5 NA
136
Figure 02_image588
 2-[3-(3,5-二甲基 異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-異丙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 56 + CAS# 75-30-9 H 426.5 427.2
137
Figure 02_image590
 2-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噁唑-4-羧酸乙酯 Int 25 + CAS# 51294-75-8 E 419.4 NA
138
Figure 02_image592
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(氧雜環丁-3-基氧基) 噻唑-5-羧酸乙酯 Int 56 + CAS# 26272-85-5 H 440.5 441.7
139
Figure 02_image594
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(2-甲氧基乙氧基) 噻唑-5-羧酸乙酯 Int 56 + CAS# 6482-24-2 H 442.5 443.8
140
Figure 02_image596
 2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-(2-乙氧基乙氧基) 噻唑-5-羧酸乙酯 Int 56 + CAS# 592-55-2 H 456.5 457.7
141
Figure 02_image598
 4-(二氟甲氧基)-2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 56 + CAS# 115262-01-6 H 434.4 435.3
142
Figure 02_image600
 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 54 + CAS# 5042-30-8 C 432.4 433.8
143
Figure 02_image602
 1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯 Int 59 + CAS# 832114-00-8 E 381.4 382.7
144
Figure 02_image604
 4-乙氧基-2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 61 + CAS# 6629-60-3 C 439.5 440.5
145
Figure 02_image606
 4-乙氧基-2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 61 + CAS# 16726-41-3 C 453.6 454.5
146
Figure 02_image608
 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯 Int 62 + CAS# 16726-41-3 C 422.5 423.5
147
Figure 02_image610
 1-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 66 E 418.1 NA
148
Figure 02_image612
 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯 Int 62 + CAS# 5042-30-8 C 462.4 463.5
149
Figure 02_image614
 1-[3-[1-(二氟 甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 63 + CAS# 1895-39-2 B2 400.4 401.5
150
Figure 02_image616
 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 61 + CAS# 5042-30-8 C 493.5 494.4
151
Figure 02_image618
 1-[3-[1-(二氟 甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯 Int 59 + CAS# 1258401-28-3 E 430.4 431.5
152
Figure 02_image620
 2-[3-[1-(二氟 甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-乙氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 64 + CAS# 1895-39-2 B2 461.5 462.5
153
Figure 02_image622
 1-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 48 + CAS# 844891-04-9 C 364.4 365.5
154
Figure 02_image624
 2-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 65 + CAS# 16726-41-3 C 439.5 440.5
155
Figure 02_image626
 2-[3-(3,5-二甲基 異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 56 H 398.4 399.4
156
Figure 02_image628
 1-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯 Int 62 + CAS# 6629-60-3 C 408.5 409.6
157
Figure 02_image630
 1-[3-[1-異丙基-5-甲基-3-(三氟甲基) 吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯 Int 66 + Int 67 E 446.4 447.6
158
Figure 02_image632
 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 65 + CAS# 5042-30-8 C 479.5 480.6
159
Figure 02_image634
 1-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-甲氧基-吡唑-4-羧酸乙酯 Int 76 + CAS# 721402-02-4 E 448.4 449.3
160
Figure 02_image636
 2-[3-[1-(二氟 甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 70 + CAS# 1895-39-2 B2 447.5 448.3
161
Figure 02_image638
 1-[3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基) 吡唑-4-羧酸乙酯 Int 71 + CAS# 16726-41-3 C 460.5 461.6
162
Figure 02_image640
 1-[3-(3,5-二甲基 異噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟 甲基)吡唑-4-羧酸乙酯 Int 72 + CAS# 832114-00-8 E 419.4 420.4
163
Figure 02_image642
 1-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基) 吡唑-4-羧酸乙酯 Int 71 + CAS# 5042-30-8 C 500.4 501.5
164
Figure 02_image644
 2-[3-(1-乙基-3,5-二甲基-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 65 + CAS# 6629-60-3 C 425.5 426.6
165
Figure 02_image646
 2-[3-[3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-4-基] 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 65 + CAS# 1453472-98-4 C 493.5 494.3
166
Figure 02_image648
 4-環丙基-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 40 + CAS# 847818-62-6 E 421.5 422.3
167
Figure 02_image650
 2-[3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲氧基-噻唑-5-羧酸乙酯 Int 77 + CAS# 721402-02-4 E 465.5 466.6
168
Figure 02_image652
 4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-[3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]噻唑-5-羧酸乙酯 Int 74 + CAS# 844891-04-9 E 479.5 480.5
表IV：本發明之說明性化合物的NMR資料
Cpd# NMR資料
2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
5 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
9 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 - 12.88 (br s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.54 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.38 (t, 3H)
18 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (br s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.42 (d, 6H)
32 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.75 (br s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.14 (m, 4H)
35 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.87 (br s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
36 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
39 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (br s, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 4H)
40 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84 (br s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 5.07 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
42 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (br s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.09 (q, 2H), 3.03 (tt, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.22 - 1.05 (m, 4H)
43 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
55 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.81 (br s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 5.08 (q, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.44 (td, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (d, 2H)
64 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.47 (d, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 4.65 (q, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.56 - 1.40 (m, 6H), 1.18 (s, 1H)
67 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
78 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.44 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
86 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (br s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.11 (d, 4H)
生物製劑實例 實例3：活體外分析  3.1.生物化學分析  3.1.1.33 P放射性激酶分析  3.1.1.1.概述
33 P放射性激酶分析之原理在於當藉由人類PASK使用[33 P]-γ-ATP及ATP磷酸化時，量測經併入33 P至與激酶活性相關的ZIPtide肽受質中。 3.1.1.2.方案
自0.2或2 mM最高濃度開始，以1/20稀釋於水中，用1/5稀釋步驟以100% DMSO將測試化合物製備為10分劑量反應之連續稀釋液，及將5 µL轉移至分析板(Greiner，Cat# 651201)。
將1% DMSO及10 µM星形孢菌素最終濃縮物用作陰性對照及陽性對照。
在分析板上添加11 µL酶-受質混合物。藉由在分析板上添加由未標記ATP及經33 P標記之ATP組成的9 µL ATP混合物來起始反應。將板在30℃下培育表V指定的時間間隔。 表V：人類PASK激酶33 P放射性分析之條件
激酶， [ 激酶] 受質，[ 受質] ATP 分析緩衝液
PASK (ThermoFisher Scientific，Cat# PR7013A)，200 ng/mL ZIPtide (Merck Millipore，Cat# 12-545)，1 µM 10 µM ATP + 0.25 µCi/25 µL [γ-33 P]ATP 25 mM MOPS pH 7.0 0.01% Triton X-100 0.5 mM EGTA 2.5 mM DTT 5 mM MgCl2
藉由向反應中添加25 µL磷酸(150 mM)來停止反應。
使用收集器將完全終止的激酶反應轉移到預先潤濕的UniFilter-96板(UniFilter-96 GF/B，PerkinElmer Inc.，Cat# 6005177)上。
在收集激酶反應之後，用磷酸(75 mM)洗滌過濾板6次。將UniFilter-96板之背面密封及將40 µL MicroScint-20 (PerkinElmer Inc.，Cat#6013621)添加至每孔中。各板之頂部用TopSeal-A(PerkinElmer Inc，Cat# 6050185)密封。用TopCount儀器(PerkinElmer Inc.)進行讀取。 3.1.1.3.資料分析及結果
在對TopCount進行讀取之後，產生原始資料，用於計算抑制百分比(PIN)值，及作圖得到劑量反應曲線及得出表VI中報導的平均半最大抑制濃度(IC50 )。 表VI：說明性本發明化合物之33 P放射性PASK激酶分析IC50 *       ＞ 500 nM **      ＞ 100 - 500 nM ***    ＞ 10 - 100 nM **** 0.01 - 10 nM
Cpd# PASK IC50
1 ****
2 ****
3 ***
4 ****
5 ***
6 ***
7 ***
8 ****
9 ****
11 ****
14 ****
15 ****
16 ****
17 ****
18 ****
19 ****
20 ***
21 ***
22 ***
23 ****
24 ****
25 ****
26 ****
27 ****
28 ****
29 ****
30 ****
31 ***
32 ****
33 ***
34 ***
35 ****
36 **
37 ****
38 ****
39 ****
40 ****
41 ****
42 ****
43 ****
44 ****
45 ***
46 ****
3.1.2.ADP-GloTM 激酶分析  3.1.2.1.概述
ADP-GloTM 激酶分析為量測由激酶反應形成之ADP的發光技術分析。在此特定研究中，激酶反應由人類重組PASK對ZIPtide肽受質磷酸化組成。在第二步驟中，使激酶反應終止，及耗盡所有剩餘ATP。在最終步驟中，ADP轉化成ATP，及藉由使用螢光素酶/螢光素反應量測此新合成之ATP。使用Envision板讀取器量測產生之光，其中得到的發光信號與激酶活性正相關。 3.1.2.2.方案
自2 mM最高濃度開始，以1/20稀釋於水中，用1/5稀釋步驟以100% DMSO將測試化合物製備為10分劑量反應之連續稀釋液，及將1 µL轉移至分析板(PerkinElmer Inc.，Cat# 6007290)。
將1% DMSO及10 µM星形孢菌素最終濃縮物用作陰性對照及陽性對照。
將2 µL酶-受質混合物添加至分析板。
藉由將酶-受質混合物添加至化合物之後，在分析板上立即添加2 µL經稀釋ATP起始反應。將板以1000 rpm離心數秒，及輕緩地振盪2分鐘，接著在RT下培育120分鐘。
反應停止，及藉由將5 µL ADP-Glo試劑(Promega，Cat# V912B)添加至反應來耗盡未消耗之ATP。將板在1000 rpm下離心數秒及在室溫培育40分鐘(ATP耗盡)。
ADP轉化成ATP，及藉由將10 μL激酶偵測試劑(Promega，Cat# V913B+V914B)添加至反應來引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。將板在1000 rpm下離心數秒及在室溫培育30分鐘(ATP偵測)。
於Envision板讀取器(PerkinElmer Inc.)上量測螢光。 表VII：人類PASK激酶ADP-GloTM 分析之條件
激酶 [ 激酶] 受質，[ 受質] ATP 分析緩衝液
PASK (ThermoFisher Scientific，Cat# PR7013A)，125 ng/mL ZIPtide (Merck Millipore，Cat# 12-545)，25 µM 25 µM ATP (Promega，Cat# V915B) 25 mM MOPS pH 7.0 0.01% Triton X-100 0.5 mM EGTA 2.5 mM DTT 5 mM MgCl2
3.1.2.3.資料分析及結果
在對Envision板讀取器進行讀取之後，產生原始資料，用於計算抑制百分比(PIN)值，及作圖得到劑量反應曲線及得出表VIII中報導的平均半最大抑制濃度(IC50 )。 表VIII：說明性本發明化合物之ADP-GloTM PASK激酶分析IC50 *       ＞ 500 nM **      ＞ 100 - 500 nM ***    ＞ 10 - 100 nM **** 0.01 - 10 nM
   Cpd# PASK IC50   
   2 ****   
   4 ****   
   8 ****   
   9 ****   
   10 ****   
   12 ****   
   13 **   
   14 ****   
   15 ****   
   17 ****   
   18 ****   
   20 **   
   28 ****   
   29 ****   
   30 ****   
   32 ****   
   34 ***   
   35 ****   
   36 **   
   37 ****   
   38 ****   
   39 ****   
   40 ****   
   42 ****   
   43 ****   
   44 ****   
   47 ***   
   48 ****   
   49 ****   
   50 ****   
   51 ****   
   52 ****   
   53 ****   
   54 ****   
   55 ****   
   56 ****   
   57 ****   
   58 ****   
   59 ****   
   60 ****   
   61 ****   
   62 ****   
   63 ***   
   64 ****   
   65 ****   
   66 ****   
   67 ****   
   68 ****   
   69 ****   
   70 ****   
   71 ****   
   72 ****   
   73 ****   
   74 ****   
   75 ****   
   76 ****   
   77 ****   
   78 ****   
   79 ****   
   80 ***   
   81 ****   
   82 ****   
   83 ****   
   84 ****   
   85 ****   
   86 ****   
   87 **   
   88 **   
   89 ****   
   90 ****   
3.2.細胞分析   3.2.1.PASK自體磷酸化ELISA分析  3.2.1.1.概述
使用基於ELISA讀取在細胞分析中剖析本發明化合物，以確定其降低過度表現PASK之Hek293細胞中位置Thr307處之自體磷酸化PASK量的能力。 3.2.1.2.方案  3.2.1.2.1.細胞分析程序
在第1天，96孔細胞分析板塗有聚-D-離胺酸(50 µL/孔之0.05 mg/mL溶液於PBS中)及在37℃下培育1小時。隨後用PBS洗滌板一次及在室溫下儲存乾燥直至進一步使用。將Hek293細胞用pcDNA3.1-PASK(FL，WT)-FLAG構築體(SEQ ID1)轉染及接種於經聚-D-離胺酸塗佈的96孔板(0.3 µL JetPEI DNA轉染試劑(Polyplus-transfection SA，Cat# 101-40)的培養基(DMEM+10% FBS)中，10 ng構築體及 90 ng pBluescript，60000個細胞/孔)。作為陽性對照(表示缺乏Thr307磷酸化)，在相同轉染條件之後，用pcDNA3.1-PASK(FL,DN)-FLAG構築體(PASK之激酶非活性K1028R突變體；SEQ ID2)轉染Hek293細胞。將細胞板在37℃、5% CO2 下培育隔夜。
在第2天，移除分析板之培養基及向板中添加100 µL新鮮培養基(DMEM+10% FBS)。將細胞板在37℃、5% CO2 下進一步培育隔夜。此允許進一步表現PASK蛋白。
在第3天，移除培養基及用100 µL無血清培養基(DMEM)置換。將測試化合物添加至板(8點濃度曲線，1/3稀釋步驟，始於30 µM最終濃度，以0.3% DMSO最終濃度)。在板之陽性及陰性對照孔中，添加最終0.3% DMSO。對於各測試條件，重複進行ELISA讀取。將細胞板在37℃、5% CO2 下培育24小時。
在第4天，移除培養基及用l00 µL/孔PBS洗滌板一次。藉由向板中添加50 µL/孔西方墨點溶解緩衝液(20 mM Tris pH 7.5，150 mM NaCl及1% Triton)溶解細胞。將分析板儲存在-80℃下及解凍以進行ELISA讀取。 3.2.1.2.2.PASK自體磷酸化ELISA讀取
在第1天，ELISA板塗有小鼠抗FLAG抗體(以2 µg/mL稀釋於PBS中，100 µL/孔)及在4℃下培育隔夜。
在第2天，將板用150 µL/孔PBS洗滌一次。添加200 µL/孔阻斷緩衝液(具有3% BSA之PBS)及將板在室溫下培育4小時。將板用150 µL/孔之高鹽洗滌緩衝液(20 mM Na2 HPO4 、0.5% Triton XL 100，0.1% SDS，0.1% BSA及1 M NaCl)洗滌，接著用150 µL/孔低鹽洗滌緩衝液(20 mM Na2 HPO4 、0.5% Triton X-100，0.1% SDS，0.1% BSA及150 mM NaCl)洗滌。同時，解凍細胞溶解板，合併相同條件之兩個孔(2×50 µL)及添加至ELISA板中。將ELISA板在4℃下培育隔夜。
在第3天，將ELISA板用150 µL/孔高度鹽洗滌緩衝液洗滌兩次，接著用低鹽洗滌緩衝液洗滌兩次。添加pPASK之100 µL/孔檢測抗體(磷酸化-Akt受質(RXXS*/T*) (110B7E)兔抗體(Cell Signaling Technology，Inc.，Cat# 9614)，以2 µg/mL稀釋於具有3%BSA之PBS及1×HaltTM 蛋白酶和磷酸酶抑制劑混合物(Thermo Fisher Scientific，Inc.，Cat# 78447))及在室溫下培育2小時。將板用高及低鹽洗滌緩衝劑(150 µL/孔)洗滌兩次及將100 µL/孔之HRP抗體(豬抗兔HRP抗體(Agilent Technologies，Inc.，Cat# P039901)，以1/2000稀釋於具有3%BSA之PBS中及1×HaltTM 蛋白酶和磷酸酶抑制劑混合物)添加至板中，接著在室溫下在暗處培育1小時(用鋁密封件密封之板)。將板用高及低鹽洗滌緩衝劑(150 µL/孔)洗滌兩次及添加100 µL/孔SuperSignalTM ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Fisher Scientific，Inc.，Cat# 37070) (預混合部分1及部分2，1/1)。將板在室溫下培育4分鐘，隨後量測LuminoskanTM Ascent (Thermo Fisher Scientific，Inc.) (PMT預設電壓；100 ms積分時間)上之發光。 3.2.1.3.資料分析及結果
在對Luminoskan™ Ascent進行讀取之後，產生原始資料，用於計算抑制百分比(PIN)值，隨後將其導入Graphpad Prism® 軟體(GraphPad Software，Inc.)，得到劑量反應曲線及得出表IX中報導的平均半最大抑制濃度(IC50 )。 表IX：說明性本發明化合物之PASK自體磷酸化IC50 *          ＞ 5000 nM **         ＞ 1000 - 5000 nM ***       ＞ 500 - 1000 nM ****     0.1 - 500 nM
   Cpd# PASK IC50   
   2 ***   
   8 *   
   9 ***   
   18 ***   
   23 ****   
   28 ***   
   32 **   
   35 **   
   38 ****   
   39 ****   
   40 **   
   42 ****   
   43 **   
   50 *   
   62 *   
   64 ****   
   65 ****   
   66 *   
   67 **   
   68 *   
   69 *   
   70 ****   
   71 *   
   72 **   
   74 *   
   76 **   
   77 *   
   78 **   
   79 *   
   82 *   
   84 **   
   85 **   
   86 ****   
   89 **   
   90 ***   
實例4：活體內分析  4.1.西方飲食鼠類糖尿病模型
此分析之目標為確定測試化合物在飲食誘發之小鼠模型中的功效，其中胰島素抗性疾病為高脂肪、高果糖飲食之結果。 4.1.1.材料
高脂肪飲食由Research Diets, Inc. (Cat# D12492i)獲得。
鄒氏飲食(Chow Diet)由Research Diets, Inc. (Cat# D12450Ji)獲得。 4.1.2.動物
將五週齡C57BL/6NRj雄性小鼠(Janvier Labs，France)維持在22℃下12小時光/暗循環(7 AM-7 PM)；任意提供食品及水。 4.1.3.研究設計
在7天適應期之後，對照組之小鼠的常規飲食由鄒氏飲食(10千卡%脂肪)替代，或西方飲食(WD)組小鼠由高脂肪飲食(60千卡%脂肪)替代。此外，對於WD組，飲用水補充有15%果糖及1%右旋糖，及每週兩次更換水。使小鼠維持鄒氏或西方飲食持續6週，每週量測體重。
在此等42天誘導之後，小鼠根據其體重及血糖隨機分組。在第42天至第84天時用媒劑(PEG200/甲基纖維素0.5% (25/75)+1 mol當量NaOH)、二甲雙胍(150 mg/kg，b . i . d . ，p . o . 於甲基纖維素0.5%)或測試化合物(5 mg/kg，b . i . d . ，p . o . 於PEG200/甲基纖維素0.5% (25/75)+1 mol當量NaOH)給藥小鼠。
在第72天，在未經麻醉小鼠上使用Bruker minispec LF50身體組合物分析儀來量測脂肪及瘦體質量。
在第74天，進行胰島素耐受性測試。在禁食6小時之後，在T0時量測血糖隨後使小鼠進行腹膜內胰島素注射(2 U/kg)，隨後在T15、T30、T60及T90分鐘時用手持型葡萄糖計量器，藉由刺破尾部靜脈以便獲得一滴血液來量測血糖。
在第79天，進行口服葡萄糖耐受性測試。在禁食18小時之後，對小鼠進行給藥以便在T0時達成Tmax。在T0時量測血糖；隨後使小鼠進行腹膜內胰島素注射(1 g/kg)，及在T30、T60、T90及T120分鐘時用手持型葡萄糖計量器量測血糖，其藉由刺破尾部靜脈以便獲得一滴血液。
在第84天，處死小鼠。在EDTA上收集血液，離心及冷凍血漿。 4.1.4.疾病評估
所量測參數為： -   體重(每週一次) -   脂肪及瘦體質量再分配(D72) -   胰島素耐受性測試(D74) -   口服葡萄糖耐受性測試(D79) -   胰島素抗性之穩態模型評估(HOMA-IR，D84) -   △空腹血糖症(D42至D79) -   血液三酸甘油酯含量(D84) 4.1.5.組織學
在處死時，收集一部分肝臟及固定於4%甲醛持續48小時，隨後包埋於石蠟中。將4 µm厚部分用蘇木精及曙紅染色及掃描(NanoZomer，Hamamatsu)，隨後藉由影像分析(CaloPix® 軟體，TRIBVN Healthcare SAS)定量。肝臟脂肪變性經量測為脂質小滴面積/肝臟組織面積之百分比。 4.2.飲食誘導型肥胖症(DIO)小鼠模型
此分析之目標為確定測試化合物對高脂肪、高果糖飲食小鼠模型中之葡萄糖概況的影響。 4.2.1.材料
高脂肪飲食由Research Diets, Inc. (Cat# D12492)獲得。
來自Dietex International, Ltd. (Cat# 801002)之大鼠及小鼠第1維持(RM1)膳食。 4.2.2.動物
將五週齡C57BL/6雄性小鼠(Charles River，France)維持在22℃下12小時光/暗循環(8 AM-8 PM)；任意提供食品及水。
在研究開始前十三週，向動物餵入60千卡%高脂肪飲食及含15%果糖之飲用水。向對照動物餵入RM1飲食及自來水。 4.2.3.研究設計
在研究第0天，使小鼠禁食6小時(用自來水替代果糖)及收集血液以量測葡萄糖、胰島素及計算HOMA-IR。隨後根據其體重及HOMA-IR將響應的DIO小鼠隨機分為同質組。
給藥在第1天時開始，持續連續6週。用媒劑(PEG200/甲基纖維素0.5% (25/75))、吡格列酮(30 mg/kg，q . d . ，p . o . 於PEG200/甲基纖維素0.5% (25/75))、西他列汀(50 mg/kg，q.d.，p . o . 於PEG200/甲基纖維素0.5% (25/75))或測試化合物(30 mg/kg，b . i . d . ，p . o . 於PEG200/甲基纖維素0.5% (25/75)+1 mol當量NaOH)給藥小鼠。
在第15、29及41天，使小鼠禁食6小時，及由尾部頂端收集血液(+EDTA)以量測血糖、胰島素、游離脂肪酸、三酸甘油酯及總膽固醇。
在第29天，對小鼠進行口服葡萄糖耐受性測試。使小鼠禁食6小時(+自來水)及在15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘時在快速注射葡萄糖溶液(2 g/kg)之前(T0)及之後量測血糖。亦在葡萄糖快速注射之前和之後15分鐘評定血漿胰島素含量，以評估葡萄糖誘導之胰島素分泌。
在第41天，使小鼠進行胰島素耐受性測試。在此情形下，使小鼠禁食6小時(+自來水)及在15、30、60、90及120分鐘皮下注射胰島素(1 U/kg)之前及之後量測血糖。
在第42天，對處理組進行穩定狀態藥物動力學取樣。在T0、15分鐘、3小時及6小時給藥後對來自各組之小鼠進行取樣。在此情形下，血漿經由後眼眶竇收集於Li-肝素管中，隨後在3000 rpm、4℃下離心20分鐘。
在第43天，在最後一次給藥之後約2小時，藉由在4%異氟醚下經由後眼眶竇及頸椎脫位進行的最大血液抽取處死小鼠。量測血漿三酸甘油酯，及收集肝臟、胰臟及附睾白色脂肪組織(eWAT)。 4.2.4.疾病評估
所量測參數為：- 體重(每週一次)- 血液化學(血糖、血漿胰島素、HOMA-IR、無血漿脂肪酸、血漿三酸甘油酯、血漿膽固醇) (第0、2、4、6週)- 胰島素耐受性測試(D41)- 口服葡萄糖耐受性測試(D29)- 肝游離脂肪酸、肝膽固醇、肝三酸甘油酯 (D43)- 肝臟及右部eWAT重量(D43) 4.2.5.組織學
在處死時，收集一部分肝臟及固定於4%甲醛持續48小時，隨後包埋於石蠟中。將4 µm厚部分用蘇木精及曙紅染色及掃描(NanoZomer，Hamamatsu)，隨後藉由影像分析(CaloPix® 軟體，TRIBVN Healthcare SAS)定量。肝臟脂肪變性經量測為脂質小滴面積/肝臟組織面積之百分比。 4.3.糖尿病猴模型
此分析之目標為在由高脂肪及高果糖組成之高卡路里飲食(HCD)下確定測試化合物對糖尿病非人類靈長類動物(NHP)之脂質代謝及葡萄糖處理的影響。 4.3.1.材料
由TCI Europe NV (Cat# M2009)獲得二甲雙胍鹽酸鹽(CAS# 1115-70-4)。
高卡路里飲食(HCD)之組成示於表X中。 表X：高脂肪高果糖飲食(HCD)之營養物及能量組成
營養物組成(重量%) 能量組成(卡路里%)
蛋白質 脂肪 纖維 鈣 磷酸鹽 膽固醇 蛋白質 脂肪 碳水化合物
≥16.3% ≥17.7% ≥1.9% 1.1% 0.6% ≥0.5% 16.2% 39.5% 44.3% (來自果糖之總能量的10%)
4.3.2.動物
基於其體重、葡萄糖、胰島素含量及血脂參數選擇雄性肥胖之糖尿病食蟹猴。納入標準如下：年齡≤22歲；空腹血漿葡萄糖在120與300 mg/dL之間；三酸甘油酯＞125 mg/dL及胰島素＞75 mIU/mL。
將動物維持在20℃至23℃及40至70%濕度下12小時光/暗循環(7 AM至7 PM)。隨意提供水及每日兩次向動物餵入富含季節性水果或蔬菜之高卡路里飲食(HCD)。 4.3.3.研究設計
向動物餵入HCD持續16週，分成3個時段： -   基線：誘導期，2週HCD，接著2週適應、訓練、媒劑給藥(b . i . d . )及收集基線資料，同時仍繼續HCD。 -   處理：將動物用媒劑或藥物處理(二甲雙胍作為陽性對照，測試化合物單獨或二甲雙胍與測試化合物之組合)處理8週，同時仍繼續餵入HCD。 -   清除：在無處理下清除4週，同時仍繼續餵入HCD。
在基線期後，根據體重以及其血糖及脂質參數將動物隨機分成4組。隨後用媒劑(甲基纖維素0.5%，b . i . d . ，p . o . )、二甲雙胍(25 mg/kg，b . i . d . ，p . o . 於甲基纖維素0.5%)、測試化合物單獨(30 mg/kg，早晨時q.d.，p . o . 於甲基纖維素0.5%+1 mol當量NaOH，下午時用媒劑給藥)或二甲雙胍與測試化合物之組合(早晨：25 mg/kg二甲雙胍+30 mg/kg測試化合物，均於甲基纖維素0.5%中；下午：25 mg/kg二甲雙胍於甲基纖維素0.5%中)給藥小鼠。
在4週處理後，所有劑量之二甲雙胍及測試化合物使一些經藥物處理動物的一些輕度臨床症狀(軟便及一些嘔吐)下降三分之一。在劑量減少後，此等輕度臨床症狀在其他4週處理中得以改善。
研究之處理組概述於表XI中。 表XI：研究組概述
組 # 組 目的 劑量 ( 第 1 週至第 4 週 ) 劑量 ( 第 5 週至第 8 週 ) 媒劑 給藥時程 途徑 N
1 媒劑 陰性對照 _ _ 甲基纖維素0.5% b.i.d. p.o. 6
2 二甲雙胍 陽性對照 25 mg/kg 16.7 mg/kg 甲基纖維素0.5% b.i.d. p.o. 6
3 測試化合物 測試 30 mg/kg 20 mg/kg 甲基纖維素0.5% + 1 mol當量NaOH q.d. p.o. 6
4 二甲雙胍 + 測試化合物 測試 25 mg/kg + 30 mg/kg 16.7 mg/kg + 20 mg/kg 甲基纖維素0.5% b.i.d. + q.d. p.o. 6
1.1.1.   4.3.4.疾病評估
在處理8週期間以及在清除4週期間每週一次量測以下參數： -   體重 -   食物消耗 -   血液化學(空腹血糖、血漿三酸甘油酯、血漿總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL))
在處理開始之前(基線)、在處理期結束時(第8週)及在清除4週之後(第12週)量測禁食動物之口服葡萄糖耐受性。
肝回聲衰減為藉由超音波技術量測之肝臟脂肪變性的標誌。在基線時及在8週處理期結束時，藉由計算超音波對肝臟組織近段及遠端區域的回聲衰減得到肝回聲量測值。使用腎臟皮質區作為參考區域，其中在處理期預期不存在變化。資料表示為H/R：肝(右葉)/腎皮層(右腎)回聲比率。 4.3.5.結果
當在此方案中測試時，針對Cpd 18 得到以下資料(僅對在處理期內可收集完整資料集的動物進行資料分析)： 表XII： 體重變化(自基線變化%)
週 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
時段 處理 清除
第1組 2.1 2.5 3.6 2.5 3.1 2.2 1.6 2.9 2.4 1.9 2.5 1.4
s.e.m. 0.8 0.6 1.0 1.3 1.2 0.9 1.0 0.9 1.0 1.1 1.1 1.2
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
第2組 1.0 -0.7 -1.3 -5.2 -5.1 -6.1 -6.6 -6.2 -6.5 -7.3 -6.3 -6.1
s.e.m. 0.4 1.3 1.8 1.5 2.3 3.3 3.8 4.4 4.8 4.6 4.4 4.3
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
p值 ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns
第3組 0.4 -1.9 -3.8 -5.6 -7.5 -9.8 -11.9 -12.6 -13.6 -14.5 -14.3 -14.8
s.e.m. 0.7 0.7 1.7 1.8 2.7 3.7 4.3 5.0 5.1 5.2 4.9 5.3
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns ns ns ns ns * * ** ** **
第4組 -0.6 -3.8 -5.7 -8.1 -11.7 -14.2 -16.4 -15.9 -16.9 -16.7 -15.0 -14.7
s.e.m. 1.6 2.3 3.1 3.1 3.8 4.3 4.8 4.9 4.8 4.9 4.8 4.6
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns ns * * ** ** ** ** ** **
ns：不顯著|相對於媒劑組，p值：*** (＜0.001) - ** (＜0.01) - * (＜0.05)，其使用在時間點上具有異質Toeplitz相關性的重複量測(縱向混合)模型，接著圖基多重比較程序 表XIII：HbA1c變化(自基線變化%)
週 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
時段 處理 清除
第1組 -2.4 -5.4 -6.3 -6.5 -6.4 -5.5 -2.5 -4.8 -8.4 -10.1 -6.2 -5.4
s.e.m. 1.0 1.2 1.5 1.3 3.4 2.7 2.8 3.3 2.3 3.9 5.0 4.0
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
第2組 -2.8 -12.3 -17.2 -18.9 -28.6 -30.9 -28.0 -20.5 -24.1 -23.5 -30.1 -28.6
s.e.m. 1.4 2.9 2.7 3.4 2.3 2.0 3.5 5.8 5.8 7.5 3.8 5.3
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
p值 ns ns ** ns *** *** *** ** ns ns ** *
第3組 -6.3 -9.4 -17.2 -24.1 -19.9 -24.3 -21.4 -20.3 -30.7 -25.6 -21.3 -27.9
s.e.m. 1.3 1.0 4.1 7.4 4.3 2.5 4.1 3.5 9.8 1.6 1.2 7.0
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns * * * *** * ns ns ns ns *
第4組 -3.2 -9.6 -14.1 -16.9 -20.6 -26.1 -22.9 -28.5 -29.7 -31.7 -29.9 -33.4
s.e.m. 2.2 1.2 1.6 3.3 4.5 2.4 6.5 5.3 8.1 6.9 6.8 7.6
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns ns * *** ** ** ns ns ** **
ns：不顯著|相對於媒劑組，p值：*** (＜0.001) - ** (＜0.01) - * (＜0.05)，其使用在時間點上具有異質一級自回歸相關性的重複量測(縱向混合)模型，接著圖基多重比較程序 表XIV：口服葡萄糖耐受性測試(葡萄糖AUC mmol/L*min)
週 0 8 12
時段 基線 處理 清除
第1組 2568 3192 3249
s.e.m. 354 255 295
N 6 6 6
第2組 2167 1562 2376
s.e.m. 418 300 491
N 6 6 6
p值 ns * ns
第3組 2371 2307 2291
s.e.m. 464 486 540
N 5 5 5
p值 ns ns ns
第4組 2182 1136 1710
s.e.m. 385 178 507
N 5 5 4
p值 ns ** ns
ns：不顯著|相對於媒劑組，p值：*** (＜0.001) - ** (＜0.01) - * (＜0.05)，其使用在時間點上具有化合物對稱性相關性的重複量測(縱向混合)模型，接著圖基多重比較程序 表XV：三酸甘油酯變化(自基線變化%)
週 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
時段 處理 清除
第1組 31.6 15.6 88.9 82.5 93.7 90.3 139.8 191.8 181.0 235.7 336.1 235.5
s.e.m. 20.4 23.9 41.6 34.2 50.9 32.1 49.7 80.3 78.6 106.6 120.5 82.8
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
第2組 -33.3 -31.2 -36.7 -44.2 -62.6 -59.6 -55.9 -39.3 -33.4 9.8 49.7 32.2
s.e.m. 12.8 17.3 15.8 14.4 6.7 7.3 8.0 15.8 27.7 72.8 85.8 70.1
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
p值 ns ns * ** ** *** *** ** ** * * ns
第3組 -20.2 -56.1 -41.6 -44.5 -44.4 -46.2 -35.0 -37.4 -49.3 -45.9 -19.9 18.8
s.e.m. 16.6 9.9 13.8 20.5 23.3 22.2 14.6 12.4 17.2 6.3 15.0 68.5
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ** ** * *** *** ** ** * ** ns
第4組 -31.7 -30.0 -28.2 -48.3 -52.3 -50.8 -63.2 -56.1 -60.2 -58.1 -41.4 -65.4
s.e.m. 7.1 15.2 23.1 7.2 9.4 7.8 8.4 6.9 11.2 15.4 12.2 6.5
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns * ** * *** *** ** ** ** ** **
ns：不顯著|相對於媒劑組，p值：*** (＜0.001) - ** (＜0.01) - * (＜0.05)，其使用在時間點上具有異質一級自回歸相關性的重複量測(縱向混合)模型，接著圖基多重比較程序 表XVI：總膽固醇變化(自基線變化%)
週 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
時段 處理 清除
第1組 69.5 88.2 116.7 144.8 138.1 153.3 179.3 196.5 185.9 190.6 207.7 230.3
s.e.m. 18.1 27.6 40.3 45.0 49.7 47.1 58.8 69.3 69.1 67.4 75.3 77.5
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
第2組 48.2 33.8 18.6 28.0 3.2 -6.7 -12.0 -5.1 5.8 42.4 83.8 115.8
s.e.m. 11.0 22.4 24.2 35.2 21.7 13.0 12.9 16.7 21.8 34.3 43.7 46.5
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
p值 ns ns ns ns * * ** ** ** * ns ns
第3組 46.1 41.5 22.3 -22.3 -21.0 -26.5 -30.5 -20.4 -31.5 -8.2 15.5 48.7
s.e.m. 23.3 28.9 24.0 19.6 12.5 14.9 15.0 17.0 12.8 14.8 19.0 39.8
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns * * * ** *** ** ** ** *
第4組 50.9 30.3 20.9 -22.6 -7.8 -2.6 -32.9 -26.1 -15.5 10.9 28.5 58.3
s.e.m. 19.4 9.0 12.9 7.9 8.4 8.0 15.0 14.5 19.2 20.3 18.3 21.6
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns * * ** ** *** *** ** ** **
ns：不顯著|相對於媒劑組，p值：*** (＜0.001) - ** (＜0.01) - * (＜0.05)，其使用在時間點上具有Toeplitz相關性的重複量測(縱向混合)模型，接著圖基多重比較程序 表XVII：HDL變化(自基線變化%)
週 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
時段 處理 清除
第1組 1.6 0.7 -11.2 -15.2 -17.0 -13.9 -10.6 -8.8 -6.4 -1.6 -11.1 -4.4
s.e.m. 5.0 4.2 5.8 5.5 6.2 3.3 6.8 8.0 4.2 5.5 5.2 5.4
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
第2組 14.1 8.4 6.2 -4.3 4.2 11.7 13.0 12.4 13.5 22.7 21.2 24.9
s.e.m. 4.8 4.0 6.1 12.7 11.4 8.1 7.1 5.9 8.0 11.8 13.1 9.8
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
p值 ns ns ns ns ns * ns ns ns ns ns ns
第3組 18.6 3.7 7.7 -12.0 1.0 9.5 8.3 -0.9 1.5 8.0 21.9 23.9
s.e.m. 6.0 8.7 11.0 13.1 11.3 11.8 14.8 8.0 6.0 7.3 6.0 12.8
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns
第4組 2.1 -13.1 -14.9 -16.0 -6.9 0.3 0.9 8.7 18.9 6.0 11.0 12.0
s.e.m. 5.7 4.5 4.5 5.6 3.0 4.6 7.4 7.9 10.5 13.2 12.4 12.4
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns
ns：不顯著|相對於媒劑組，p值：*** (＜0.001) - ** (＜0.01) - * (＜0.05)，其使用在時間點上具有異質一級自回歸相關性的重複量測(縱向混合)模型，接著圖基多重比較程序 表XVIII：LDL變化(自基線變化%)
週 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
時段 處理 清除
第1組 84.9 106.7 134.5 161.7 164.4 182.0 207.8 221.4 210.4 213.5 233.0 272.1
s.e.m. 20.7 35.5 47.7 52.4 63.8 60.7 73.0 84.9 81.8 79.9 89.2 102.1
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
第2組 52.8 38.3 16.6 31.0 5.1 -10.5 -17.2 -10.5 -1.6 38.6 81.5 118.6
s.e.m. 13.2 27.0 29.4 43.0 27.8 17.0 15.7 19.7 24.3 36.4 40.6 44.6
N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
p值 ns ns ns ns ns ** ** ** ** * ns ns
第3組 60.5 58.3 35.1 -28.7 -27.5 -33.2 -39.4 -27.9 -41.8 -13.5 10.2 46.2
s.e.m. 31.3 37.6 33.5 24.0 18.2 19.9 19.2 21.4 15.8 18.2 21.3 38.0
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns ns * ** ** ** ** ** * *
第4組 67.1 46.7 33.6 -21.9 0.0 2.1 -38.5 -32.5 -20.0 29.3 45.1 87.5
s.e.m. 17.8 10.0 15.5 9.4 13.8 10.0 17.2 16.9 24.1 38.9 31.8 42.2
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
p值 ns ns ns ns ns * ** ** ** * * ns
ns：不顯著|相對於媒劑組，p值：*** (＜0.001) - ** (＜0.01) - * (＜0.05)，其使用在時間點上具有異質一級自回歸相關性的重複量測(縱向混合)模型，接著圖基多重比較程序 表XIX：肝回聲(H/R比率)
週 -3 9
時段 基線 清除
第1組 1.10 1.29
s.e.m. 0.12 0.11
N 6 6
第2組 1.21 1.37
s.e.m. 0.13 0.13
N 6 6
第3組 1.13 1.03
s.e.m. 0.17 0.09
N 5 5
第4組 1.24 1.14
s.e.m. 0.24 0.10
N 5 5
最終註解
熟習此項技術者將瞭解，上文之描述本質上為例示性及說明性的，且欲說明本發明及其較佳實施例。藉由常規實驗，技術人員將瞭解可作出明顯修正及變化而不悖離本發明之精神。在隨附申請專利範圍之範疇內的所有此類修正欲包括於其中。因此，本發明意欲並非由上述描述，而是由以下申請專利範圍及其等效物定義。
本說明書中所引用之所有公開案(包括(但不限於)專利及專利申請案)以引用的方式併入本文中，就像各個別公開案特定地且個別地指出就像充分闡述一樣以引用的方式併入本文中。
應理解，諸如各種化合物之分化細胞穿透能力之因素可造成活體外生物化學分析及細胞分析中化合物活性之間的差異。
本申請案中給出及闡述的本發明化合物的至少一些化學名稱已藉由使用市售化學命名軟體程式自動產生，且尚未獨立驗證。執行此功能之代表性程式包括由OpenEye Scientific Software, Inc.出售之Lexichem® 命名工具及由MDL, Inc.出售之Autonom Software工具。在指定化學名稱與描繪結構相異之情形中，應以描繪結構為主。 文獻 Bundgaard H. 1985.Design of prodrugs , Elsevier。 Hao H-X等人 2007. PAS kinase為required for normal cellular energy balance.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104 , 15466-15471。 Hao H-X, Rutter J. 2008. The role of PAS kinase in regulating energy metabolism.IUBMB Life 60 , 204-209。 Katschinski DM等人 2003. Targeted disruption of the mouse PAS domain serine/threonine kinase PASKIN.Mol. Cell. Biol. 23 , 6780-6789。 Moller DE, Kaufman KD. 2005. Metabolic syndrome: a clinical and molecular perspective.Annu. Rev. Med. 56 , 45-62。 Pérez-García A等人 2018. High-fat diet alters PAS kinase regulation by fasting and feeding in liver.J. Nutr. Biochem. 57 , 14-25。 Wu X等人 2014. PAS kinase drives lipogenesis through SREBP-1 maturation.Cell Rep. 8 , 242-255。 Wuts PGM, Greene TW. 2006.Greene ' s Protective groups in Organic Synthesis 4th ed., Wiley-Interscience。 Zhang D等人 2015. Per-Arnt-Sim Kinase (PASK): An Emerging Regulator of Mammalian Glucose and Lipid Metabolism.Nutrients 7 , 7437-7450。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 109105861-A0101-11-0001-2

Claims (15)

  1. 一種根據式I之化合物，
    Figure 03_image004
    其中， X為O或NR4 ； n為0、1或2； Het為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員單環雜芳基； R1 為-OR5 或-NR6a R6b ； 各R2 獨立地選自 -O-R7 ， C1 - 6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代， C3 - 6 環烷基， -C(=O)-NR8a R8b ， 4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 4員至6員單環雜環烯基，其包含一個雙鍵及進一步包含一個或兩個獨立地選自N、O及S之雜原子； R3a 及R3b 獨立地為H或C1 - 3 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代； R4 為C1 - 3 烷基，其視情況經一或多個F取代； R5 為H或C1 - 4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-C(=O)-NR9a R9b 或-O-C(=O)-C1 - 6 烷基取代； R6a 及R6b 獨立地為H、-S(=O)2 -C1 - 4 烷基或-S(=O)2 -C3 - 6 環烷基； 各R7 獨立地選自 C1 - 6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1 - 4 烷氧基取代，及 4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R8a 及R8b 獨立地為H、C1 - 4 烷基或苯基；及 R9a 及R9b 獨立地為H或C1 - 4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為呋喃基、吡唑基、噁唑基或噻唑基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為根據式IIa、IIb、IIc或IId：
    Figure 03_image655
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 及R3b 獨立地為H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CF3 。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 及R3b 均為-CH3 。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為根據式IIIa、IIIb、IIIc或IIId：
    Figure 03_image657
    。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-O-R7 或C3 - 6 環烷基。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-O-CH2 CH3 或環丙基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為根據式IVa、IVb、IVc或IVd：
    Figure 03_image659
    。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為根據式Va、Vb或Vc：
    Figure 03_image661
    。
  12. 如請求項1至9及11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 或-CH2 -CF3 。
  13. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組合物，其用於藥品中。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組合物，其用於預防及/或治療內分泌、營養、代謝及/或心血管疾病。
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