KR102510783B1 - 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물의 신규 약물 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 각 치환기가 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같고, 간 섬유증 및 이의 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하거나 DPP-4 억제제를 제조하기 위한 것이거나, 또는 DPP-4 억제제로 사용되는 화학식 (Ι)로 표시되는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물의 용도를 공개한다.
Figure 112020106391231-pct00058

(Ι)

Description

티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물의 신규 약물 용도
본 발명은 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물의 약물 용도에 관한 것으로, 구체적으로 간 섬유증 및 이의 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
간 섬유증(Liver fibrosis)은 다양한 발병 인자가 간에 축적된 후 간에서 발생된 한 가지 만성 손상 회복 반응으로, 바이러스성 간염, 자가면역 간질환 및 선천성 대사성 질환 등을 포함하는데 이들은 모두 간 섬유증을 유발할 수 있다. 비알콜성 지방간염(NASH) 및 간 섬유증은 다양한 발병 인자에 의해 유발된 간 내 결체 조직 비정상적 증식 및 만성 간손상으로 인한 병리 변화를 의미하는 바, 간 내 세포외 기질 성분의 과도한 비정상적 침적으로 표현되고, 간의 기능에 영향을 주며, 만성 간 질환이 간경화로 발전하는데 반드시 거치는 단계이다. 임의의 간 손상은 간 회복 유합 과정에서 모두 간 섬유증 과정이 존재하되, 손상 요소를 오랫 동안 제거하지 못하면, 섬유화 과정이 장기적으로 지속되어 간경화로 발전할 수 있다. 중국에 현재 각 유형의 간 질환 환자는 이미 2억명을 초과하였고, 그 중 B형 간염 보균자는 약 9300만명이 있으며, C형 간염 보균자는 약 4000만명이 있고, 지방간 환자는 약 1.2억명이 있다. 중국 음식 구조 및 생활 습관의 변화에 따라, 근년에 지방간 발병률이 급증하고 있으며, 점점 저령화되고 있다. 아동 지방간의 유병률은 2.6 %에 달하고, 가장 젊은 환자는 6세밖에 안된다. 병의 경과가 긴 만성 간 질환 환자 중 70 %가 간 섬유증을 앓고 있고, 10년 내에 간 섬유증의 25 %는 간경화로 발전하며, 그 중 5 %는 간암으로 발전할 수 있다. 간 질환은 환자 및 가정에 거대한 고통을 안겨주고 사회에도 아주 심각한 경제적 부담을 주고 있다.
비알콜성 지방간염(NASH) 및 간 섬유증의 발병 메커니즘은 비교적 복잡한데, 다양한 효소 및 수용체와 관련된다. 현재 간 섬유증은 간 내 콜라겐 등 세포외 기질(ECM)의 생성과 분해의 불균형으로 인해 간 내 섬유 결체 조직이 비정상적으로 침적되는 가역성 병리 과정으로, 간 회복 및 반흔 형성의 하나의 동적 평형 과정으로 이해되고 있다. 비록 간 섬유증의 발병 메커니즘이 날로 심각해지지만, 지금까지 간 섬유증을 효과적으로 역전시키는 치료 방법이 여전히 부족하고, 간 섬유증 저항성 약물의 발전도 매우 느리다. 현재, 임상에서 비알콜성 지방간염(NASH) 및 간 섬유증의 치료에 가장 많이 사용하는 것은 FXR 작용제인 오베티콜릭산(Obeticholic Acid, OCA)이다. 오베티콜릭산만이 2016년 6월에 FDA에 의해 신속하게 허가를 받아 출시되어 담즙성 간경화의 치료에 사용되었다. 스테로이드 화합물인 오베티콜릭산은 핵 수용체 패밀리 파르네솔(farnesol) X 수용체 FXR 작용제이다. FXR은 내인성 담즙산 수용체로서, 담즙산, 당, 지방 대사, 염증 등 과정의 조절에 광범위하게 참여한다. FXR이 작용된 후 CYP7A1의 유전자 발현을 간접적으로 억제할 수 있고, 담즙산 합성을 억제하여, 원발성 담즙성 간경화를 치료하고, 간문맥 고압으로 인한 간복수 등 증상을 완화시키며, 이의 비알콜성 지방간염(NASH)에 대한 치료성 연구는 대해 임상 III기를 이미 완성하였다.
하지만, 70 %의 비만 2형 당뇨병 환자는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 수반하고, 30 내지 40 %는 비알콜성 지방간염(NASH)이다. 오베티콜릭산은 초기의 동물 모델에서 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있음을 나타내고, 비알콜성 지방간 질환과 2형 당뇨병의 병합에 대한 OCA를 평가하는 이미 완성된 II기 임상 실험에서, 병례수 및 연구 시간이 상대적으로 짧았지만, 결과로부터 OCA는 FXR을 활성화시켜 비알콜성 지방간과 당뇨병을 동시에 앓고 있는 환자의 인슐린 민감성을 향상시킴을 알 수 있다. 하지만, 치료는 더 큰 임상 시험으로 증명해야 한다.
디펩티딜펩티다제-4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)는 하나의 110 kDa의 세포 표면의 세린 프로테아제(serine protease)로서, T 세포 표면 항원 CD26으로 불리우기도 한다. 이는 호모다이어(homodimer) 형태로 세포막에 존재하는 하나의 다기능 효소이고, 아미노기 말단의 두 번째 아미노산이 알라닌(Ala) 또는 프롤린(Pro)의 올리고펩티드임을 식별할 수 있고, 아미노기 말단의 앞 2개의 아미노산을 절단하여 제거하며, 이에 의해 절단될 수 있는 기질은 성장인자, 주화성 인자, 신경 펩티드 및 혈관작용 펩티드 등을 포함한다. 이는 GLP-1을 절단할 수 있으므로, 당 대사에서 중요한 역할을 한다. 이미 다수의 DPP-4 억제제가 출시되어 2형 당뇨병의 치료에 사용되고 있다. 현재, DPPIV 억제제인 에보글립틴(evogliptin)(한국)으로 NASH를 치료하는 것에 대해 미국에서 I기 임상 시험을 진행하고 있다. 연구는, DPP-4 억제제는 임상 사용 과정에서 당뇨병에 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알콜성 지방간염(NASH)이 수반된 환자에 대해 우수한 치료 작용을 가짐을 보여준다. 따라서, 바람직한 DPP-4 선택성을 가지는 약물의 개발은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH) 및 간 섬유증의 치료에 대해 필연적으로 바람직한 마켓 포지션이 있다.
본 발명의 목적은 간 섬유증 및 이의 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 간 섬유증 및 이의 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하기 위한 것이거나, 또는 DPP-4 억제제를 제조하기 위한 것이거나 또는 DPP-4 억제제로 사용되는 하기 화학식 (Ι)로 표시되는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(thieno[3,2-d]pyrimidine-4-one) 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체의 용도를 제공한다:
Figure 112020106391231-pct00001
(Ι)
상기 식에서,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1, R2는 동일하거나 상이하며 또한 동시에 수소가 아니고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐(halogen), CBr2H, CCl2H, CF2H, 시아노(cyano), CF3, 알데히드(aldehyde), (CH2)mOR6, (CH2)mNR6R7,
Figure 112020106391231-pct00002
, (CH2)mCOOR8, CONR9R10, 또는
Figure 112020106391231-pct00003
이며, 여기서,
R1, R2는 임의적으로 함께 연결되어 C3-C6 알킬리덴(alkylidene)을 형성하고;
m은 0 내지 3의 정수이며;
R6, R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 히드로카르빌(hydrocarbyl), C3-C7 시클릭 히드로카르빌(cyclic hydrocarbyl), C1-C3 알콕시(alkoxy), 4원 내지 7원 헤테로시클릭 라디칼(heterocyclic radical), C1-C4 알킬로일(alkyloyl) RCO, C5-C7 아릴로일(aryloyl) ArCO, C1-C4 알킬설포닐(alkylsulfonyl) RSO2, C5-C7 아릴설포닐(arylsulfonyl) ArSO2, C5-C7 아로일메틸렌(aroylmethylene), 5원 내지 7원 헤테로아로일메틸렌(heteroaroylmethylene), 벤질(benzyl), 피리딘디메틸렌(pyridine dimethylene), C5-C7 아릴 Ar 및 5원 내지 7원 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 히드로카르빌은, 메탄설포닐(methanesulfonyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 히드록시(hydroxy), C1-C3 알콕시(alkoxy), C1-C3 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 및 에폭시프로필(epoxypropyl)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로시클릭 라디칼의 메틸렌은 카르보닐 또는 설포닐에 의해 임의적으로 치환되거나, 또는 상기 헤테로시클릭 라디칼은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로(nitro), 아미노(amino), 히드록시, 히드록시메틸(hydroxymethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 카르복실, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 아릴 또는 벤질은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며; 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐(phenyl) 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 히드로카르빌, 및 C3-C7 시클릭 히드로카르빌로부터 선택되고;
R9, R10은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소,
Figure 112020106391231-pct00004
,
Figure 112020106391231-pct00005
, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 히드로카르빌, C3-C7 시클릭 히드로카르빌, C4-C7 헤테로시클릭 라디칼, C5-C7 아로일메틸렌, 5원 내지 7원 헤테로아로일메틸렌, 벤질, 피리딘디메틸렌, C5-C7 아릴 Ar 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 히드로카르빌은, 메틸설포닐, 시클로프로필, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 및 에폭시프로필로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며; 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로시클릭 라디칼의 메틸렌은 카르보닐 또는 설포닐에 의해 임의적으로 치환되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 아릴 또는 벤질은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며; 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
p는 0 내지 2의 정수이며;
R11, R12, R13은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 히드로카르빌, C3-C7 시클릭 히드로카르빌, 페닐 및 벤질로부터 선택되며; 상기 페닐 또는 벤질은, 할로겐, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
Figure 112020106391231-pct00006
는 3원 내지 7원 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼이며, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 더 함유하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼의 메틸렌은 카르보닐 또는 설포닐에 의해 임의적으로 치환되며, 또한 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 아실아미노(acylamino), 카복실레이트, C1-C4 알콕시카르보닐, 머캅토, C1-C4 알콕시 및 히드록시아미노(hydroxyamino)로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R3은 NR14R15 및
Figure 112020106391231-pct00007
로부터 선택되며, 여기서, R14, R15는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 히드로카르빌 및 히드로카르복실(hydrocarboxyl), C3-C7 시클릭 히드로카르빌, C1-C6 히드로카르빌아미노(hydrocarbylamino), C1-C6 히드로카르빌아미노히드록시(hydrocarbylaminohydroxy), C1-C6 히드로카르빌아미디노(hydrocarbylamidinno), C1-C6 히드로카르빌구아니디닐(hydrocarbylguanidinyl), 벤질, C5-C7 아릴 Ar 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실, 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
Figure 112020106391231-pct00008
는 3원 내지 7원 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼이며, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 또한 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 아실아미도, 카복실레이트 기, C1-C4 알콕시카르보닐, 머캅토, 아미디노, 구아니디닐 및 히드록시아미노(hydroxyamino)로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R4, R5는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실, C1-C4 설포닐, C1-C4 설폰일아미노, 아미노아실 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬-치환된 설포닐이고;
상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
다른 바람직한 예에서, R1, R2는 동일하거나 상이하며 또한 동시에 수소가 아니고, R1은 수소, CBr2H, CCl2H, CF2H, 시아노, CF3, 알데히드, (CH2)mOR6, (CH2)mNR6R7,
Figure 112020106391231-pct00009
, (CH2)mCOOR8, CONR9R10 또는
Figure 112020106391231-pct00010
이며; R2는 수소, 할로겐, CBr2H, CCl2H, CF2H, 시아노, CF3, 알데히드, (CH2)mOR6, (CH2)mNR6R7,
Figure 112020106391231-pct00011
, (CH2)mCOOR8, CONR9R10 또는
Figure 112020106391231-pct00012
이거나,
또는, R1, R2는 임의적으로 함께 연결되어 C3-C6 알킬리덴을 형성한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 관련 질환은 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염 및 간 섬유증으로부터 선택된다.
바람직하게, 화학식 (I)의 화합물에서,
n은 1이고;
R1, R2는 동일하거나 상이하며 또한 동시에 수소가 아니고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CBr2H, CCl2H, CF2H, 시아노, CF3, 알데히드, (CH2)mOR6, (CH2)mNR6R7,
Figure 112020106391231-pct00013
, (CH2)mCOOR8, CONR9R10,
Figure 112020106391231-pct00014
이며, 여기서,
R1, R2는 임의적으로 함께 연결되어 C3-C6 알킬리덴을 형성하고;
m은 0 내지 3의 정수이며;
R6, R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 4원 내지 7원 헤테로시클릭 라디칼, C1-C4 알킬로일 RCO, C5-C7 아릴로일 ArCO, C1-C4 알킬설포닐 RSO2, C5-C7 아릴설포닐 ArSO2, C5-C7 아로일메틸렌, 5원 내지 7원 헤테로아로일메틸렌, 벤질, 피리딘디메틸렌, C5-C7 아릴 Ar 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬은, 메틸설포닐, 시클로프로필(cyclopropyl), 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 및 에폭시프로필로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며; 상기 아릴 또는 벤질은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 페닐 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R8은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
R9, R10은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소,
Figure 112020106391231-pct00015
,
Figure 112020106391231-pct00016
, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-C7 시클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로시클릭 라디칼, C5-C7 아로일메틸렌, 5원 내지 7원 헤테로아로일메틸렌, 벤질, 피리딘디메틸렌, C5-C7 아릴 Ar 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬은, 메틸설포닐, 시클로프로필, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 및 에폭시프로필로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로시클릭 라디칼의 메틸렌은 카르보닐 또는 설포닐에 의해 임의적으로 치환되거나, 또는 상기 헤테로시클릭 라디칼은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 아릴 또는 벤질은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 페닐 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R11, R12, R13은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 벤질은, 할로겐, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
Figure 112020106391231-pct00017
는 3원 내지 7원 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼이고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 더 함유하며, 상기 헤테로시클릭 라디칼의 메틸렌은 카르보닐 또는 설포닐에 의해 임의적으로 치환되고, 또한 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 아실아미도, 카복실레이트 기, C1-C4 알콕시카르보닐, 머캅토, C1-C4 알콕시 및 히드록시아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R3은 NR14R15 및
Figure 112020106391231-pct00018
로부터 선택되고, 여기서, R14, R15는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬아미노(alkylamino), C1-C6 알킬아미노히드록시(alkylaminohydroxy), C1-C6 알킬아미디노(alkylamidino), C1-C6 알킬구아니디닐(alkylguanidinyl), 벤질, C5-C7 아릴 Ar 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 페닐 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실, 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
Figure 112020106391231-pct00019
는 3원 내지 7원 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼이며, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 또한 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 아실아미도, 카복실레이트 기, C1-C4 알콕시카르보닐, 머캅토, 아미디노, 구아니디닐 및 히드록시아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R4, R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실, C1-C4 설포닐, C1-C4 설폰일아미노, 아미노아실 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬-치환된 설포닐이며;
상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
더 바람직하게, 화학식 (I)의 화합물에서,
n은 1이고;
R1, R2는 동일하거나 상이하며 또한 동시에 수소가 아니고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CBr2H, CCl2H, CF2H, 시아노, CF3, 알데히드, (CH2)mOR6, (CH2)mNR6R7,
Figure 112020106391231-pct00020
, (CH2)mCOOR8, CONR9R10,
Figure 112020106391231-pct00021
이며, 여기서,
R1, R2는 임의적으로 함께 연결되어 C3-C6 알킬리덴을 형성하고;
m은 0 내지 3의 정수이며;
R6, R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 4원 내지 7원 헤테로시클릭 라디칼, C1-C4 알킬로일 RCO, C5-C7 아릴로일 ArCO, C1-C4 알킬설포닐 RSO2, C5-C7 아릴설포닐 ArSO2, C5-C7 아로일메틸렌, 5원 내지 7원 헤테로아로일메틸렌, 벤질, 피리딘디메틸렌, C5-C7 아릴 Ar 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬은, 메틸설포닐, 시클로프로필, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 및 에폭시프로필로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며; 상기 아릴 또는 벤질은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 페닐 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R8은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
R9, R10은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소,
Figure 112020106391231-pct00022
,
Figure 112020106391231-pct00023
, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-C7 시클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로시클릭 라디칼, C5-C7 아로일메틸렌, 5원 내지 7원 헤테로아로일메틸렌, 벤질, 피리딘디메틸렌, C5-C7 아릴 Ar 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬은, 메틸설포닐, 시클로프로필, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 및 에폭시프로필로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며; 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼의 메틸렌은 카르보닐 또는 설포닐에 의해 임의적으로 치환되거나, 또는 상기 헤테로시클릭 라디칼은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며; 상기 아릴 또는 벤질은, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 페닐 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
p는 0 내지 2의 정수이며;
R11, R12, R13은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 벤질은, 할로겐, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
Figure 112020106391231-pct00024
는 3원 내지 7원 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼이고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 더 함유하며, 상기 헤테로시클릭 라디칼의 메틸렌은 카르보닐 또는 설포닐에 의해 임의적으로 치환되고, 또한 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 아실아미도, 카복실레이트 기, C1-C4 알콕시카르보닐, 머캅토, C1-C4 알콕시 및 히드록시아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R3은 NR14R15 및
Figure 112020106391231-pct00025
로부터 선택되고, 여기서, R14, R15는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노히드록시, C1-C6 알킬아미디노, C1-C6 알킬구아니디닐, 벤질, C5-C7 아릴 Ar 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 페닐 또는 C5-C7 헤테로아릴과 임의적으로 조합되거나, 또는 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실, 및 C5-C7 아릴 Ar로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
Figure 112020106391231-pct00026
는 3원 내지 7원 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼이며, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 또한 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 아실아미도, 카복실레이트 기, C1-C4 알콕시카르보닐, 머캅토, 아미디노, 구아니디닐 및 히드록시아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R4, R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 아실, C1-C4 설포닐, C1-C4 설폰일아미노, 아미노아실 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬-치환된 설포닐이며;
상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
더 바람직하게, 화학식 (I)의 화합물에서,
n이 1이고,
R1, R2는 동일하거나 상이하며 또한 동시에 수소가 아니고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (CH2)mCOOR8, CONR9R10,
Figure 112020106391231-pct00027
이며, 여기서,
m은 0 내지 3의 정수이고;
R8은 수소 또는 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
R9, R10은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 헤테로시클릴, 페닐 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 C1-C3 알콕시카르보닐에 의해 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로시클릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하며; 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고;
Figure 112020106391231-pct00028
는 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl) 또는 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl)이고, 또한 수소, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 히드록시 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R3는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 티오모르폴리닐이고, 또한 시아노, 아미노 또는 히드록시에 의해 치환되며;
R4, R5는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 시아노 또는 히드록시이다.
본 발명에서 가장 바람직한 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물을 포함하고, 하기 화합물로부터 선택된다.
Figure 112020106391231-pct00029
Figure 112020106391231-pct00030
본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6 카르복실산((R)-methyl-2-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-(2-cyanobenzyl)-4-carbonyl-3,4-dihydrothiophene[3,2-d]pyrimidine-6 carboxylic acid)(DC291407)이고, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함한다.
본 발명에서 다른 바람직한 화합물은 (R)-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6 카르복실산((R)-2-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-(2-cyanobenzyl)-4-carbonyl-3,4-dihydrothiophene[3,2-d]pyrimidine-6 carboxylic acid)(DC291410)이고, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함한다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물과 무기산 또는 유기산이 반응하여 형성된 통상적인 약용 가능한 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 약용 가능한 염은 본 발명의 화합물과 무기산 또는 유기산의 반응을 통해 제조될 수 있고, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 아미노설폰산 및 인산 등을 포함하며, 상기 유기산은 구연산, 타르타르산, 젖산, 피루브산, 아세트산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌디설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 스테아르산, 팜산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, p-아미노벤젠설폰산, 2-아세톡시벤조산 및 2-히드록시에탄설폰산 등을 포함하거나; 또는 상기 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물과 무기 염기가 형성한 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 또는 암모늄염을 포함하거나; 또는 발명의 화합물과 유기 염기가 형성한 메틸아민염, 에틸아민염 또는 에탄올아민염을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은, 치료 유효량의 화학식 (Ι)로 표시되는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 하나 또는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 또는 겔 물질을 의미하는데, 이들은 인간에게 사용하기에 적합하고, 또한 반드시 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. "상용성"은 여기서 조성물에서 각 성분 능력, 및 본 발명의 일반식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물 및 이들 사이가 서로 혼합되지만 활성 성분을 현저히 감소시키지 않는 약효를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 부분적 예로는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 나트륨 에틸 셀룰로오스(sodium ethyl cellulose), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate) 등), 젤라틴, 탈크, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate), 황산칼슘, 식물유(예를 들어, 콩기름, 참기름, 땅콩 기름, 올리브유 등), 폴리알콜(예를 들어, 프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어, 트윈(등록상표)), 습윤제(예를 들어, 나트륨 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate)), 착색제, 향미제, 안정화제, 항산화제, 방부제, 발열원이 없는 무균수 등이다.
본 발명은 화학식 (Ι)로 표시되는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 및 이들의 혼합물을 유효성분으로 하여 제조된, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염 및 간 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 약물에 관한 것이다.
상기 약물은 주사, 분무, 점비, 점안, 침투, 흡수, 물리적 또는 화학적 매개 방법을 통해 예컨대 근육, 피내, 피하, 정맥, 점막 조직 등 신체 내로 도입되거나; 또는 다른 물질에 의해 혼합되거나 감싸져 신체 내로 도입된다.
필요한 경우, 상기 약물에 하나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 더 첨가할 수 있다. 상기 담체는 약학 분야의 통상적인 희석제, 부형제, 충전제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 흡수촉진제, 계면활성제, 흡착 담체, 윤활제 등을 포함한다.
화학식 (Ι)로 표시되는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물을 활성 성분으로서 이용하되, 이들을 단독으로 사용하거나 조합하여 사용하거나 또는 다른 약물, 보조제 등과 함께 사용하여 다양한 제형으로 조제하고, 정제, 산제, 환제, 주사제, 캡슐제, 피막제, 좌제, 연고제, 연질약 등 다양한 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 다양한 제형의 약물은 모두 약학 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 간 섬유증 및 이의 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 전술한 화학식 (Ι)로 표시되는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 사용하는 것이다.
본 발명은 DPP-4를 억제하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 전술한 화학식 (Ι)로 표시되는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 사용하는 것이다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 아래(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명된 각 기술특징 사이는 서로 조합되어, 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 명세서에서 개시된 각 특징은 동일, 균등 또는 유사한 목적을 제공하는 임의의 대체적 특징에 의해 대체될 수 있다. 편폭의 제한으로 인해 여기서 더 이상 일일히 설명하지 않도록 한다.
도 1은, 본 발명의 실시예 3의 DPP-4 억제제가 간성상세포 활성화를 억제한 결과도이다.
도 2는, 본 발명의 실시예 4의 DPP-4 억제제가, CCl4에 의해 유도된 간 섬유증 모델 마우스의 간 손상 혈액 생화학적 지수, 간 섬유화 관련 유전자 발현 및 콜라겐 특징적 아미노산 지수를 완화시킬 수 있음을 나타낸 결과도이고, 왼쪽으로부터 오른쪽으로 순차적으로 모델 대조군, DC291407(20 mg/kg), DC291407(60 mg/kg), OCA(20 mg/kg), OCA(40 mg/kg), WT를 도시한다.
도 3은, 본 발명의 실시예 4의 DPP-4 억제제가, CCl4에 의해 유도된 간 섬유증 모델 마우스의 간 병리적 절편 콜라겐 침적 병리학 지수를 완화시킬 수 있음을 나타낸 결과도이고, 왼쪽으로부터 오른쪽으로 순차적으로 모델 대조군, DC291407(20 mg/kg), DC291407(60 mg/kg), OCA(20 mg/kg), OCA(40 mg/kg), WT를 도시한다.
도 4는, 본 발명의 실시예 5의 DPP-4 억제제가, 고지방으로 유도된 ob/ob 마우스 비알콜성 지방간 모델의 간 손상 혈액 생화학적 지수 및 간 트리글리세라이드를 완화시킬 수 있음을 나타낸 결과도이다.
도 5는, 본 발명의 실시예 5의 DPP-4 억제제가, 고지방으로 유도된 ob/ob 마우스 비알콜성 지방간 질환 모델의 간 지방증 및 염증 병리학 지수를 개선시킬 수 있음을 나타낸 결과도이다.
도 6은, 본 발명의 실시예 6의 DPP-4 억제제가, CCl4에 의해 유도된 간 섬유증 모델 마우스의 간 손상 혈액 생화학적 지수 및 간 콜라겐 특징적 아미노산 지수를 완화시킬 수 있음을 나타낸 결과도이다.
도 7은, 본 발명의 실시예 6의 DPP-4 억제제가, CCl4에 의해 유도된 간 섬유증 모델의 간 콜라겐 침적 병리학 지수를 완화시킬 수 있음을 나타낸 결과도이다.
본원 발명의 발명자는 광범위하고 연구를 거쳐 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물이 간 기능을 개선하고 α-SMA 및 Col1α1 mRNA 발현을 하향 조절하며 간 내 콜라겐의 침적을 감소시킬 수 있으므로 간 섬유증 및 이의 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있음을 발견하였다. 이에 기반하여 본 발명을 완성하였다.
용어
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 히드로카르빌을 의미하는데, 예를 들어, "C1-8 알킬"은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬을 의미하고, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), N-프로필(N-propyl), 이소프로필(isopropyl), N-부틸(N-butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), sec-부틸(sec-butyl), N-펜틸(N-pentyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"시클릭 히드로카르빌"은 포화 또는 부분 불포화 단일 고리 또는 다중 고리 고리식 탄화수소 치환기를 의미하는데, 예를 들어, "C3-8 시클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬을 의미하고, 이는 단일 고리 시클로알킬, 다중 고리 시클로알킬로 나뉘며, 여기서, 단일 고리 시클로알킬은 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 시클로헥사디에닐(cyclohexadienyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로헵타트리에닐(cycloheptatrienyl), 시클로옥틸(cyclooctyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다중 고리 시클로알킬은 스피로 고리, 축합 고리 및 브리지 고리의 시클로알킬을 포함한다.
"헤테로시클릭 라디칼"은 포화 또는 부분 불포화 단일 고리 또는 다중 고리 고리식 탄화수소 치환기를 의미하고, 여기서, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S로부터 선택된다.
"아릴"은 전탄소 단일 고리 또는 축합 다중 고리(즉, 인접 탄소 원자쌍을 공유하는 고리임) 기, 공액의 π전자 체계를 가지는 다중 고리(즉, 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 구비하는 고리임) 기를 의미하고, 페닐 및 나프틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로 방향족 체계를 의미하고, 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 S를 포함하는데, 예를 들어, 5원 내지 7원 헤테로아릴은 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 헤테로 방향족 체계를 의미하고, 5 내지 10원 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로 방향족 체계를 의미하며, 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrrolyl), n-알킬피롤릴(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 -O-(알킬)을 의미하고, 여기서, 알킬의 정의는 상술한 바와 같은데, 예를 들어, "C1-8 알콕시"는 1개 내지 8개의 탄소를 함유하는 알콕시를 의미하고, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 부톡시(butoxy) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
이하 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기의 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건(예를 들어, Sambrook 등, 분자클론: 실험실 수첩(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 제시한 조건)에 따르거나 제조사에서 건의한 조건에 따라 실행한 것이다. 달리 설명되지 않은 한, % 및 부는 중량% 및 중량부이다.
달리 정의되지 않은 한, 본문에서 사용한 모든 전문적 및 과학 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자가 숙지하고 있는 의미와 동일하다. 이 밖에, 기재된 내용과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 본문에 따른 바람직한 실시 방법과 재료는 단지 예시로서 사용된다.
실시예 1. DC291407의 제조
합성 경로:
Figure 112020106391231-pct00031
상기 경로를 적용하여 화합물 11-12를 합성하고, 화합물 11-12(100mg)를 DMF에 용해시키며, 1.5 당량의 요오드화 메틸(methyl iodide), 2 당량의 탄산세슘을 넣고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 추출하고, 물로 세척하며, 증발 건조시켜 100 mg의 38-1 조 생성물을 얻는다.
화합물 38-1을 40 ml의 DCM에 용해시키고, 15 ml의 TFA를 넣으며, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 회전 건조시키며, 잔류물을 50 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산칼륨 포화 용액으로 세척하며, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 용매를 회전 건조시키며, 칼럼크로마토그래피(column chromatography)로 분리(DCM : CH3OH=5 : 1)하여 화합물 DC291407을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.761(s, 1H), 7.610(d, 1H), 7.493(t, 1H), 7.320(t, 1H), 7180(d,1H), 5.500(사중항, 2H), 3.895(s,3H), 3.680(d,2H), 3.355(m,1H), 3.010(m,2H), 2.150(m, 1H), 1.894(m,2H), 1.644(m, 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]+.
실시예 2.DC291410의 제조
합성 경로:
Figure 112020106391231-pct00032
화합물 11-12(100 mg, 0.237 mmol)를 20 ml의 에틸 에테르 염산염(ethyl ether hydrochloride)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 증발 건조시켜 화합물 DC291410(70 mg)을 얻되, 수율은 80 %이고, MS: 410.1[M+H]+이다.
실시예 3. DPP-4 억제제의 간 섬유증 치료
세포 기능 실험에서 인간 유래 간성상세포주 LX-2를 사용하되, 간성상세포를 넣어 TGF-β를 활성화 유도시켜 간성상세포가 활성화 상태가 되도록 하여, 다양한 세포외 기질의 발현을 현저히 증가시킨다. TGF-β군과, TGF-β 및 피험 화합물을 동시에 넣은 세포군의 세포외 기질 발현 수준을 비교하여, 화합물이 간성상세포를 통해 간 섬유화를 완화시키는 효과를 표징한다.
세포 실험 단계는 하기와 같다. 인간 유래 간성상세포주 LX-2를 사용하여 처리된 24 웰판에 7.5ㅧ104/웰로 접종한다. 세포를 하룻밤 부착시킨 후, 12시간 동안 기아 처리(starvation treatment)한 후, 10 ng/mL의 TGF-β 및 대응되는 피험 화합물로 세포를 24시간 동안 처리한 후 단백질 샘플을 회수한다. 웨스턴 블롯(Western Blot) 방법을 이용하여 α-형 평활근 액틴(α-SMA), 피브로넥틴(Fibronectin)이 대표적인 세포외 기질의 발현을 측정한다.
본 발명의 화합물은 모두 DPP-4 고활성 억제제이고, 여기서, 2개의 화합물 DC291407 및 화합물 DC291410은 농도가 상승함에 따라 농도 의존성은 간성상세포(HSC)의 활성을 더욱 억제하고, 활성 억제 효과는 양성 대조군인 알로글립틴(Alogliptin)보다 우수한데, 도 1에 도시된 바와 같다. 이러한 화합물은 비교적 우수한 간 섬유증 치료 응용 전망을 가지므로, 우수한 상업적 가치를 가지고 있다.
세포 기능 실험에서 DC291407의 약효를 관찰한 결과, 이는 HSC의 활성화에 대해 억제 작용(OCA(오베티콜릭산) 및 GW4064를 양성 대조군으로 함)을 가짐을 발견하였다. 그 후, 해당 세포 체계에서 간성상세포 활성화에 대한 DC291407의 대사물 DC291410의 억제 작용을 평가한 결과, HSC 활성화에 대한 DC291410의 억제 활성이 양성 대조군인 알로글립틴(Alogliptin)보다 우수함을 보여준다.
실시예 4. 체내 간 섬유증 약리 활성 시험
본 실험에서 CCl4에 의해 유도된 간 섬유증 모델 마우스를 사용하여, 화합물 DC291407을 상기 모델 마우스에 장기적으로 경구 투여했을 경우 간 섬유증에 대한 영향을 관찰하였다.
동물 실험: 웅성 C57BL/6j 마우스 2 mL/kg에 10 %의 CCl4(올리브유에 용해시킴)를 1주 3회 복강 주사하여 간 섬유증 모델을 유도한다. 모델링 2주 후, 마우스의 후안구 정맥총으로부터 채혈하여, 혈청 ALT, AST 지수를 측정하고, ALT, AST, 체중 등 지수에 따라, 마우스를 랜덤으로 한 그룹에 10마리씩 5개 그룹으로 나누되, 각각 모델 대조군(vehicle), DC291407 저사용량군(20 mg/kg), DC291407 고사용량군(60 mg/kg), 양성 화합물 OCA 저사용량군(20 mg/kg), OCA 고사용량군(40 mg/kg) 등으로 나누어, 경구 및 위내 직접 투여를 실시하되, 투여 방식은 DC291407은 1일 2회 투여하고 나머지 그룹은 모두 1일 1회 투여하는 것이다. 투여 기간에 동물의 음식 섭취 및 체중을 모니터링하고, 투여 3주 후 마우스의 후안구 정맥총으로부터 채혈하여, 투여 6주 후 후안구 정맥총으로부터 채혈한 다음 마우스를 탈구시켜 희생시키며, 간의 무게를 칭량한 후, 일부분 간을 취하여 4 %의 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 고정시키고, 일부분 간은 -80 ℃에서 냉동 보관한다. 전체 실험 과정에서 별도로 한 우리에 있던 10마리의 마우스에 동일 사용량의 올리브유를 복강 주사하여 정상 대조군(WT)으로 설정한다. 상기 실험은 혈청 내 간 기능 지수 ALT, AST 수준, 간 내 α-SMA 및 Col1α1 유전자 수준의 발현, 간 내 히드록시프롤린(콜라겐 특징 아미노산)의 함량 및 간 병리학 변화(시리우스 스칼렛(Sirius scarlet) 염색) 등 지수를 측정하여 화합물이 간 섬유증 완화 작용을 가지는지 여부를 반영한다.
연구 결과, 본 발명의 화합물 DC291407을 3주 동안 투여 후 혈청 내 ALT, AST 수준의 감소가 관찰되지 않았고, 6주 동안 투여 후 혈청 내 ALT, AST 수준을 현저히 감소시킬 수 있으며; 피험물 DC291407을 6주 동안 투여 후 간 조직 내 α-SMA 및 Col1α1 mRNA 발현을 현저히 하향 조절하였고, 간 조직 내 히드록시프롤린의 함량을 감소시켰으며(도 2); 시리우스 스칼렛으로 염색된 간 병리적 절편에 대한 정량 분석에서, 피험물 DC291407이 간 내 콜라겐 함량을 감소시킬 수 있지만, 통계학적 차이가 없음을 설명한다.
상술한 바와 같이, 피험물 DC291407을 장기적으로 투여하면, CCl4에 의해 유도된 간 섬유증 마우스의 간 기능을 현저히 개선시킬 수 있고, α-SMA 및 Col1α1 mRNA 발현을 하향 조절하며, 간 내 콜라겐의 침적을 감소시키고, 간 섬유증에 대해 일정한 완화 작용이 있다.
실시예 5. 체내 간 섬유증 약리 활성 테스트
본 실험에서 고지방 식이에 의해 유도된 ob/ob 마우스의 NAFLD 모델을 사용하여, 화합물 DC291407을 장기적으로 경구 투여했을 경우 NAFLD 치료 효과를 관찰하였다.
동물 실험: 8주령인 ob/ob 비만 마우스를 랜덤 혈당, 랜덤 체중, 공복 혈당, 공복 체중에 따라 한 그룹에 9마리씩 3개 그룹으로 나누되, 각각 모델 대조군(vehicle), DC291407군(20 mg/kg), 양성 화합물 알로글립틴(Alogliptin)군(20 mg/kg)으로 나누어, 경구 및 위내 직접 투여를 실시하되, 투여 방식은 1일 2회 투여하는 것이다. 별도로 한 우리에 있던 6마리의 정상 마우스를 정상 대조군(WT)으로 설정하고, WT군을 일반 사료로 사육하는 이외에, 나머지는 모두 고지방 사료로 사육한다. 연속 8주 동안 투여하되, 투여 기간에 동물의 음식 섭취 및 체중을 모니터링하고, 마지막 1회 투여한 후 6시간 동안 금식시키되 물은 섭취시키며, 체중을 칭량하고, 후안구 정맥총으로부터 공복혈을 채취하며, 해부하여 간을 적출한다. 일부분 간은 4 %의 파라포름알데히드로 고정시키고, 나머지 부분은 -80 ℃의 냉장에 냉동 보관한다. 상기 실험은 혈청 내 간 기능 지수 ALT, AST 수준, 간 내 TC, TG 함량, 및 간 병리학 NAS 평점(HE 염색) 등 지수를 측정하여 화합물이 NAFLD 치료 작용을 가지는지 여부를 반영한다.
결과, 8주 동안 투여한 후 DC291407은 혈청 내 ALT, AST 수준을 현저히 감소시킬 수 있고, 간 조직 내 TG 함량을 감소시키며, 이의 작용은 알로글립틴과 같음을 보여주고(도 4); HE 염색을 거친 간 병리적 절편에 대해 NAS 평점을 진행한 결과, DC291407은 지방 변성을 개선시킬 수 있고, 이의 작용은 알로글립틴보다 우수하며, 소엽 염증에 대해 일정한 완화 작용이 있고, 전체적으로 NAS 평점에 대한 개선 작용은 알로글립틴과 같음을 보여준다(도 5).
상술한 바와 같이, DC291407을 장기적으로 투여하면, NAFLD 모델 마우스의 간 기능을 현저히 개선시킬 수 있고, 간의 지방 변성을 감소시키며, 소엽 염증에 대해 일정한 완화 작용이 있다.
실시예 6. 체내 간 섬유증 약리 활성 테스트
본 실험에서 CCl4에 의해 유도된 간 섬유증 모델 마우스를 사용하여, 고사용량의 화합물 DC291407을 상기 모델 마우스에 장기적으로 경구 투여했을 경우 간 섬유증에 대한 영향을 관찰하였고, 동일 사용량의 시타글립틴(Sitagliptin)과 비교하였다.
동물 실험: 웅성 C57BL/6j 마우스 2 mL/kg에 10 %의 CCl4(올리브유에 용해시킴)를 1주 3회 복강 주사하여 간 섬유증 모델을 유도한다. 모델링 2주 후, 마우스의 후안구 정맥총으로부터 채혈하여, 혈청 ALT, AST 지수를 측정하고, ALT, AST, 체중 등 지수에 따라, 마우스를 랜덤으로 한 그룹에 10마리씩 8개 그룹으로 나누되, 각각 모델 대조군(vehicle), DC291407 저사용량군(6 mg/kg), DC291407 중사용량군(20 mg/kg), DC291407 고사용량군(60 mg/kg), 시타글립틴-Sitagliptin 저사용량군(6 mg/kg), 시타글립틴 중사용량군(20 mg/kg), 시타글립틴 고사용량군(60 mg/kg) 및 시스템 양성 화합물 OCA군(20 mg/kg) 등으로 나누어, 경구 및 위내 직접 투여를 실시하되, 투여 방식은 OCA군은 1일 1회 투여하고 나머지 그룹은 모두 1일 2회 투여하는 것이다. 투여 기간에 동물의 음식 섭취 및 체중을 모니터링하고, 투여 3주 후 마우스의 후안구 정맥총으로부터 채혈하여, 혈청 ALT, AST 지수를 측정하며, 투여 6주 후 후안구 정맥총으로부터 채혈한 다음 마우스를 탈구시켜 희생시키고, 간의 무게를 칭량한 후, 일부분 간을 취하여 4 %의 파라포름알데히드로 고정시키고, 일부분 간은 -80 ℃에서 냉동 보관한다. 전체 실험 과정에서 별도로 한 우리에 있던 10마리의 마우스에 동일 사용량의 올리브유를 복강 주사하여 정상 대조군(WT)으로 설정한다. 상기 실험은 혈청 내 간 기능 지수 ALT, AST 수준, 간 내 히드록시프롤린(콜라겐 특징 아미노산)의 함량 및 간 병리학 변화(시리우스 스칼렛 염색) 등 지수를 측정하여 화합물이 간 섬유증 완화 작용을 가지는지 여부를 반영한다.
연구 결과, 본 발명의 화합물 DC291407을 6주 동안 투여 후 DC291407 저사용량군 및 중사용량군은 혈청 내 ALT, AST 수준을 현저히 감소시킬 수 있고, 고사용량군은 혈청 내 ALT 수준을 현저히 감소시킬 수 있으며; 시타글립틴 저사용량군은 혈청 내 ALT, AST 수준에 대해 영향이 없고, 중사용량군은 혈청 내 AST 수준을 현저히 감소시키며, 고사용량군은 혈청 내 ALT 수준을 현저히 감소시키고; DC291407 저사용량군은 간 조직 내 히드록시프롤린의 함량을 감소시키지만 통계학적 차이가 없으며(도 6); 시리우스 스칼렛으로 염색된 간 병리적 절편에 대한 정량 분석에서, 피험물 DC291407 고사용량군, 중사용량군, 저사용량군은 모두 간 내 콜라겐 함량을 감소시킬 수 있으므로, 사용량 의존 관계가 존재하지 않고; 시타글립틴은 저사용량군만 간 내 콜라겐 함량을 현저히 감소시킬 수 있음을 설명한다(도 7).
상술한 바와 같이, 피험물 DC291407의 각 사용량군을 장기적으로 투여하면, 모두 CCl4에 의해 유도된 간 섬유증 마우스의 간 기능을 개선시킬 수 있고, 간 내 콜라겐의 침적을 감소시키며, 간 섬유증에 대해 일정한 완화 작용이 있지만, 상기 사용량 범위 내에 사용량 의존 관계가 존재하지 않는다.
본 발명에서 언급한 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 본원 발명에 인용되는 것과 같이 모두 참조로서 본원 발명에 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 대해 다양한 변형 또는 수정을 진행할 수 있고, 이러한 등가 형태는 마찬가지로 본원 발명에 첨부된 특허청구범위에 한정된 범위에 속함을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (Ι)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 간 섬유증을 치료하기 위한 약학 조성물:
    Figure 112022129268736-pct00066
    (Ι)
    상기 식에서,
    n이 1이고;
    R1 및 R2는 상이하고, 각각 독립적으로 수소 또는 (CH2)mCOOR8이며;
    m은 0이고;
    R8은 수소, 또는 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
    R3는 피페리디닐이고, 또한 아미노에 의해 치환되며;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 또는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물:
    Figure 112022129268736-pct00067
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 부형제, 충전제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 흡수촉진제, 계면활성제, 흡착 담체, 및 윤활제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 산제, 환제, 주사제, 캡슐제, 피막제, 좌제, 연고제 또는 연질약(electuary)으로 조제되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 주사, 분무, 점비, 점안, 침투, 흡수, 물리적 또는 화학적 매개 방법을 통해 신체 내로 도입되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 치료는,
    (1) α-SMA 발현의 하향 조절;
    (2) Col1α1 mRNA 발현의 하향 조절;
    (3) 간 내 콜라겐의 침적의 감소;
    (4) ALT 수준의 감소;
    (5) AST 수준의 감소;
    (6) 간 조직 내 히드록시프롤린(hydroxyproline) 함량의 감소; 또는
    (7) 간성상세포(HSC)의 활성화 억제인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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