KR20220119424A - 인테그린 억제제를 사용한 간 질환의 조합 치료 - Google Patents

인테그린 억제제를 사용한 간 질환의 조합 치료 Download PDF

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대런 핀켈스타인
린다 그린바움
조안 헐
수잔 커클랜드
카트리나 레프테리스
마우렌 라일리
피터 타르사
친웨이크 우코마두
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 간 질환 또는 장애를 예방, 지연, 또는 치료하기 위한 αVβ1 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다. 추가 치료제는 다양한 약제들 중에서도 SGLT1/2 억제제일 수 있다. 예를 들어, 약학적 조합물은 (S)-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노산(화합물 1) 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.

Description

인테그린 억제제를 사용한 간 질환의 조합 치료
본 발명은 섬유성 인테그린 및 적어도 하나의 추가 치료제에 의해 매개된 질병, 특히 간 질환을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 조합 요법에 관한 것이며, 본 조합 요법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체의 존재 하에 αVβ1 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조합물 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 서구에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인이다. NAFLD는 지방간의 비-진행성 형태인 것으로 오랫동안 여겨졌던 만성 간 질환(CLD)이다. 그러나, 최근 임상적 및 전임상적 증거는 NAFLD가 더 심각한 비-알코올성 지방간염(NASH)으로 진행할 수 있으며, 결과적으로 환자는 간 세포 및 혈관 주위에 섬유성 흉터 조직의 생성을 초래하는 간 내의 지속적인 염증이 존재하는 간 섬유증을 일으킬 수 있음을 나타낸다. 결국, 경변증이 시간 경과에 따라 발생할 수 있으며, 이의 손상은 영구적이고, 간부전 및 간암(간세포 암종)에 이를 수 있다. 따라서, NAFLD의 주요 단계는 하기와 같다: 1) 단순한 지방간(지방증); 2) NASH; 3) 섬유증; 및 4) 경변증.
간 이식은 간부전을 동반한 진행된 경변증의 유일한 치료법이다. NAFLD의 전 세계적 유병률 추정치는 일반 인구에서 6.3% 내지 33% 범위이며 중앙값은 20%이다. NASH의 추정된 유병률은 더 낮으며 3% 내지 5%의 범위이다(Younossi et al., Hepatology, Vol. 64, No. 1, 2016). NASH는 지난 수십 년에 걸쳐 유병률이 증가함에 따라 전 세계적으로 문제가 되고 있다. NASH는 미국에서 간 이식에 대한 흔하지 않은 징후였으나 지난 10년 동안 두 번째 징후로 부상했다. 이는 2024년까지 이식의 주요 원인이 될 것으로 예상된다. NASH는 대사 증후군 및 2형 진성당뇨병과 크게 관련되어 있다. 또한, 심혈관 사망은 NASH 환자의 중요한 사망 원인이다.
NASH의 발생은 하기 몇몇 기전을 수반한다: 간 내의 지방 축적(지방증), 간의 염증, 간세포 팽창(hepatocyte ballooning), 및 섬유증. NAFLD 활성도 점수(NAS)는 치료 시도 도중 NAFLD의 변화를 측정하는 도구로 개발되었다. 점수는 지방증(0 내지 3), 소엽 염증(0 내지 3), 및 팽창(0 내지 2)에 대한 점수의, 가중치가 없는 합계로 계산된다.
NASH와 같은 만성 간 질환에서, 활성화된 간성상 세포는 섬유화를 유도하는 근섬유아세포의 주요 근원에 해당하며(Higashi et al. 2017), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β)는 근섬유아세포 활성화의 주요 추동 요인이다. TGFβ1은 초기에 TGFβ1을 비활성 상태로 유지하는 잠복기-관련 펩타이드(LAP)와 분비된다. TGF-β1이 이의 활성 형태로 전환되는 하나의 방법은 LAP와 αVβ1을 포함하는 αV 인테그린 사이의 상호 작용을 통해 이루어진다. αVβ1 인테그린은 섬유아세포 상에 발현된 RGD-결합 인테그린이며, 섬유성 간 조직에서 TGF-β1의 활성화에 유의미하게 기여를 하는 것으로 여겨진다(Parola et al. 2008, Reed et al. 2015). αVβ1의 약리학적 억제는 간 섬유증의 마우스 모델에서 섬유증을 감소시키는 것으로 나타났다(Reed et al. 2015). TGF-β1 신호 전달은 신체 전반에 걸친 광범위하게 다양한 항상성 과정에 관여되기 때문에, 섬유성 조직에 특이적인 αVβ1TGF-β1 축의 억제는, 국소적이며 그에 따라 잠재적으로 더 안전한 TGFβ1 신호 전달 표적화를 가능하게 할 수 있는 것으로 여겨진다(Henderson et al. 2013, Henderson and Sheppard 2013, Reed et al. 2015).
파르네소이드 X 수용체(FXR)는 담즙산 수용체(BAR)로도 알려진 담즙산에 의해 활성화되는 핵 수용체이다. FXR은 간, 장, 및 신장과 같은 담즙산 대사의 주요 부위에서 발현되며, 여기서 이는 조직-특이적 방식으로 다수의 대사 경로에 대한 영향을 매개한다.
간 및 장에서 FXR의 작용 방식(mode of action)은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Calkin and Tontonoz, (2012) (Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24)]에 기재되어 있다. FXR은 간 및 장에서 다수의 기전을 통해 담즙산 생산, 접합, 및 제거를 조절하는 데 관여된다. 정상적 생리학에서, FXR은 증가된 수준의 담즙산을 감지하며, 담즙산 변형 및 간 내 분비를 증가시키면서 담즙산 합성 및 담즙산 흡수를 감소시키는 것으로 대응한다. 장에서, FXR은 증가된 담즙산 수준을 감지하며, 담즙산 흡수를 감소시키고 FGF15/19의 분비를 증가시킨다. 최종적인 결과는 전반적인 담즙산 수준의 감소이다. 간에서는, FXR 효현작용(agonism)이 소관 및 기저측부 담즙산 유출과 담즙산 해독 효소에 관여되는 유전자의 발현을 증가시키는 동시에, 간세포에 의한 기저측부 담즙산 흡수를 억제하며 담즙산 합성을 억제한다.
또한, FXR 작용제는 간 트리글리세라이드 합성을 감소시켜 지방증을 감소시키고, 간성상 세포 활성화를 억제하여 간 섬유증을 감소시키고, FGF15/FGF19 발현(담즙산 대사의 주요 조절인자)을 자극하여 간 인슐린 민감성을 개선한다. 따라서, FXR은 상승된 담즙산의 센서로서의 역할을 하며, 담즙정체증에서 손상된 것으로 여겨지는 담즙산 수준을 제어하기 위한 항상성 반응, 피드백 기전을 개시한다. FXR 효현작용은 담즙정체성 장애(Nevens et al., J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014)), 담즙산 흡수불량 설사(Walters et al., Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014)) 및 비-알코올성 지방간염(NASH; Neuschwander-Tetri et al 2015)을 갖는 대상체에서 임상적 이익을 나타냈다. FXR 작용제 니두펙소르(LMB763)는 섬유증을 갖는 NASH 환자에서 현재 평가되고 있다.
Figure pct00001
또한, 하기 부류의 화합물 또는 치료제가 대사 기능이상을 매개하는 것으로 조사되었다: 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제(GLP-1RA) 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 억제제, 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR) 작용제, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, 갑상선 호르몬 수용체 β(TRβ) 작용제, 케토헥소키나제(KHK) 억제제, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 및 나트륨-글루코스 연결 수송체(SGLT) 억제제.
기타 관련 표적 및 제제는 하기를 포함한다: 항-염증제(예컨대, 케모카인 수용체 2/5(CCR2/5) 길항제) 및 항-섬유증제(예컨대, 갈렉틴-3 억제제 및 리실 옥시다제-유사 2(LOXL 2) 억제제).
NAFLD 및 NASH의 병리생리학은 복잡하며 다수의 불필요한 경로가 관련될 수 있기 때문에, 이들 복잡한 질병의 상이한 양태에 대처하는 동시에, 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 입증할 수 있는 NAFLD, NASH, 및 섬유증/경변증에 대한 치료를 제공할 필요가 있다.
본 발명은 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 적어도 αVβ1 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 개별적으로 또는 함께 포함하는 약학적 조합물을 제공한다. 본 발명은 약학적 조합물을 포함하는 약제를 추가로 제공한다.
일 양태에서, αVβ1 인테그린 억제제는 (S)-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노산(화합물 1, 하기 도시), 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 에스테르, 또는 이의 아미노산 접합체이다.
Figure pct00002
다른 양태에서, 적어도 하나의 추가 치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: FXR 작용제(예를 들어, M480(Metacrine), NTX-023-1(Ardelyx), INV-33(Innovimmune), 및 오베티콜산), 스테로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제(예를 들어, 아라키딜 아미도 콜라노산(AramcholTM)), THR-β 작용제(예를 들어, MGL-3196(레스메티롬), VK-2809, MGL-3745(Madrigal)), 갈렉틴-2 억제제(예를 들어, GR-MD-02/벨라펙틴), PPAR 작용제(예를 들어, 사로글리타자르, 셀라델파르, 엘라피브라노르, 라니피브라노르, 로베글리타존, 피오글리타존, IVA337(Inventiva), CER-002(Cerenis), MBX-8025(셀라델파르)), GLP-1 작용제(예를 들어, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, NC-101(Naia Metabolic), G-49(Astrazeneca), ZP2929(BI/Zealand), PB-718(Peg Bio)), FGF 작용제(예를 들어, 페그벨페르민(ARX618), BMS-986171, NGM-282, NGM-313, YH25724, 및 WO2013049247호, WO2017021893호 및 WO2018146594호에 개시된 단백질), 티르제파타이드, 피루베이트 합성효소 억제제(예를 들어, 니타족사나이드), 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제(예를 들어, 셀론세르티브(GS-4997), GS-444217), 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제(예를 들어, 피르소코스타트(GS-0976), PF-05221304, 젬카빈(Gemphire)), CCR 억제제(예를 들어, AD-114(AdAlta), 베르틸리무맙(Immune), CM-101(ChemomAb), CCX-872(ChemoCentryx), 세니크리비록), 티아졸리딘디온(예를 들어, MSDC-0602K, 피오글리타존), 나트륨-글루코스 공동-수송체-2 및 1(SGLT1/2) 억제제(예를 들어, 레모글리플로진, 루세오글리플로진, 다파글리플로진, 리코글리플로진), DPP-4 억제제(시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 에보글립틴, 제미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 고소글립틴, 두토글립션), 인슐린 수용체 작용제(예를 들어, ORMD 0801(Oramed)), DPPP 억제제와 SGLT-2 억제제(예를 들어, 엠파글리플로진 및 리나글립틴), 인슐린 민감제(예를 들어, MSDC-0602K(Octeta/Cirius)), CCR2/5 억제제(예를 들어, CVC(Allergan), 항-BMP9 항체(예를 들어, WO2016193872호에 기재된 항체); ((R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-((5-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-펜에톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; 및 (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 조합.
다른 양태에서, 조합물은 고정된 용량 조합이다.
다른 양태에서, 조합물은 자유 조합이다.
다른 양태에서, αVβ1 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제는 하나의 조합된 단위 용량 형태 또는 2개의 별개의 단위 용량 형태로 함께, 번갈아, 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 용량 형태는 또한 고정된 조합일 수 있다.
다른 양태에서, 약학적 조합물은 간 질환 또는 장애를 예방, 지연, 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용된다.
일 양태에서, 본 발명은 섬유성 또는 경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 치료하는 데 사용하기 위한 이러한 약학적 조합물, 예를 들어 고정된 조합 또는 자유 조합, 예를 들어 조합된 단위 용량에 관한 것이다. 일부 양태에서, 이러한 약학적 조합물은 αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하며, 각각은 공동으로 치료적으로 유효한 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 적어도 하나의 추가 치료제는 비-담즙산 유래 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제이다. 비-담즙산 유래 FXR 작용제는 니두펙소르이다.
본 발명은 간 질환 또는 장애, 예를 들어 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐-유발 담즙정체증, 약물-유발 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양-관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 경변증(PBC), 원발성 경화 담관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC: progressive familiar cholestasis), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알코올-유발 경변증, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방(prevention of kernicterus), 정맥-폐색성 질환, 문맥압 항진증, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 박테리아 과증식, 발기 부전, 상기 임의의 질환에 의해 또는 전염성 간염에 의해 야기된 간의 진행성 섬유증, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증, 지방간증(hepatosteatosis), 또는 PBC의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 적어도 하나의 추가 치료제과 조합된, 예를 들어 고정된 조합 또는 자유 조합의 αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명은 간 질환 또는 장애의 예방, 지연, 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환 또는 장애를 예방, 지연, 또는 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 치료적 유효량의 1) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제, 예를 들어 SGLT 억제제(예를 들어, SGLT1/2 억제제, 예를 들어 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 및 미자글리플로진), FGF21 유사체(예를 들어, 페그벨페르민(BMS-986036) 및 BMS-986171), FGF19 유사체(예를 들어, 알다페르민), 갑상선 호르몬 수용체 ß(THRβ) 작용제(예를 들어, 레스메티롬(MGL-3196) 및 BMS-986171), DPP4 억제제(예를 들어, 시타글립틴), 또는 FXR 작용제(예를 들어, 오베티콜산)를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 간 질환 또는 장애는 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐-유발 담즙정체증, 약물-유발 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양-관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 경변증(PBC), 원발성 경화 담관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알코올-유발 경변증, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방, 정맥-폐색성 질환, 문맥압 항진증, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 박테리아 과증식, 발기 부전, 상기 임의의 질환에 의해 또는 전염성 간염에 의해 야기된 간의 진행성 섬유증, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증, 지방간증, 또는 PBC이다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명은 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 지방간증, 간 섬유증, 경변증, PBC, 및 지방증의 예방, 지연, 또는 치료에서 사용하기 위한 약학적 조합물을 제공한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명은 NASH의 예방, 지연, 또는 치료에서 사용하기 위한 약학적 조합물을 제공하며, 약학적 조합물은 1) αVβ1 인테그린 억제제 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명은 간 섬유증의 예방, 지연, 또는 치료에서 사용하기 위한 약학적 조합물을 제공하며, 약학적 조합물은 1) αVβ1 인테그린 억제제 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명은 지방간증의 예방, 지연, 또는 치료에서 사용하기 위한 약학적 조합물을 제공하며, 약학적 조합물은 1) αVβ1 인테그린 억제제 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명은 간세포 팽창의 예방, 지연, 또는 치료에서 사용하기 위한 약학적 조합물을 제공하며, 약학적 조합물은 1) αVβ1 인테그린 억제제 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명은 PBC의 예방, 지연, 또는 치료에서 사용하기 위한 약학적 조합물을 제공하며, 약학적 조합물은 1) αVβ1 인테그린 억제제 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 발명은 간 질환 또는 장애의 예방, 지연, 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환 또는 장애를 예방, 지연, 또는 치료하는 방법으로서, 본 발명의 치료적 유효량의 약학적 조합물 내 각 유효 성분을 투여하는 단계를 포함하고, 약학적 조합물은 1) αVβ1 인테그린 억제제 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는, 방법을 제공한다. 간 질환 또는 장애는 섬유성 또는 경변성 간 질환 또는 장애, 예를 들어, 간 질환 또는 장애, 예를 들어, 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증, 경변증, 및 PBC, 예를 들어 NASH, 간 섬유증, 또는 PBC이다.
대상체에서 αV 하위 단위를 포함하는 적어도 하나의 인테그린을 조절하는 방법은 본 발명의 치료적 유효량의 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에 유효량의 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 조절되는 인테그린은 αVβ1이다.
본 발명은 NASH 병리생리학의 둘 이상의 별개의 모드에 작용하는 둘 이상의 유효 성분의 조합을 제공한다. αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1과 SGLT1/2 억제제, 예를 들어 리코글리플로진의 조합은 NASH에 관여되는 대사, 항-염증, 및 항섬유화 경로에 대처할 수 있다. αVβ1 인테그린 억제제 화합물 1 및 SGLT1/2 억제제 리코글리플로진은 하기에 의해 입증된 바와 같이 NASH 병리생리학의 상이한 모드에 영향을 미치는 별개의 표적에 영향을 준다:
● NASH를 갖는 5명의 환자로부터 이식 시 수득된 새롭게 외식된 섬유성 간 조직에서, αVβ1 인테그린 억제제 화합물 1은 섬유증에서 생성된 가장 풍부한 콜라겐 유형을 인코딩하는 COL1A1 및 메탈로펩티다제 유형 1(TIMP-1)의 조직 억제제를 인코딩하는 TIMP1을 포함하는 전구섬유성 유전자(pro-fibrotic gene)의 감소된 발현을 나타냈다. TIMP-1은 임상적으로 유의미한 간 섬유증을 가질 가능성을 평가하는 비침습적 임상 진단 시험인 강화된 간 섬유증(ELF: enhanced liver fibrosis)의 세 가지 구성요소 중 하나이다.
● 화합물 1은 NASH(CDAHFD) 및 간 섬유증(CCl4)의 동물 모델에서, 강력하고 용량-의존적인 항섬유화 활성도를 나타냈다.
● 임의의 이론에 구속되고자 하지 않으면서, 이러한 발견으로부터, 화합물 1에 의한 인테그린 αvβ1의 선택적 억제는 진행된 섬유증을 갖는 NASH 환자에서 항-섬유화 이익을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
● PPAR(퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체) 조절제, 예컨대 셀라델파르, 엘라피브라노르, 라니피브라노르는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사성 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고-LDL-콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 및 비만을 포함하는 PPAR-매개 질병을 치료하기 위해 제안된다. PPAR 작용제는 인슐린 민감성, 글루코스 항상성, 및 지질 대사를 개선하며, 염증을 줄이는 것으로 기재되었고, NASH를 갖는 환자에서 효과를 나타냈다.
● 지질 조절제, 예컨대 갑상선 호르몬 수용체 ß(THRβ) 작용제는 지질 항상성, 열 발생, 및 대사율의 중요한 조절제이며; 예를 들어 레스메티롬(MGL-3196)은 생검에서 통계적으로 유의미한 간 지방 감소 및 NASH 소실(resolution)을 나타냈다.
● 섬유아세포 성장 인자(FGF)(즉, FGF1, FGF19, 및 FGF21)는 대사성 호르몬으로 확인되었으며; FGF21 유사체, 예컨대 페그벨페르민(BMS-986036), BMS-986171, 에프룩시페르민; 및 FGF19 유사체, 예컨대 알다페르민은 임상 연구에서 간 지방 함량, 혈장 PRO-C3 수준, 및 혈장 트리글리세라이드 수준의 감소를 포함하는 몇몇 NASH-관련 결과의 개선을 나타냈다.
● 당뇨병 치료용으로 승인된 인크레틴, 예컨대 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제(GLP-1RA) 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 억제제, 예를 들어 GLP-1 작용제(예를 들어, 세마글루타이드) 및 DPP4) 억제제(예를 들어, 시타글립틴)는 섬유증의 악화 없이 NASH 소실에 대한 효과를 나타냈다.
● 글루코스 경로 조절제, 예를 들어 리코글리플로진은 장 및 신장에서 2개의 밀접하게 관련된 글루코스 공동수송체(SGLT1/2)를 억제한다.
● 섬유성/경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애에 대한 치료를 위한 화합물 1 및 본원에 열거된 추가 치료제의 상보적 효과는 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 입증하는 동시에, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서의 이러한 복잡한 질병의 상이한 양태에 대처할 수 있다.
● 화합물 1 및 리코글리플로진은 이들의 각각의 표적에 대해 강력하며 고도로 특이적이다.
● αVβ1 인테그린은 SGLT1 또는 SGLT2 발현 또는 활성도의 변화와 관련되지 않으며, 두 경로의 하류 교차점에 대해서는 알려져 있지 않다.
● 화합물 1의 항-섬유화 효과는 리코글리플로진에 대해서는 기재되지 않았다.
● 화합물 1 및 리코글리플로진의 상보적 효과는 일부 환자 집단에서 강화된 섬유증 감소 및/또는 개선된 임상적 이익을 제공할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시형태가 본원에 기술된다. 각각의 실시형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가의 실시형태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
도 1은 화합물 1이 인간 경변성 NASH 정밀 절단 간 절편에서 COL1A1 및 TIMP1의 발현을 감소시키는 것을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 치료 효능 및 반응 속도를 개선하는 추가 이익을 제공하는 상이한 작용 기전(MoA)을 갖는 2개 이상의 유효 성분의 조합에 관한 것이다.
본 개시내용은 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 적어도 αVβ1 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 개별적으로 또는 함께 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 조합물을 포함하는 약제를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 간 질환 또는 장애의 예방, 지연, 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환 또는 장애를 예방, 지연, 또는 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 약학적 조합물 내 각 유효 성분을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 약학적 조합물은 (i) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1 및 (ii) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 개시내용은 대상체에서 αV 하위 단위를 포함하는 적어도 하나의 인테그린을 조절하는 방법으로서, 본 발명의 치료적 유효량의 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에 유효량의 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 특히, 조절되는 인테그린은 αVβ1이다.
다른 양태에서, 본 발명은 인테그린에 의해 매개된 질병, 특히 간 질환 또는 장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 인테그린에 의해 매개된 질병, 특히 간 질환 또는 장 질환의 치료를 위한 방법을 제공하며, 본 방법은 상기 대상체에 하기를 포함하는 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함한다:
1) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1(여기서 αVβ1 인테그린 억제제는 치료적으로 유효한 용량으로 투여됨), 및
2) PPAR(퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체) 조절제, 예컨대 셀라델파르, 엘라피브라노르, 라니피브라노르; 지질 조절제, 예컨대 갑상선 호르몬 수용체 ß(THRβ) 작용제, 예를 들어 레스메티롬(MGL-3196) 및 VK-2809; FGF21 유사체, 예를 들어 페그벨페르민(BMS-986036) 및 BMS-986171; FGF19 유사체, 예를 들어 알다페르민; 인크레틴, 예컨대 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제(GLP-1RA)(예를 들어, 세마글루타이드) 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 억제제(예를 들어, 시타글립틴)로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제.
다른 양태에서, 본 발명은 인테그린에 의해 매개된 질병, 특히 간 질환 또는 장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 인테그린에 의해 매개된 질병, 특히 간 질환 또는 장 질환의 치료를 위한 방법을 제공하며, 본 방법은 상기 대상체에 하기를 포함하는 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함한다:
1) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1(여기서 αVβ1 인테그린 억제제는 치료적으로 유효한 용량으로 투여됨), 및
2) SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제, 예를 들어 리코글리플로진.
본 발명은 NASH 병리생리학의 둘 이상의 별개의 모드에 작용하는 둘 이상의 유효 성분의 조합을 제공한다. 본원에 개시된 αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1과 적어도 하나의 추가 치료제의 조합은 NASH에 관여되는 대사, 항-염증, 및 항섬유화 경로에 대처하는 잠재성을 갖는다. 본원에 개시된 αVβ1 인테그린 억제제 화합물 1 및 적어도 하나의 추가 치료제는 하기에 의해 입증된 바와 같이 NASH 병리생리학의 상이한 모드에 영향을 미치는 별개의 표적에 영향을 준다:
● NASH를 갖는 5명의 환자로부터 이식 시 수득된 새롭게 외식된 섬유성 간 조직에서, αVβ1 인테그린 억제제 화합물 1은 섬유증에서 생성된 가장 풍부한 콜라겐 유형을 인코딩하는 COL1A1 및 메탈로펩티다제 유형 1(TIMP-1)의 조직 억제제를 인코딩하는 TIMP1을 포함하는 전구섬유성 유전자의 감소된 발현을 나타냈다. TIMP-1은 임상적으로 유의미한 간 섬유증을 가질 가능성을 평가하는 비침습적 임상 진단 시험인 강화된 간 섬유증(ELF)의 세 가지 구성요소 중 하나이다.
● 화합물 1은 NASH(CDAHFD) 및 간 섬유증(CCl4)의 동물 모델에서, 강력하고 용량-의존적인 항섬유화 활성도를 나타냈다.
● 임의의 이론에 구속되고자 하지 않으면서, 이러한 발견으로부터, 화합물 1에 의한 인테그린 αvβ1의 선택적 억제는 진행된 섬유증을 갖는 NASH 환자에서 항-섬유화 이익을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
● PPAR(퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체) 조절제, 예컨대 셀라델파르, 엘라피브라노르, 라니피브라노르는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사성 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고-LDL-콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 및 비만을 포함하는 PPAR-매개 질병을 치료하기 위해 제안된다. PPAR 작용제는 인슐린 민감성, 글루코스 항상성, 및 지질 대사를 개선하며, 염증을 줄이는 것으로 기재되었고, NASH를 갖는 환자에서 효과를 나타냈다.
● 지질 조절제, 예컨대 갑상선 호르몬 수용체 ß(THRβ) 작용제는 지질 항상성, 열 발생, 및 대사율의 중요한 조절제이며; 예를 들어 레스메티롬(MGL-3196)은 생검에서 통계적으로 유의미한 간 지방 감소 및 NASH 소실을 나타냈다.
● 섬유아세포 성장 인자(FGF)(즉, FGF1, FGF19, 및 FGF21)는 대사성 호르몬으로 확인되었으며; FGF21 유사체, 예컨대 페그벨페르민(BMS-986036), BMS-986171, 에프룩시페르민; 및 FGF19 유사체, 예컨대 알다페르민은 임상 연구에서 간 지방 함량, 혈장 PRO-C3 수준, 및 혈장 트리글리세라이드 수준의 감소를 포함하는 몇몇 NASH-관련 결과의 개선을 나타냈다.
● 당뇨병 치료용으로 승인된 인크레틴, 예컨대 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제(GLP-1RA) 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 억제제, 예를 들어 GLP-1 작용제(예를 들어, 세마글루타이드) 및 DPP4) 억제제(예를 들어, 시타글립틴)는 섬유증의 악화 없이 NASH 소실에 대한 효과를 나타냈다.
● 글루코스 경로 조절제, 예를 들어 리코글리플로진은 장 및 신장에서 2개의 밀접하게 관련된 글루코스 공동수송체(SGLT1/2)를 억제한다.
● 오베티콜산과 같은 선택적 FXR 작용제는 NASH에서 섬유증을 개선할 것으로 나타났으며, 따라서 경변증을 지연하거나 심지어 예방하는 데 유익한 효과를 가질 수 있다.
● 섬유성/경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애에 대한 치료를 위한 화합물 1 및 본원에 열거된 추가 치료제의 상보적 효과는 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 입증하는 동시에, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서의 이러한 복잡한 질병의 상이한 양태에 대처할 수 있다.
● 화합물 1 및 리코글리플로진은 이들의 각각의 표적에 대해 강력하며 고도로 특이적이다.
● αVβ1 인테그린은 SGLT1 또는 SGLT2 발현 또는 활성도의 변화와 관련되지 않으며, 두 경로의 하류 교차점에 대해서는 알려져 있지 않다.
● 화합물 1의 항-섬유화 효과는 리코글리플로진에 대해서는 기재되지 않았다.
화합물 1 및 리코글리플로진의 상보적 효과는 일부 환자 집단에서 강화된 섬유증 감소 및/또는 개선된 임상적 이익을 제공할 수 있다.
실시형태(a)
1a. (i) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; 및 (ii) PPAR(퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체) 조절제, 예컨대 셀라델파르, 엘라피브라노르, 라니피브라노르; 지질 조절제, 예컨대 갑상선 호르몬 수용체 β(THRβ) 작용제, 예를 들어 레스메티롬(MGL-3196) 및 VK-2809; FGF21 유사체, 예를 들어 페그벨페르민, 에프룩시페르민, 및 BMS-986171; FGF19 유사체, 예를 들어 알다페르민; 인크레틴, 예컨대 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제(GLP-1RA) 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 억제제, 예를 들어 GLP-1 작용제(예를 들어, 세마글루타이드), DPP4 억제제(예를 들어, 시타글립틴), 및 FXR 작용제(예를 들어, 오베티콜산)로부터 선택된 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물.
2a. (i) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; 및 (ii) 갑상선 호르몬 수용체 β(THRβ) 작용제(여기서 THRβ 작용제는 레스메티롬임)를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물.
3a. (i) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; 및 (ii) 갑상선 호르몬 수용체 β(THRβ) 작용제(여기서 THRβ 작용제는 (2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-((4-(4-하이드록시-3-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)메틸)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드임)를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물.
4a. (i) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; 및 (ii) FGF21 유사체(바람직하게는, 여기서 FGF21은 페그벨페르민임)를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물.
5a. (i) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; 및 (ii) GLP-1 작용제, 예를 들어 세마글루타이드를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물.
6a. (i) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; 및 (ii) SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물.
7a. (i) 치료적으로 유효한 용량으로 투여되는 αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; 및 (ii) SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물.
8a. (i) 치료적으로 유효한 용량으로 투여되는 αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; 및 (ii) FXR 작용제(예를 들어, 오베티콜산)를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물.
9a. 실시형태 1a 또는 8a에 있어서, αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1은 유리 형태이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 에스테르, 및/또는 아미노산 접합체인, 약학적 조합물.
10a. 실시형태 6a 내지 9a 중 어느 한 실시형태에 있어서, SGLT 억제제는 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 미자글리플로진, 소타글리플로진으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
11a. 실시형태 10a에 있어서, SGLT 억제제는 유리 형태로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 또는 결정질 형태로 존재하는 리코글리플로진인, 약학적 조합물.
12a. 실시형태 11a에 있어서, 약 1 mg 내지 약 300 mg의 리코글리플로진을 포함하는, 약학적 조합물.
13a. 실시형태 12a에 있어서, 약 2 mg 내지 약 200 mg의 리코글리플로진, 약 15 mg 내지 약 150 mg 또는 약 30 mg 또는 약 150 mg의 리코글리플로진을 포함하는, 약학적 조합물.
14a. 실시형태 12a에 있어서, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 또는 약 120 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 리코글리플로진을 포함하는, 약학적 조합물.
15a. 실시형태 12a에 있어서, 약 15 mg 내지 약 150 mg의 리코글리플로진을 포함하는, 약학적 조합물.
16a. 실시형태 12a에 있어서, 약 15 mg 내지 약 75 mg의 리코글리플로진을 포함하는, 약학적 조합물.
17a. 실시형태 12a에 있어서, 약 15 mg 내지 약 300 mg의 리코글리플로진을 포함하는, 약학적 조합물.
18a. 실시형태 12a에 있어서, 약 30 mg의 리코글리플로진을 포함하는, 약학적 조합물.
19a. 하기를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물: (i) 화합물 1; 및 (ii) 리코글리플로진.
20a. 하기를 포함하는, 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 약학적 조합물: (i) 화합물 1; 및 (ii) 약 1 mg 내지 약 300 mg의 리코글리플로진, 예를 들어 약 2 mg 내지 약 200 mg의 리코글리플로진, 또는 약 15 mg 내지 약 150 mg의 리코글리플로진.
21a. 실시형태 10a 내지 20a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 리코글리포진의 L-프롤린염을 포함하는, 약학적 조합물.
22a. 실시형태 1a 내지 21a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 리코글리플로진의 결정질 형태를 포함하는, 약학적 조합물.
23a. 실시형태 20a에 있어서, 상기 리코글리플로진은 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정인, 약학적 조합물.
24a. 실시형태 1a 내지 20a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 유리 형태의 화합물 1을 포함하는, 약학적 조합물.
22a. 실시형태 1a 내지 21a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 쯔비터이온 형태의 화합물 1을 포함하는, 약학적 조합물.
23a. 실시형태 1a 내지 22a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 조합물은 고정된 조합인, 약학적 조합물.
24a. 실시형태 1a 내지 22a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 조합물은 자유 조합인, 약학적 조합물.
25a. 실시형태 1a 내지 24a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 인테그린에 의해 매개된 질병, 특히 간 질환 또는 장 질환을 예방, 지연, 또는 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적 조합물.
26a. 간 질환 또는 장애, 또는 장 질환 또는 장애의 예방, 지연, 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 질환 또는 장애, 또는 장 질환 또는 장애를 예방, 지연, 또는 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시형태 1a 내지 25a 중 어느 한 실시형태에 따른 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
27a. 실시형태 26a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 경변증, 알코올-유발 경변증, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 간 섬유증, 및 상기 임의의 질환에 의해 또는 전염성 간염에 의해 야기된 간의 진행성 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 섬유성 또는 경변성 간 질환 또는 장애인, 방법.
28a. 실시형태 26a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 경변증(PBC), 간 섬유증, 또는 간 경변증인, 방법.
29a. 실시형태 26a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)인, 방법.
30a. 실시형태 26a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비-알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
31a. 실시형태 30a에 있어서, 지방간염의 소실을 추가로 포함하는, 방법.
32a. 실시형태 26a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 간 섬유증인, 방법.
33a. 실시형태 30a 내지 32a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 간 섬유증의 개선을 추가로 포함하는, 방법.
34a. 실시형태 30a 내지 33a 중 어느 한 실시형태에 있어서, 간 경변증의 개선을 추가로 포함하는, 방법.
35a. 실시형태 26a 내지 34a 중 어느 한 항에 있어서, SGLT 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
36a. 실시형태 35a에 있어서, 이로 인해 SGLT 억제제의 투여와 관련된 설사의 위험을 감소시키는, 방법.
정의
본 명세서를 해석이라는 목적을 위해 하기 정의가 적용될 것이며, 적절할 때마다, 단수로 사용된 용어는 복수도 포함할 것이고, 그 반대도 가능할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하나("a", "an")" 등은 하나 이상을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 수치 값 x와 관련하여 용어 "약"은 문맥에서 달리 지시하지 않는 한, +/-10%를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "FXR 작용제"는 담즙산 수용체(BAR) 또는 NR1H4(핵 수용체 서브패밀리 1, 그룹 H, 멤버 4) 수용체로 지칭될 수 있는 FXR에 직접 결합하며, 이의 활성도를 상향조절하는 제제를 지칭한다. FXR 작용제는 FXR의 작용제 또는 부분적 작용제로서의 역할을 할 수 있다. 제제는 예를 들어 저분자, 항체, 또는 단백질, 바람직하게는 저분자일 수 있다. FXR 작용제의 활성도는 몇몇 상이한 방법에 의해, 예를 들어, 문헌[Pellicciari, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2002 vol. 15, No. 45:3569-72]에 기재된 형광 공명 에너지 전달(FRET) 무세포 검정을 사용하여 시험관 내 검정에서 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "허용 가능한 약학적 염"을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산 접합체"는 화합물과 임의의 적합한 아미노산의 접합체를 지칭한다. 바람직하게는, 화합물의 이러한 적합한 아미노산 접합체는 담즙 또는 장액(intestinal fluid)에서의 강화된 무결성의 추가된 이점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린, 및 아실 글루쿠로나이드를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 FXR 작용제(예를 들어, 니두펙소르 또는 오베티콜산) 또는 αVβ1 인테그린 억제제(예를 들어, 화합물 1)의 글리신, 타우린, 및 아실 글루쿠로나이드 접합체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 유효 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 활성 또는 비활성이다. 이는 전구약물의 대상체로의 투여 후 가수분해, 대사 등과 같은 생체 내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형된다. 전구약물을 제조 및 사용하는 데 관여되는 적합성 및 기법은 당업자에 의해 잘 알려져 있다. 적합한 전구약물은 대개 약학적으로 허용 가능한 에스테르 유도체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 상호 교환적으로 사용되며, 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는", 또는 그의 "치료"라는 용어는 일 실시형태에서 질환 또는 장애를 개선하는(즉, 질환의 발생, 또는 이의 임상적 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나를 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 예를 들어 대상체에 의해 인식 가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하여 질환의 병리학적 특징 또는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 완화시키거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 적어도 하나의 인식 가능하거나 인식 가능하지 않은 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 이와 관련된 적어도 하나의 증상 또는 병리학적 특징의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환이 예를 들어 간 경변증과 같은 더 진행된 단계 또는 더 심각한 질병으로 진행하는 것을 예방 또는 지연하는 것; 또는 간 이식에 대한 필요성을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 조합물 등을 사용한 NASH 치료는 NASH와 관련된 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나; 예를 들어, 지방간증, 간세포 팽창, 간 염증, 및 섬유증을 개선, 완화, 또는 조절하는 것을 지칭할 수 있으며; 예를 들어, NASH와 관련된 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나, 예를 들어 지방간증, 간세포 팽창, 간 염증, 및 섬유증의 진행을 늦추거나, 감소시키거나, 중지시키는 것을 지칭할 수 있다. 이는 또한 간 경변증 또는 간 이식에 대한 필요성을 예방 또는 지연하는 것을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 각각의 기재된 효과를 달성하기에 충분한 본 발명의 약학적 조합물의 인테그린 억제제 및/또는 적어도 하나의 추가 치료제, 예를 들어 αVβ1 인테그린 억제제 및/또는 적어도 하나의 추가 치료제의 개별적인 또는 조합된 양을 지칭한다. 따라서, 본원에서 상기 정의된 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 αVβ1 인테그린 억제제 및/또는 적어도 하나의 추가 치료제, 예를 들어 화합물 1 및/또는 FXR 작용제의 치료적 유효량은 이러한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 충분한, 개별적인 또는 조합된 양이다.
"치료 요법"이란 병의 치료 패턴, 예를 들어 질환 또는 장애의 치료 동안 사용되는 투여 패턴을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질에 있어서 이러한 치료로부터 이익을 얻는 경우, 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간 질환 또는 장애"는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알코올-유발 경변증, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 및 간 섬유증 중 하나, 복수, 또는 전부를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, NAFLD라는 용어는 하기 질환의 상이한 단계를 포함할 수 있다: 지방간증, NASH, 섬유증, 및 경변증.
본원에 사용된 바와 같이, NASH라는 용어는 지방증, 간세포 팽창, 및 소엽 염증을 포함할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, "조합물"은 하나의 단위 투여형(예를 들어, 캡슐, 정제, 또는 샤세(sachet))의 고정된 조합, 자유(즉, 고정되지 않은) 조합, 또는 조합된 투여를 위한 부품 키트를 지칭하며, 여기서 본 발명의 αVβ1 인테그린 억제제 및 하나 이상의 "조합 파트너"(즉, "공동제"로도 지칭되는 예를 들어 비-담즙산 유래 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 같은 적어도 하나의 추가 치료제)는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있고, 특히 여기서 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협동적, 예를 들어 시너지 효과를 나타내도록 한다.
본원에 이용된 용어 "동시-투여" 또는 "조합된 투여" 등은 적어도 하나의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하며, 적어도 하나의 추가 치료제는 αVβ1 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제, 예컨대 FXR 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 및/또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다. 본 발명의 조합물의 성분 각각은 동시에 또는 순차적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다. 동시-투여는 동시, 순차, 중복, 간격, 연속 투여, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학적 조합물"은 하나 초과의 유효 성분의 조합(예를 들어, 혼합)으로부터 생성되며, 유효 성분의 고정된 조합 및 자유 조합 둘 모두를 포함하는 약학 조성물을 의미한다.
용어 "고정된 조합"은 유효 성분, 즉, 1) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1(본원에 정의된 바와 같음) 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제, 예를 들어 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어 니두펙소르가 둘 모두 단일 엔티티 또는 투여의 형태로 동시에 환자에 투여되는 것을 의미한다.
용어 "자유 조합"은 본원에 정의된 유효 성분이 둘 모두 특정한 시간 제한 없이 동시에, 일제히, 또는 순차적으로, 그리고 임의의 순서로 별개의 엔티티로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다.
"동시 투여"란, 1) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1(본원에 정의된 바와 같음) 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제, 예를 들어 FXR 작용제, 예를 들어 니두펙소르가 동일한 날에 투여되는 것을 의미한다. 두 가지 유효 성분은 동시에(고정된 조합 또는 자유 조합의 경우) 또는 한 번에 하나씩(자유 조합의 경우) 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, "순차 투여"는 2일 이상의 연속적인 동시-투여의 기간 동안 1) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1(본원에 정의된 바와 같음) 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제, 예를 들어 FXR 작용제, 예를 들어 니두펙소르 중 오직 하나가 임의의 지정된 날에 투여되는 것을 의미할 수 있다.
"중복 투여"란, 2일 이상의 연속적인 동시-투여의 기간 동안 적어도 1일의 동시 투여, 및 1) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1(본원에 정의된 바와 같음) 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제, 예를 들어 FXR 작용제 중 하나만 투여되는 적어도 1일이 존재하는 것을 의미한다.
"연속 투여"란, 임의의 비는 날이 없는 동시-투여 기간을 의미한다. 연속 투여는 상기 기재된 바와 같이 동시적이거나, 순차적이거나, 중복될 수 있다.
용어 "화합물 1"은 (S)-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노산(하기 도시)을 의미한다. 이 용어는 이의 유리 형태의 입체이성질체, 거울상이성질체, 쯔비터이온, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 에스테르, 또는 아미노산 접합체를 포함하며; 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다.
Figure pct00003
용어 "리코글리플로진"은 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-에틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올(하기 도시)을 의미한다. 이 용어는 이의 유리 형태의 입체이성질체, 거울상이성질체, 쯔비터이온, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 에스테르, 또는 아미노산 접합체를 포함하며; 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다.
Figure pct00004
임의의 명명된 화합물은 이의 유리 형태의 입체이성질체, 거울상이성질체, 쯔비터이온, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 에스테르, 또는 아미노산 접합체를 포함하며; 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물 1 또는 추가 치료제의 양은 유리 형태의 각각의 양을 지칭한다.
α V β 1 인테그린 억제제
본 발명의 일 실시형태에 따르면, αVβ1 인테그린 억제제는 화합물 1이다. 상기 정의된 바와 같이, 용어 "화합물 1"은 또한 이의 유리 형태(쯔비터이온 포함)의 입체이성질체, 거울상이성질체, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 에스테르, 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 HCl 또는 TFA 염을 포함한다.
일 실시형태에서, 아미노산 접합체는 글리신 접합체, 타우린 접합체, 또는 아실 글루쿠로나이드 접합체이다.
일 실시형태에서, 화합물 1은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다.
추가 치료제 또는 조합 파트너
용어 "추가 치료제" 및 "조합 파트너"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. αVβ1 인테그린 억제제와 조합 파트너의 조합물은 NASH에 관여되는 대사, 항-염증, 및 항-섬유화 경로에 대처할 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 치료제는 유익하게는 간 질환 또는 장애, 또는 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 간 질환 또는 장애, 또는 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 개시된 αVβ1 인테그린 억제제(예를 들어, 화합물 1)와 조합될 수 있다.
적어도 하나의 추가 치료제는 하기 중 적어도 하나이다:
FXR 작용제(M480(Metacrine), NTX-023-1(Ardelyx), INV-33(Innovimmune)), 스테로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제(예를 들어, 아라키딜 아미도 콜라노산(AramcholTM)), THR-β 작용제(예를 들어, MGL-3196(레스메티롬), VK-2809, MGL-3745(Madrigal)), 갈렉틴-2 억제제(예를 들어, GR-MD-02/벨라펙틴), PPAR 작용제(예를 들어, 사로글리타자르, 셀라델파르, 엘라피브라노르, 라니피브라노르, 로베글리타존, 피오글리타존, IVA337(Inventiva), CER-002(Cerenis), MBX-8025(셀라델파르)), GLP-1 작용제(예를 들어, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, NC-101(Naia Metabolic), G-49(Astrazeneca), ZP2929(BI/Zealand), PB-718(Peg Bio)), FGF 작용제(예를 들어, 페그벨페르민(ARX618), BMS-986171, NGM-282, NGM-313, YH25724, 및 WO2013049247호, WO2017021893호 및 WO2018146594호에 개시된 단백질), 티르제파타이드, 피루베이트 합성효소 억제제(예를 들어, 니타족사나이드), 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제(예를 들어, 셀론세르티브(GS-4997), GS-444217), 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제(예를 들어, 피르소코스타트(GS-0976), PF-05221304, 젬카빈(Gemphire)), CCR 억제제(예를 들어, AD-114(AdAlta), 베르틸리무맙(Immune), CM-101(ChemomAb), CCX-872(ChemoCentryx), 세니크리비록), 티아졸리딘디온(예를 들어, MSDC-0602K, 피오글리타존), 나트륨-글루코스 공동-수송체-2 및 1(SGLT1/2) 억제제(예를 들어, 레모글리플로진, 루세오글리플로진, 다파글리플로진, 리코글리플로진), DPP-4 억제제(시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 에보글립틴, 제미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 고소글립틴, 두토글립션), 인슐린 수용체 작용제(예를 들어, ORMD 0801(Oramed)), DPPP 억제제와 SGLT-2 억제제(예를 들어, 엠파글리플로진 및 리나글립틴), 인슐린 민감제(예를 들어, MSDC-0602K(Octeta/Cirius)), CCR2/5 억제제(예를 들어, CVC(Allergan), 항-BMP9 항체(예를 들어, WO2016193872호에 기재된 항체); ((R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-((5-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-펜에톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; 및 (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 조합.
본원에 사용된 FXR 작용제는 예를 들어 하기에 개시된 화합물을 지칭한다: WO2016/096116호, WO2016/127924호, WO2017/218337호, WO2018/024224호, WO2018/075207호, WO2018/133730호, WO2018/190643호, WO2018/214959호, WO2016/096115호, WO2017/118294호, WO2017/218397호, WO2018/059314호, WO2018/085148호, WO2019/007418호, CN109053751호, CN104513213호, WO2017/128896호, WO2017/189652호, WO2017/189663호, WO2017/189651호, WO2017/201150호, WO2017/201152호, WO2017/201155호, WO2018/067704호, WO2018/081285호, WO2018/039384호, WO2015/138986호, WO2017/078928호, WO2016/081918호, WO2016/103037호, 및 WO2017/143134호.
FXR 작용제는 바람직하게는 하기로부터 선택된다: 니두펙소르, 오베티콜산(6α-에틸-케노데옥시콜산), 실로펙소르(GS-9674, Px-102), INT-767, AKN-083,
Figure pct00005
4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카복사미도)메틸)벤조산, M480(Metacrine), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 및/또는 에스테르, 및/또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 메글루민 염. 일부 실시형태에서, FXR 작용제는 트로피펙소르 이외의 것이다. 일부 실시형태에서, FXR 작용제는 비-담즙산 유래 FXR 작용제이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 추가 치료제는 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어 니두펙소르이다. 상기 정의된 바와 같이, 용어 "니두펙소르"은 또한 이의 유리 형태의 입체이성질체, 거울상이성질체, 쯔비터이온, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 에스테르, 또는 아미노산 접합체를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 추가 치료제는 SGLT1/2 억제제, 예를 들어 리코글리플로진(하기 도시된 바와 같은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-에틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올)이다.
리코글리플로진(LIK066로도 알려짐)은 하기 화학 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00006
화학식 I의 리코글리플로진은 유리 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 형태 또는 복합체 형태일 수 있다. 허용 가능한 약학적 복합체의 예는 프롤린 복합체, 예컨대 화학식 I(a)의 디-L-프롤린 및 디-S-프롤린(화학식 미도시)이다:
[화학식 I(a)]
Figure pct00007
리코글리플로진은 장에서의 글루코스 흡수 및 신장에서의 재흡수를 감소시키는 나트륨 글루코스 공동수송체(SGLT) 1 및 2의 강력한 억제제이다. 리코글리플로진은 안전하고 내약성이 있는 것으로 확인되었으며, 유리한 약동학적 프로파일을 가졌고, 건강한 대상체와 T2DM을 갖는 환자 둘 모두에서 단지 2주에 걸쳐 최대 3%의 위약-조정된 중량 감소를 초래하였다. 150 mg의 일일 용량의 리코글리플로진은 12주 치료 후 비만 환자에서 유의미한 체중 감소(약 6%)를 초래했다. 또한, 정상 혈당 및 이상 혈당 대상체에서 1일 1회 150 mg의 리코글리플로진을 이용한 12주 치료는 일반적으로 안전하였고 내약성이 우수하였으며, 설사가 용량-제한 독성으로 관찰되었다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 리코글리플로진은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 복합체 형태를 포함한다. 후자는 리코글리플로진 프롤린 복합체, 예컨대 화학식 I(a)의 리코글리플로진 디-L-프롤린 복합체 및 리코글리플로진 디-S-프롤린 복합체를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 추가 치료제는 PPAR(퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체) 조절제, 예컨대 셀라델파르, 엘라피브라노르, 및 라니피브라노르이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 추가 치료제는 지질 조절제, 예컨대 갑상선 호르몬 수용체 ß(THRβ) 작용제, 예를 들어 레스메티롬(MGL-3196) 및 VK-2809이다. VK-2809는 (2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-((4-(4-하이드록시-3-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)메틸)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드(하기 도시)를 지칭한다.
Figure pct00008
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 추가 치료제는 FGF21 유사체, 예를 들어 페그벨페르민(BMS-986036), 에프룩시페르민, 및 BMS-986171이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 추가 치료제는 FGF19 유사체, 예를 들어 알다페르민이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 추가 치료제는 인크레틴, 예컨대 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제(GLP-1RA)(예를 들어, 세마글루타이드) 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 억제제(예를 들어, 시타글립틴)이다.
일 실시형태에서, 아미노산 접합체는 글리신 접합체, 타우린 접합체, 또는 아실 글루쿠로나이드 접합체이다.
약학 조성물
αVβ1 인테그린 억제제 또는 적어도 하나의 추가 치료제는 각각 약학적으로 허용 가능한 담체를 갖는 약학 조성물로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 αVβ1 인테그린 억제제 또는 FXR 작용제 이외에 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제, 및 당업계에 알려진 기타 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다.
개시된 방법에 사용하기 위한 약학 조성물은 αVβ1 인테그린 억제제(예를 들어, 화합물 1)를 함유하는 약학 조성물과 상기 논의된 임의의 추가 치료제(예를 들어, SGLT1/2 억제제, 예를 들어, 리코글리플로진)를 함유하는 약학 조성물의 자유 조합일 수 있으며, 각각은 상기 기재된 바와 같다.
개시된 방법에 사용하기 위한 약학 조성물은 또한 특정 표적화된 장애의 치료를 위한 αVβ1 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 함유하는 단회 투여 단위의 조합 약학 조성물일 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 간 질환 또는 장애, 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 상기 논의된 αVβ1 인테그린 억제제(예를 들어, 화합물 1) 및 상기 개시된 임의의 추가 치료제(예를 들어, SGLT1/2 억제제, 예를 들어, 리코글리플로진)를 포함한다. 이러한 추가 치료제는 조합 약학 조성물 내에 포함되어 αVβ1 인테그린 억제제와의 시너지 효과를 생성한다.
투여 방식
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화될 수 있다(예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함함). 투여 경로의 다른 비제한적 예는 비경구(예를 들어, 정맥내), 진피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다.
질환
본원에서 상기 정의된 바와 같이, 섬유성 또는 경변성 질환 또는 장애는 간 질환 또는 장애, 또는 신장 섬유증일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학적 조합물(본원에 정의된 바와 같음)은 섬유성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애, 예를 들어 만성 간 질환, 예를 들어 PBC, NAFLD, NASH, 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알코올-유발 경변증, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 약학적 조합물(본원에 정의된 바와 같음)은 섬유증, 예를 들어 신장 섬유증 또는 간 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 간 질환 또는 장애는 NAFLD, 예를 들어, NAFLD의 임의의 단계, 예를 들어 지방증, NASH, 섬유증, 및 경변증 중 임의의 것을 지칭한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 지방간염을 악화시키지 않으면서 간 섬유증을 개선하기 위한 본 발명의 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 간 섬유증을 악화시키지 않으면서, 예를 들어 간 섬유증을 개선하면서 지방간염의 완전한 소실을 얻기 위한 본 발명의 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 지방간염 및 간 섬유증을 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, NAS 점수의 특징 중 적어도 하나, 즉, 지방간증, 간 염증, 및 간세포 팽창 중 하나; 예를 들어 NAS 점수의 적어도 2개의 특징, 예를 들어 지방간증 및 간 염증, 또는 지방간증 및 간세포 팽창, 또는 간세포 팽창 및 간 염증을 감소시키기 위한 본 발명의 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, NAS 점수의 적어도 1개 또는 2개의 특징 및 간 섬유증을 감소시키기 위한, 예를 들어 간 염증 및 간 섬유증, 또는 지방간증 및 간 섬유증, 또는 간세포 팽창 및 간 섬유증을 감소시키기 위한 본 발명의 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, 3 단계 섬유증 내지 1 단계 섬유증, 예를 들어 3 단계 및/또는 2 단계 및/또는 1 단계 섬유증을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학적 조합물(본원에 정의된 바와 같음)은 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
환자/대상체
본 발명에 따르면, 본 발명의 약학적 조합물을 제공받는 대상체는 섬유성 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에서 상기 정의된 간 질환 또는 장애의 위험이 있거나 그의 영향을 받을 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 대상체는 비만이거나 과체중이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 대상체는 당뇨병 대상체일 수 있고, 예를 들어 2형 당뇨병을 가질 수 있다. 대상체는 고혈압 및/또는 높은 혈중 콜레스테롤 수치를 가질 수 있다.
투여 요법
사용되는 화합물, 표적화된 질환 또는 장애, 및 이러한 질환 또는 장애의 단계에 따라, 투여 요법, 즉, 투여되는 용량 및/또는 빈도는 달라질 수 있다.
투여 빈도는 특히 치료 요법의 상에 좌우될 것이다.
본 발명에 따르면, 리코글리플로진(본원에서 상기 정의된 바와 같음)은 예를 들어 약 20 mg, 예를 들어 약 30 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 90 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 경구 투여 리코글리플로진을 위한 것일 수 있다.
일부 양태에서, 리코글리플로진은 약 30 mg의 용량으로 투여된다.
간 섬유성 질환 또는 장애의 치료를 위한 키트
따라서, 하기를 포함하는 약학적 키트가 제공된다: a) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; b) 적어도 하나의 추가 치료제, 예를 들어 FXR 작용제, 예를 들어 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어 니두펙소르; SGLT1/2 억제제, 예를 들어 리코글리플로진 또는 상기 기재된 임의의 추가 치료제; 및 c) αVβ1 인테그린 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 간 질환 또는 장애에 의해 영향을 받는 대상체에 투여하기 위한 수단; 및 선택적으로 d) 사용을 위한 설명서.
본 발명의 일 실시형태에서, 하기를 포함하는 조합물 패키지가 제공된다: a) αVβ1 인테그린 억제제, 예를 들어 화합물 1; b) 본원에서 상기 정의된 적어도 하나의 추가 치료제의 적어도 하나의 개별 용량, 예를 들어 FXR 작용제, 예를 들어 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어 니두펙소르, SGLT1/2 억제제, 예를 들어 리코글리플로진, 또는 상기 기재된 임의의 추가 치료제의 적어도 하나의 개별 용량. 조합물 패키지는 사용을 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
실시예
본원에 기술된 실시예 및 실시형태는 오직 예시적인 목적을 위한 것이며, 이를 고려하여 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본 출원의 사상 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
실시예 1 - 합성
(S)-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노산(화합물 1)은 하기 반응식 A에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 A]
Figure pct00009
단계 1:
Figure pct00010
DMF 중 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트의 용액에 DIPEA(10 당량)를 첨가한 후 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(1.1 당량) 및 HATU(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하면서, 반응물을 실온에서 교반되도록 하였다. 출발 물질이 소모되었을 때, 반응물을 1 N NaOH로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 도시된 화합물을 제공하였다.
단계 2:
Figure pct00011
THF/MeOH/H2O 또는 THF/EtOH/H2O와 같은 적절한 용매 혼합물 중 도시된 에스테르의 용액에 LiOH(3 내지 5 당량)를 첨가하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하면서, 반응물을 실온에서 교반되도록 하였다. 완료 시, 반응물을 농축하고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 1을 TFA 염으로서 제공하였다. LCMS 이론적 m/z = 432.2 [M+H]+, 실측치 432.3.
실시예 2 - 고체상 인테그린 α V β 1 또는 α V β 6 결합 검정
마이크로플레이트를 PBS(100 μL/웰 25℃, 밤새) 중 재조합 인간 인테그린 αVβ1 또는 αVβ6(2 μg/mL)으로 코팅하였다. 코팅 용액을 제거하고, 세척 완충액으로 세척하였다(0.05% Tween 20; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중). 플레이트를 200 μL/웰의 블록 완충액(1% BSA; 5% 수크로스; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 37℃에서 2시간 동안 차단하였다. 결합 완충액(0.05% BSA; 2.5% 수크로스; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중) 중 재조합 TGFβ1 LAP(0.67 μg/mL)와 화합물 1의 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션시키고, 세척하고, 비오틴-항-hLAP로 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 결합된 항체를 퍼옥시다제-접합된 스트렙타비딘에 의해 검출하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값을 4-파라미터 로지스틱 회귀로 계산하였다.
실시예 3 - 근접성 기반 인테그린 α V β 1 또는 α V β 6 결합 검정
화합물 1을 이전에 기재된 ALPHASCREEN®(Perkin Elmer, 매사추세츠주 월섬 소재) 근접성 기반 검정(비드 기반, 비-방사성 증폭된 발광 근접성 균질 검정(non-radioactive Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))을 사용하여 αVβ1 또는 αVβ6 인테그린 생화학적 역가에 대해 시험하였다(Ullman EF et al., Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 5426-5430, June 1994). 인간 인테그린 αVβ1 또는 αvβ6에 결합하는 억제제의 역가를 측정하기 위해, 제조업체의 권고에 따라 억제제 화합물 및 인테그린을 재조합 TGFβ1 LAP 및 비오티닐화 항-LAP 항체 + 억셉터 및 공여체 비드와 함께 인큐베이션시켰다. 공여체 비드는 스트렙타비딘으로 코팅하였다. 억셉터 비드는 인간 인테그린 αVβ1 또는 αvβ6 상의 6xHis-태그에 결합하기 위한 니트릴로트리아세트산 Ni 킬레이터를 가졌다. 모든 인큐베이션은 실온에서 각각 1 mM의 CaCl2 및 MgCl2가 보충된 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.1% BSA 중에서 발생시켰다. 시약 첨가 순서는 하기와 같았다: 1. αVβ1 또는 αVβ6 인테그린, 시험 억제제 화합물 1, LAP, 비오티닐화 항-LAP 항체, 및 억셉터 비드를 모두 함께 첨가하였다. 2. 2시간 후, 공여체 비드를 첨가하였다. 30분 더 인큐베이션시킨 후, 샘플을 판독하였다.
실시예 4 - α V β 1 또는 α V β 6 인테그린 억제 결과
실시예 2 및 실시예 3에서 수득한 화합물 1에 대한 αVβ1 및 αVβ6 인테그린 억제에 대해 수득한 IC50 값은 하기 표 1에 있다:
[표 1]
Figure pct00012
실시예 5 - 생체 내 효능 연구 1
성체 수컷 C57BL/6J 마우스를 물과 음식에 자유식으로(ad libitum) 접근하도록 수용한다. 마우스에는, HF/NASH 식이(40 kcal% 지방, 2% 콜레스테롤, 40 kcal% 탄수화물, 연구 식이, D09100301 또는 음용수 중 프룩토스-수크로스 용액(42 g/L, 55 중량% 프룩토스 및 45 중량% 수크로스)이 보충된 SSniff 특별 식이)를 공급한다. 연령이 일치하는 동물에게는 일반식(보통 식이, ND, Kliba Nafag, 3892)을 유지하고, 수돗물을 제공한다. 마우스는 총 20주 동안 HF/NASH 식이를 거친다.
HF/NASH 공급 8주차에, HF/NASH 동물은 체중, 총 제지방량 및 체지방량, 및 MRI에 의해 측정된 간 지방에 따라 치료된 그룹 및 치료되지 않은 그룹으로 무작위화한다. 연구는 4개의 그룹의 마우스를 포함한다: 그룹 1: 보통 식이/물(n=7); 그룹 2: HF/NASH + 니두펙소르(n=9); 그룹 3: HF/NASH + 화합물 1(n=9); 및 그룹 4: HF/NASH + 니두펙소르 + 화합물 1(n=9). 체중은 매주 측정한다. 체지방량 및 제지방량은 마우스 체성분 핵자기 공명(NMR) 분석기를 사용하여 HF/NASH 공급의 0주, 4주, 7주, 14주, 및 20주째에 측정하고; 간 지방은 자기 공명 영상(MRI)을 사용하여 HF/NASH 공급의 8주, 12주, 16주, 및 20주째에 평가한다.
실시예 6 - 생체 내 효능 연구 2
이 연구는 14일-임신 중인 C57BL/6 마우스를 포함한다. 출생 후 200 μg의 스트렙토조토신(Sigma, 미국 소재)을 단회 피하 주사하고, 4주령(28 ± 2일차) 후 고지방 식이(HFD, 57% kcal 지방, CLEA Japan, 일본 소재)를 자유식으로 공급하여 NASH를 확립한다. 치료 시작 전날, NASH 마우스를 6주령(42 ± 2일차)의 12마리의 마우스의 6개의 그룹 및 9주령(63 ± 2일차)의 12마리의 마우스의 6개의 그룹으로 각각 무작위화한다. NASH 동물에게 6 내지 9주령(연구 1) 또는 9 내지 12주령(연구 2)부터 하기를 투여한다: 비히클, 니두펙소르, 화합물 1, 니두펙소르 + 화합물 1. 비-질환 비히클-대조군 그룹의 12마리의 마우스는 연구 1 및 연구 2 둘 모두에 포함시킨다. 이들 동물에게는 보통 식이(CE-2, CLEA Japan)를 자유식으로 공급한다.
PK 샘플을 수집하고, -60℃ 이하에서 보관한다. 동물에게 하기 투여 일정에 따라 투여한다. 각각의 동물은 연구 치료 마지막 날에 마지막 아침 용량 5시간 후에 희생시킨다.
투여:
- 니두펙소르는 주사용 멸균수(USP) 중 1% Tween® 80을 갖는 0.5%(w/v) 메틸셀룰로스에서 제조한다.
- 화합물 1은 역삼투수 중 0.5%(v/v) 폴리소르베이트 80, NF를 함유하는 0.5%(w/v) 메틸셀룰로스(400 cPs) 수용액에서 제조한다.
- 일반적으로, 비히클, 단일 요법, 및 조합 요법은 1일 1회 투여한다.
측정:
- 하기 파라미터를 매일 측정하거나 모니터링한다: 마우스의 개별 체중, 생존, 임상 징후, 및 행동.
- 약동학적 측정: PK 샘플을 화합물 당 시점마다 4마리의 동물로부터 수집한다. 화합물 1에 대한 PK 샘플은 단일 요법 및 조합 그룹 둘 모두에 대해 6일차 및 10일차(시점 당 N=4)에 1시간 및 24시간차에 취한다. 그룹 당 첫 8마리의 동물을 사용하여 동물 당 하나의 PK 샘플만 수집하였다.
치료 측정 종료:
마우스를 9주령(연구 1) 또는 12주령(연구 2)째에 희생시킨다. 임의의 치료 또는 비히클을 제공받지 않은 8마리의 NASH 동물은 치료된 동물에서 관찰되는 임의의 섬유증 퇴행 사건의 비교를 위한 '기준선'으로서 9주차에 희생시킨다.
하기 샘플을 수집한다: 혈장, 간(유전자 발현 분석을 위한 신선한 간 샘플은 각각의 동물에 대한 마지막 용량 후 5시간째에 수집함), 대변. 기관 중량을 측정한다.
하기 생화학적 검정을 수행한다: Life Check(Eidia, 일본 소재)에 의한 전혈 중 비-공복 혈당; FUJI DRI-CHEM(Fujifilm, 일본 소재)에 의한 혈청 ALT; 혈청 트리글리세라이드; 상업적 ELISA 키트에 의한 혈청 MCP-1, RANTES(CCL5), 및 MIP-1α/MIP-1 정량; 트리글리세라이드 E-시험 키트(Wako, 일본 소재)에 의한 간 트리글리세라이드; 가수분해 방법에 의한 간 하이드록시프롤린의 정량; 간 분절에 대한 조직학적 분석; HE 염색 및 NAFLD 활성도 점수의 추정; 시리우스-레드(Sirius-red) 염색 및 섬유증 영역의 추정(혈관주위 공간을 차감하거나 차감하지 않음); 오일 레드 염색 및 지방 침착 영역의 추정; F4/80 면역조직화학적 염색 및 염증 영역의 추정; 알파-SMA 면역조직화학적 염색 및 간으로부터의 총 RNA를 사용한 α-SMA 양성 영역 유전자 발현 검정의 추정.
실시간 RT-PCR 분석을 하기에 대해 수행한다: MCP-1, MIP-1α/β, RANTES, Emr1, CD68, TGF-β1, CCR2/5, TIMP-1, Cola1A1, TNF, IL-10, MMP-9, α-SMA 및 CX3CR1/CX3CL1, SHP(작은 이종이량체 파트너), BSEP(담즙산염 배출 펌프), Cyp8b1.
일원분산분석을 사용하여 통계적 시험을 수행한 후 Dunnett 시험과 Mann-Whitney 시험을 다중 그룹 비교를 위해 적절히 수행한다. 0.05 미만의 p값은 통계적으로 유의미한 것으로 간주한다.
실시예 7 - 비-알코올성 지방간 질환의 환자에서의 리코글리플로진, SGLT1/2 억제제의 안전성, 내약성, 및 효능: 위약-대조, 무작위화된 2a 상 연구의 중간 분석
조직학적으로 확인된 NASH를 갖거나, NASH를 암시하는 생화학적 표현형을 갖는 환자에서의 리코글리플로진의 안전성, 내약성, 및 효능을 평가하기 위해, 무작위화된, 이중맹검, 위약-대조 2a 상 연구를 수행하였다.
방법: 조직학적으로 확인된 NASH(F1 내지 F3) 또는 표현형 NASH(비-아시아인 중 BMI ≥27kg/m2 또는 아시아인 중 ≥23 kg/m2, ALT≥ 50(남성) 또는 ≥35(여성), 2형 당뇨병(T2DM))를 갖는 환자에게, 2:2:1의 비율로 150 mg, 30 mg의 경구 리코글리플로진, 또는 위약을 12주 동안 매일 제공하였다(NCT03205150). 일차 종점은 12주의 치료 후 ALT 수준에 대한 효과였다. 이차 종점은 특히 체중, 간 지방 함량, 및 AST의 개선을 포함한다. 연구 규모는 110명이며, 이 중 77명이 완료하였고(위약(n=18); 리코글리플로진 30 mg(n=25), 및 리코글리플로진 150 mg(n=34)), 중간 분석에 포함시킨다.
결과: 12주의 치료 후, 각각 150 mg 및 30 mg에서 ALT의 기준선 수준으로부터 27%(17.2 U/L, p=0.036) 및 19%(11.1 U/L, p=NS) 위약 조정된 감소가 존재하였다. 각각 150 mg 및 30 mg 용량에서 30%(p=0.004) 및 23%(p=0.043)의 AST의 감소뿐만 아니라 32%(p=0.001) 및 26%(p=0.014)의 GGT의 감소가 존재하였다. 두 용량 모두에서의 체중(약 4%, p=0.0001) 및 HbA1c(절대 변화: 150 mg, 0.96%(p=0.0001); 30 mg, 0.81%(p=0.001))의 위약 조정된 감소를 발견하였다. 간 지방 함량의 상대 감소는 각각 150 mg 및 30 mg에서 22%(p=0.01) 및 10%(p=NS)였고, 적어도 30%의 상대 감소를 갖는 환자의 비율은 66.7%(150 mg), 39.5%(30 mg), 및 25%(위약)였다. 간 지방의 절대적인 감소는 150 mg에서 4.45%(p= 0.01) 및 30 mg에서 2.71%(p=NS)였고, 환자의 63.3%(150 mg), 43.5%(30 mg), 및 18.8%(위약)는 적어도 5%의 절대적인 감소를 달성하였다. 가장 흔한 유해 사건(AE)인 설사는 위약 및 30 mg 그룹(38.9% 대 40%)에서 유사한 수의 환자에 의해 보고되었지만, 150 mg 용량에서는 더 높았다(76.5%). 대부분의 설사 사건(97.4%)은 경증이었다.
연구는 리코글리플로진이 안전하고 내약성이 있으며, 12주의 치료 후 NASH와 관련된 다수의 생화학적 종점을 개선함을 나타냈다. 연구는 상기 나타낸 바와 같이 위약과 비교하여 적어도 25%의 통계적으로 유의미한 ALT 감소의 이의 일차 종점(각각 150 mg 및 30 mg에서 위약에 비해 ALT의 27% 및 19% 평균 상대 감소, 및 두 용량 모두에서 위약에 비해 AST 및 GGT의 통계적으로 유의미한 감소)을 달성하였다.
12주 연구의 전체 분석은 또한 리코글리플로진 치료가 간 손상 및 대사 바이오마커의 용량-의존적 개선을 야기함을 나타냈다:
- 30 mg 및 150 mg의 리콜리글로진을 이용한 치료는 12주차에 각각 21%(P = 0.061) 및 32%(P = 0.002)의 혈청 ALT의 위약-조정된 감소를 초래하였다. 12주차에, 리코글리플로진 치료는 또한 혈청 AST(30 mg, 21% [P = 0.024]; 150 mg, 32% [P < 0.001]) 및 GGT(30 mg, 24% [P = 0.008]; 150 mg, 36% [P < 0.001])의 통계적으로 유의미한 위약-조정된 감소를 초래하였다;
- 체중 및 허리 둘레의 통계적으로 유의미한 감소를 12주차에 위약과 비교된 리코글리플로진에서 관찰하였고; 리코글리플로진을 이용한 혈당 제어 및 인슐린 민감성에 대한 유리한 영향은 또한 12주차에 HbA1c 및 HOMA-IR의 개선으로부터 명백하였다;
- 절대적 및 상대적인 간 지방 함량의 용량-의존적 감소를 12주의 리코글리플로진 치료에서 관찰하였다.
실시예 8 - 화합물 1은 전구섬유성 유전자 발현을 억제한다
전구섬유성 유전자의 발현을 억제하며 섬유증의 바이오마커를 감소시키는 화합물 1의 능력은 간 섬유증 및 NASH의 설치류 모델 및 NASH 환자 외식편으로부터의 경변성 간 조직을 사용하여 생성된 정밀 절단 간 절편에서 측정하였다.
5개의 경변성 NASH 환자 외식편으로부터의 정밀 절단 간 절편에서, 화합물 1은 2일의 치료 후 콜라겐, 1형, 알파 1(COL1A1)의 유전자 발현을 39%만큼 유의미하게 감소시켰고, 메탈로프로테이나제 억제제 1(TIMP1)도 감소시켰다(도 1). 데이터는 5개의 경변성 NASH 환자로부터의 평균 +/- 표준 편차이다. DMSO를 용매로 사용하고, 상이한 그룹 전체에 걸쳐 일정한 농도(0.1%)로 이용하였다. ALK5를 양성 대조군으로 사용하였다. 화합물 1 은 또한 배양 배지 내 피브로넥틴의 C-말단 단편, FBN-C의 수준(26%)을 유의미하게 감소시켰다(Bager et al. 2016). 각각의 콜라겐 하위 유형의 단편인 PRO-C1(34%), PRO-C3(16%), 및 PRO-C4(15%)(Leeming et al. 2010, Nielsen et al. 2013, Leeming et al. 2013)는 화합물 1 처리에 의해 배양 배지 내에서 유사하게 감소했지만, 통계적 유의미성을 달성하지는 않았다.
실시예 9 - 간 섬유증의 마우스 모델에서의 화합물 1의 항섬유화 활성도
화합물 1의 항섬유화 활성도는 간 섬유증의 축약된 3주 뮤린 CCl4 모델에서 확립하였다. CCl4는 마우스 내로 주사될 때 간 섬유증을 초래하는 간세포 독소이다(Constandinou 2005). 화합물 1을 손상의 마지막 주 동안 투여하였다.
간 내의 인산화 SMAD3(pSMAD3)/SMAD3의 수준, 활성 TGF-β 신호 전달의 판독은 모든 용량의 화합물 1에 의해 유의미하게 감소하였고, 이는 TGF-ß 신호 전달의 감소를 입증한다. 유전자 발현 분석은 모든 용량의 화합물 1에 의해 간 Col1a1, Col1a2, 및 Col3a1 발현의 유의미한 감소를 나타냈다. 간 OHP 농도는 모든 용량의 화합물 1에 의해 유의미하게 변화하였다.
요약하면, 화합물 1을 이용한 치료적 처리는 간 내 pSMAD3/SMAD3 수준, 간 콜라겐 유전자 발현, 및 간 OHP 농도를 유의미하게 감소시켰다.
실시예 10 - NASH의 마우스 모델 내 화합물 1의 항섬유화 활성도
화합물 1은 또한 CDAHFD NASH 마우스 모델 내에서 효과적인 항섬유화제임을 입증하였다. CDAHFD 손상은 간 지방 축적, 염증, 및 섬유증을 나타내는 NASH의 설치류 모델이다(Matsumoto 2013). 세 가지 유형의 연구를 수행하였다: 1) 축약된 3주 CDAHFD 모델에서의 예방적 화합물 1; 2) 11주 내지 12주 CDAHFD 모델에서 6주 동안 치료적 화합물 1; 및 3) 10주 CDAHFD 모델에서 4주 동안 화합물 1.
화합물 1은 두 가지 독립적인 연구 전체에 걸쳐 저, 중, 및 고 용량으로, 축약된 3주 CDAHFD 모델에서 예방적으로 시험하였다. 간 내 pSMAD3 수준은 고 용량에서 19%로 감소했으며, 이는 TGF-β의 감소된 활성도를 시사한다. 고 용량에서, 화합물 1은 두 연구 모두에서 간 OHP 농도를 약 30%만큼 유의미하게 감소시켰다. 고 용량의 연구 중 하나에서 콜라겐의 유의미하게 감소된 유전자 발현을 관찰하였고, Ehhadh(지방산 대사에 관여되는 퍼옥시좀 이기능성 효소에 대한 유전자)의 발현은 두 연구 모두에서 고 용량에서 유의미하게 상승하였다.
화합물 1을 3개의 독립적인 연구 전체에 걸쳐 중, 고, 및 최고 용량으로 11주 내지 12주 CDAHFD 손상 연구에서 치료적으로 시험하였다. 모든 용량은 간 OHP를 최대 38%만큼, 그리고 pSMAD3 수준을 최대 57%만큼 유의미하게 감소시켰다. 화합물 1은 또한 OHP 농도의 유의미한 감소(24%)를 야기하였다. 콜라겐 유전자 발현(Col1a1 및 Col3a1)뿐만 아니라 결합 조직 성장 인자(Ctgf), 매트릭스 메탈로프로테이나제 2(Mmp-2),, 및 Timp1의 전구섬유성 마커의 유전자 발현은 고 및 최고 용량에서 유의미하게 감소하였다. 지방산 대사에 관여되는 퍼옥시좀 아실-조효소 A 옥시다제 1(Acox1) 및 Ehhadh의 유전자 발현은 유의미하게 증가하였다. 조직의 조직학적 분석은 콜라겐 영역의 유의미한 감소를 나타냈고, 이차 조파 생성 이미징(second harmonic generation imaging)을 통해 결정된 복합 섬유증 점수는 콜라겐 섬유의 양 및 질의 유의미한 감소를 나타냈다.
10주 CDAHFD 연구에서, 화합물 1의 효능을 판-αv 억제제 CWHM12 (3S)-N-[3-하이드록시-5-[(1,4,5,6-테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일] 글리실-3-[3-브로모-5-(1,1-디메틸에틸)페닐]-β-알라닌)과 비교하였다. 화합물 1 및 CWHM12 각각을 이용하여, pSMAD3 수준은 40% 및 61% 감소하였고, OHP 농도는 24% 및 30% 감소하였다. CWHM12를 이용한 판-αv 억제는 pSMAD 및 OHP 수준을 감소시켰지만, 선택적 αvβ1 억제는 항섬유화 활성에 충분하지 않았다.
요약하면, 화합물 1, αvβ1의 저분자 길항제를 이용한 치료는 예방적으로 또는 치료적으로 SMAD3 인산화를 차단하며, CDAHFD NASH 마우스 모델에서 조직학적으로 조사된 OHP 수준, 콜라겐 유전자 발현, 및 콜라겐 침착을 유의미하게 감소시켰다. 이들 발견은 다수의 연구에서 반복되었다.
실시예 11 - 화합물 1의 안전성, 내약성, PK, 및 PD의 최초 인간 대상 연구(first-in-human study)
파트 A(단회 상승 용량 연구)
연구의 파트 A는 최대 50명의 건강한 남성 및 여성(비-임신 가능성) 참여자에서 화합물 1의 안전성, 내약성, 및 PK의 최초 인간 대상, 무작위화, 이중맹검, 위약-대조, 평행 그룹, 단회 상승 용량 연구였다. 40명의 참여자가 최대 5개의 순차적 코호트에 등록될 것이다.
파트 B(다회 상승 용량 연구)
연구의 파트 B는 진행 중이며, 연구의 파트 A에서의 첫 2개의 코호트가 완료된 후에 개시하였다. 파트 B에서의 용량은 연구의 파트 A로부터 결정하였고, 연구의 파트 A에서 투여된 최고 용량보다 더 높지 않았다.
연구의 파트 B는 최대 40명의 건강한 남성 및 여성(비-임신 가능성) 참여자에서 7일 동안 투여된 화합물 1의 PK, PD, 안전성, 및 내약성의 무작위화, 이중맹검, 위약-대조, 평행 그룹, 다회 상승 용량 연구이다.
따라서, 화합물 1은 모든 건강한 지원자에서 내약성이 아주 우수하다.
간행물, 특허, 특허 출원, 및 공개된 특허 출원과 같은 전반적인 모든 참고문헌은 이들의 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
전술한 발명은 명확한 이해라는 목적을 위해 예시 및 예에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 특정 사소한 변화 및 변형이 실행될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서, 설명 및 예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (12)

  1. 동시, 순차, 또는 개별 투여를 위한 1) αVβ1 인테그린 억제제 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조합물.
  2. 제1항에 있어서, αVβ1 인테그린 억제제는 (S)-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노산, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 에스테르, 또는 아미노산 접합체인, 약학적 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제는 FXR 작용제(예를 들어, M480(Metacrine), NTX-023-1(Ardelyx), INV-33(Innovimmune), 및 오베티콜산), 스테로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제(예를 들어, 아라키딜 아미도 콜라노산(AramcholTM)), THR-β 작용제(예를 들어, MGL-3196(레스메티롬), VK-2809, MGL-3745(Madrigal)), 갈렉틴-2 억제제(예를 들어, GR-MD-02/벨라펙틴), PPAR 작용제(예를 들어, 사로글리타자르, 셀라델파르, 엘라피브라노르, 라니피브라노르, 로베글리타존, 피오글리타존, IVA337(Inventiva), CER-002(Cerenis), MBX-8025(셀라델파르)), GLP-1 작용제(예를 들어, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, NC-101(Naia Metabolic), G-49(Astrazeneca), ZP2929(BI/Zealand), PB-718(Peg Bio)), FGF 작용제(예를 들어, 페그벨페르민(ARX618), BMS-986171, NGM-282, NGM-313, YH25724, 및 WO2013049247호, WO2017021893호 및 WO2018146594호에 개시된 단백질), 티르제파타이드, 피루베이트 합성효소 억제제(예를 들어, 니타족사나이드), 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제(예를 들어, 셀론세르티브(GS-4997), GS-444217), 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제(예를 들어, 피르소코스타트(GS-0976), PF-05221304, 젬카빈(Gemphire)), CCR 억제제(예를 들어, AD-114(AdAlta), 베르틸리무맙(Immune), CM-101(ChemomAb), CCX-872(ChemoCentryx), 세니크리비록), 티아졸리딘디온(예를 들어, MSDC-0602K, 피오글리타존), 나트륨-글루코스 공동-수송체-2 및 1(SGLT1/2) 억제제(예를 들어, 레모글리플로진, 루세오글리플로진, 다파글리플로진, 리코글리플로진), DPP-4 억제제(시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 에보글립틴, 제미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 고소글립틴, 두토글립션), 인슐린 수용체 작용제(예를 들어, ORMD 0801(Oramed)), DPPP 억제제와 SGLT-2 억제제(예를 들어, 엠파글리플로진 및 리나글립틴), 인슐린 민감제(예를 들어, MSDC-0602K(Octeta/Cirius)), CCR2/5 억제제(예를 들어, CVC(Allergan), 항-BMP9 항체(예를 들어, WO2016193872호에 기재된 항체); ((R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-((5-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-펜에톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산; 및 (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노산으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 추가 치료제는 나트륨-글루코스 공동-수송체(SGLT) 억제제, 예를 들어 나트륨-글루코스 공동-수송체-2 및 1(SGLT1/2) 억제제인, 약학적 조합물.
  5. 제4항에 있어서, SGLT 억제제는 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 미자글리플로진으로부터 선택되는, 약학적 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조합물은 고정된 용량 조합인, 약학적 조합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조합물은 자유 조합인, 약학적 조합물.
  8. 간 질환 또는 장애를 예방, 지연, 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 약학적 조합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 간 질환 또는 장애는 섬유성 또는 경변성 간 질환 또는 장애인, 용도.
  10. 간 질환 또는 장애의 예방, 지연, 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환 또는 장애를 예방, 지연, 또는 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 경변증, 알코올-유발 경변증, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 간 섬유증, 및 상기 임의의 질환에 의해 또는 전염성 간염에 의해 야기된 간의 진행성 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 섬유성 또는 경변성 간 질환 또는 장애인, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 또는 간 경변증인, 방법.
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