TW202246238A - 一類黃嘌呤氧化酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一類黃嘌呤氧化酶抑制劑，它為通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有優異的黃嘌呤氧化酶抑制活性，在抗痛風藥物、抗高尿酸血症藥物等方面具有潛在的應用價值。

Description

一類黃嘌呤氧化酶抑制劑
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一類對黃嘌呤氧化酶具有抑制作用的化合物。
痛風(gout)是由於人體內長期嘌呤代謝紊亂，導致尿酸生成過多和（或）尿酸排泄不暢，血尿酸（sUA）水準不斷升高，尿酸鈉鹽出現結晶化，並在體內沉積所致的疾病。其主要表現為反復發作性關節紅、腫、熱、痛與功能障礙，甚至關節畸形、腎石病及尿酸性腎病。
近年來，隨著生活水準的不斷提高，人們的飲食結構也產生了改變，痛風患者的數量顯著增多。痛風已成為繼糖尿病之後的第二大代謝疾病，這種疾病己被聯合國列為21世紀二十大頑症之一。根據美國國家健康與營養調查的資料，2007 ~ 2008年間，美國成年人群中痛風患病率為3.9 %（約830萬人）(Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of Gout and Hyperuricemia in the US General Population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(10): 3136-3141)；Meta分析顯示，中國高尿酸血症的總體患病率為13.3 %，痛風為1.1 % (Liu R, Han C, Wu D, et al. Prevalence of hyperuricemia and gout in mainland China from 2000 to 2014: A systematic review and meta-analysis[J]. Biomed Research International, 2015: 1-12)。在過去數十年內，由於可促進高尿酸血症的合併疾病（如高血壓、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、慢性腎臟病）的流行，痛風的發病率也逐漸上升 (Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia[J]. Arthritis Care & Research, 2012, 64(10): 1432-1446)。
痛風治療包括藥物治療與非藥物治療兩個方面。非藥物治療是痛風治療的重要組成部分，包括飲食控制與生活方式調整（如減肥、體育鍛煉）。慢性痛風的藥物治療通常著重於降低sUA水準 (Qaseem A, Harris R, Foricea MA. Clinical Guidelines Committee of the ACP. Management of Acute and Recurrent Gout: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians[J]. Annalsof Internal Medicine, 2017, 166(1): 58-68)。目前治療痛風的藥物主要有三大類：抗急性痛風性關節炎藥，促尿酸排泄藥及抑制尿酸生成藥。
抗急性痛風性關節炎藥物如秋水仙鹼，非甾體抗炎藥（NSAIDS），促腎上腺皮質激素，糖皮質激素等，主要用於治療急性痛風性關節炎，可以緩解病人暫時的疼痛。其中秋水仙鹼常伴有腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣等常見的不良反應。NSAIDS可以短期內緩解疼痛，但是大部分的NSAIDS都伴有嚴重的胃腸道反應。促腎上腺皮質激素和糖皮質激素能抑制非感染性炎症，減輕充血水腫，抑制炎症細胞移動，降低自身免疫水準，用於治療嚴重的急性痛風並伴有全身症狀的患者，但是這類藥物有很強烈的反彈作用。
促尿酸排泄藥主要有丙磺舒、Lesinurad和苯溴馬隆等。該類藥能抑制腎小管對尿酸的重吸收，作用於腎近曲小管的尿酸鹽轉運體，從而抑制尿酸的重吸收，增加其排泄，從而降低體內的尿酸濃度。丙磺舒在美國指南中是單藥降尿酸治療中促尿酸排泄藥的首選，但由於其與部分常用藥物（如非甾體抗炎藥、β-內醯胺類藥、肝素等）之間存在多重顯著的相互作用，使其應用受到限制。Lesinurad是FDA於2015年批准的一種新型的尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）抑制劑，其藥品說明書中以黑框警示其可能引發急性腎衰竭和心血管疾病的風險（可能致死）。由於以上原因，Lesinurad不推薦用於合併有無法控制高血壓、不穩定心絞痛、近期心肌梗死或心功能NYHA分級為III ~ IV級的心力衰竭患者。終末期腎病、腎臟移植或透析患者禁用(Bardin T, Richette P. Novel uricosurics[J]. Rheumatology, 2018, 57(suppl. 1): i42-i46)。苯溴馬隆是一種有效的促尿酸排泄藥，已在多國獲批上市，但美國未批准。由於嚴重肝毒性，2003年苯溴馬隆從歐洲一些國家撤市，但在部分國家仍用於治療痛風。截至目前，在日本、澳大利亞、紐西蘭及一些歐洲國家，苯溴馬隆一直被認為是一種有效的藥物，用於因器官移植後接受環孢菌素治療導致的對別嘌醇不耐受的痛風患者。由於苯溴馬隆相關的肝臟相關不良事件存在種族差異，中國高尿酸血症與痛風診療指南（2019）推薦苯溴馬隆為一線降尿酸藥物。
在人類代謝過程中，黃嘌呤氧化酶能夠催化嘌呤代謝過程中的最後兩步，將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤和將黃嘌呤氧化為尿酸，血液中尿酸濃度的持續升高會導致包括痛風在內多種疾病的發生。所以黃嘌呤氧化酶與痛風的發生密切相關，通過抑制黃嘌呤氧化酶，能夠阻斷人體內嘌呤代謝成尿酸的通路，有效降低sUA水準，達到預防和治療痛風和高尿酸血症的發生和發展。已經公開報導過的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，包括CN102574839A公開的一類下式(G) 所示結構的化合物，以及申請人早期已經申請過的專利CN103980267A所公開的下式(F)所示結構的化合物等。目前此類已經上市使用的藥物主要包括別嘌醇與非布司他。
Figure 02_image003
Figure 02_image005
別嘌醇是次黃嘌呤的類似物，被推薦為治療慢性痛風的一線治療藥物。但是別嘌醇療效差，有關研究表明別嘌醇即使使用到最大劑量，受試者達到治療終點率也低於50 %（Robert M, Douglas CA, Scott B. Less than half of patients treated with high-Dose allopurinol reach serum uric acid target[J]. ACR/ARHP Annual Meeting, 2017, Abstract Number: 1120）。另外它還會引起皮疹和其它罕見但致命的副反應，包括Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解症，致死率約10 % ~ 30 % (Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS[J]. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery, 1996, 15(4): 250-257)。別嘌醇的其他副反應包括胃部不適、噁心、腹痛、腹瀉、白細胞及血小板減少、頭痛、發熱、食欲不振、體重下降、排尿疼痛、血尿、瘙癢和嗜睡。
非布司他是新一代XOI，能夠抑制黃嘌呤氧化酶的氧化態和還原態，但由於其心血管毒性（如猝死的風險）導致美國食品藥品監督管理局要求在其藥品說明書上增加黑框風險警示，並在2019年調整處方資訊，由一線用藥改為二線用藥。2018年3月新英格蘭醫學雜誌發表一項 6190 例痛風患者的研究結果公佈：研究人員發現平均治療32個月後，非布司他和別嘌醇治療組總體的不良心血管事件發生風險相似（HR 1.03，95 % CI，0.87-1.23），但是非布司他組的全因死亡率和心血管死亡率高於別嘌呤醇組。非布司他組患者心血管死亡率增加34 %（HR 1.34，95 % CI，1.03-1.73），全因死亡率增加 22 %（HR 1.22，95 % CI，1.01-1.47）。心血管死亡原因中心臟性猝死最常見，其中非布司他組83例（2.7 %），別嘌醇組56例（1.8 %）（William B, Kenneth G, Michael A, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378: 1200-1210）。此外，非布司他也可能會導致嚴重的胃腸道毒副作用、腎臟毒副作用、肝功能異常等。
目前為止，黃嘌呤氧化酶抑制劑，包括別嘌醇和非布司他，存在很大的猝死風險，以及十分嚴重的腎臟、肝臟、胃腸道等多種毒性問題，極大地限制了這類藥物的使用，造成了以黃嘌呤氧化酶作為靶點的抑制劑類的藥品研發品種仍然相對較少。
本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。
本發明的另一目的是提供上述化合物的製備以及它在醫藥領域的用途。
本發明的技術方案如下： 通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
（I） 其中， Y為N或C-R6； R1為氰基、硝基或鹵素； R2、R3或R4分別獨立地為氫、氘、氰基、鹵素、羥基、氨基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基；其中R2、R3或R4所涉及的各基團中的取代基各自獨立地選自氘、羥基、氰基、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基中的一種或多種； R5為C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、取代的C3-6環烷基、C3-6雜環烷基或取代的C3-6雜環烷基；其中R5所涉及的各基團中的取代基選自氘、氰基、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基或C3-6雜環烷基中的一種或多種； R6為氫、氘、鹵素、氰基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基或取代的C3-6環烷基；其中R6所涉及的各基團中的取代基選自氘、氰基、硝基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C3-6環烷基中的一種或多種； Ar為非取代或取代的下述基團：1,2,3-三氮唑基、吡唑基、吡啶基或噻吩基，其中Ar所涉及的各基團中的取代基選自氘、鹵素或C1-3烷基中的一種或多種；並且當Y為C- R6時，Ar僅為非取代的或取代1,2,3-三氮唑基團； R7為羧基或C2-6酯基。
在一種優選方案中，Ar為取代或非取代的下述基團：
Figure 02_image007
。
在一種優選方案中，Ar為取代或非取代的下述基團，且“*”為Ar與苯環的連接位點：
Figure 02_image009
。
在一種優選方案中，Ar所涉及的各基團中的取代基選自氘、鹵素或C 1-3烷基中的一種或多種。
在一種優選方案中，R 2、R 3或R 4分別獨立地為氫、氘、氰基或鹵素。
在一種優選方案中，R 5為C 3-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基、取代的C 3-6環烷基、C 3-6雜環烷基或取代的C 3-6雜環烷基；其中R 5所涉及的各基團中的取代基選自氘、氰基、硝基、鹵素、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基或C 3-6環烷基中的一種或多種。
在一種優選方案中，R 5為C 3-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基、取代的C 3-6環烷基、四氫呋喃、取代的四氫呋喃、四氫噻吩、取代的四氫噻吩、四氫吡咯或取代的四氫吡咯；其中R 5所涉及的各基團中的取代基選自氘、氰基、硝基、鹵素、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基或C 3-6環烷基中的一種或多種。
在一種更優選方案中，R 5為異丙基、正丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、四氫呋喃、四氫噻吩或四氫吡咯。
在一種優選方案中，R 6為氫、氘、鹵素、氰基或C 1-5烷基。
在一種優選方案中，本發明的化合物可選自：
Figure 02_image011
。
本發明還包括一種藥物組合物，它以本申請中所涉及的化合物或其藥學上可接受的鹽為活性物質，輔以藥學上可接受的輔料。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以應用在製備黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物方面，特別是應用在製備抗痛風藥物或抗高尿酸血症藥物方面。
本發明中所指出的各基團，如無其他明確限定，均具有以下含義： “H”，即氫，是指氕（1H），它是氫元素的主要穩定同位素。 “D”，或“氘”，是指氫的一種穩定形態同位素，也被稱為重氫，其元素符號為D。 “鹵素”，是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。 “羥基”，是指-OH基團。 “氨基”，是指-NH 2基團。 “烷基”，是指含有1-10個碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團（本申請書中提到的數位範圍，例如“1-10”，是指該基團，此時為烷基，可以含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至包括10個碳原子）。含1-4個碳原子的烷基稱為低級烷基。當低級烷基沒有取代基時，稱其為未取代的低級烷基。烷基可以選用C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 2-3烷基、C 2-4烷基等。具體的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“環烷基”，是指含有3-10個碳原子的飽和的環狀脂烴基，本申請書中提到的數位範圍，例如“3-10”，是指此時為環烷基的該基團，可以含3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子等，直至包括10個碳原子作為環原子。環烷基可以選用C 3-8環烷基、C 3-6環烷基、C 3-5環烷基、C 3-4環烷基、C 3-9環烷基、C 4-6環烷基等。具體的烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環已基、環庚基、環辛基等。環烷基可以是取代的或未取代的。
“雜環烷基”，是指含有3-10個環原子的飽和的環狀基團，它的環原子中含有一個或多個選自N、O、S的雜原子。本申請書中提到的數位範圍，例如“3-6”，是指此時為雜環烷基的該基團，可以含3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子等，直至包括6個碳原子作為環原子。雜環烷基可以選用C 3-8雜環烷基、C 3-6雜環烷基、C 3-5雜環烷基、C 3-4雜環烷基、C 3-9雜環烷基、C 4-6雜環烷基等。具體的烷基包括但不限於四氫呋喃、四氫吡咯、四氫噻吩、1,4-二氧六環、氧代螺[3,3]庚烷基、氧代螺[4,4]壬烷基、氧代螺[5,5]十一烷基、氧代螺[6,6]十三烷基、氧代二環[1,1,1]戊烷基、氧代二環[2,2,2]辛烷基、氧代二環[3,2,1]辛烷基、氮代螺[3,3]庚烷基、氮代螺[4,4]壬烷基、氮代螺[5,5]十一烷基、氮代螺[6,6]十三烷基、氮代二環[1,1,1]戊烷基、氮代二環[2,2,2]辛烷基或氮代二環[3,2,1]辛烷基等。雜環烷基可以是取代的或未取代的。
“鹵代烷基”，是指烷基中的一個、兩個、三個、四個或更多的氫被一種或多種鹵素所取代的烷基；其中的烷基可以選用C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 2-3烷基、C 2-4烷基等。它包括但不限於一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一溴甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
“烷氧基”，表示-O-（未取代的烷基）和-O-（未取代的環烷基）基團，其進一步表示-O-（未取代的烷基）。其中的烷基可以選用C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 2-3烷基、C 2-4烷基等。代表性實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基等。
“烷硫基”，表示-S-（未取代的烷基）和-S-（未取代的環烷基）基團，其進一步表示-S-（未取代的烷基）。其中的烷基可以選用C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 2-3烷基、C 2-4烷基等。代表性實施例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、環丙硫基等。
“氰基”，是指-CN基團。
“硝基”，是指-NO 2基團。
“羧基”，是指-COOH基團。
“1,2,3-三氮唑基”，是指
Figure 02_image013
中的任意一種。
“吡唑”，是指
Figure 02_image015
中的任意一種。
“噻吩”，是指
Figure 02_image017
中的任意一種。
“酯基”，是指“-C(=O)-O-烷基”基團，其中的烷基可以選用C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 2-3烷基、C 2-4烷基等。代表性實施例包括但不限於甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸正丙酯基、甲酸異丙酯基等。取代的酯基是指酯基中的氫被一個取代基所取代，或者酯基中的多個氫分別被相同或不同的取代基所取代。
“藥學上可接受的鹽”是包含通式（I）的化合物與有機酸或無機酸形成的鹽，表示保留母體化合物的生物有效性和性質的那些鹽。這類鹽包括但不限於： （1）與酸成鹽，通過母體化合物的游離鹼與無機酸或有機酸的反應而得，無機酸例如（但不限於）鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸例如（但不限於）乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、γ-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。 （2）存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子代替或者與有機鹼配位化合所生成的鹽，金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子，有機鹼例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“藥用組合物”指的是在此描述的一種或多種化合物或者它們的藥學上可接受的鹽和前藥與其它的化學成分，例如藥學上可接受的載體和賦形劑的混合物。藥用組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽或其易水解的前藥與其它藥用活性成分的藥物組合物。
本發明也包括上述任一化合物、其藥學上可接受的鹽，可以用本領域已知的方式配製成臨床上或藥學上可接受的任一劑型。用於口服給藥時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。製成口製劑時，可以加入適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。用於腸胃外給藥時，可以製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中常規方法生產，配製注射劑時，可以不加入附加劑，也可以根據藥物的性質加入適宜的附加劑。
本發明提供的化合物具有優異的黃嘌呤氧化酶抑制活性，它們還可以顯著降低高尿酸血症大鼠模型的血清尿酸水準，在抗痛風藥物、抗高尿酸血症藥物等方面具有潛在的應用價值。因為非布司他存在嚴重的心臟猝死、嚴重的腎臟毒性和肝臟毒性，本發明提供的化合物可能在降低藥物毒性方面具有一定的優勢，擁有良好的藥物開發前景。
通過以下實施例對本發明的檢測方法作進一步的說明，但這些實施例不對本發明構成任何限制。
實施例 1 ： 2-(3- 氰基 -1- 異丙基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-5- 甲基 ­-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸（ 7 ）的合成
Figure 02_image019
步驟A：在冰水浴下，將亞硝酸鈉（3.13 g，45.4 mmol）的水（20 mL）溶液滴加到含有5-氨基吲哚（5.0 g，37.8 mmol）、水（80 mL）和6 M鹽酸（18.9 mL）的混合物中。加完後，在該溫度下繼續攪拌30分鐘。然後滴入乙醯乙酸乙酯（10.8 g, 83.2 mmol），再滴入乙酸鈉（93.1 g, 1.13 mol）的水（100 mL）溶液調節pH值至中性。加完後，在該溫度下繼續攪拌30分鐘。過濾，濾液用二氯甲烷（300 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：10 ~ 2：3洗脫），得2-[2-(1H-吲哚-5-基)肼基]-3-氧代丁酸乙酯（1）（1.77 g）。收率為14.3%。 步驟B：將含有化合物1（1.50 g，5.49 mmol）、乙酸銨（4.23 g，54.9 mmol）、氯化銅（1.62 g, 12.1 mmol）和乙醇（20 mL）的混合物在回流下攪拌過夜。冷卻到室溫，用1 M鹽酸調節pH值至1 ~ 2。過濾，濾餅用柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：10 ~ 1：2洗脫），得2-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基­-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯（2）（700 mg）。收率為47.2%。 步驟C：在冰水浴下，將DMF（30.5 mg，0.418 mmol）滴加到草醯氯（53.00 mg，0.418 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中。加完後，混合物在該溫度下繼續攪拌0.5小時。再加入化合物2（100 mg，0.370 mmol），所得混合物在回流下攪拌1小時。加入THF（8 mL）和乙酸胺（1.80 g，23.4 mmol）的水（8 mL）溶液。升溫到80℃並繼續攪拌0.5小時。冷卻到室溫，加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2-(3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)- 5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯（3）粗品（100 mg）。該化合物不經純化直接用於下一步反應。MS (ESI，m/z)：299.2 [M+H] +。 步驟D：將含有化合物3粗品（100 mg）、鹽酸羥胺（26.5 mg，0.381 mmol）和吡啶（3 mL）的混合物在回流下攪拌1小時。冷卻到室溫，加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：10 ~ 1：3洗脫），得2-{3-[(羥基亞氨基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯（4）（80 mg）。步驟C和D兩步反應總收率為76.4%。MS (ESI，m/z)：314.2 [M+H] +。 步驟E：將含有化合物4（80 mg，0.255 mmol）、THF（1 mL）和硫代羰基二咪唑（132 mg，0.740 mmol）的混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：10 ~ 1：3洗脫），得2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基­-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯（5）（75 mg）。收率為99.6%。 1H NMR (DMSO-d 6，400 MHz) δ 12.52 (s，1H)，8.40 (d，J = 2.4 Hz，1H)，8.19 (d，J = 1.6 Hz，1H)， 8.00-7.97 (m，1H)，7.74 (d，J = 9.2 Hz，1H)，4.39 (q，J = 6.8 Hz，2H)，2.56 (s，3H)，1.36 (t，J = 6.8 Hz，3H)。 步驟F：將含有化合物5（75 mg，0.254 mmol）、碘代異丙烷（95 mg，0.559 mmol）、碳酸銫（166 mg，0.508 mmol）和乙腈（3 mL）的混合物在80℃攪拌過夜。冷卻到室溫。加入水（15 mL），用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：15 ~ 1：4洗脫），得2-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基­-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯（6）（70 mg）。收率為81.7%。 步驟G：將含有化合物6（60 mg，0.178 mmol）、水合氫氧化鋰（30 mg，0.715 mmol）、水（0.8 mL）和THF（3.2 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。用1 M鹽酸調節pH值至3 ~ 4。減壓蒸除溶劑，然後用製備HPLC分離純化，得2-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基­-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸（7）。 1H NMR (DMSO-d 6，400 MHz) δ 8.60 (s，1H)，8.18 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.02-7.94 (m，2H)，4.95-4.89 (m，1H)，2.55 (s，3H)，1.51 (d，J = 6.8 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：310.2 [M+H] +。
實施例 2 ： 2-(3- 氰基 -1- 異丙基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯（ 14 ）的合成
Figure 02_image021
步驟A：將含有5-硝基-1H-吲哚（30.0 g，185 mmol）、碘代異丙烷（69.2 g，407 mmol）、碳酸銫（121 g，370 mmol）和乙腈（500 mL）的混合物在80℃攪拌過夜。冷卻到室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：50 ~ 1：20洗脫），得1-異丙基-5-硝基-1H-吲哚（ 8）（38.0 g）。收率為100%。 步驟B：向化合物 8（38.0 g，185 mmol）的THF（50 mL）和甲醇（200 mL）溶液中加入10%鈀碳（4.0 g），加完後，所得混合物在氫氣下室溫攪拌60小時。通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗。減壓蒸除溶劑，得5-氨基-1-異丙基-1H-吲哚（ 9）（30.0 g）。收率為93.1%。 步驟C：在冰水浴下，將亞硝酸鈉（4.40 g，63.8 mmol）的水（30 mL）溶液滴加到含有化合物 9（10 g，57.4 mmol）、水（200 mL）和3 M鹽酸（54 mL）的混合物中，加完後，在該溫度下繼續攪拌1小時。然後在冰水浴下將該混合物滴入到含有3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯（15.2 g，106 mmol）、乙酸鈉（78.5 g，957 mmol）和水（500 mL）的混合物中。加完後，在該溫度下繼續攪拌30分鐘。用二氯甲烷（300 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：5洗脫），得2-[2-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)肼基]-3-氧代丙酸乙酯（ 10）（1.50 g）。收率為8.67%。 步驟D：將含有化合物 10（1.50 g，4.98 mmol）、乙酸銨（2.60 g，33.7 mmol）、氯化銅（1.26 g，7.42 mmol）和乙醇（18 mL）的混合物在回流下攪拌過夜。冷卻到室溫，加入水（80 mL）。用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：7洗脫），得2-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯（ 11）（310 mg）。收率為20.9%。 1H NMR (CDCl 3，400 MHz) δ 8.38 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.23 (s，1H)，8.00 (dd，J = 2.0，8.4 Hz，1H)，7.44 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.31 (d，J = 3.2 Hz，1H)，6.61 (d，J = 3.2 Hz，1H)，4.75-4.68 (m，1H)，4.48 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.56 (d，J = 6.8 Hz，6H)，1.45 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (ESI，m/z)：299.1 [M+H] +。 步驟E、F和G的實驗操作依次參見實施例1中的C、D和E，得2-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯（ 14）。 1H NMR (DMSO-d 6，400 MHz) δ 8.64 (s，1H)，8.61 (s，1H)，8.24 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.08-7.98 (m，2H)，4.98-4.89 (m，1H)，8.40 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.51 (d，J = 6.4 Hz，6H)，1.36 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (ESI，m/z)：324.2 [M+H] +。
實施例 3 ： 2-(3- 氰基 -1- 異丙基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸（ 15 ）的合成
Figure 02_image023
以化合物14為原料，合成化合物15的實驗操作參見實施例1中的步驟G。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.62 (s，1H)，8.52 (s，1H)，8.23 (s，1H)，8.07-7.97 (m，2H)，4.95-4.92 (m，1H)，1.51 (d，J = 5.6 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：296.1 [M+H]+。
實施例 4 ： 2-(3- 氰基 -1- 異丙基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸（ 24 ）的合成
Figure 02_image025
步驟A：在冰水浴下，將亞硝酸鈉（4.35 g，63.1 mmol）的水（50 mL）溶液滴加到5­-氨基-1H-吲唑（7.0 g，52.6 mmol）的3 M鹽酸（53 mL）中。加完後，在該溫度下繼續攪拌0.5小時。然後在冰水浴下將該混合物滴入到含有3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯（15.1 g, 105 mmol）、乙酸鈉（77.6 g, 946 mmol）、乙醇（40 mL）和水（400 mL）的混合物中。加完後，所得混合物在室溫下攪拌2小時。過濾，濾餅用水淋洗，得2-[2-(1H-吲唑-5-基)肼基]-3-氧代丙酸乙酯 （ 16）粗品（20.0 g）。該化合物不經純化直接用於下一步反應。 步驟B：將鹽酸羥胺（8.01 g，115 mmol）和乙酸鈉（18.9 g，231 mmol）加入到含有化合物 16粗品（20.0 g）、乙醇（100 mL）和水（50 mL）的混合物中。加完後，所得混合物在室溫下攪拌3小時。加入水（500 mL），用二氯甲烷（200 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2-[2-(1H-吲唑-5-基)肼基]-3-(羥基亞胺基)丙酸乙酯 （ 17）粗品（14.5 g）。該化合物不經純化直接用於下一步反應。 步驟C：將含有化合物 17粗品（14.5 g）、乙酸（100 mL）和乙酸酐（100 mL）的混合物在60℃攪拌4小時。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：30 ~ 1：7洗脫），得2-(1-乙醯基-1H-吲唑-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯 （ 18）（1.80 g）。步驟A、B和C三步反應總收率為11.4%。 1H NMR (CDCl 3，400 MHz) δ 8.59-8.56 (m，1H)，8.52 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.42-8.39 (m，1H)，8.26 (s，1H)，8.22 (s，1H)，4.49 (q，J = 7.2 Hz，2H)，2.82 (s，3H)，1.46 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (ESI，m/z)：300.2 [M+H] +。 步驟D：將含有化合物 18（1.80 g，6.01 mmol）、甲醇（20 mL）和氫氧化鈉（962 mg，24.1 mmol）的混合物在室溫下攪拌過夜。用1 M鹽酸調節pH值至1 ~ 2。過濾，濾餅用水淋洗，乾燥，得2-(1H-吲唑-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸 （ 19）（1.30 g）。收率為94.3%。 步驟E：在冰水浴下，將氯化亞碸（3.37 g，28.4 mmol）滴加到化合物 19（1.30 g，5.67 mmol）的甲醇（20 mL）溶液中，加完後，所得混合物在回流下攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，然後用二氯甲烷打漿，得2-(1H-吲唑-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯 （ 20）（1.30 g）。收率為94.2%。 步驟F：在冰水浴下，將碳酸鉀（2.73 g，19.7 mmol）和碘（2.50 g，9.87 mmol）加入到化合物 20（1.2 g，4.93 mmol）的DMF（6 mL）溶液中，加完後，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（50 mL），用硫代硫酸鈉溶液淬滅過量的碘。用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯 （ 21）（790 mg）。收率為43.4%。MS (ESI，m/z)：370.0 [M+H] +。 步驟G：將含有化合物 21（780 mg，2.11 mmol）、DMF（10 mL）、氰化鋅（520 mg，4.43 mmol）和四(三苯基磷)鈀（244 mg, 0.211mmol）的混合物在氮氣下120℃攪拌過夜。過濾除去不溶物。加入乙酸乙酯（90 mL），用飽和食鹽水（50 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2-(3-氰基-1H-吲唑-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯 （ 22）（400 mg）。收率為70.7%。MS (ESI，m/z)：269.1 [M+H] +。 步驟H和I實驗操作參見實施例1中的步驟F和G，得2-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸（ 24）。 1H NMR (DMSO-d 6，400 MHz) δ 13.74 (s，1H)，8.58 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8.31-8.23 (m，2H)，5.32-5.22 (m，1H)，1.55 (d，J = 6.4 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：296.9 [M+H] +。
實施例 5 ： 2-(3- 氰基 -1- 異丙基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸（ 28 ）的合成
Figure 02_image027
步驟A：將含有5-溴-1H-吲唑-3-甲腈（3.0 g，13.5 mmol）、碘代異丙烷（9.19 g，54.1 mmol）、碳酸銫（8.80 g，27.0 mmol）和DMF（50 mL）的混合物在80℃攪拌1.5小時。冷卻到室溫，過濾除去不溶物。加入水（200 mL），用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，合併的有機相依次用水（50 mL×2）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：50 ~ 1：30洗脫），得5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲腈（25）（2.10 g）和5-溴-2-異丙基-2H-吲唑-3-甲腈（26）（230 mg）。收率分別為58.9%和6.45%。化合物25：1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ 7.95 (d，J = 1.2 Hz，1H)，7.55 (dd，J = 1.2，8.8 Hz，1H)，7.45 (d，J = 8.8 Hz，1H)，4.93-4.87 (m，1H)，1.61 (d，J = 6.4 Hz，6H)。化合物26：1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ 7.92 (d，J = 1.2 Hz，1H)，7.72 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.46-7.44 (m，1H)，5.12-5.05 (m，1H)，1.70 (d，J = 6.4 Hz，6H)。 步驟B：將含有醋酸鈀（16.6 mg，0.0735 mmol）、2-雙環己基膦-2’,6’-二甲氧基聯苯（S-Phos）（60.3 mg，0.147 mmol）和THF（2 mL）的混合物在氮氣下攪拌30分鐘，然後加入化合物25（200 mg，0.735 mmol）、2-噻吩甲酸甲酯-5-硼酸（150 mg，0.808 mmol）和碳酸鉀（508 mg，3.67 mmol）的水（1 mL）溶液。加完後，所得混合物在45℃攪拌過夜。加入水（20 mL），用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：10洗脫），得2-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-噻吩-2-甲酸甲酯（27）（160 mg）。收率為66.9%。 步驟C的實驗操作參見實施例1中的步驟G，得2-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-噻吩-2-甲酸（28）。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.23 (s，1H)，8.07 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.96-7.93 (m，1H)，7.75 (s，2H)，5.27-5.17 (m，1H)，1.53 (d，J = 6.4 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：312.2 [M+H]+。
實施例 6 ： 1-(3- 氰基 -1- 異丁基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸（ 32 ）的合成
Figure 02_image029
步驟A：將含有1H-吡唑-4-甲酸乙酯（3.79 g，27.0 mmol）、5-溴-1H-吲唑-3-甲腈（3.0 g，13.5 mmol）、碳酸鉀（3.73 g，27.0 mmol）、碘化亞銅（2.57 g，13.5 mmol）、N,N’-二甲基乙二胺（1.19 g，13.5 mmol）和DMF（30 mL）的混合物在氮氣下110℃攪拌過夜。冷卻到室溫，加入乙酸乙酯（300 mL），過濾，濾液用飽和食鹽水（300 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經製備HPLC純化，得1-(3-氰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（29）（600 mg）。收率為15.8%。 步驟B：將含有化合物29（300 mg，1.07 mmol）、碘代異丙烷（328 mg，1.78 mmol）、碳酸銫（581 mg，1.78 mmol）和乙腈（3 mL）的混合物在70℃攪拌3小時。冷卻到室溫，過濾除去不溶物。加入水（30 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：35 ~ 1：7洗脫），得1-(3-氰基-1-異丁基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（30）（182 mg）。收率為50.4%。 步驟C：將含有化合物30（100 mg，0.296 mmol）、水合氫氧化鋰（49.8 mg，1.19 mmol）、水（0.6 mL）和THF（3.4 mL）的混合物在40℃攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，加入水（20 mL），用1 M鹽酸調節pH值至1 ~ 2。用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得1-(3-氨基甲醯基-1-異丁基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸（31）粗品（129 mg）。該化合物不經純化直接用於下一步反應。 步驟D：向化合物31粗品（120 mg）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸酐（792 mg，3.77 mmol）和吡啶（1.03 g，13.0 mmol），加完後，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯（100 mL），用1 M鹽酸（50 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物用製備HPLC純化，得1-(3-氰基-1-異丁基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸（32）。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 12.67 (s，1H)，9.23 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.22-8.13 (m，3H)，4.43 (d，J = 7.2 Hz，2H)，2.30-2.23 (m，1H)，0.88 (d，J = 6.4 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：310.3 [M+H]+。
實施例 7 ： 1-(3- 氰基 -1- 丙基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸（ 35 ）的合成
Figure 02_image031
合成化合物35的實驗操作參見實施例6中的步驟B、C和D，其中實施例6步驟B中的碘代異丁烷用1-溴丙烷替代。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.22 (s，1H)，8.43 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.22-8.13 (m，3H)，4.56 (t，J = 6.8 Hz，2H)，1.95-1.88 (m，2H)，0.85 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (ESI，m/z)：296.3 [M+H]+。
實施例 8 ： 1-(3- 氰基 -1- 異丙基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸（ 38 ）的合成
Figure 02_image033
合成化合物38的實驗操作參見實施例6中的步驟B、C和D，其中實施例6步驟B中的碘代異丁烷用溴代異丙烷替代。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.10 (s，1H)，8.39 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.21-8.12 (m，2H)，8.05 (s，1H)，5.27-5.20 (m，1H)，1.53 (d，J = 6.4 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：296.2 [M+H]+。
實施例 9 ： 2-(3- 氰基 -1- 環丙基甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸（ 41 ）的合成
Figure 02_image035
步驟A：將含有5-溴-1H-吲哚-3-甲腈（1.0 g，4.52 mmol）、環丙基溴甲烷（1.83 g，13.57 mmol）、碳酸銫（4.42 g，13.57 mmol）和乙腈（10 mL）的混合物在80℃攪拌4小時。冷卻到室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：4洗脫），得5-溴-1-環丙基甲基-1H-吲哚-3-甲腈（39）（1.18 g）。收率為94.9%。 步驟B：向化合物39（940 mg，3.42 mmol）和1,2,3-三氮唑-4-甲酸甲酯（1.30 g，10.3 mmol）的甲苯（25 mL）溶液中加入磷酸鉀（2.18 g，10.25 mmol）、雙(二亞苄基丙酮)鈀（295 mg，0.512 mmol）和2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯（493 mg，1.02 mmol），加完後，所得混合物在氮氣下115℃攪拌過夜。加入乙酸乙酯（100 mL），過濾，濾液用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝2：7洗脫），得2-(3-氰基-1-環丙基甲基-1H-吲哚-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯（40）（211 mg）。收率為19.2%。 步驟C：將含有化合物40（50 mg，0.155 mmol）、水合氫氧化鋰（26.1 mg，0.622 mmol）、水（1 mL）和THF（4 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（10 mL），用1 M鹽酸調節pH值至1 ~ 2。用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物用製備HPLC純化，得2-(3-氰基-1-環丙基甲基-1H-吲哚-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸（41）。 1H NMR (DMSO-d 6，400 MHz) δ 8.54 (s，1H)，8.52 (s，1H)，8.24 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.08-7.98 (m，2H)，4.20 (d，J = 7.2 Hz，2H)，1.37-1.32 (m，1H)，0.59-0.55 (m，2H)，0.48-0.45 (m，2H)。MS (ESI，m/z)：307.9 [M+H] +。
實施例 10 ： 2-[3- 氰基 -1(- 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸（ 44 ）的合成
Figure 02_image037
合成化合物44的實驗操作參見實施例9，其中實施例9步驟A中的環丙基溴甲烷用3-碘四氫呋喃替代。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.53 (s，1H)，8.48 (s，1H)，8.24 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.09-8.00 (m，2H)，5.44-5.40 (m，1H)，4.20-4.12 (m，1H)，3.99-3.98 (m，2H)，3.87-3.83 (m，1H)，2.58-2.54 (m，1H)，2.22-2.21 (m，1H)。MS (ESI，m/z)：323.9 [M+H]+。
實施例 11 ： 2-(3- 氰基 -1- 環丁基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸（ 47 ）的合成
Figure 02_image039
合成化合物47的實驗操作參見實施例9，其中實施例9步驟A中的環丙基溴甲烷用溴代環丁烷替代。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.69 (s，1H)，8.51 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.04 (dd，J = 2.0，8.8 Hz，1H)，7.91 (d，J = 8.8 Hz，1H)，5.15-5.11 (m，1H)，2.55-2.52 (m，2H)，2.49-2.48 (m，2H)，1.91-1.86 (m，2H)。MS (ESI，m/z)：308.0 [M+H]+。
實施例 12 ： 1-(3- 氰基 -1- 環丙基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸（ 50 ）的合成
Figure 02_image041
步驟A：將含有化合物5-溴-1H-吲唑-3-甲腈（2.0 g，9.01 mmol）、環丙基硼酸（1.55 g，18.0 mmol）、醋酸銅（1.64 g，9.01 mmol）、叔丁醇鉀（1.01 g，9.01 mmol）、DMAP（3.30 g，27.0 mmol）和甲苯（400 mL）的混合物在氮氣下95℃攪拌過夜。冷卻到室溫，加入乙酸乙酯（400 mL），通過矽藻土過濾除去不溶物。濾液用飽和食鹽水（100 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：7洗脫），得5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-甲腈（ 48）（630 mg）。收率為26.7%。 步驟B：將含有1H-吡唑-4-甲酸乙酯（53.5 mg，0.382 mmmol）和化合物 48（100 mg，0.382 mmol）、碳酸鉀（105 mg，0.763 mmol）、碘化亞銅（72.7 mg，0.382 mmol）、N,N’-二甲基乙二胺（33.6 mg，0.382 mmol）和DMF（2 mL）的混合物在氮氣下110℃攪拌3小時。冷卻到室溫，加入水（20 mL），用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：4洗脫），得1-(3-氰基-1-環丙基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（ 49）（100 mg）。收率為81.5%。 步驟C：將含有化合物 49（100 mg，0.311 mmol）、水合氫氧化鋰（26.1 mg，0.622 mmol）、水（0.5 mL）和THF（2 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（10 mL），用1 M鹽酸調節pH值至3 ~ 4，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，然後用製備HPLC純化，得1-(3-氰基-1-環丙基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸（ 50）。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 12.68 (s，1H)，9.23 (s，1H)，8.45 (t，J = 0.8 Hz，1H)，8.26-8.23 (m，1H)，8.11-8.09 (m，2H)，4.10 (t，J = 5.2 Hz，1H)，1.24-1.22 (m，4H)。MS (ESI，m/z)：293.9 [M+H]+。
實施例 13 ： 1-(7- 氟 -3- 碘 -1- 異丙基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸（ 54 ）的合成
Figure 02_image043
步驟A：將含有1H-吡唑-4-甲酸乙酯（1.30 g，9.30 mmol）和5-溴-7-氟-1H-吲唑（2.0 g，9.30 mmol）、碳酸鉀（2.57 g，18.6 mmol）、碘化亞銅（1.77 g，9.30 mmol）、N,N’-二甲基乙二胺（820 mg，9.30 mmol）和DMF（40 mL）的混合物在氮氣下110℃攪拌3小時。冷卻到室溫，加入水（120 mL），用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併的有機相依次用水（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：30 ~ 5：1洗脫），得1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（51）（2.10 g）。收率為82.3%。 步驟B：在冰水浴下，將碳酸鉀（4.23 g，30.6 mmol）和碘（3.89 g，15.3 mmol）加入到化合物51（2.10 g，7.66 mmol）的DMF（40 mL）溶液中，加完後，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（120 mL），用乙酸乙酯（150 mL×2）萃取，合併的有機相依次用水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：5 ~ 5：1洗脫），得1-(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（52）（1.0 g）。收率為32.6%。 步驟C：將含有化合物52（790 mg，1.97 mmol）、溴代異丙烷（720 mg，5.85 mmol）、碳酸銫（1.92 g，5.89 mmol）和乙腈（14 mL）的混合物在60℃攪拌過夜。冷卻到室溫，過濾除去不溶物。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：20 ~ 1：3洗脫），得1-(7-氟-3-碘-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（53）（550 mg）。收率為69.8%。 步驟D：將含有化合物53（220 mg，0.497 mmol）、2 M氫氧化鈉溶液（4 mL）和THF（1 mL）的混合物在50℃攪拌0.5小時。加入水（15 mL），用二氯甲烷（10 mL×2）萃取，產物在水相。水相用2 M鹽酸調節pH值至2 ~ 3，過濾，濾餅用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得1-(7-氟-3-碘-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸（54）。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.21 (s，1H)，8.13 (s，1H)，8.09 (d，J = 1.6 Hz，0.5H)，8.06 (d，J = 1.6 Hz，0.5H)，7.84 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.11-5.05 (m，1H)，1.54 (d，J = 6.4 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：414.9 [M+H]+。
實施例 14 ： 1-(3- 氰基 -7- 氟 -1- 異丙基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸（ 55 ）的合成
Figure 02_image045
以化合物54為原料，合成化合物55的實驗操作參見實施例4中的步驟G。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.28 (s，1H)，8.34 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.17-8.14 (m，2H)，5.24-5.19 (m，1H)，1.59 (d，J = 6.4 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：314.1 [M+H]+。
實施例 15 ： 2-(3- 氰基 -1- 異丙基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 異煙酸（ 57 ）的合成
Figure 02_image047
步驟A：化合物25（500 mg，1.89 mmol）、聯硼酸頻那醇酯（721 mg，2.84 mmol）、乙酸鉀（557 mg，5.68 mmol）和1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（139 mg, 0.190 mmol,）和二氧六環（10 mL）的混合物在80℃攪拌過夜。冷卻到室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗。減壓蒸除溶劑，產物經柱層析純化（200 ~ 300目矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：10洗脫），得1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)1H-吲唑-3-甲腈（56）（360 mg）。收率為61.2%。 步驟B：向含有化合物56（200 mg，0.642 mmol）、2-溴吡啶-4-甲酸（130 mg，0.643 mmol）、碳酸鉀（178 mg，1.29 mmol）、二氧六環（2.5 mL）和水（0.5 mL）的混合物中加入[1,1’-雙(二苯基膦)茂鐵]二氯化鈀（52 mg，0.064 mmol），加完後，所得混合物在氮氣下85℃攪拌2小時。冷卻到室溫，加入水（50 mL），用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，產物在水相。水相用1 M鹽酸調節pH值至3 ~ 4，然後用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，產物用製備HPLC純化，得2-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)異煙酸（57）。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.88 (d，J = 4.8 Hz，1H)，8.65 (s，1H)，8.50 (s，1H)，8.40 (dd，J = 1.6，9.2 Hz，1H)，8.13 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.82 (d，J = 8.8 Hz，1H)，5.30-5.23 (m，1H)，1.58 (d，J = 6.8 Hz，6H)。MS (ESI，m/z)：307.3 [M+H]+。
實施例 16：黃嘌呤氧化酶活性抑制試驗 一、原理 利用黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）和辣根過氧化物酶（Horseradish Peroxidase，HRP）及其底物的雙酶偶聯反應來測試黃嘌呤氧化酶的活性抑制。首先黃嘌呤氧化酶氧化次黃嘌呤產生黃嘌呤和過氧化氫，並進一步氧化黃嘌呤產生尿酸和過氧化氫。然後辣根過氧化物酶催化過氧化氫與10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine（Ampliflu Red）反應產生強螢光化合物試鹵靈（Resorufin），用螢光酶標儀測定試鹵靈的螢光強度與黃嘌呤氧化酶活性成正比。 二、試驗試劑與設備 非布司他（Febuxostat）購自北京聯本醫藥化學技術有限公司；XO、Ampliflu Red和次黃嘌呤購自Sigma-Aldrich Co., LLC；HRP購自上海源葉生物技術有限公司；96孔聚丙烯反應板購自Greiner Bio One；DMSO購自國藥集團化學試劑有限公司。 Vitor X4酶標儀購自Perkin Elmer, Inc。 三、試驗化合物及反應溶液的配製 將一定量的試驗化合物 15 、 24 、 28 、 32 、 35 、 38 、 41 、 44 、 47 、 50 、 57和對照化合物非布司他溶解於DMSO（國藥集團化學試劑有限公司產品）。在96孔聚丙烯反應板中用DMSO將試驗化合物2.5倍系列稀釋的200倍濃度溶液。並進一步在超純水中稀釋得到3倍濃度的系列稀釋溶液。 反應溶液A：在0.1 M Tris-HCl（pH7.5）緩衝溶液中配製6 mU/mL的黃嘌呤氧化酶溶液。 反應溶液B：在0.1 M Tris-HCl（pH 7.5）緩衝溶液中配製0.6 U/mL的辣根過氧化物酶溶液，0.15 mM的Ampliflu Red和0.3 mM的次黃嘌呤的混合液。該溶液在4℃下避光，現配現用。 四、試驗方法與結果 取9 μL反應溶液A，與9 μL試驗化合物的3倍濃度系列稀釋溶液混合於96孔測試板中，置於平板振盪器上，在30℃以100 rpm混合30分鐘。再加入9 μL反應溶液B。在30℃進行30分鐘的酶學反應。用酶標儀測量在激發光530 nm和發射光590 nm處的螢光強度。以無黃嘌呤氧化酶對照的螢光強度為0%，不含試驗化合物對照的螢光強度為100%，使用軟體Graph Pad Prism 5計算試驗化合物和對照化合物的50%抑制濃度（IC 50）。 試驗結果見表1。從表1中結果看出，本發明提供的化合物在體外藥理測試中表現出了優異的黃嘌呤氧化酶抑制作用。 表1 各化合物的黃嘌呤氧化酶抑制劑活性IC 50
化合物編號 IC 50（nM） 化合物編號 IC 50（nM）
15 1.84 41 1.72
24 3.65 44 9.58
28 7.91 47 1.71
32 5.11 50 9.89
35 11.83 57 2.89
38 3.24 非布司他 2.96
實施例 17 ：化合物對治療大鼠高尿酸血症的實驗研究 一、實驗材料 1. 受試藥物 化合物 15 、 24和 38均為白色粉末，化合物 57為淺黃色粉末，臨用前採用0.5% CMC-Na研磨，配成相應濃度（0.2和0.4 mg/mL）混懸液供灌胃。 非布司他，購自Sigma，臨用前採用0.5% CMC-Na研磨，配成相應濃度（0.2和0.4 mg/mL）混懸液供灌胃。 2. 動物及飼養 2.1 動物種屬和來源 SD大鼠，SPF級，雄性，體重180-220 g，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公公司，生產許可證號：SCXK（滬）2017-0005，品質合格證號：20170005050604。 2.2 飼養條件 大鼠均飼養於獨立送風籠具中，空氣潔淨度10000級，實驗室溫度26±2℃；相對濕度60%~80%；每小時空氣交換次數：10~15次/小時；光照週期：12（日）/12（夜）小時，每籠3只。 飼料：鼠全價顆粒飼料，購自中國江蘇省協同醫藥生物工程有限責任公司，其品質符合GB14924.1-2001《實驗動物配合飼料通用品質標準》。 墊料：滅菌顆粒墊料，購自中國江蘇省協同醫藥生物工程有限責任公司。 飲水：飲用純化水，經酸化後自由飲用。 3. 主要儀器設備 Varioskan LUX多功能微孔板讀數儀購自美國Thermo；BS210S精密電子天平（0.1mg~10g）購自德國賽多利斯；FEJ-200電子天平（0.1~200g）購自福州富日衡之寶電子有限公司；Pacific TII+Genpure XCAD PLUS UV/TOC/UF純水超純水系統購自美國Thermo。 4. 主要試劑 尿酸檢測試劑盒（磷鎢酸還原法），批號：20210515，購自南京建成生物工程研究所；氧嗪酸鉀，貨號O0164，批號T6GKM-TA，購自日本東京化成工業株式會社（TCI）；羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），批號20170810，化學純，購自國藥集團化學試劑有限公司。 二、實驗方法 1. 分組 SD大鼠72只，雄性，適應一周後，體重約為200-230g。按體重分層隨機分為10組，每組6只，分別為：（1）正常組（0.5% CMC-Na），（2）模型組（0.5% CMC-Na），（3）非布司他1 mg/kg，（4）非布司他2 mg/kg，（5）化合物 15，1 mg/kg，（6）化合物 15，2 mg/kg，（7）化合物 24，1 mg/kg，（8）化合物 24，2 mg/kg，（9）化合物 38，1 mg/kg，（10）化合物 38，2 mg/kg，（11）化合物 57，1 mg/kg，（12）化合物 57，2 mg/kg。各組藥物配成相應濃度混懸液，給藥體積均為0.5mL/100g。 2. 模型建立、給藥方案與及檢測指標 各組大鼠購入適應飼養完畢，禁食12 h，分別用氧嗪酸鉀按300 mg/kg 劑量 ip造模，造模後0.5 h各受試藥物組分別灌胃給藥1次。分別於氧嗪酸鉀注射前以及氧嗪酸鉀注射後1、3、5 h經眼眶後靜脈叢採血，3500 rpm離心10 min，取血清30 μL測定各時間點尿酸水準。 隨後連續2天，大鼠每天用氧嗪酸鉀按300 mg/kg 劑量ip造模，同時造模後各受試藥物組分別灌胃給藥1次。給藥第3天時取禁食12 h大鼠，同第1天試驗方法，分別於氧嗪酸鉀注射前以及氧嗪酸鉀注射給藥後1、3、5 h經眼眶後靜脈叢採血，3500 rpm離心10 min，取血清30 μL測定各時間點尿酸水準。 3. 資料處理與統計方法 各試驗計量資料均以（平均數）±s（標準差）表示，組間比較採用ANOVA-Dunnett T檢驗考察顯著性，以P ＜ 0.05作為顯著性指標，P ＜ 0.01作為極顯著性指標。 三、實驗結果 1. 給藥1天對大鼠血清尿酸水準的影響 與正常組相比，模型組在造模後1、3、5 h血清尿酸水準顯著升高（P ＜ 0.01）。與同時間點模型組相比，非布司他的1和2 mg/kg組均可顯著降低造模後1、3、5 h的血清尿酸水準（P ＜ 0.01）。與模型組比較，化合物 15的2 mg/kg組可顯著降低造模後1 h的血清尿酸水準（P ＜ 0.01），化合物 24的1和2 mg/kg組均可顯著降低造模後1 h的血清尿酸水準（P ＜ 0.01），化合物 38的1和2 mg/kg組均可顯著降低造模後1、3、5 h的血清尿酸水準（P ＜ 0.01），化合物 57的1和2 mg/kg可顯著降低造模後1、3、5h的血清尿酸水準（P ＜ 0.01或P ＜ 0.05）。結果見表2。 表2. 給藥1天對氧嗪酸鉀誘發的高尿酸血症大鼠血清尿酸水準的影響（
Figure 02_image049
±s）
組別 劑量 (mg/kg) 動物數量 尿酸（μmol/L）
0 h 1 h 3 h 5 h
正常組 — 6 77.3±5.0 83.1±3.6 77.7±11.4 91.0±3.9
模型組 — 6 65.1±4.1 122.7±15.4 ## 140.0±13.8 ## 112.6±13.5 ##
非布司他 1 6 81.3±7.8 76.4±11.4** 91.3±13.3** 65.7±12.4**
2 6 67.2±1.9 59.7±6.6** 60.7±15.0** 52.4±6.6**
化合物 15 1 6 72.0±6.7 104.3±20.3 121.6±12.2 118.4±15.3
2 6 74.1±10.3 98.1±6.3** 130.7±11.5 109.7±22.5
化合物 24 1 6 65.3±5.8 96.2±9.3** 131.0±18.9 96.8±13.6
2 6 77.6±9.2 96.8±5.4** 126.4±14.4 105.1±16.6
化合物 38 1 6 75.6±6.8 70.6±7.7** 74.6±19.6** 64.3±10.6**
2 6 73.1±6.7 66.5±7.5** 77.4±9.2** 56.8±4.0**
化合物 57 1 6 71.2±8.3 74.7±11.3** 99.5±12.4* 85.7±8.5**
2 6 74.5±8.9 64.0±13.5** 107.4±12.5 94.8±6.4*
注： ##P ＜ 0.01，與同時間點溶劑組比較；**P ＜ 0.01，與同時間點模型組比較。 2. 給藥3天對大鼠血清尿酸水準的影響 與正常組相比，氧嗪酸鉀模型組在造模後1、3 h血清尿酸水平均顯著升高（P ＜ 0.01）。與相同時間點模型組相比，非布司他的1和2 mg/kg組均可顯著降低造模後1、3、5 h的血清尿酸水準（P ＜ 0.05或P ＜ 0.01）。與模型組比較，化合物 24的2 mg/kg組均可顯著降低造模後3 h的血清尿酸水準（P ＜ 0.01），化合物 38的1和2 mg/kg組均可顯著降低造模後1、3、5 h的血清尿酸水準（P ＜ 0.01），化合物 57的1和2 mg/kg可顯著降低造模後1、3h的血清尿酸水準（P ＜ 0.01）。結果見表3。 表3. 給藥3天對氧嗪酸鉀誘發的高尿酸血症大鼠血清尿酸水準的影響（
Figure 02_image049
±s）
組別 劑量 (mg/kg) 動物數量 尿酸（μmol/L）
0 h 1 h 3 h 5 h
正常組 — 6 77.3±5.0 83.1±3.6 77.7±11.4 91.0±3.9
模型組 — 6 65.1±4.1 122.7±15.4 ## 140.0±13.8 ## 112.6±13.5 ##
非布司他 1 6 66.0±11.3 53.0±12.0** 71.4±23.5** 61.1±8.1*
2 6 65.5±8.8 47.5±7.9** 51.8±6.7** 49.2±2.4**
化合物 15 1 6 70.9±12.8 78.4±12.1 166.1±37.5 100.0±12.5
2 6 64.1±4.8 88.2±21.3 139.8±32.7 97.6±21.0
化合物 24 1 6 87.8±16.2 105.5±12.7 155.3±38.2 102.6±8.3
2 6 90.4±9.1 97.2±27.5 104.0±5.8** 97.0±14.6
化合物 38 1 6 61.0±5.7 62.1±14.1** 69.4±16.1** 55.1±5.8**
2 6 60.9±8.1 54.4±5.1** 73.1±9.4** 58.1±9.6**
化合物 57 1 6 70.8±8.6 57.5±9.3** 75.3±6.3** 90.0±5.9
2 6 72.7±15.6 63.6±11.7** 75.2±16.9** 81.1±8.0
注：## P ＜ 0.01，與同時間點溶劑組比較；**P ＜ 0.01，與同時間點模型組比較。
Figure 111116551-A0101-11-0001-2

Claims (10)

  1. 一種通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    （I） 其中， Y為N或C-R 6； R 1為氰基、硝基或鹵素； R 2、R 3或R 4分別獨立地為氫、氘、氰基、鹵素、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或取代的C 1-6烷氧基；其中R 2、R 3或R 4所涉及的各基團中的取代基各自獨立地選自氘、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基中的一種或多種； R 5為C 1-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基、取代的C 3-6環烷基、C 3-6雜環烷基或取代的C 3-6雜環烷基；其中R 5所涉及的各基團中的取代基選自氘、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基中的一種或多種； R 6為氫、氘、鹵素、氰基、C 1-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、取代的C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或取代的C 3-6環烷基；其中R 6所涉及的各基團中的取代基選自氘、氰基、硝基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基或C 3-6環烷基中的一種或多種； Ar為非取代或取代的下述基團：1,2,3-三氮唑基、吡唑基、吡啶基或噻吩基，其中Ar所涉及的各基團中的取代基選自氘、鹵素或C 1-3烷基中的一種或多種；並且當Y為C- R 6時，Ar僅為非取代的或取代1,2,3-三氮唑基團；以及 R 7為羧基或C 2-6酯基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar為取代或非取代的下述基團：
    Figure 03_image007
    ， 其中Ar所涉及的各基團中的取代基選自氘、鹵素或C1-3烷基中的一種或多種。
  3. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2、R 3或R 4分別獨立地為氫、氘、氰基或鹵素。
  4. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5為C 3-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基、取代的C 3-6環烷基、C 3-6雜環烷基或取代的C 3-6雜環烷基；其中R 5所涉及的各基團中的取代基選自氘、氰基、硝基、鹵素、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基或C 3-6環烷基中的一種或多種。
  5. 如請求項4所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5為C 3-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基、取代的C 3-6環烷基、四氫呋喃、取代的四氫呋喃、四氫噻吩、取代的四氫噻吩、四氫吡咯或取代的四氫吡咯；其中R 5所涉及的各基團中的取代基選自氘、氰基、硝基、鹵素、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基或C 3-6環烷基中的一種或多種。
  6. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6為氫、氘、鹵素、氰基或C 1-5烷基。
  7. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 7為羧基。
  8. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物選自：
    Figure 03_image011
    。
  9. 一種藥物組合物，它以請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽為活性物質，輔以藥學上可接受的輔料。
  10. 一種如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物方面的用途，特別是在製備抗痛風藥物或抗高尿酸血症藥物方面的用途。
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