JPS642116B2

JPS642116B2 -

Info

Publication number: JPS642116B2
Application number: JP54158828A
Authority: JP
Inventors: Eiji Ooki; Sadao Oida; Akira Yoshida; Teruo Hayashi; Shinichi Sugawara
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1979-12-07
Filing date: 1979-12-07
Publication date: 1989-01-13
Also published as: JPS5681591A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式を有するペネム―３―カルボン酸誘導体およびそ
の薬理上許容される塩である。

式中、R¹は水素原子または水酸基で置換され
たアルキル基を示し、Ａはアルキレン基を示し、
R²は水素原子またはエステル残基を示す。

R¹のアルキル基は、たとえばメチル、エチル、
プロピルまたはペンチルがあげられる。

Ａのアルキレン基は、たとえばメチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、オクタメチレンまたはデカメチレンがあ
げられる。

R²のエステル残基は、たとえばメトキシメチ
ル、エトキシメチル、１―メトキシエチル、１―
エトキシエチル、ｎ―プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ｎ―プトキシメチル、イソブト
キシメチルのようなアルコキシアルキル基：アセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ―
ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族
アシルオキシメチル基；１―メトキシカルボニル
オキシエチル、１―エトキシカルボニルオキシエ
チル、１―ｎ―プロポキシカルボニルオキシエチ
ル、１―イソプロポキシカルボニルオキシエチ
ル、１―ｎ―ブトキシカルボニルオキシエチル、
１―イソブトキシカルボニルオキシエチルのよう
な１―低級アルコキシカルボニルオキシエチル基
またはフタリジル基があげられる。

式（）を有する塩は、たとえばリチウム、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
のような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シ
クロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアン
モニウムのようなアンモニウム塩類並びに式(1)を
有する化合物のアミジン基に対する塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸のような無機酸の塩あるいは
トリフルオル酢酸、シユウ酸、マレイン酸、酒石
酸のような有機酸の塩があげられる。

式（）における特に好適な化合物としては、
R¹が水素原子、ヒドロキシメチル基、α―ヒド
ロキシエチル基であり、Ａがエチレン基、トリメチレン基またはテトラ
メチレン基であり、 R²が水素原子またはピパロイルオキシメチル、
１―エトキシカルボニルオキシエチルもしくはフ
タリジルである化合物をあげることができる。

なお、式（）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基づく光学異性体および立体異性体が
存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示さ
れているが、これによつて本発明の記載の範囲は
限定されるものではない。しかしながら、好適に
は５位の炭素原子がペニシリン類と同一の配位、
すなわちＲ配位を有する化合物を選択することが
できる。

さきに本発明者等は新規な２―置換アルキルチ
オ―ペネム―３―カルボン酸誘導体が、強い抗菌
活性を有する化合物であることを見い出したが
（特願昭53―81658号および特願昭54―44050号）、
更に広範囲の菌に有効な化合物を開発する目的で
鋭意研究を重ねた結果式（）で表わされるその
２位側鎖におけるアミノ基にイミドイル基を導入
した新規な化合物が安定性を増大するのみなら
ず、優れた抗菌性を示す化合物であることを見い
出して本発明を完成するに至つた。

本発明によつて得られる式（）を有する化合
物としては、例えば以下に記載する化合物があげ
られる。

(1) ２―〔〔２―〔（ホルムイミドイル）アミノ〕
エチル〕チオ〕ペネム―３―カルボン酸あるい
はそのナトリウム塩、カリウム塩若しくは塩酸
塩 (2) ２―〔〔２―（ホルムイミドイル）アミノ〕
エチル〕チオ〕―６―（１―ヒドロキシエチ
ル）ペネム―３―カルボン酸あるいはそのナト
リウム塩、カリウム塩若しくは塩酸塩 (3) ２―〔〔２―〔（ホルムイミドイル）アミノ〕
エチル〕チオ〕―６―（ヒドロキシメチル）ペ
ネム―３―カルボン酸あるいはそのナトリウム
塩、カリウム塩若しくは塩酸塩 (4) ２―〔〔３―〔（ホルムイミドイル）アミノ〕
プロピル〕チオ〕―６―（ヒドロキシメチル）
ペネム―３―カルボン酸あるいはそのナトリウ
ム塩、カリウム塩若しくは塩酸塩 (5) ２―〔〔３―ホルムイミドイル）アミノ〕プ
ロピル〕チオ〕―６―（１―ヒドロキシエチ
ル）ペネム―３―カルボン酸あるいはそのナト
リウム塩、カリウム塩若しくは塩酸塩 (6) ２〔〔３―〔（ホルムイミドイル）アミノ〕プ
ロピル〕チオ〕ペネム―３―カルボン酸あるい
はそのナトリウム塩、カリウム塩若しくは塩酸
塩 (7) ２―〔〔４―〔（ホルムイミドイル）アミノ〕
ブチル〕チオ〕―６―（１―ヒドロキシエチ
ル）ペネム―３―カルボン酸あるいはそのナト
リウム塩、カリウム塩若しくは塩酸塩 (8) ２―〔〔２―〔（ホルムイミドイル）アミノ〕
エチル〕チオ〕―６―（１―ヒドロキシエチ
ル）ペネム―３―カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステルあるいはその塩酸塩若しくは臭
化水素酸塩 (9) ２―〔〔３―〔（ホルムイミドイル）アミノ〕
プロピル〕チオ〕―６―（１―ヒドロキシエチ
ル）ペネム―３―カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステルあるいはその塩酸塩若しくは臭
化水素酸塩 (10) ２―〔〔３―（ホルムイミドイル）アミノ〕
プロピル〕チオ〕ペネム―３―カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステルあるいはその塩酸
塩若しくは臭化水素酸塩本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6R）配位および（5R，
6S）配位を有する化合物並びに６位アルキル置
換基のα位に水酸基を有する場合にはその配位が
Ｒ配位である化合物をあげることができる。

本発明の式（）を有する化合物は式〔式中、R¹′は水素原子または保護されていて
もよい水酸基で置換されたアルキル基を示し、
R⁷は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示し、Ａは前述したものと同意義を示す。〕を有するペネム―３―カルボン酸化合物をアルカ
リ性条件下で一般式（式中、Ｘ，X′は同一または異なつてハロゲ
ン原子を表わす。）を有するイミドハライド化合物または一般式（式中、Ｘは前述したものと同意義を示し、
R⁸はアルキル基を表わし、Ｙは酸素原子または
硫黄原子を表わす。）若しくは一般式 R⁸Y―CH―NH （）（式中R⁸およびＹは前述したものと同意義を
示す。）を有するイミドエステル化合物と反応させて一般
式（式中R₁′，R⁷およびＡは前述したものと同意
義を示し、Ｚは対イオンを表わす。）を有する化合物を得て、次いで必要ならば得られ
る化合物よりR¹′およびR⁷に含まれるそれぞれ対
応する保護基を除去して水酸基またはカルボキシ
ル基を復元する反応に付することによつて得るこ
とができる。

式（）を有する化合物のR¹′としては前述し
たR¹と同意義を有するかまたはベンジルオキシ
カルボニルオキシ、Ｐ―ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシのようなアラルキルオキシカルボ
ニルオキシ基もしくはtert―ブチルジメチルシリ
ルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ
基を有するアルキル基を表わし、R⁷におけるカ
ルボキシル基の保護基としては、本反応後に所望
に応じて行なわれる保護基の除去工程においても
化合物の他の部分に影響を与えないものあるいは
前述したR²と同意義を有するエステル基を形成
するものであれば特に限定はなく、前者の例とし
てはメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ル、ｎ―ブチル、イソブチル、tert―ブチル、
tert―アミルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の
低級アルキル基；２―ヨードエチル、２，２―ジ
ブロムエチル、２，２，２―トリクロルエチル、
２，２，２―トリブロムエチルのようなハロゲノ
低級アルキル基；ベンジル、ｐ―メトキシベンジ
ル、ｏ―ニトロベンジル、ｐ―ニトロベンジルの
ようなアラルキル基；ベンズヒドリル基またはト
リメチルシリル、ジメチル―tert―ブチルシリル
のようなトリ低級アルキルシリル基等の保護基を
あげられる。

さらに、式（）および（）を有する化合物
のＸおよびX′としては例えば塩素、臭素、ヨウ
素のようなハロゲン原子が好適であり、式（）
および（）を有する化合物のR⁸としては、メ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ
―ブチル、イソブチルのような低級アルキル基が
好適である。

式（ａ）を有する化合物を製造する反応は、
式（）を有する化合物を好適にはPH８乃至９付
近のアルカリ性条件下で式（）を有するイミド
ハライド化合物または式（）若しくは（）を
有するイミドエステル化合物と反応させることに
よつて実施することができる。反応に使用される
アルカ試剤としては特に限定はないが、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウムの
ようなアルカリ士類金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩が
好適である。本反応は水性溶剤の存在下で実施さ
れるが、使用される溶剤としては水あるいは水と
メタノール、エタノール、ｎ―プロパノールのよ
うなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸ジアル
キルアミド類若しくはアセトニトリルのようなニ
トリル類などの有機溶剤との混合溶剤が好適であ
る。反応温度は０℃乃至室温付近の比較的低温が
好適である。反応に要する時間は原料化合物の種
類および反応温度などによつて異なるが、通常は
５分間乃至１時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（ａ）は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物の液性を中性付近となし、ダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）のような多孔性吸着樹
脂を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、日
的化合物の溶出する部分を分取して、凍結乾燥す
ることによつて得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、再沈澱法などによつ
てさらに精製することができる。

次いで、得られた化合物（ａ）は必要に応じ
て常法に従つてカルボキシル基の保護基の除去処
理を行なつて、カルボン酸誘導体に変換すること
ができる。保護基の除去はその種類によつて異な
るが、一般にこの分野の技術で知られている方法
によつて除去されるが、好適には式（ａ）を有
する化合物のうちの置換基R⁷がハロゲノアルキ
ル基、アラルキル基またはベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２，２―ジブロムエ
チル、２，２，２―トリクロルエチルのようなハ
ロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸
が好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ―ニ
トロベンジルのようなアラルキル基またはベンズ
ヒドリル基である場合には水素およびパラジウム
―炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウ
ム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫
化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類およびこれ
らの有機溶剤とPH７付近のリン酸緩衝液との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常℃乃至室温付
近であり、反応時間は原料化合物および還元剤の
種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12時間
である。

反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば接触還元法を実施した場合に
は、反応混合物より析出した不溶物を去した
後、必要ならばリン酸緩衝液（PH７）を加え、水
層を酢酸エチルのような有機溶剤で洗浄し、減圧
濃縮して得られる水溶液をダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）を用いるカラムクロマ
トグラフイーに付し、目的化合物の溶出する部分
を分取して、凍結乾燥することによつて得ること
ができる。

また、化合物（ａ）においてR¹′がアラルキ
ルオキシカルボニルオキシ基またはトリアルキル
シリルオキシ基で置換されたアルキル基である時
には、以下に記載するように常法に従つてそれぞ
れの保護基を除去して対応する水酸基である化合
物に変換することができる。

すなわち式（ａ）を有する化合物のうち、
R¹′がベンジルオキシカルボニルオキシ、ｐ―ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシのようなア
ラルキルオキシカルボニルオキシ基を有するアル
キル基である場合には、反応は相当する化合物
（ａ）を還元剤と接触させることによつて実施
することができる、本反応に使用される環元剤の
種類および反応条件は前述したカルボキシル基の
保護基であるアラルキル基を除去する場合と同様
であり、従つてカルボキシル基の保護基も同時に
除去することができる。

さらに、R¹′がtert―ブチルジメチルシリルオ
キシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基を
有するアルキル基の場合には、反応は相当する化
合物（ａ）をフツ化テトラブチルアンモニウム
で処理することによつて実施することができる。
使用される溶剤としては特に限定はないが、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
が好適である。反応は室温付近において10乃至18
時間処理することによつて好適に行なわれる。

以上の保護基の除去反応を実施した後、各反応
の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取
されるが、その後処理法および精製法は上述した
カルボキシル基の保護基の除去反応の場合と同様
である。

なお、本発明の式（）を有する目的化合物の
カルボキシル基が例えばメトキシメチル、ピパロ
イルオキシメチル、１―エトキシカルボニルオキ
シエチル、フタリジル等で保護されている場合に
は、これらの化合物が医薬として人体に投与され
た時にその血中濃度を増加させ、有効時間を持続
させる効果のある、いわゆる生物学的活性エステ
ル誘導体であるが、前述した方法によつて得られ
るカルボン酸化合物を常法に従つてエステル化反
応に付することによつて、これらの活性エステル
誘導体を得ることもできる。

本発明の製造法の出発原料である式（）を有
するペネム―３―カルボン酸化合物は、以下に例
示する方法によつて合成することができる。

上記式中、R¹′，R⁷，ＡおよびＸは前述したも
のと同意義を示し、R¹⁰はメチル、エチル、tert
―ブチルのようなアルキル基、ベンジルのような
アラルキル基などのカルボキシル基の保護基を示
し、R¹¹はベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル
オキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を示
し、R¹²はR⁷におけると同意義を有するカルボキ
シル基の保護基を示し、Ｑはトリ―ｎ―ブチル
ホスホニオのようなトリ低級アルキルホスホニオ
基若しくはトリフエニルホスホニオのようなトリ
アリールホスホニオなどの三置換ホスホニオ基ま
たはリチウム若しくはナトリウムイオンを伴なつ
たジエチルホスホノ基のような陽イオンを伴なつ
たジエステル化ホスホノ基を示し、Ｍはナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属原子を示す。

上記反応経路に従つて、ペニシラン酸エステル
化合物（）を酢酸および酢酸第２水銀の存在下
で加熱すると、開環化合物（）が得られる。化
合物（）を過マンガン酸カリウムの存在下で過
沃素酸ナトリウムで酸化すると、４―アセトキシ
アゼチジン―２―オン化合物（）が得られる。
化合物（）をトリチオ炭酸エステルアルカリ金
属塩（XI）と反応させると、チオカルボニルチ
オ化合物（）が得られる。化合物（）にグリ
オキシル酸エステル誘導体（）を反応させる
と、付加反応成績体（）が得られる。化合物
（）を常法に従つて塩化チオニルのようなハロ
ゲン化チオニル、五塩化リンのようなハロゲン化
リンなどのハロゲン化剤で処理すると、ハロゲン
化成績体（XI）が得られる。化合物（XI）を
Wittig試薬製造条件下で、トリ―ｎ―ブチルホス
フイン、トリフエニルホスフインのようなホスフ
イン化合物または亜リン酸トリエチルエステル、
亜リン酸ジメチルエステルナトリウム塩のような
亜リン酸エステル化合物およびトリエチルアミ
ン、ピリジン、２，６―ルチジンのような塩基と
反応させることによつて、リン―イリド化合物
（XII）を得ることができる。化合物（XII）を加熱
閉環反応させることによつて、ペネム―３―カル
ボン酸誘導体（）が得られる。次いで化合物
（）を用いて、常法に従つてアミノ基の保護
基R¹¹の除去反応並びに必要に応じてR⁷およびR⁹
に含まれるそれぞれ対応する保護基を除去して水
酸基またはカルボキシル基を復元する反応を適宜
組合わせて実施して、式（）を有する目的化合
物を得ることができる。以上の保護基の除去反応
としては水酸基およびカルボキシ基の保護基の除
去反応は前述した式（ａ）を有する化合物にお
ける場合と同様である。

本発明の式（）を有するペネム―３―カルボ
ン酸誘導体は、優れた抗菌作用を表わす化合物で
あるが、その抗菌活性を寒天平板希釈法により測
定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌
などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿
菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰性菌を包含す
る広範囲な病原菌に対して強力な活性を示した。

従つて本発明の化合物はこれらの病原菌による
細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤など
による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射
などによる非経口投与があげられる。その投与量
は年令、体重、症状など並びに投与形態および投
与回数によつて異なるが、通常は成人に対して１
日約250mg乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与することができる。

次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。

〔実施例１〕２―〔〔２―〔（ホルムイミドイル）アミノ〕エ
チル〕チオ〕ペネム―３―カルボン酸の製造２―〔（２―アミノエチル）チオ〕ペネム―３
―カルボン酸39mg（0.16nmol）を0.1Mリン酸緩
衝液（PH7.1）30mlに溶解し水溶中で攪拌しなが
ら2N水酸化ナトリウム溶液を滴下しPH8.5に調節
する。メチルホルムイミデート塩酸塩120mg
（1.14nmol）を少量づつ２〜３分間で加えてい
く。同時に2N水酸化ナトリウム溶液を滴下しな
がらPHを8.5に保つ。10分間撹拌したのち2N塩酸
を加えてPH7.0としこの溶液をダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）15mlを用いるカラムク
ロマトグラフイーに付す。水で無機塩及び不純物
を溶出したのち２％アセトン水で溶出するフラク
シヨンを凍結乾燥すると、25mg（収率58％）のＮ
―ホルムイミドイル誘導体を無色粉末として得
る。

IRスペクトル ν^nujol _naxcm^-1：3230（br）1777，
1715，1580 UV λH₂O maxnm：253（ε4870），320（ε6430） nmrスペクトル(D₂O)δ_ppn：3.27（2H，ｍ），3.7（2H，
ｍ），3.57（1H，dd，Ｊ＝17，2Hz），3.91
（1H，dd，Ｊ＝17，４Hz），5.84（1H，dd，
Ｊ＝4.2Hz），7.94（1H，Ｓ）〔実施例２〕（5R，6R）―２―〔〔２―〔（ホルムイミドイ
ル）アミノ〕エチル〕チオ〕―６―（ヒドロキ
シメチル）ペネム―３―カルボン酸の製造（5R，6R）―２―〔（２―アミノエチル）チ
オ〕―６―（ヒドロキシメチル））ペネム―３―
カルボン酸７mg（0.025nmol）を0.1Mリン酸緩衝
液（PH7.1）に溶解し、氷冷下撹拌しながら2N―
水酸化ナトリウム溶液を滴下しPH8.5に調整する。
メチルホルムイミデート塩酸塩35mg（0.33mmol）
を少量づつ２〜３分間で加えていく。同時に2N
―水酸化ナトリウム溶液を滴下しながらPHを8.5
に保つ。10分間撹拌した後2N―塩酸を加えてPH
7.0にし、この溶液をダイヤオンHP20AG（15ml）
を用いるカラムクロマトグラフイーに付す。水で
無機塩および少量の末反応出発物を溶出したのち
２％アセトン水で溶出するフラクシヨンを凍結乾
燥すると、3.8mg（収率49％）のＮ―ホルムイミ
ドイル誘導体を無色粉末として得る。

IRスペクトル ν^nujol _naxcm^-1：3230（br），1770，
1715，1580 UV λH₂O maxnm：253.0（ε4540），319.5（ε4980）比旋光度〔α〕²⁰ _D＋123゜（Ｃ＝0.21，H₂O） nmrスペクトル（D₂O）δ_ppn：3.3（2H，ｍ），2.7
（2H，ｍ），4.05（3H，ｍ），5.80（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz），8.0（1H，ｓ）〔実施例３〕（5R，6R）―２―〔〔２―〔（ホルムイミドイ
ル）アミノ〕エチル〕チオ〕―６―〔（Ｒ）―
１―ヒドロキシエチル〕ペネム―３―カルボン
酸の製造（5R，6R）―２―〔（２―アミノエチル）チ
オ〕―６―〔（Ｒ）―１―ヒドロキシエチル〕ペ
ネム―３―カルボン酸40mg（0.14mmol）を0.1M
リン酸緩衝液（PH7.1）30mlに溶解し氷浴中で撹
拌しながら2N―水酸化ナトリウム溶液を滴下し
PH8.5に調節する。メチルホルムイミデート塩酸
塩120mg（1.14mmol）を少量づつ２〜３分間で加
えていく。同時に2N水酸化ナトリウム溶液を滴
下しながらPHを8.5に保つ。10分間撹拌したのち
2N―塩酸を加えてPH7.0にし、この溶液をダイヤ
オンHP 20AG（15ml）を用いるカラムクロマト
グラフイーに付す。水で無機塩および不純物を溶
出したのち、２％アセトン―水で溶出するフラク
シヨンを凍結乾燥すると、23mg（収率53％）のＮ
―ホルムアミドイル誘導体を無色粉末として得
る。

IRスペクトル ν^nujol _naxcm^-1：3400（br），1770，
1715，1580 UV λH₂O maxnm：252（ε4650），319（ε5520） nmrスペクトル（D₂O）δ_ppn：1.35（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），3.3（2H，ｍ），3.7（2H，ｍ），3.91
（1H，dd，Ｊ＝６，1.5Hz），4.25（1H，ｍ），
5.75（1H，ｄ＝1.5Hz），7.95（1H，ｓ）〔実施例４〕（6R，6R）―２―〔〔３―〔（ホルムイミドイ
ル）アミノ〕プロピル〕チオ〕―６―〔（Ｒ）
―１―ヒドロキシエチル〕ペネム―３―カルボ
ン酸の製造（5R，6R）―２―〔（３―アミノプロピル）
チオ〕―６―〔（Ｒ）―１―ヒドロキシエチル〕
ペネム―３―カルボン酸70mg（0.23mmol）を
0.1Mリン酸緩衝液（PH7.1）50mlに溶解し氷浴中
で撹拌しながら2N―水酸化ナトリウム溶液を滴
下しPH8.5に調節する。メチルホルムイミデート
塩酸塩200mg（1.9mmol）を少量づつ２〜３分間
で加えていく。同時に2N―水酸化ナトリウム溶
液を滴下しながらPHを8.5に保つ。10分間撹拌し
たのち2N―塩酸を加えてPH7.0にし、この溶液を
ダイヤイオンHP20AG（20ml）を用いるカラムク
ロマトグラフイーに付す。水で無機塩および不純
物を溶出したのち２％アセトン―水で溶出するフ
ラクシヨンを凍結乾燥すると、37mg（収率49％）
のＮ―ホルムイミドイル誘導体を無色粉末として
得る。

IRスペクトル ν^nujol _naxcm^-1：3400（br），1772，
1715，1581 UV λH₂O maxnm：252（ε4600），319（ε5600） nmrスペクトル（D₂O）δ_ppn：1.32（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），2.1（2H，ｍ），3.0（2H，ｍ），3.5
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.92（1H，dd，Ｊ＝
６，1.5Hz），4.3（1H，ｍ），5.75（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz），8.0（1H，ｓ）〔参考例１〕（3R，4R）―４―アセトキシ―３―〔（Ｒ）
―１―tert―ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕―１―（１―メトキシカルボニル―２―メ
チルプロプ―１―エニル）アゼチジン―２―オ
ン公知の方法（F.DiNinno，T.R.Beatie，B.G.
Christensen：J.Org.Chem.，42巻，2960頁，
1977年）にしたがつて、６，６―ジプロムペニシ
ラン酸メチルエステルより誘導される6α―
〔（Ｒ）―１―ヒドロキシエチル〕ペニシラン酸メ
チルエステルの水酸基を常法によつてtert―ブチ
ルジメチルシリル基で保護する。この化合物1.73
ｇ（4.64mmol）を酢酸20mlに溶かし、酢酸第二
水銀2.95ｇ（9.28mmol）を加えて、窒素気流下
浴温95―100℃で30分間撹拌する。反応終了後、
酢酸を減圧下留去し、残留物に酢酸エチルを加え
て、不溶物を過して除く。酢酸エチル層を水で
洗浄し、乾燥後溶剤を留去し、得られる油状物を
シリカゲル20ｇを用いるクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン―酢酸エチル（５：１）の混合溶剤
で溶出し、目的物1.57ｇ（収率，85％）を油状物
として得る。

元素分析値 C₁₉H₃₃NOSiとして計算値：Ｃ，57.14；Ｈ，8.27；Ｎ，3.51 実測値：Ｃ，57.28；Ｈ，8.31；Ｎ，3.35 IRスペクトル ν^liq _naxcm^-1：1780，1755，1725 nmrスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.10（6H，ｓ），
0.90（9H，ｓ），1.32（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
1.94（3H，ｓ），2.06（3H，ｓ），2.22（3H，
ｓ），3.23（1H，dd，Ｊ＝５，２Hz），3.80
（3H，ｓ），4.26（1H，ｍ），6.32（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz）〔参考例２〕（3R，4R）―４―アセトキシ―３―（Ｒ）―
１―tert―ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕アゼチジン―２―オン参考例１で得られる（3R，4R）―４―アセト
キシ―３―〔（Ｒ）―１―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕―１―（１―メトキシカル
ボニル―２―メチルプロプ―１―エニル）アゼチ
ジン―２―オン2.50ｇ（6.25mmol）をアセトン
250mlに溶解し、これにメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム5.35ｇ（25mmol）、過マンガン酸カリウム100
mgを、水125ml、0.1M―リン酸緩衝液（PH7.02）
125mlに溶かした溶液を18℃付近で30分間で加え、
同温度で４時間撹拌する。反応終了後、沈殿物を
別し、液に緩衝液約20mlを加えPH6.8とした
後減圧下低温でアセトンを除去しベンゼンで抽出
する。ベンゼン層を集めて乾燥後溶剤を留去する
と結晶性固体が得られる。ｎ―ヘキサンから再結
晶して融点102〜104℃を有する目的物1.13ｇ（63
％）を針状晶として得た。液を濃縮してシリカ
ゲル10ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン―酢酸エチル（７：１）の混合溶剤
で溶出し、ｎ―ヘキサンから再結晶して目的物を
さらに0.46ｇを得た。（全収率、89％）。

IRスペクトル ν^nujol _naxcm^-1：3175，1783，1743 比旋光度〔α〕²⁰ _D＋235゜（Ｃ＝0.52，CHCl₃） nmrスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.07（6H，ｓ），
0.88（9H，ｓ），1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
2.13（3H，ｓ），3.10（1H，dd，Ｊ＝3.5，1.5
Hz），4.3（1H，ｍ），5.98（1H，ｄ，Ｊ＝1.5
Hz），7.24（1H，br.）〔参考例３〕（3R，4R）―３―〔（Ｒ）―１―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕―４―〔〔〔２―
（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジ
ン―２―オン金属ナトリウム60.9mg（2.64mmol）をメタノ
ール６mlに溶かした溶液に、０℃で２―（ｐ―ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンチ
オール712mg（2.78mmol）を加え５分間撹拌した
のち、０℃で二硫化炭素211mg（2.78mmol）を加
え20分間撹拌する。得られた黄色溶液を−10℃に
冷却し参考例２で得られる（3R，4R）―４―ア
セトキシ―３―〔（Ｒ）―１―tert―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕アゼチジン―２―オン
800mg（2.79mmol）を加え、−10℃で40分間撹拌
する。反応終了後、溶液を酢酸で微酸性とし、酢
酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄して乾燥後、
溶剤を留去し残留物をシリカゲル25ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン―アセ
トン（10：１）の混合溶剤で溶出し、目的物1.37
ｇ（収率，88％）を油状物として得た。

元素分析値 C₂₂H₃₃N₃O₆S₃Siとして計算値：Ｃ，47.22；Ｈ，5.90；Ｎ，7.51；Ｓ，17，17 実測値；Ｃ，47.97：Ｈ，5.89；Ｎ，7.39；Ｓ，17.10 IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3400（br），1770，1720 nmrスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.05（6H，ｓ），
0.90（9H，ｓ），1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
3.23（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz），3.55（4H，
br.s），4.20（1H，ｍ），5.52（2H，ｓ），5.69
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.15（1H，br.s），7.50
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.16（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）〔参考例４〕〔3R，4R）―３―〔（Ｒ）―１――tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕―１―〔１―
ヒドロキシ（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）メチル〕―４―〔〔〔２―（ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チ
オ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン―２―オ
ン（3R，4R）―３―〔（Ｒ）―１―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕―４―〔〔〔２―
（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン
―２―オン1.00ｇ（1.78mmol），ｐ―ニトロベン
ジルグリオキシレート水和物404mg（1.78mmol）
をベンゼン10ml中で５時間加熱還流する。反応終
了後、溶剤を留去し、残留物をシリカゲル15ｇを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、アセト
ン―ｎ―ヘキサン（１：３）混合溶剤で溶出し、
目的物を黄色油状物として1.08ｇ（収率，78％）
得た。

元素分析値 C₃₁H₄₀N₄O₁₁S₃Siとして計算値：Ｃ，48.44；Ｈ，5.20；Ｎ，7.30；Ｓ，12.50 実測値：Ｃ，48.42；Ｈ，5.95；Ｎ，7.66；Ｓ，12.28 IRスペクト ν^liq _naxcm^-1：3350，1770，1720 nmrスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.04（3H，ｓ），
0.06（3H，ｓ），0.82（9H，ｓ），1.15（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），3.30（1H，ｍ），3.50（4H，
br，ｓ），3.9〜4.3（2H，ｍ），6.2（1H，ｍ），
7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.54（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.20
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）〔参考例５〕（3R，4R）―３―〔（Ｒ）―１―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕―４―〔〔〔２―
（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ―１―
〔１―（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル）
トリフエニルホスホラニリデンメチル〕アゼチ
ジン―２―オン（3R，4R）―３―〔（Ｒ）―１―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕―１―〔１―ヒド
ロキシ（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル〕―４―〔〔〔２―（ｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕チオカル
ボニル〕チオアゼチジン―２―オン865mg
（1.12mmol）をテトラヒドロフラン32mlに溶かし
−18〜−15℃で、２，６―ルチジン181mg
（1.69mmol）次いで塩化チオニル201mg
（1.68mmol）を加え、同温度で、15分間撹拌す
る。反応終了後、低温で溶剤を減圧除去し得られ
た残留物を、テトラヒドロフラン25mlに溶解し、
２，６―ルチジン241mg（2.24mmol）及びトリフ
エニルホスフイン590mg（2.24mmol）を加え、窒
素気流下42時間おだやかに加熱還流する（浴温75
℃）。反応終了後、酢酸エチルを加えて水洗した
のち、乾燥し溶剤を留去し残留物を、15倍のシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―酢酸エチル（20：１）の混合
溶剤で溶出し、705mg（収率61.9％）の目的物を、
黄色油状物として得た。

元素分析値 C₄₉H₅₃N₄O₁₀PS₃Siとして計算値：Ｃ，58.10；Ｈ，5.23；Ｎ，5.53；Ｓ，9.48 実測値；Ｃ，58.29；Ｈ，５，31；Ｎ，5.66；Ｓ，9.65 IRスペクトルν^liq _naxcm^-1：1760，1710 nmrスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.05（3H，ｓ），
0.08（3H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.16（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），4.45（1H，ｍ），4.65（4H，
ｍ），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），5.30（2H，
ｓ），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），6.35（１／２Ｈ，ｍ），7.7（19H，ｍ），8.4（4H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）〔参考例６〕（5R，6R）―２―〔〔２―（ｐ―ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕
―６―〔（Ｒ）―１―tert―ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕ペネム―３―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル及びその（5S）―
異性体（3R，4R）―３―〔（Ｒ）―１―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕―４―〔〔〔２―
（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ―１―〔１
―（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル）トリ
フエニルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン―
２―オン1.33ｇ，ハイドロキノン92mgをキシレン
130ml中、125〜130℃で15時間、窒素気流下加熱
する。反応終了後、減圧下溶剤を留去し、残留物
をシリカゲル20ｇを用いるカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼンで溶出し目的物717mg（収
率、76％）およびその（5S）―異性体158mg（収
率，16.9％）を、それぞれ油状物として得た。

元素分析値 C₃₁H₃₈N₄O₁₀S₂Siとして計算値：Ｃ，51.81；Ｈ，5.29；Ｎ，7.80；Ｓ，8.91 実測値：Ｃ，51.68；Ｈ，5.30；Ｎ，7.71；Ｓ，9.20 （5S）―異性体：実測値：Ｃ，51.78，Ｈ，5.42，Ｎ，7.91，Ｓ，
9.10 IRスペクトル ν^nujol _naxcm^-1：1780，1710，1670 （5S）―異性体：1781，1730，1690 nmrスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.03（3H，ｓ），
0.07（3H，ｓ），0.80（9H，ｓ），1.20（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），3.04（2H，ｍ），3.38（2H，
ｔ，Ｊ＝５Hz），3.66（2H，dd，Ｊ＝４，２
Hz），4.12（1H，ｍ），5.04（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz），5.10（2H，ｓ），5.37（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz），5.57（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.38（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
8.58（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）（5S）―異性体 0.10（6H，ｓ），0.81（9H，ｓ），1.32（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），3.01（2H，ｍ），3.36（2H，
ｔ，Ｊ＝５Hz），3.74（1H，dd，Ｊ＝10.4
Hz），4.22（1H，dq，Ｊ＝10，６Hz），5.01
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.05（2H，ｓ），5.40
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝
４Hz），7.34（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.47（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.60（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）〔参考例７）（6R，6R）―２―〔〔２―（ｐ―ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕
―６―〔（Ｒ）―１―ヒドロキシエチル〕ペネ
ム―３―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ル（5R，6R）―２―〔〔２―（ｐ―ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕―
６―〔（Ｒ）―１―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペネム―３―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル200mg（0.278mmol）、酢酸
167mg（2.78mmol）、フツ化テトラ（ｎ―ブチル）
アンモニウム218mg（0.835mmol）をテトラヒド
ロフラン５ml中室温で14時間撹拌する。反応終了
後、酢酸エチル40mlを加え、水次いで飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥した後、溶剤
を留去する。結晶性の残留物をベンゼン―メタノ
ールの混合溶剤から再結晶して融点189〜190℃の
目的物156mg（収率92％）を淡黄色粉末状に得た。

元素分析値 C₂₅H₂₄N₄O₁₀S₂として計算値：Ｃ，49.67；Ｈ，3.97；Ｎ，9.27；Ｓ，
10.59 実測値：Ｃ，49.84；Ｈ，4.02；Ｎ，9.30；Ｓ，
10.48 IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3425，3275，1780，
1690 比旋光度〔α〕²⁵ _D＋71゜（Ｃ＝0.63，DMF） nmrスペクトル（d₇―DMF）δ_ppn：1.28（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），3.3（4H，Br），3.79（1H，
dd，Ｊ＝6.2Hz），4.0（1H，ｍ），5.18（2H，
ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.54（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz），5.80（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
7.60（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.72（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz），8.20（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）〔参考例８〕（6R，6R）―２―（２―アミノエチル）チ
オ〕―６―〔（Ｒ）―１―ヒドロキシエチル〕
ペネム―３―カルボン酸（5R，6R）―２―〔〔２―ｐ―ニトロペンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕―６
―〔（Ｒ）―１―ヒドロキシエチル〕ペネム―３
―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル120mg
をテトラヒドロフラン10mlおよび0.1M―リン酸
緩衝液（PH7.1）10mlに溶かし10％―パラジウム
炭素240mgを加え、常圧下5.5時間水素を通じて接
触還元を行なう。反応終了後、反応混合物を過
し、触媒を0.1M―リン酸緩衝液で洗う。液と
洗液を合わせて酢酸エチルで洗浄したのち、約５
ml減圧下低温で濃縮しダイヤイオンHP 20AG
（三菱化成社製）20mlを用いるカラムクロマトグ
ラフイーに付す。水より溶出する画分を凍結乾燥
し、粉末状の目的物28mg（収率48.6％）を得た。

UVスペクトル ν^H2O _naxnm：253.0（ε，4790），
320.5（ε，6130） IRスペクトルν^KBr _naxcm^-1：3400―2300（br），1770 比旋光度〔α〕²⁵ _D＋175゜（Ｃ＝0.44，H₂O） nmrスペクトル（D₂O）δ_ppn（ext.TMS）：1.34
（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.32（4H，ｍ），3.90
（1H，dd，Ｊ＝6.2Hz），4.26（1H，ｍ），5.75
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１式を有するペネム―３―カルボン酸誘導体およびそ
の薬理上許容される塩式中、R¹は水素原子または水酸基で置換され
たアルキル基を示し、Ａはアルキレン基を示し、
R²は水素原子またはエステル残基を示す。