KR100832287B1 - 1-메틸카르바페넴 유도체 - Google Patents

1-메틸카르바페넴 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물, 그의 약리상 허용되는 에스테르 유도체, 그 약리상 허용되는 염, 이들을 유효성분으로 함유하는 의약조성물 (특히 항균제), 이 의약조성물을 제조하기 위한 이들 화합물, 에스테르 유도체 또는 염의 용도, 또는 이들 화합물, 에스테르 유도체 또는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물 (특히 인간) 에 투여하는 질병 (특히 세균감염증) 의 예방방법 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 1-메틸카르바페넴 화합물은, 하기 화학식 (Ⅰ)으로 표시된다:
[화학식 I]
Figure 112003017379576-pct00821
[식 중, R1 은 COOR3 으로 표시되는 기 (R3은 수소원자, C1-C6 알킬기 등), 식 CONR4R5 로 표시되는 기 (R4 및 R5 는 수소원자, 치환될 수도 있는 C1-C6 알킬기 등), 시아노기, 식 CH2OR6 으로 표시되는 기 (R6 은 수소원자, C1-C6 알킬기 등) 또는 식 CH2NR7R8 로 표시되는 기 (R7 은 수소원자, C1-C6 알킬기 등이고, R8 은 수소원 자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알콕시카르보닐기 등이다) ; R2 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기 ; n 은 1, 2 또는 3 ; X 는 황원자 또는 산소원자를 나타냄].

Description

1-메틸카르바페넴 유도체 {1-METHYLCARBAPENEM DERIVATIVES}
본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물, 그의 약리상 허용되는 에스테르 유도체 또는 염, 이들을 유효성분으로 함유하는 의약조성물 (특히 항균제), 이 의약조성물을 제조하기 위한 이들 화합물, 에스테르 유도체 또는 염의 용도, 혹은 이들 화합물, 에스테르 유도체 또는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물 (특히 인간) 에 투여하는 질병 (특히 세균감염증) 의 예방방법 및 치료방법에 관한 것이다.
광범위한 병원성 세균에 대해 강력하고 균형 잡힌 항균활성을 갖는 카르바페넴 유도체의 개발이 요망되고 있다. 일본 공개특허공보 평8-53453호에는 본 발명과 유사한 구조를 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물이 개시되어 있다.
본 발명자들은 1-메틸카르바페넴 화합물에 대해 오랜 시간에 걸쳐 다양하게 검토한 결과, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 종래의 1-메틸카르바페넴 유도체에 비하여 항균력이 강하고, 세균감염증, 특히 호흡기계에 대한 감염증을 치료 또는 예방 (특히 치료) 하는 항균제로서 유효한 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 에스테르 유도체에 관한 것이다:
Figure 112003017379576-pct00001
식 중, R1 은,
(1) 식 COOR3 으로 표시되는 기
[식 중, R3 은 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타냄],
(2) 식 CONR4R5 로 표시되는 기
[식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 수소원자, C1-C6 알킬기 (하기의 치환기군 A 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있음), C3-C6 시클로알킬기, 3 내지 6원 복소환기 또는 C6-C10 아릴기 (하기의 치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있음) 를 나타내거나, 또는 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 3 내지 6원 함질소 복소환을 형성하는 기 (하기의 치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있음) 을 나타냄],
(3) 시아노기,
(4) 식 CH2OR6 으로 표시되는 기
[식 중, R6 은 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기] 또는
(5) 식 CH2NR7R8 로 표시되는 기
[식 중, R7은 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, R8 은 수소원자, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알카노일기, (C6-C10 아릴)카르보닐기 (하기의 치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 5 또는 6 원 방향족 복소환 카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기 또는 C6-C10 아릴술포닐기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 숙신이미드기 (페닐기와 축환되어 있을 수도 있음) 를 나타냄],
을 나타내고,
R2 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
n 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
X 는 황원자 또는 산소원자를 나타낸다.
치환기군 A 는, 수산기, 아미노기 (1 또는 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르바모일기 (아미노 부분은 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르복실기, 시아노기, 및 C1-C6 알콕시기를 포함하는 군이고,
치환기군 B 는, 히드록시 C1-C4 알킬기, 아미노 C1-C4 알킬기 (아미노 부분은 1 또는 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르바모일기 (아미노 부분은 1 또는 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르복실기, 수산기, 아미노기 (1 또는 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), C1-C6 알콕시기, 및 C1-C6 알킬기를 포함하는 군이다.
상기에 있어서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 치환기군 A 및 치환기군 B 의 정의에서의 「C1-C6 알킬기」는, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지상의 포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다. R2, R3, R6 , R7, R8, 치환기군 A 및 치환기군 B 에 있어서, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다. R4 에 있어서 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필기이다. R5 에 있어서 바람직하게는 C2-C6 알킬기이고, 가장 바람직하게는 1-메틸-2-메틸프로필기이다.
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 의 정의에 있어서의 「C3-C6 시클로알킬기」는, 탄소수 3 내지 6개의 환상 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R4 및 R5 의 정의에 있어서의 「3 내지 6원 복소환기」는, 산소, 질소 및 황원자를 1 또는 2개 함유하는 포화 복소환기로, 예를 들어 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 4 내지 6원 함질소 복소환기이고, 더욱 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기이다.
R4 및 R5 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴기」및 R8 의 정의에 있어서의 「(C6-C10 아릴)카르보닐기」 및 「C6-C10 아릴술포닐기」의 「C6-C10 아릴」부분으로는, 예를 들어 페닐, 인데닐, 나프틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
R4 및 R5 의 정의에 있어서의 「이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 3 내지 6원 함질소 복소환기를 형성하는 기」의 「함질소 복소환」은 질소원자를 1 또는 2개 함유하고, 산소 또는 황원자를 함유할 수도 있는 포화 복소환기로, 예를 들어 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 티오모르폴리노기를 들 수 있고, 바람직하게는 4 내지 6원 함질소 복소환으로, 더욱 바람직하게는 아제티디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노기이다.
R8 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알카노일기」는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지상의 알카노일기를 나타내고, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C3 알카노일기이고, 가장 바람직하게는 아세틸기이다.
R8 및 치환기군의 정의에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」의 정의에 있어서의 「(C1-C6 알콕시)카르보닐기」의 「C1-C6 알콕시」부분은, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지상의 알콕시기를 나타내고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C3 알콕시기이고, 가장 바람직하게는 메톡시기이다.
R8 의 정의에 있어서의 「5 또는 6원 방향족 복소환 카르보닐기」의 「5 또는 6원 방향족 복소환」부분은, 산소, 질소 및 황원자를 1 내지 3개 함유하는 방향족 복소환기이고, 예를 들어 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 푸란, 티오펜, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 등을 들 수 있다. 바람직하게는 푸란, 티오펜 또는 피리딘이다.
치환기군 B 에 있어서의 「히드록시 C1-C4 알킬기」로는, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시 C1-C2 알킬기이고, 가장 바람직하게는 히드록시메틸기이다.
치환기군 B 에 있어서의 「아미노 C1-C4 알킬기」로는, 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 아미노C1-C2 알킬기이고, 가장 바람직하게는 아미노메틸기이다.
치환기군 A 는, 바람직하게는 수산기, 아미노기 (1 또는 2개의 C1-C3 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르바모일기를 포함하는 군이고, 가장 바람직하게는 아미노기 (1 또는 2개의 메틸 또는 에틸기로 치환될 수도 있음) 이다.
치환기군 B 는, 바람직하게는 히드록시 C1-C4 알킬기, 아미노 C1-C4 알킬기 (아미노 부분은 1 또는 2개의 C1-C3 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르바모일기(아미노 부분은 1 또는 2개의 C1-C3 알킬기로 치환될 수도 있음), 수산기, 아미노기 (1 또는 2개의 C1-C3 알킬기로 치환될 수도 있음) 를 포함하는 군이고, 더욱 바람직하게는 히드록시메틸기, 아미노메틸기 (아미노 부분은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸기로 치환될 수도 있음), 카르바모일기 (아미노 부분은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸기로 치환될 수도 있음), 수산기, 아미노기 (1 또는 2개의 메틸 또는 에틸기로 치환될 수도 있음) 를 포함하는 군이고, 보다 더욱 바람직하게는 아미노메틸기 또는 아미노기이다.
화합물 (Ⅰ) 의 「약학상 허용되는 에스테르 유도체」는, 인간 또는 동물 체내에서 가수분해 등의 화학적 또는 생물학적 방법에 의해 개열(開裂)되어 원래의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염을 생성하는 기에 의해 화합물 (Ⅰ) 의 카르복실기 또는 수산기가 보호된 에스테르 유도체를 말하고, 그와 같은 유도체인지의 여부는, 래트나 마우스와 같은 실험동물에 경구 또는 정맥주사에 의해 투여하고, 그 후의 동물의 체액을 조사하여, 원래의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염을 검출할 수 있는 것에 의해 결정할 수 있다.
카르복실기에 있어서 에스테르 유도체를 형성하는 보호기로는, 예를 들어 C1-C10 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알킬 C1-C4 알킬기, C2-C10 알카노일옥시 C1-C4 알킬기, (C1-C10 알콕시)카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, 페닐기 (이 페닐기는 할로겐원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 메틸렌디옥시기, C1-C6 알카노일옥시기에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), C1-C10 알카노일옥시벤질기, 프탈리딜기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸기 등을 들 수 있다.
수산기에서 에스테르 유도체를 형성하는 보호기로는, C1-C10 알카노일기, (C6-C10 아릴)카르보닐기, (C1-C10 알콕시)카르보닐기, 아미노아실기 등을 들 수 있다.
상기 「C1-C10 알킬기」로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4 알킬기이며, 가장 바람직하게는 에틸기이다.
「C3-C6 시클로알킬기」로는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
「C3-C6 시클로알킬 C1-C4 알킬기」로는, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로프로필부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필메틸기이다.
「C2-C10 알카노일옥시 C1-C4 알킬기」로는, 예를 들어 아세톡시메틸, 1-(아 세톡시)에틸, 1-(아세톡시)프로필, 1-(아세톡시)부틸, 프로피오닐옥시메틸, 1-(프로피오닐옥시)에틸, 이소프로피오닐옥시메틸, 1-(이소프로피오닐옥시)에틸, 부티릴옥시메틸, 1-(부티릴옥시)에틸, 이소부티릴옥시메틸, 1-(이소부티릴옥시)에틸, 피발로일옥시메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 발레릴옥시메틸, 1-(발레릴옥시)에틸, 이소발레릴옥시메틸, 1-(이소발레릴옥시)에틸, 헥사노일옥시메틸, 1-(헥사노일옥시)에틸, 옥타노일옥시메틸, 1-(옥타노일옥시)에틸, 데카노일옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C2-C6 알카노일옥시메틸 또는 1-(C2-C6 알카노일옥시)에틸기이다.
「(C1-C10 알콕시)카르보닐옥시 C1-C4 알킬기」로는, 예를 들어 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, s-부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(s-부톡시카르보닐옥시)에틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, (1-메틸부틸옥시카르보닐옥시)메틸, 1-(1-메틸부틸옥시카르보닐옥시)에틸, (2-메틸부틸옥시카르보닐옥시)메틸, 1-(2-메틸부틸옥시카르보닐옥시)에틸, (3-메틸부틸옥시카르보닐옥시)메틸, 1-(3-메틸부틸옥시카르보닐옥시)에틸, (1-에틸프로필옥시카르보닐옥시)메틸, 1-(1-에틸프로필옥시카르보닐옥시)에틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, (1-메틸펜틸옥시카르보닐옥시)메틸, 1-(1-메틸펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 옥틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(옥틸옥시카르보닐옥시)에틸, 데실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(데실옥시카르보닐옥시)에틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 (C1-C6 알콕시)카르보닐옥시메틸 또는 1-((C1-C6 알콕시)카르보닐옥시)에틸기이다.
「치환가능 페닐기」로는, 예를 들어 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-아세톡시페닐, 4-아세톡시페닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 무치환의 페닐기이다.
「C2-C10 알카노일옥시벤질기」로는, 예를 들어 2-아세톡시벤질, 3-아세톡시벤질, 4-아세톡시벤질, 3-프로피오닐옥시벤질, 4-프로피오닐옥시벤질, 4-부티릴옥시벤질, 4-발레릴옥시벤질, 4-헥사노일옥시벤질, 4-옥타노일옥시벤질, 4-데카노일옥시벤질기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3- 또는 4-(C2-C4 알카노일옥시)벤질기이다.
「C1-C10 알카노일기」로는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일기를 들 수 있고, 바람직하게는 C2-C6 알카노일기이다.
「(C6-C10 아릴)카르보닐기」로는, 예를 들어 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일기를 들 수 있고, 바람직하게는 벤조일기이다.
「(C1-C10 알콕시)카르보닐기」로는, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐, 데실옥시카르보닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 C2-C6 알콕시카르보닐기이다.
「아미노아실기」로는, 예를 들어 글리실, 알라닐, β-알라닐, 로이실, 이소로이실, 페닐알라닐, 히스티딜, 아스파라길, 프롤릴, 리실과 같은 아미노산기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 글리실기이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 그의 약리상 허용되는 에스테르는, 필요에 따라 「약리상 허용되는 염」을 형성할 수 있다.
「그의 약리상 허용되는 염」이란, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 염으로 할 수 있으므로 그 염을 말하고, 이와 같은 염으로는 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 불화수소산 염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산, 말산, 푸말산, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 그의 약리상 허용되는 염 및 에스테르 유도체는, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 있어서, 하기 화합물이 바람직하다.
(1) R1 에 대하여
(1-1) R1 이 식 CONR4R5로 표시되는 기, 시아노기 또는 식 CH2NR 7R8로 표시되는 기인 화합물.
(1-2) R1 이 식 CONR4R5로 표시되는 기 또는 식 CH2NR7 R8로 표시되는 기인 화합물.
(1-3) R1 이 식 CONR4R5로 표시되는 기인 화합물.
(2) R2 에 대하여
(2-1) R2 가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 화합물.
(2-2) R2 가 수소원자인 화합물.
(3) R3 에 대하여
(3-1) R3 가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 화합물,
(3-2) R3 가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물.
(4) R4 에 대하여
(4-1) R4 가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 화합물.
(4-2) R4 가 수소원자, 메틸 또는 이소프로필기인 화합물.
(5) R5 에 대하여
(5-1) R5 가 수소원자, C1-C6 알킬기 (치환기군 A에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있음) 또는 4 내지 6원 함질소 복소환기인 화합물.
(5-2) R5 가 수소원자, C1-C6 알킬기 (치환기군 A에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있음), 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기인 화합물.
(6) R4 및 R5 에 대하여
(6-1) R4 및 R5 가, 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 4 내지 6원 함질소 복소환을 형성하는 기 (치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 인 화합물.
(6-2) R4 및 R5 가, 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 아제티디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노기 (이들의 기는 치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 인 화합물.
(7) R6 에 대하여
(7-1) R6 이 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 화합물.
(7-2) R6 이 수소원자인 화합물.
(8) R7 에 대하여
(8-1) R7 이 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 화합물.
(8-2) R7 이 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
(8-3) R7 이 수소원자인 화합물.
(9) R8 에 대하여
(9-1) R8 이 수소원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 알카노일기, 벤조일기 (치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), (C1-C3 알콕시)카르보닐기, 티오펜카르보닐기, 푸란카르보닐기 또는 피리딘카르보닐기인 화합물.
(9-2) R8 이 수소원자, 벤조일기 (치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), 티오펜-2-카르보닐기, 푸란-2-카르보닐기 또는 피리딘-3-카르보닐기인 화합물.
(10) n 에 대하여
(10-1) n 이 1 인 화합물.
(11) X 에 대하여
(11-1) X 가 산소원자인 화합물.
상기에서의 바람직한 치환기를 2 또는 그 이상 임의로 조합하여 얻어지는 화합물은 더욱 바람직하고, 예를 들어 하기 화합물을 들 수 있다.
(12) R1 이 식 CONR4R5 로 표시되는 기 (식 중, R4 가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R5 가 수소원자, C1-C6 알킬기 (치환기군 A 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 또는 4 내지 6원 함질소 복소환기임) 이고, R2가 수소원자이고, n 이 1이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 화합물.
(13) R1 이 식 CONR4R5 로 표시되는 기 (식 중, R4 가 수소원자, 메틸 또는 이소프로필기이고, R5 가 수소원자, C1-C6 알킬기 (치환기군 A 에서 선택되는 동일 하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기임) 이고, n 이 1이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 화합물.
(14) R1 이 식 CONR4R5 로 표시되는 기 (식 중, R4 및 R5 가 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 4 내지 6원 함질소 복소환을 형성하는 기 (치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음)임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 화합물.
(15) R1 이 식 CONR4R5 로 표시되는 기 (식 중, R4 및 R5 가 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 아제티디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노기 (이들의 기는 치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 화합물.
(16) R1 이 시아노기이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 화합물.
(17) R1 이 식 CH2NR7R8 로 표시되는 기 (식 중, R7 은 수소원자 또는 C1-3 알킬기이고, R8 이 수소원자, C1-C3 알킬기, C1-3 알카노일기, 벤조일기 (치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), (C1-C3 알콕시)카르보닐기, 티오펜카르보닐기, 푸란카르보닐기 또는 피리딘카르보닐기임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 화합물.
(18) R1 이 식 CH2NR7R8 로 표시되는 기 (식 중, R7 은 수소원자 또는 메틸기이고, R8 이 수소원자, 벤조일기 (치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), 티오펜-2-카르보닐기, 푸란-2-카르보닐기 또는 피리딘-3-카르보닐기임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 화합물.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 표 1 내지 5 에 구체적으로 예시할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 이들의 예시화합물에 한정되지 않는다.
표 1 내지 5 에 있어서, Me 는 메틸기, Et 는 에틸기, Pr 은 프로필기, iPr 은 이소프로필기, Bu 는 부틸기, Pen 은 펜틸기, Hex 는 헥실기, cPr 은 시클로프로필기, cBu 는 시클로부틸기, cPen 은 시클로펜틸기, cHex 는 시클로헥실기, Azt 는 아제티디닐기, Pyr 은 피롤리디닐기, Pip 는 피페리디닐기, Ph 는 페닐기를 나타낸다. 또 position 은 황원자의 결합위치를 나타낸다.
Figure 112003017379576-pct00002
Figure 112006081629286-pct00822
Figure 112006081629286-pct00823
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Figure 112003017379576-pct00030
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Figure 112003017379576-pct00040
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Figure 112003017379576-pct00054
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Figure 112003017379576-pct00068
상기 표에 예시된 화합물에서, 바람직한 것은
Figure 112006081629286-pct00827
Figure 112003017379576-pct00070
Figure 112003017379576-pct00071
Figure 112003017379576-pct00072
가장 바람직한 것은 하기의 화합물이다:
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노아제티디노)카르보닐-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노아제티디노)카르보닐-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티디노)카르보닐-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
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(1R,5S,6S)-2-[1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
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(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페리딘-4-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
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(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-아미노메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
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(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아미노메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아미노메틸-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
[실시형태]
본 발명의 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 1-메틸카르바페넴 유도체는 하기의 A 법 및 B 법에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[A 법]
A 법은 식 (Ⅱ) 로 표시되는 카르바페넴 화합물과 식 (Ⅲ) 으로 표시되는 메르캅토 화합물을 반응시키고, 이어서 탈보호 반응시킴으로써 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00073
식중, R1, R2, X 및 n 은 상기에 정의된 바와 같고, L1 은 탈리기를 나타내고, P1 은 카르복실기의 보호기를 나타내고, R1p 는 보호기를 가지고 있어도 되는 R1 을 나타낸다.
P1 의 「카르복실기의 보호기」로는, 예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질 또는 2-니트로벤질과 같은 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기 (그 치환기는 니트로, 메틸, 염소 또는 메톡시이다) ; 벤즈히드릴기 ; 알릴, 2-클로로알릴 또는 2-메틸알릴과 같은 2 위에 치환기를 가지고 있어도 되는 알릴기 (그 치환기는 염소 또는 메틸이다) ; 상기 서술한 약리상 허용되는 에스테르를 형성하는 기를 들 수 있으며, 바람직하게는 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기 (특히 4-니트로벤질기) 이다.
L1 의 「탈리기」는 예를 들어 식 -OR11 또는 -S(O)R12 를 갖는 기이다.
R11 은 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐 또는 부탄술포닐기와 같은 C1-C4 알칸술포닐기 ; 페닐술포닐, 톨릴술포닐 또는 나프틸술포닐과 같은 C6-C10 아릴술포닐기 ; 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디프로필포스포릴, 디이소프로필포스포릴, 디부틸포스포릴, 디펜틸포스포릴 또는 디헥실포스포릴과 같은 디C1-C6 알킬포스포릴기; 또는 디페닐포스포릴 또는 디톨릴포스포릴과 같은 디C6-C10 아릴포스포릴기를 나타내고, 바람직하게는 디페닐포스포릴기이다.
R12 는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C4 알킬기 ; 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸과 같은 할로게노 C1-C4 알킬기 ; 2-아세틸아미노에틸기 ; 2-아세틸아미노비닐기 ; 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-C10 아릴기 (이 아릴기는 동일하거나 다른 1 내지 3 개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 그 치환기는 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 같은 C1∼C4 알킬기 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시와 같은 C1-C4 알콕시기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐과 같은 (C1-C4 알콕시)카르 보닐기 ; 카르바모일, 모노 또는 디(C1-C4 알킬)카르바모일기 ; 니트로기 ; 수산기 또는 시아노기를 들 수 있다) 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딜 또는 피리미디닐과 같은 질소원자를 1 또는 2개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기 (그 헤테로아릴기는 동일하거나 다른 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 그 치환기는, 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 같은 C1-C4 알킬기 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시와 같은 C1-C4 알콕시기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐과 같은 (C1-C4 알콕시)카르보닐기 ; 카르바모일, 모노 또는 디(C1-C4 알킬)카르바모일기 ; 니트로기 ; 수산기 또는 시아노기를 들 수 있다) 를 나타낸다.
R1p 에 포함되는 「수산기의 보호기」로는, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐과 같은 치환되어 있어도 되는 벤질옥시카르보닐기 (그 치환기는 니트로, 메틸, 염소 또는 메톡시이다) ; 알릴옥시카르보닐, 2-클로로알릴옥시카르보닐, 2-메틸알릴옥시카르보닐과 같은 2위가 치환되어 있어도 되는 알릴옥시카르보닐기 (그 치환기는 염소 또는 메틸이다) ; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴과 같은 트리 (C1-C4 알킬)실릴기 ; 상기 서술한 약리상 허용되는 에스테르를 형성하는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리 (C1-C4 알킬)실릴기 (특히 t-부틸디메틸실릴기) 이다.
R1p 에 포함되는 「아미노기의 보호기」로는, 예를 들어 알릴옥시카르보닐, 2-클로로알릴옥시카르보닐, 2-메틸알릴옥시카르보닐과 같은 2위가 치환되어 있어도 되는 알릴옥시카르보닐기 (그 치환기는 염소 또는 메틸이다) ; 벤질옥시카르보닐, 4-메틸벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 치환되어 있어도 되는 벤질옥시카르보닐기 (그 치환기는 메틸, 메톡시, 염소 또는 니트로이다) 를 들 수 있고, 바람직하게는 알릴옥시카르보닐기 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐기이며, 더욱 바람직하게는 4-니트로벤질옥시카르보닐기이다.
R1p 에 포함되는 「카르복실기의 보호기」로는, 상기 서술한 P1 로서 사용되는 보호기를 사용할 수 있다.
본 방법은, 식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 염기의 존재하에 식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물과 반응시켜 식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조하고 (제 A1 공정), 이어서 보호기를 제거 반응시켜 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 (제 A2 공정) 방법이다. 또, L1 이 식 -OR11 로 표시되는 기인 경우, 출발 원료가 되는 식 (Ⅱ) 을 갖는 화합물은 D.H. Shih et al., Heterocycles 21, 29 (1984) 에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 제조된다. L1 이 식 -S(O)R12 로 표시되는 기인 경우, 원료 화합물 (Ⅱ) 은 일본 공개특허공보 소62-30781호에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 제조된다. 이하, 각 공정에 관해서 설명한다.
(제 A1 공정)
제 A1 공정은, 일반식 (Ⅳ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용 제중 염기의 존재하 화합물 (Ⅱ) 와 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 메르캅탄 유도체를 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용제는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란이며, 특히 바람직하게는 아세토니트릴이다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 아민류 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 유기 아민류 (특히 디이소프로필에틸아민) 이다.
반응 온도는 통상 -20℃ 내지 40℃ (바람직하게는 -10℃ 내지 20℃) 에서 행해진다. 반응 시간은 30분 내지 108시간 (바람직하게는 1시간 내지 18시간) 이다.
반응 종료후, 본 공정의 목적 화합물 (Ⅳ) 은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다. 또한 원하는 바에 따라 목적 화합물 (Ⅳ) 을 단리하지 않고 다음 공정으로 이동시킬 수도 있다.
(제 A2 공정)
제 A2 공정은 화합물 (Ⅳ) 을 화합물 (Ⅰ) 로 변환하는 공정으로, 화합물 (Ⅳ) 에 포함되는 보호기를 제거함으로써 달성된다.
보호기의 제거는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 유기합성 화학의 분야에서 사용되는 방법 (예를 들어, T.W.Greene, P.G.M.Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991 에 기재된 방법) 에 의해서 달성된다.
(1) 보호기가, 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 벤질옥시카르보닐기인 경우, 이들 보호기는 용매중 접촉환원 촉매의 존재하에 수소를 작용시킴으로써 제거할 수 있다.
사용되는 접촉환원 촉매로는, 예를 들어 팔라듐-탄소 촉매, 백금 촉매, 로듐-탄소 촉매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소 촉매이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 ; 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 및 이들 유기 용제와 물의 혼합용제이며, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 50℃ (바람직하게는 10℃ 내지 40℃) 이고, 반응 시간은 원료 화합물 및 촉매의 종류에 따라 다르지만 통상 5분간 내지 12시간 (바람직하게는 30분 내지 4시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합물로부터 촉매 등의 불용물을 여과 제거한 후 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정법, 분취용 박막 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
(2) 보호기가 치환되어 있어도 되는 알릴기 또는 치환되어 있어도 되는 알릴옥시카르보닐기인 경우, 이들 보호기는 용매중 팔라듐류의 존재하에 트리 C1-C6 알킬주석하이드라이드류 및 유기카르복실산알칼리금속염류를 작용시킴으로써 제거할 수 있다. 알릴기를 포착하는 유기 염기 또는 유기물을 첨가해도 된다.
팔라듐류로는, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로리드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 바람직하다. 트리알킬주석하이드라이드류로는, 트리부틸주석하이드라이드가 바람직하다. 유기 카르복실산알칼리금속염류로는, 2-에틸헥산산칼륨 또는 2-에틸헥산산나트륨이 바람직하다. 알릴기를 포착하는 유기 염기로는 모르폴린이 바람직하고, 알릴기를 포착하는 유기물로는 디메돈이 바람직하다.
탈보호제로서 바람직한 조합은, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로리드 및 트리부틸주석하이드라이드로 이루어지는 조합 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 2-에틸헥산산칼륨으로 이루어지는 조합이다.
사용되는 용제는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올류 ; 물 또는 이들의 혼합용제를 들 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합용제이다.
반응 온도는 특별히 한정은 없지만 통상 -20℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 60℃) 에서 행해지고, 반응 시간은 통상 30분 내지 48시간 (바람직하게는 30분 내지 12시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합물로부터 석출한 불용물을 여과 제거한 후 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정법, 분취용 박막 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
(3) 보호기가 실릴계 보호기인 경우, 이 보호기는 용매중, 플루오르화 테트라부틸암모늄, 플루오르화 수소산, 플루오르화 수소산-피리딘, 플루오르화 칼륨과 같은 불소 음이온을 생성하는 화합물로 처리하거나 또는 아세트산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 또는 염산과 같은 무기산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
또, 불소 음이온에 의해 제거하는 경우, 포름산, 아세트산, 프로피온산과 같은 유기산을 가함으로써 반응이 완화된 조건하에서 진행하는 경우가 있다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 물 ; 아세트산과 같은 유기산 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 100℃ (바람직하게는 10℃ 내지 30℃) 이고, 반응 시간은 특별히 한정은 없지만 통상 1 내지 24시간 (바람직하게는 1 내지 4시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(4) 보호기가 카르복실기 또는 수산기에서 약리상 허용되는 에스테르를 형성하는 기인 경우, 이들 보호기는 물 또는 물과 유기용매의 혼합 용매중 가수분해 효소를 작용시킴으로써 제거된다.
물과 혼합되는 유기용매로는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 물과 혼화하는 에테르류 또는 알코올류가 바람직하다.
물 또는 물과 유기용매의 혼합 용매에는 인산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속염을 첨가하거나 인산 완충액 등의 pH 완충액으로서 pH 를 6 내지 8 로 유지하는 것이 바람직하다.
가수분해 효소로는, 에스테르 결합을 가수분해할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 돼지 간 유래 에스테라제를 들 수 있다.
반응 온도는 통상 10분 내지 8시간 (바람직하게는 30분 내지 2시간) 이고, 반응 온도는 10 내지 50℃ (바람직하게는 30 내지 40℃) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 이온 교환 크로마토그래피, 역상 칼럼 크로마토그래피, 재침전, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
화합물 (Ⅳ) 이 2 종류 이상의 보호기를 포함하는 경우, 상기의 탈보호 반응을 순서대로 조합하여 행함으로써 목적 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수 있다. 또, 화합물 (Ⅰ) 의 약리상 허용되는 에스테르 유도체를 원하는 경우에는, 보호기로서의 약리상 허용되는 에스테르를 형성하는 기를 제거할 필요는 없다.
이렇게 하여 얻은 화합물 (Ⅰ) 은 필요에 따라 의약품 화학, 특히 β-락탐계 항생 물질의 분야에서 알려져 있는 방법 또는 기술에 따라 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체로 변환할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 카르복실기에서의 약리상 허용되는 에스테르 유도체는, 화합물 (Ⅰ) 에 용매중 염기의 존재하에 원하는 에스테르 잔기에 대응하는 할로겐화물을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
사용되는 할로겐화물로는, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 들 수 있고, 바람직하게는 요오드화물이다. 또, 염화물 또는 브롬화물을 사용하는 경우, 반응액에 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘과 같은 유기 아민류 ; 및 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염류를 들 수 있고, 바람직하게는 유기 아민류 (특히 4-디메틸아미노피리딘) 이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 염화메틸렌과 같은 할로겐화탄화수소류를 들 수 있으며, 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸아세트아미드) 또는 니트릴류 (특히 아세토니트릴) 이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 50℃ (바람직하게는 -10 내지 20℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
또, 화합물 (Ⅰ) 을 염기와 반응시켜 염으로서 미리 단리시켜 둔 것을 상기한 바와 같이 할라이드류와 반응시킬 수도 있다.
또, 한편으로 축합제 및 염기의 존재하, 원하는 에스테르 잔기에 대응하는 알코올을 작용시킴으로써도 제조할 수 있다.
축합제로는 디에틸아조디카르복실레이트와 같은 미쯔노부(Mitsunobu)시약 ; 디페닐포스포릴아지드와 같은 인산에스테르계 축합제 ; 디시클로헥실카르보디이미 드나 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드계 축합제 ; 요오드화-2-클로로-1-메틸피리디늄과 같은 오늄계 축합제 등을 들 수 있다.
사용되는 염기로는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 아민류를 들 수 있다.
그 밖의 첨가제로는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀과 같은 포스핀류, 1-히드록시벤즈트리아졸과 같은 활성 에스테르 형성을 위한 알코올을 들 수 있다.
용매로는, 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르류를 들 수 있다.
이들의 바람직한 조합으로는, 디에틸아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀 ; 요오드화-2-클로로-1-메틸피리디늄과 트리부틸아민 또는 트리에틸아민 ; 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-히드록시벤즈트리아졸을 들 수 있다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
[B 법]
B 법은 A 법에서 출발 원료로서 사용하는 화합물 (Ⅲ) 을 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00074
상기에 있어서, R1p, R2, X 및 n 은 상기에 정의된 바와 같다. P2 는 카르복실기의 보호기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기와 같은 C1-C4 알킬기 ; 벤질, 4-메톡시벤질과 같은 치환되어 있어도 되는 벤질기를 들 수 있으며, 바람직하게는 C1-C4 알킬기 (특히 바람직하게는 에틸기) 이다. P3 은 수산기의 보호기를 나타내고, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴과 같은 실릴계 보호기를 들 수 있으며, 바람직하게는 t-부틸디페닐실릴기이다. L2 는 탈리기를 나타내고, 예를 들어 염소원자, 브롬원자, 요오드원자와 같은 할로겐원자 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시기와 같은 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬술포닐옥시기 또는 알킬로 치환되어 있어도 되는 벤젠술포닐옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬술포닐옥시기이다. P4 는 메르캅토기의 보호기를 나타내고, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 C1-C4 알카노일기 ; 벤조일, 톨루오일, 아니소일과 같은 치환되어 있어도 되는 벤조일기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알카노일기 (특히 아세틸기) 이다.
(제 B1 공정)
제 B1 공정은 화합물 (Ⅴ) 의 질소원자에 식 C(=X)NH2 로 표시되는 아미드기를 도입하여 화합물 (Ⅵ) 을 제조하는 공정이다.
(1) 본 공정은, 화합물 (Ⅴ) 에 용매중 시안산염 또는 티오시안산염을 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류 ; 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 및 이들 용매와 물의 혼합 용매를 들 수 있으며, 바람직하게는 에테르류와 물의 혼합 용매 (특히 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매) 이다.
시안산 또는 티오시안산의 염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염과 같은 알 칼리금속염 또는 암모늄염, 트리에틸암모늄염과 같은 유기암모늄염을 들 수 있지만, 바람직하게는 알칼리금속염 (특히 칼륨염) 이다.
또한, 시안산염 또는 티오시안산염을 계내에서 상응하는 산으로 변환시키기 위하여 산류를 사용할 수도 있다. 이러한 산으로는, 아세트산과 같은 유기산, 염산과 같은 무기산을 들 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 또는 염산이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 150℃ (바람직하게는 -10 내지 100℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(2) 본 공정은 다음 방법에 의해서도 달성할 수 있다. 본 법은 화합물 (Ⅴ) 로부터 하기의 화합물 (ⅩⅢ) 을 제조하는 공정 및 화합물 (ⅩⅢ) 로부터 화합물 (Ⅵ) 을 제조하는 공정을 포함한다.
Figure 112003017379576-pct00075
식중 X, n 은 상기에 정의한 바와 같고, R9 는 C1-C4 알킬기 (바람직하게는 에틸기) 를 나타낸다.
화합물 (Ⅴ) 로부터 화합물 (ⅩⅢ) 을 제조하는 공정은, 화합물 (Ⅴ) 에 용매중 식 X=C=N-COOR9 (식중 X 및 R9 은 상기에 정의된 바와 같다) 로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소 및 이들 용매와 물의 혼합 용매를 들 수 있으며, 바람직하게는 에테르류 또는 에테르류와 물의 혼합 용매 (특히 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매) 이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 150℃ (바람직하게는 -10 내지 50℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
화합물 (ⅩⅢ) 로부터 화합물 (Ⅵ) 을 제조하는 공정은, 화합물 (ⅩⅢ) 에 용매중 염기를 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류 및 이들 용매와 물의 혼합 용매를 들 수 있으며, 바람직하게는 알코올류 또는 알코올류와 물의 혼합 용매 (특히 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합 용매) 이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 염기 및 나트륨 메톡시드, 나트륨에톡시드와 같은 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 15℃ (바람직하게는 -10 내지 100℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 B2 공정)
제 B2 공정은, 화합물 (Ⅵ) 의 아미드기를 폐환 반응시켜 화합물 (Ⅶ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 화합물 (Ⅵ) 에 용매중 염기의 존재하에 식 R2CHL3COCOOP2 (식중 R2 및 P2 는 상기에 정의된 바와 같고, L3 은 탈리기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 달성된다. L3 의 탈리기로는 할로겐원자가 바람직하고, 특히 바람직하게는 브롬원자이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류를 들 수 있으며, 바람직하게는 알코올류(특히 에탄올)이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필아민과 같은 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 유기 염기 (특히 트리에틸아민) 이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 150℃ (바람직하게는 -10 내지 100℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 B3 공정)
제 B3 공정은 화합물 (Ⅶ) 의 수산기에 보호기 P3 을 도입하여 화합물 (Ⅷ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 유기합성 화학의 분야에서 통상 사용되고 있는 방법 (예를 들어, T.W.Greene, P.G.M.Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991 에 기재된 방법) 에 의해 달성할 수 있다.
실릴계 보호기의 도입은, 화합물 (Ⅶ) 에 용매중 염기의 존재하에 원하는 치환기를 갖는 실릴할라이드류 또는 실릴트리플레이트류를 작용시킴으로써 달성된다.
실릴할라이드류로는, 예를 들어 트리메틸실릴클로리드, 트리에틸실릴클로리드, t-부틸디메틸실릴클로리드, t-부틸디페닐실릴클로리드를 들 수 있고, 바람직하게는 t-부틸디페닐실릴클로리드이다.
실릴트리플레이트류로는, 예를 들어 트리메틸실릴트리플레이트, 트리에틸실릴트리플레이트, t-부틸디메틸실릴트리플레이트, t-부틸디페닐실릴트리플레이트를 들 수 있고, 바람직하게는 t-부틸디페닐실릴트리플레이트이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸포름아 미드) 또는 할로겐화탄화수소류 (특히 염화메틸렌) 이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 이미다졸, 트리에틸아민, 루티딘, 피리딘, 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 이미다졸 또는 2,6-루티딘이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 50℃ (바람직하게는 -10 내지 40℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 B4 공정)
제 B4 공정은 화합물 (Ⅷ) 의 식 COOP2 로 표시되는 기를 원하는 R1p 로 변환하여 화합물 (Ⅸ) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은, 유기합성 화학의 분야에서 통상 사용되는 관능기 변환 반응을 적용함으로써 달성할 수 있다. 상세하게는 하기의 제 C 법 내지 H 법에서 기술한다.
(제 B5 공정)
제 B5 공정은 화합물 (Ⅸ) 의 수산기의 보호기 P3 을 제거하여 화합물 (Ⅹ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 유기합성 화학의 분야에서 통상 사용되고 있는 방법 (예를 들어, T.W.Greene, P.G.M.Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991 에 기재된 방법) 에 의해 달성할 수 있다.
수산기의 보호기 P3 가 실릴계 보호기인 경우, 그 제거는 제 A2 공정 (3) 에 기재한 방법과 동일하게 하여 달성된다.
(제 B6 공정)
제 B6 공정은 화합물 (Ⅹ) 의 수산기를 탈리기 L2 로 변환하여 화합물 (XI) 을 제조하는 공정이다.
(1) 탈리기 L2 가 각종 술포닐옥시기인 경우
본 공정은 화합물 (Ⅹ) 에 용매중 염기의 존재하에 술포닐화제를 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 술포닐화제로는, 예를 들어 메탄술포닐클로리드, 에탄술포닐클로리드, 트리플루오로메탄술포닐클로리드, 벤젠술포닐클로리드, 톨루엔술포닐클로리드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄술포닐클로리드이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름 과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 (특히 염화메틸렌) 이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 80℃ (바람직하게는 -10 내지 40℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(2) 탈리기 L2 가 할로겐원자인 경우
본 공정은 화합물 (Ⅹ) 에 용매중 할로겐화제를 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 할로겐화제로는, 예를 들어 오염화인, 염화티오닐, 옥시염화인, 요오드, 사브롬화탄소, 사염화탄소, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 디에틸아미노술파트리플로리드를 들 수 있으며, 바람직하게는 사브롬화탄소이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 (특히 염화메틸렌) 이다.
사용되는 첨가제로는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀과 같은 포스핀류를 들 수 있고, 바람직하게는 트리페닐포스핀이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 100℃ (바람직하게는 -10 내지 50℃) 이고, 반응 시간은 통상 10분 내지 108시간 (바람직하게는 0.5 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 B7 공정)
제 B7 공정은 화합물 (XI) 의 탈리기 L2 를 보호된 메르캅토기로 변환하여 화합물 (XⅡ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 화합물 (XI) 에 용매중 메르캅토화제를 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 메르캅토화제로는, 예를 들어 티오아세트산나트륨, 티오아세트산칼륨, 티오프로피온산나트륨, 티오벤조산나트륨과 같은 티오카르복실산의 알칼리 금 속염 또는 4-메톡시벤질메르캅탄의 알칼리 금속염을 들 수 있고, 바람직하게는 티오아세트산칼륨이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세트산에틸, 아세트산메틸과 같은 아세트산에스테르류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 150℃ (바람직하게는 0 내지 100℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 B8 공정)
제 B8 공정은 화합물 (XII) 의 메르캅토기의 보호기 P4 를 제거하여 화합물 (Ⅲ) 을 제조하는 공정이다.
(1) 보호기 P4 가 알카노일기 또는 아릴카르보닐기인 경우
본 공정은 화합물 (XII) 에 용매중 히드라진 화합물의 염을 작용시킴으로써 달성된다.
히드라진 화합물의 염으로는, 예를 들어 히드라진ㆍ아세트산, N,N-디메틸 히드라진ㆍ아세트산을 사용할 수 있고, 바람직하게는 히드라진ㆍ아세트산이다.
사용되는 용제로는, 상기 서술한 제 1 공정에서 사용되는 용제를 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상은 -10℃ 내지 40℃ (바람직하게는 10℃ 내지 30℃) 이고, 반응 시간은 용제, 반응 온도 및 반응 시약의 종류에 따라 다르지만 통상은 30분간 내지 24시간 (바람직하게는 1시간 내지 8시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 물세척한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
또, 히드라진 화합물의 염을 탈보호제로서 사용한 경우, 화합물 (Ⅲ) 은 반응액으로부터 단리하지 않고 상기 서술한 제 A1 공정의 원료로서 사용할 수 있다.
본 공정은 화합물 (XII) 에 용매중 염기를 작용시킴으로써도 달성된다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드와 같은 알칼리금속의 염을 들 수 있지만, 바람직하게는 나트륨메톡시드이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류를 들 수 있으며, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올) 이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 100℃ (바람직하게는 -10 내지 40℃) 이고, 반응 시간은 통상 10분간 내지 108시간 (바람직하게는 0.5 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(2) P4 가 4-메톡시벤질기인 경우
본 공정은, 화합물 (XII) 에 용매중 산을 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 산으로는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 술폰산류를 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산이다. 또, 아니솔 또는 티오아니솔을 공존시킴으로써 반응을 촉진시킬 수 있다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 임의 치환된 아세트산류를 들 수 있으며, 바람직하게는 임의 치환된 아세트산류 (특히 트리플루오로아세트산) 이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 100℃ (바람직하게는 -10 내지 80℃) 이고, 반응 시간은 통상 10분간 내지 108시간 (바람직하게는 0.5 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
[C 법]
C 법은 화합물 (Ⅷ) 의 보호된 카르복실기를 변환하여 원하는 에스테르 잔기 를 갖는 화합물 (Ⅸ-1) 을 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00076
상기에 있어서, R2, X, n, P2 및 P3 은 상기에 정의된 바와 같고, R3p 는 보호되어 있어도 되는 R3 을 나타낸다.
(제 C1 공정)
제 C1 공정은, 화합물 (Ⅷ) 의 카르복실에스테르기를 히드록시메틸기로 환원하여 화합물 (ⅩⅣ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 화합물 (Ⅷ) 에 용매중 환원제를 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 환원제는, 카르복실에스테르기를 환원하여 히드록시메틸기로 변환할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 리튬알루미늄하이드라이드와 같은 알칼리금속알루미늄 수소화물, 리튬보로하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드와 같은 알칼리금속붕소 수소화물을 들 수 있으며, 바람직하게는 리튬알루미늄하이드라이드이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 100℃ (바람직하게는 -10 내지 40℃) 이고, 반응 시간은 통상 10분간 내지 24시간 (바람직하게는 0.5 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 C2 공정)
제 C2 공정은, 화합물 (ⅩⅣ) 의 히드록시메틸기를 산화하여 화합물 (XV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은, 화합물 (ⅩⅣ) 에 용매중 산화제를 작용시킴으로써 달성되며, 히드록시메틸기를 알데히드기로 산화하는 공정과 알데히드기를 카르복실기로 산화하는 공정을 포함한다.
(1) 히드록시메틸기를 알데히드기로 산화하는 공정
사용되는 산화제는 히드록시메틸기를 산화하여 알데히드기로 변환할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 피리디늄클로로크로메이트, 옥잘릴클로리드-디메틸술폭시드, 무수 트리플루오로아세트산-디메틸술폭시드, 활성이산화망간, 데스마틴 시약을 들 수 있고, 바람직하게는 활성이산화망간이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류를 들 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌이다.
반응 온도는 통상 -100 내지 100℃ (바람직하게는 -100 내지 50℃) 이고, 반응 시간은 통상 30분간 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(2) 알데히드기를 카르복실기로 산화하는 공정
사용되는 산화제는 알데히드기를 산화하여 카르복실기로 변환할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 과망간산칼륨, 사산화루테늄, 아염소산나트륨-인산이수소나트륨(또는 칼륨)-2-메틸-2-부텐을 들 수 있고, 바람직하게는 아염소산나트륨-인산이수소나트륨-2-메틸-2-부텐이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, t-부탄올과 같은 알코올류 및 그들과 물의 혼합 용매를 들 수 있으며, 바람직하게는 테트라히드 로푸란-염화메틸렌-물-t-부탄올의 혼합 용매이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 50℃ (바람직하게는 -10 내지 40℃) 이고, 반응 시간은 통상 10분간 내지 108시간 (바람직하게는 0.5 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 C3 공정)
제 C3 공정은 카르복실화합물 (XV) 를 별도 제조하는 공정으로, 화합물 (Ⅷ) 의 보호기를 제거함으로써 달성된다.
본 공정은 A 법의 제 A2 공정과 동일하게 하여 행할 수 있다.
(제 C4 공정)
제 C4 공정은, 화합물 (XV) 의 카르복실기를 에스테르화하여 화합물 (Ⅸ-1) 을 제조하는 공정이다.
(1) 본 공정은, 화합물 (XV) 에 용매중 축합제의 존재하에 원하는 식 R3pOH 로 표시되는 알코올 화합물을 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 축합제로는, A 법 제 A2 공정에 기재된 에스테르 형성의 항에서 기 재한 것을 사용할 수 있다. 또한, 옥잘릴클로리드를 사용한 산클로리드를 경유해서도 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 (특히 염화메틸렌) 이다.
반응 온도는 통상 -50 내지 100℃ (바람직하게는 -20 내지 50℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(2) 또, 본 공정은 화합물 (XV) 에 용매중 염기의 존재하에 원하는 식 R3pL3 로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써도 달성된다. L3 은 탈리기를 나타내고, 바람직하게는 할로겐원자 (특히 요오드 또는 브롬원자) 이다.
사용되는 염기로는 무기 염기 또는 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 탄산염 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 탄산수소염을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산세슘이다. 유기 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민 ; DBU, DBN 과 같은 2고리성 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
반응 온도는 통상 -50 내지 100℃ (바람직하게는 -20 내지 100℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
[D 법]
D 법은 화합물 (XV) 의 카르복실기를 변환하여 원하는 아미드 잔기를 갖는 화합물 (Ⅸ-2) 를 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00077
상기에 있어서, R2, X, n 및 P3 은 상기에 정의된 바와 같고, R4p 및 R 5p 는 보호되어 있어도 되는 R4 및 R5 를 나타낸다.
(제 D1 공정)
본 공정은 화합물 (XV) 에 용매중 축합제의 존재하에서 원하는 식 HNR4pR5p 를 갖는 화합물을 작용시킴으로써 달성된다.
본 공정은, 상기 서술한 C 법의 제 C4 공정에서 알코올 화합물 R3pOH 대신에 아미노 화합물 HNR4pR5p 를 사용함으로써 행할 수 있다.
또한, 축합제로는 디에틸포스포릴시아니드와 같은 인산에스테르계의 축합제, 카르보닐디이미다졸과 같은 카르보네이트계의 축합제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 디에틸포스포릴시아니드, 카르보닐디이미다졸이다.
[E 법]
E 법은 화합물 (VⅢ) 의 카르복실에스테르기를 변환하여 원하는 아미드 잔기를 갖는 화합물 (Ⅸ-2) 를 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00078
상기에 있어서, R2, X, n, P3, R4p 및 R5p 는 상기에 정의된 바와 같다. P2a 는 상기 서술한 카르복실기의 보호기 P2 중 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
(제 E1 공정)
본 공정은, 화합물 (Ⅷ) 에 용매중 촉매의 존재하에서 원하는 식 HNR4pR5p 로 표시되는 아미노 화합물을 작용시킴으로써 달성된다.
사용되는 촉매로는 예를 들어 트리메틸알루미늄과 같은 트리 C1-C4 알킬알루미늄을 들 수 있고, 바람직하게는 트리메틸알루미늄이다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 메시틸렌과 같은 방향족계 용매, 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있으며, 바람직하게는 방향족계 용매 (특히 벤젠 또는 톨루엔) 이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 150℃ (바람직하게는 -10 내지 100℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
[F 법]
F 법은 화합물 (VⅢ) 의 카르복실에스테르기를 변환하여 시아노 화합물 (Ⅸ-3) 을 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00079
상기에 있어서, R2, X, n, P3 및 P2a 는 상기에 정의된 바와 같다.
(제 F1 공정)
본 공정은, 상기 서술한 E 법 제 E1 공정에서 아미노 화합물 대신에 암모늄염을 사용하여 보다 높은 반응 온도에서 작용시킴으로써 달성된다.
암모늄염으로는 염화암모늄이 바람직하고, 반응 온도는 -20 내지 150℃ (바람직하게는 -10 내지 100℃) 에서 행해진다.
[G 법]
G 법은 화합물 (ⅩⅣ) 의 수산기에 원하는 치환기 R6 를 도입하여 화합물 ( Ⅸ-4) 를 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00080
본 공정은, 화합물 (ⅩⅣ) 에 용매중 염기의 존재하 알킬화제를 작용시키거나 또는 용매중 산촉매의 존재하 환원제와 원하는 카르보닐 화합물을 작용시킴으로써 달성된다.
(1) 염기성 조건하에서의 알킬화 방법
사용되는 용매로는, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있다. 바람직하게는 아미드류 (특히 N,N-디메틸포름아미드) 이다.
사용되는 염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속하이드라이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필아민과 같은 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속하이드라이드 (특히, 수소화나트륨) 이다.
사용되는 알킬화제로는, 요오드화메틸, 요오드화에틸로 대표되는 알킬할라이드, 디메틸황산, 디에틸황산과 같은 디알킬황산을 들 수 있다. 바람직하게는 알킬할라이드 (특히 요오드화알킬) 이다.
반응 온도는 통상 -50 내지 100℃ (바람직하게는 -10 내지 40℃) 이고, 반응 시간은 통상 10분간 내지 108시간 (바람직하게는 0.5 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(2) 산성조건하에서의 알킬화 방법
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 염화메틸렌) 이다.
산촉매로는, 트리메틸실릴트리플레이트, 트리에틸실릴트리플레이트, t-부틸디메틸실릴트리플레이트와 같은 트리알킬실릴트리플레이트를 들 수 있고, 바람직하게는 트리메틸실릴트리플레이트이다.
원하는 카르보닐 화합물로는, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥실케톤과 같은 케톤류, 아세트알데히드, 프로필알데히드와 같은 알킬알데히드를 들 수 있고, 바람직하게는 케톤류이다.
환원제로는 트리에틸실란, 디페닐메틸실란과 같은 트리알킬실란을 들 수 있고, 바람직하게는 트리알킬실란 (특히 트리에틸실란) 이다.
반응 온도는 통상 -50 내지 100℃ (바람직하게는 -10 내지 40℃) 이고, 반응 시간은 통상 10분간 내지 108시간 (바람직하게는 0.5 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
[H 법]
H 법은 화합물 (ⅩⅣ) 의 수산기를 원하는 식 NR7pR8p 로 표시되는 기로 변환하여 화합물 (Ⅸ-5) 을 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00081
(제 H1 공정)
제 H1 공정은, 화합물 (ⅩⅣ) 에 탈리기 L3 를 도입하여 화합물 (XV) 을 제조하는 공정으로, 상기 서술한 B 법 제 B6 공정과 동일하게 하여 달성할 수 있다.
(제 H2 공정)
제 H2 공정은, 화합물 (XV) 로부터 아민 화합물 (Ⅸ-5a) 을 제조하고 필요에 따라 치환기를 도입하여 화합물 (Ⅸ-5b) 를 제조하는 공정이다.
(A) 아민 화합물 (Ⅸ-5a) 의 제조공정
본 공정은, 화합물 (XV) 에 용매중 아민화제를 작용시킴으로써 달성된다. 또는, 화합물 (XV) 에 용매중 아지드화제를 작용시켜 아지드 화합물을 제조하고, 이어서 환원제를 작용시킴으로써도 달성된다.
(1) 아민화제를 사용하는 방법
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
사용되는 아민화제는, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민과 같은 1급의 치환되어 있어도 되는 알킬아민류 ; 아닐린, 아미노티아졸과 같은 치환되어 있어도 되는 방향족 아민류 ; 메틸에틸아민, 디메틸아민과 같은 2급의 치환되어 있어도 되는 알킬아민류 및 그들 아민류의 염 (예를 들어 염산염) 을 들 수 있다. 이들 중 바람직하게는 1급 또는 2급의 치환되어 있어도 되는 알킬아민류 및 그 염 (특히 메틸아민 염산염 또는 디메틸아민 염산염) 이다.
반응 온도는 통상 0 내지 150℃ (바람직하게는 10 내지 100℃) 이고, 반응시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(2) 아지드화제와 환원제를 사용하는 방법
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
아지드화제로서는, 아지화나트륨, 아지화리튬과 같은 알칼리금속아지드를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속아지드아지드화나트륨 (특히 아지화나트륨) 이다.
반응 온도는 통상 0 내지 150℃ (바람직하게는 10 내지 100℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적 인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
얻은 아지드 화합물은 환원반응에 의해 아민 화합물 (Ⅸ-5a) 로 유도된다.
사용되는 환원제는 수소화리튬알루미늄과 같은 알칼리금속알루미늄 수소화물, 트리페닐포스핀과 같은 포스핀류, 팔라듐-탄소, 백금촉매와 같은 금속촉매에 의한 접촉 수소 환원제를 들 수 있다. 바람직하게는 접촉 수소 환원제 (특히, 팔라듐-탄소를 촉매로 사용한 경우) 이다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류를 들 수 있으며, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
접촉 수소 환원의 경우, 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류를 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다.
반응 온도는 통상 -10 내지 150℃ (바람직하게는 0 내지 100℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(B)화합물 (Ⅸ-5b) 의 제조공정
본 공정은 필요에 따라 행하는 공정으로, 아민 화합물 (Ⅸ-5a) 에 치환기를 도입함으로써 화합물 (Ⅸ-5b) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 아민 화합물 (Ⅸ-5a) 에 용매중 염기의 존재하, 원하는 아실화제, 술포닐화제, 포스포릴화제, 클로로포름산에스테르를 작용시킴으로써 달성된다.
아실화제로는 무수 아세트산, 무수 벤조산과 같은 산무수물, 아세트산클로리드, 벤조산클로리드와 같은 산클로리드를 들 수 있고, 바람직하게는 산클로리드 (특히, 아세트산클로리드) 이다.
술포닐화제로는 메탄술포닐클로리드, p-톨루엔술포닐클로리드와 같은 산클로리드, 무수 메탄술포닐, 무수 p-톨루엔술포닐과 같은 산무수물을 들 수 있고, 바람직하게는 산클로리드 (특히, 메탄술포닐클로리드) 이다.
포스포릴화제로는 디에틸포스포릴클로리드, 디메틸포스포릴클로리드와 같은 산클로리드를 들 수 있고, 바람직하게는 디에틸포스포릴클로리드이다.
클로로포름산에스테르로는 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸, 클로로포름산벤질과 같은 에스테르 화합물을 들 수 있고, 바람직하게는 클로로포름산에스테르 (특히, 클로로포름산메틸) 이다.
사용되는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 유기 염기 (특히, 트리에틸아민) 이다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르과 같은 에테르류, 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류를 들 수 있으며, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
반응 온도는 통상 0 내지 100℃ (바람직하게는 10 내지 50℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 H3 공정)
제 H3 공정은, 화합물 (XIV) 로부터 아지드 화합물을 거쳐 아민 화합물 (Ⅸ-5a) 을 제조하고 필요에 따라 치환기를 도입하여 화합물 (Ⅸ-5b) 을 제조하는 공정이다.
(A) 아지드 화합물의 제조공정
본 공정은 화합물 (XIV) 에 용매중 아지드화제 (특히 디페닐포스포릴아지드), 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 작용시킴으로써 행해진다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
반응 온도는 통상 0 내지 50℃ (바람직하게는 10 내지 30℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 108시간 (바람직하게는 1 내지 24시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(B)아민 화합물의 제조공정
본 공정은, 아지드 화합물을 환원하여 아민 화합물 (Ⅸ-5a) 을 제조하는 공정이고, 상기 서술한 제 H2 공정 (A)(2) 의 환원공정과 동일하게 하여 행할 수 있다.
(C)화합물 (Ⅸ-5b) 의 제조공정
본 공정은 필요에 따라 행하는 공정으로, 아민 화합물 (Ⅸ-5a) 에 치환기를 도입함으로써 화합물 (Ⅸ-5b) 을 제조하는 공정이고, 상기 서술한 제 H2 공정 (B) 와 동일하게 하여 행할 수 있다.
C 법 내지 H 법에서 얻은 화합물 (Ⅸ-1) 내지 (Ⅸ-5) 은 B 법 제 B5 공정 이 후의 공정에 따라 화합물 (Ⅰ) 의 2위 측쇄의 원료가 되는 화합물 (Ⅲ) 로 변환할 수 있다.
[I 법]
I 법은 B 법의 합성 중간체인 화합물 (Ⅸ) 에서 X 가 산소원자인 화합물 (Ⅸ-6) 을 별도로 제조하는 방법이다.
Figure 112003017379576-pct00082
Figure 112003017379576-pct00083
상기에 있어서, R1p, R2, P3, n 은 상기에 정의된 바와 같고, Z 는 아미노기 의 보호기를 나타내며, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기이다. P5 는 수산기의 보호기이고, 바람직하게는 아세틸, 벤조일, 피발로일기 등의 아실계 보호기이며, 가장 바람직하게는 벤조일기이다.
(제 I-1 공정)
제 I-1 공정은 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 (XVIa) 의 카르복실기를 원하는 R1p 로 변환하여 화합물 (XVI) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 서술한 C 법 내지 H 법에서 선택되는 방법에 준하여 행할 수 있다. 또, 출발 원료인 화합물 (XVIa) 에서 R2 가 수소원자인 화합물은 세린으로부터, R2 가 메틸기인 화합물은 트레오닌으로부터 제조할 수 있다. R2 가 수소원자, 메틸기 이외인 화합물에 관해서도 당업자가 주지하는 방법으로 제조할 수 있다.
(제 I-2 공정)
제 I-2 공정은 화합물 (XVI) 의 수산기에 보호기를 도입하여 화합물 (XⅦ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 B 법 제 B3 공정과 동일하게 하여 행할 수 있다. 또, P3 의 실릴계 보호기로서 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴기이다.
(제 I-3 공정)
제 I-3 공정은 화합물 (XⅦ) 의 아미노기의 보호기를 제거하여 화합물 (XⅧ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 A 법 제 A2 공정 (1) 의 방법에 준하여 행할 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올이다.
(제 I-4 공정)
제 I-4 공정은, 화합물 (XⅧ) 의 아미노기를 이소티오시아네이트기로 변환하여 화합물 (XⅨ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 화합물 (XⅧ) 에 용매중 염기의 존재하에 이황화탄소 및 탈황화 수소제를 작용시킴으로써 달성된다.
용매로는 할로겐화 탄화수소 (특히 염화메틸렌) 가 바람직하다.
탈황화 수소제로는, 할로겐화포름산에스테르 (특히 클로로포름산에틸) 또는 4급 질소함유 시약 (특히 요오드화2-클로로-1-메틸피리디늄 또는 2-클로로-1-에틸벤족사졸륨 테트라플루오로보레이트) 이 바람직하다.
염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민과 같은 3급 아민류 (특히 트리에틸아민) 가 바람직하다.
반응 온도는 통상 -20 내지 100℃ (바람직하게는 0 내지 60℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 48시간 (바람직하게는 1 내지 12시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적 인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 I-5 공정)
제 I-5 공정은, 화합물 (XⅨ) 에 원하는 고리형 아민을 반응시켜 화합물 (XX) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, B 법 제 B1 공정에 준하여 행할 수 있다.
(제 I-6 공정)
제 I-6 공정은, 화합물 (XX) 의 수산기에 아실계 보호기 P5 를 도입하고, 이어서 실릴계 보호기 P3 을 제거하여 화합물 (XXI) 을 제조하는 공정이다.
(1) 아실계 보호기 P5 의 도입공정
본 공정은, H 법 제 H2 공정 (B) 의 방법에 준하여 행할 수 있다.
(2) 실릴계 보호기 P3 의 제거공정
본 공정은, A 법 제 A2 공정에 준하여 행할 수 있다.
(제 I-7 공정)
제 I-7 공정은, 화합물 (XXI) 을 폐환 반응시켜 화합물 (XXⅡ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 화합물 (XXI) 에 용매중 염기의 존재하에 고리화 시약 (탈황화수소 시약) 을 작용시킴으로써 달성된다.
용제로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 염화메틸렌과 같은 할로겐화탄화수소류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류가 사용되고, 바람직하게는 아세토니트릴이다.
염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민과 같은 3급 아민류 (특히 트리에틸아민) 가 바람직하다.
고리화 (탈황화수소) 시약으로는, 산화수은, 염화수은 등의 수은염 또는 4급 질소함유 시약 (특히 요오드화2-클로로-1-메틸피리디늄 또는 2-클로로-1-에틸벤족사졸륨 테트라플루오로보레이트) 이 바람직하다.
반응 온도는 통상 -20 내지 100℃ (바람직하게는 0 내지 60℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 48시간 (바람직하게는 1 내지 12시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 중화, 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 I-8 공정)
제 I-8 공정은, 화합물 (XXⅡ) 을 탈수소 반응시켜 화합물 (XXⅢ) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 화합물 (XXⅡ) 에 용매중 탈수소 시약을 작용시킴으로써 달성된 다.
용제로는 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 염화메틸렌, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류가 사용된다.
탈수소 시약으로는 이산화망간과 같은 산화제가 사용된다.
반응 온도는 통상 0 내지 100℃ (바람직하게는 0 내지 60℃) 이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 48시간 (바람직하게는 1 내지 12시간) 이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻을 수 있는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하여 불용물을 여과해 제거하고 수세한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
(제 I-9 공정)
제 I-9 공정은, 화합물 (XXⅢ) 의 아실계 보호기 P5 를 제거하고, 이어서 실릴계 보호기 P3 를 도입하여 화합물 (Ⅸ-6) 을 제조하는 공정이다.
(1) 아실계 보호기 P5 의 제거공정
본 공정은, B 법 제 B1 공정 (2), 화합물 (XIII) 로부터 화합물 (Ⅵ) 을 제조하는 방법에 준하여 행할 수 있다.
(2) 실릴계 보호기 P3 의 도입공정
본 공정은, B 법 제 B3 공정에 준하여 행할 수 있다.
[J 법]
화합물 (Ⅰ) 은 A 법과는 별도로 하기의 J 법에 의해서도 제조할 수 있으며, 특히 R1 이 식 COOR3 또는 식 CONR4R5 로 표시되는 화합물 (I-1) 또는 (I-2) 의 제조에 적용할 수 있다.
Figure 112003017379576-pct00084
Figure 112003017379576-pct00085
상기에 있어서, R1, R1p, R2, P1, P3, X, L1 및 n 은 상기에 정의된 바와 같다. P3 로서 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴기이다.
(제 J1 공정)
제 J1 공정은 실릴계 보호기 P3 로 보호된 화합물 (Ⅱ-1) 과 R1p 가 알릴기로 보호된 카르복실기인 화합물 (Ⅲ-1) 을 축합시켜 화합물 (Ⅳ-1) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 서술한 A 법 제 A1 공정과 동일하게 하여 행할 수 있다. 또, 출발 원료의 화합물 (Ⅱ-1) 은 화합물 (Ⅱ) 에 실릴화제를 작용시킴으로써 제조할 수 있으며, B 법 제 B3 공정에 준하여 행할 수 있다. 화합물 (Ⅲ-1) 은 B 법에 의해서 제조할 수 있다.
(제 J2 공정)
제 J2 공정은 화합물 (Ⅳ-1) 의 보호기 알릴기를 제거하여 화합물 (Ⅳ-2) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 서술한 A 법 제 A2 공정 (2) 에 준하여 행할 수 있다.
(제 J3 공정)
제 J3 공정은 화합물 (Ⅳ-2) 의 카르복실기를 수식하여 화합물 (Ⅳ-3) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 서술한 B 법 제 B4 공정 (특히 C 법 및 D 법) 에 준하여 행할 수 있다.
(제 J4 공정)
제 J4 공정은 화합물 (Ⅳ-3) 의 보호기 P3 및 P1 을 제거하여 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 공정이다.
(1) 보호기 P3 의 제거
본 공정은 상기 서술한 A 법 제 A2 공정 (3) 에 준하여 행할 수 있다.
(2) 보호기 P1 의 제거
본 공정은 상기 서술한 A 법 제 A2 공정과 동일하게 하여 행할 수 있다.
본 발명의 화학식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 예를 들어 포도구균, 고초균(Bacillus subtilis) 등의 그램양성균, 대장균, 폐렴간균, 적리균(Shigella), 변형균(Proteus vulgaris), 세라티아(Serratia), 엔테로박터, 녹농균 등의 그램음성균 및 박테로이데스 프라질리스 등의 혐기성균을 포함하 는 광범위한 병원균에 대하여 강력하고 균형이 잡힌 항균 활성을 나타내고, 특히 호흡기 감염증의 원인균인 폐렴구균 (페니실린 내성균을 포함), 헤모필루스ㆍ인플루엔자 (β-락타마제 생성균을 포함) 에 대하여 강한 항균 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 메탈로-β-락타마제를 포함하는 β-락타마제에 대한 안정성이 높다. 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 수용자에 대하여 경구적 또는 비경구적으로 투여되었을 때 높은 최고 혈중농도 및 긴 혈중농도 반감기를 부여하는 등 체내 동태가 우수하기 때문에, 지금까지의 약제와 비교하여 적은 투여 회수 및 낮은 투여량으로도 감염치료 효과가 기대된다. 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 신장에 대한 독성도 약하다. 따라서, 본 발명의 화학식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체는 예를 들어 의약으로서 유용하고, 특히 여러 가지의 병원균에 의한 세균감염증, 특히 호흡기 감염증을 치료 또는 예방 (바람직하게는 치료) 하는 항균제로서 유용하다.
화합물 (Ⅰ), 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체를 의약, 특히 항균제로서 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의해 경구적으로 또는 주사제 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제 (예를 들어, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨와 같은 당유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린, 카르복실메틸 전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복실메틸셀룰로스, 카르복실메틸셀룰로스칼슘, 내부가 교 카르복실메틸셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀루란 ; 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체 ; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 등), 결합제 (예를 들어, 상기 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 마크로골 등), 붕괴제 (예를 들어, 상기 부형제 ; 크로스카르멜로스나트륨, 카르복실메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분, 셀룰로스 유도체 등), 활택제 (예를 들어, 탈크 ; 스테아르산 ; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 콜로이드실리카 ; 비검 ; 비즈왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; 푸마르산, 아디프산과 같은 카르복실산류 ; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산류염 ; 류신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 ; 상기 부형제에서의 전분 유도체 등), 안정제 (예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알콜과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 무수 아세트산 ; 솔빈산 등), 교미교취제 (예를 들어, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등), 현탁화제 (예를 들어, 폴리솔베이트 80, 카르복실메틸셀룰로스나트륨 등), 희석제, 제제용 용제 (예를 들어, 물, 에탄올, 글리세린 등) 등의 첨가물을 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구투여의 경우에는 1회당 하한 10㎎ (바람직하게는 50㎎), 상한 2000㎎ (바람직하게는 1000㎎) 을, 정맥내 투 여의 경우에는 1회당 하한 1O㎎ (바람직하게는 1OO㎎), 상한 3000㎎ (바람직하게는 2000㎎) 을 성인에 대하여 1일당 1 내지 6회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하 본 발명을 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이것에 한정되는 것이 아니다. 실시예 및 참고예 중 핵자기공명 스펙트럼에 관해서는, 중수 중의 측정에는 트리메틸실릴프로피온산나트륨-d4 를 내부표준으로 사용하고, 그 밖의 용제에서는 테트라메틸실란을 내부표준으로 사용하여 측정하였다. 또, 중수 중의 측정에서 내부표준 물질을 사용하지 않은 경우에는 중수 중의 프로톤(HOD) 의 시그널위치를 4.65ppm 으로 하였다.
실시예 1
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00086
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 1 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아 제티딘 486㎎ (1.71mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 171.0㎎ (1.86mmol) 을 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.02g (1.72mmol) 의 아세토니트릴 30㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.5㎖ (8.61mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 752㎎, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00087
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 1(1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 744㎎ (1.26mmol) 을 테트라히드로푸란 46㎖, 증류수 23㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 736㎎ 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 106㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실 (Cosmosil)을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 아세토니트릴-증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼7% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 376㎎, 수율 63% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00088
실시예 2
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)- 1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 2나트륨염
Figure 112003017379576-pct00089
(1) P-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 2 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 380㎎ (1.0mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 115㎎ (1.25mmol) 을 첨가하여 그대로 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 695㎎ (1.17mmol) 의 아세토니트릴 30㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.84㎖ (4.82mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 갈색 폼(foam)형 고체로서 336㎎, 수율 50% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00090
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 2나트륨염
실시예 2 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 330㎎ (0.474mmol) 를 테트라히드로푸란 16㎖, 증류수 8㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 325㎎ 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 45㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 2나트륨염을 백색 고체로서 86㎎, 수율 41% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00091
실시예 3
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00092
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 3 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.13g (4.39mmol) 을 디메틸포름아미드 57㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 485㎎ (5.27mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 2.61g (4.39mmol) 의 아세토니트릴 130㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 3.1㎖ (17.6mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 식염수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌∼3% 메탄올-염화메틸렌∼6% 메탄올-염화메틸렌∼9% 메탄올-염화메틸렌) 으로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 2.61g, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00093
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 3 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 2.2g (3.93mmol) 를 테트라히드로푸란 110㎖, 증류수 110㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 2.2g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 330㎎ 을 첨 가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 1.12g, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00094
실시예 4
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00095
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3- 일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 4 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 760㎎ (3.18mmol) 을 디메틸포름아미드 38㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 351㎎ (3.81mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.89g (3.18mmol) 의 아세토니트릴 95㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 2.21㎖ (12.7mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 식염수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1/4∼아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 1.65g, 수율 96% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00096
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 4 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-티아졸 -2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 600㎎ (1.11mol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 600㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 93㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 씩 아세토니트릴을 가함∼18% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 285㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00097
실시예 5
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00098
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 5 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 570㎎ (2.10mmol) 을 디메틸포름아미드 28㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 291㎎ (3.16mmol) 을 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.25g (2.10mol) 의 아세토니트릴 25㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.83㎖ (10.5mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 3) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일- 1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 774㎎, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00099
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 5 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 768㎎ (1.34mmol) 을 테트라히드로푸란 38㎖, 증류수 19㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 757㎎ 존재하 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 115㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 아세토니트릴-증류수∼5% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3- 카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 392㎎, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00100
실시예 6
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00101
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 6 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 563㎎ (1.49mmol) 을 디메틸포름아미드 28㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 264㎎ (2.87mmol) 을 첨가하여 그대로 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.15g (1.94mmol) 의 아세토니트릴 23㎖ 용액을 적하하고, 이어 서 디이소프로필에틸아민 1.7㎖ (9.76mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 3) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 777㎎, 수율 68% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00102
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 6 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 772㎎ (1.31mmol) 을 테트라히드로푸란 38㎖, 증류수 19㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 768㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 112㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 375㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00103
실시예 7
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00104
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 7 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일) 아제티딘 450㎎ (1.58mmol) 을 디메틸포름아미드 23㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 174㎎ (1.89mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 939㎎ (1.58mmol) 의 아세토니트릴 47㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.10㎖ (6.31mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 10% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 753㎎, 수율 81% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00105
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 7 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 750㎎ (1.23mmol) 을 테트라히드로푸란 38㎖, 증류수 38㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 750㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 1.7시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 103㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 씩 아세토니트릴을 첨가∼21% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 384㎎, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00106
실시예 8
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3- 일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00107
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 8 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 460㎎ (1.65mmol) 을 디메틸포름아미드 23㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 182㎎ (1.98mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 981㎎ (1.65mmol) 의 아세토니트릴 49㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.15㎖ (6.60mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 ∼아세트산에틸∼5% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로 벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 790㎎, 수율 80% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00108
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 8 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 790㎎ (1.31mmol) 을 테트라히드로푸란 40㎖, 증류수 40㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 790㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 1.7시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 110㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼4% 씩 아세토니트릴을 첨가∼20% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 389㎎, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00109
실시예 9
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00110
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 9 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 550㎎ (1.67mmol) 을 디메틸포름아미드 28㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 187㎎ (2.03mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로 벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 993㎎ (1.67mmol) 의 아세토니트릴 50㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.16㎖ (6.68mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 346㎎, 수율 33% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00111
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 9 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 340㎎ (0.542mmol) 을 테트라히드로푸란 17㎖, 증류수 17㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 340㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 46㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼4% 씩 아세토니트릴을 첨가∼28% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 159㎎, 수율 57% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00112
실시예 10
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00113
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 10 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸 -2-일)아제티딘 121㎎ (1.09mmol) 을 디메틸포름아미드 19㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 121㎎ (1.31mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 648㎎ (1.09mmol) 의 아세토니트릴 32㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.759㎖ (4.36mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 4 ∼아세트산에틸∼5% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황 색 고체로서 598㎎, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00114
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 10 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 590㎎ (0.919mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 590㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 77㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼4% 씩 아세토니트릴을 첨가∼28% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 318㎎, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00115
실시예 11
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00116
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 11 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 410㎎ (1.50mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 138㎎ (1.50mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸- 카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 743㎎ (1.25mmol) 의 아세토니트릴 37㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.873㎖ (5.01mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼10% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 485㎎, 수율 62% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00117
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 11 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 480㎎ (0.762mmol) 을 테트라히드로푸란 24㎖, 증류수 24㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 480㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 1.3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 64㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 씩 아세토니트릴을 첨가∼15% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 236㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00118
실시예 12
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00119
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 13 에서 얻은 4-아세틸티오-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 400㎎ (1.27mmol) 을 디메틸포름아미드 12㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 152㎎ (1.65mmol) 을 첨가하여 그대로 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 755㎎ (1.27mmol) 의 아세토니트릴 21㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.11㎖ (6.37mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 296㎎, 수율 38% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00120
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 12 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 291㎎ (0.578mmol) 을 테트라히드로푸란 14㎖, 증류수 7㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 291㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 42㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼7% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 69㎎, 수율 29% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00121
실시예 13
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 2나트륨염
Figure 112003017379576-pct00122
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 14 에서 얻은 4-아세틸티오-1-(4-p-니트로벤질카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 150㎎ (0.353mmol) 을 디메틸포름아미드 7.5㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 46㎎ (0.49mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 200㎎ (0.353mmol) 의 아세토니트릴 3.0㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.09㎖ (0.517mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하 였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 220㎎, 수율 89% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00123
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 2나트륨염
실시예 13 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 570㎎ (0.788mmol) 을 테트라히드로푸란 38㎖, 증류수 19㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 572㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 132㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘- 4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 2나트륨염을 백색 고체로서 285㎎, 수율 76% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00124
실시예 14
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00125
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 15 에서 얻은 4-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 400㎎ (1.40mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 142㎎ (1.54mmol) 을 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.25g (2.10mmol) 의 아세토니트릴 37㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.61㎖ (3.50mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 348㎎, 수율 42% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00126
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 14 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 493㎎ (0.839mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 15㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 0.50g 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 71㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 아세토니트릴-증류수∼5% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 127㎎, 수율 32% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00127
실시예 15
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00128
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 16 에서 얻은 4-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 1.21g (4.04mmol) 을 디메틸포름아미드 36㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 408㎎ (4.43mmol) 을 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 3.12g (5.25mmol) 의 아세토니트릴 72㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.76㎖ (10.1mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 1.336g, 수율 55% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00129
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 15 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일 -1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 857㎎ (1.424mol) 을 테트라히드로푸란 40㎖, 증류수 20㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 853㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 120㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 아세토니트릴-증류수∼2% 씩 아세토니트릴을 첨가∼9% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 317㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00130
실시예 16
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00131
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 17 에서 얻은 4-아세틸티오-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 620㎎ (1.98mmol) 을 디메틸포름아미드 35㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 201㎎ (2.18mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 2.35g (3.96mmol) 의 아세토니트릴 65㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.40㎖ (8.04mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 495㎎, 수율 41% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00132
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 16 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 487㎎ (0.791mmol) 을 테트라히드로푸란 22㎖, 증류수 11㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 485㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 67㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼ 5% 아세토니트릴-증류수∼ 7% 아세토니트릴-증류수∼9% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 183㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00133
실시예 17
(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00134
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 18 에서 얻은 (3S)-3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘 210㎎ (0.721mmol) 을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 80㎎ (0.865mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠 -3-카르복실레이트 429㎎ (0.721mmol) 의 아세토니트릴 20㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.502㎖ (2.88mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌∼10% 메탄올-염화메틸렌) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 412㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00135
(2) (1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 17 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 410㎎ (0.715mmol) 을 테트라히드로푸란 15㎖, 증류수 15㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 410㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 1.7 시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 60㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 씩 아세토니트릴을 첨가∼12% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 150㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00136
실시예 18
(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00137
(1) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 19 에서 얻은 (3S)-3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘 137㎎ (0.541mmol) 을 디메틸포름아미드 7㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 60㎎ (0.649mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 322㎎ (0.541mmol) 의 아세토니트릴 16㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.376㎖ (2.16mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3∼아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 251㎎, 수율 84% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00138
(2) (1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오- 6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 18 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 250㎎ (0.450mmol) 을 테트라히드로푸란 12㎖, 증류수 12㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 250㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 38㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 씩 아세토니트릴을 첨가∼15% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 128㎎, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00139
실시예 19
(1R,5S,6S)-2-[(3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오- 6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00140
(1) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 20 에서 얻은 (3R)-3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘 500㎎ (1.84mmol) 을 디메틸포름아미드 25㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 204㎎ (2.21mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.09g (1.84mmol) 의 아세토니트릴 55㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.28㎖ (7.36mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌∼9% 메탄올-염화메틸렌) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(3R)-1-(4-카르바모일-1,3- 티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 917㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00141
(2) (1R,5S,6S)-2-[(3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 19 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 917㎎ (1.60mmol) 을 테트라히드로푸란 45㎖, 증류수 45㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 917㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 1.7시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 134㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 씩 아세토니트릴을 첨가∼16% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[(3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바 펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 338㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00142
실시예 20
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00143
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 12 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 415㎎ (1.16mmol) 을 디메틸포름아미드 20.8㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 137.0㎎ (1.39mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 690㎎ (1.16mmol) 의 아세토니트릴 34.4㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.34㎖ (7.69mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 황색 시럽상으로서 719㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00144
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 20 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 719㎎ (1.09mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 36㎖ 에 용해시키고, 아세트산 0.19㎖ (3.3mmol), 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라 히드로푸란 용액 3.3㎖ (3.3mmol) 를 순차적으로 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 하고, 수층을 추가로 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 15 : 1) 로 정제하여 목적 화합물인 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 황색 시럽상으로서 426.2㎎, 수율 72% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00145
(3) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 20 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 426.2㎎ (0.78mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖, 증류수 10㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 530㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산 수소나트륨 65.5㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 156㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00146
실시예 21
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00147
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 21 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일) 아제티딘 142㎎ (0.56mmol) 을 디메틸포름아미드 7㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 62㎎ (0.67mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 333㎎ (0.56mmol) 의 아세토니트릴 7㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.39㎖ (2.24mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 274㎎, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00828
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 21(1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 344㎎ (0.62mmol) 을 테트라히드로푸란 17㎖, 증류수 9㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 344㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 52㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 5% 아세토니트릴/증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 166㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00149
실시예 22
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6- [(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00150
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 22 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 275㎎ (1.14mmol) 을 디메틸포름아미드 14㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 126㎎ (1.37mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 677㎎ (1.14mmol) 의 아세토니트릴 14㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.79㎖ (4.56mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 : 메탄올 = 10 : 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로 서 313㎎, 수율 51% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00151
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 22 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 313㎎ (0.582mmol) 을 테트라히드로푸란 16㎖, 증류수 8㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 313㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 49㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 5% 아세토니트릴/증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 110㎎, 수율 44% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00152
실시예 23
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00153
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 23 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 156㎎ (0.70mmol) 을 디메틸포름아미드 8㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 77㎎ (0.84mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디 페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 416㎎ (0.70mmol) 의 아세토니트릴 8㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.49㎖ (2.80mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 309㎎, 수율 84% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00154
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 23 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (21) 309㎎ (0.59mmol) 을 테트라히드로푸란 16㎖, 증류수 8㎖ 에 용해 시키고, 20% 수산화팔라듐 309㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 50㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 5% 아세토니트릴/물) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 150㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00155
실시예 24
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티 오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00156
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 24 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 247㎎ (0.83mmol) 을 디메틸포름아미드 12㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 92㎎ (1.0mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 493㎎ (0.83mmol) 의 아세토니트릴 25㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.58㎖ (3.32mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 10% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸- 2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 321㎎, 수율 65% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00157
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 24 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 321㎎ (0.54mmol) 을 테트라히드로푸란 15㎖, 증류수 15㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 321㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 45㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼5%씩 아세토니트릴을 첨가∼15% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체 로서 162㎎, 수율 65% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00158
실시예 25
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00159
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 25 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸 -2-일)아제티딘 207㎎ (0.62mmol) 을 디메틸포름아미드 8㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 0℃ 에서 히드라진아세트산염 68.4㎎ (0.74mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바 펜-2-엠-3-카르복실레이트 370.5㎎ (0.62mmol) 의 아세토니트릴 16㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.43㎖ (2.48mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 5% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-티아졸-4-티오모르폴리노카르보닐-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 246㎎, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00160
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 25 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 543㎎ (0.84mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 543㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 70.6㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼5% 씩 아세토니트릴을 첨가∼20% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 277㎎, 수율 62% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00161
실시예 26
에틸(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00162
실시예 3 에서 얻은 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염 357㎎ (0.80mmol) 을 디메틸아세트아미드 5㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 0℃ 에서 요오드화에틸 374㎎ (2.40mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하고, 추가로 실온까지 서서히 승온시키면서 2시간 교반하였다. 반응 종료후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 10% 식염수, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼20% 아세토니트릴-아세트산에틸∼40% 아세토니트릴-아세트산에틸∼60% 아세토니트릴-아세트산에틸) 로 정제하였다. 얻은 정제물을 염화메틸렌에 용해시킨 후, 디에틸에테르, 헥산을 순차적으로 첨가함으로써 분말화하고, 에틸(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 무색 분말로서 387㎎, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00829
실시예 27
페닐(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00164
실시예 3 에서 얻은 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염 162㎎ (0.36mmol) 을 물 1㎖ 및 테트라히드로푸란 1㎖ 에 용해시키고, 0℃ 에서 1M 염산 0.33㎖ (0.33mmol) 를 첨가하여 반응액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 아세토니트릴 10㎖ 에 용해시키고, 실온에서 페놀 102㎎ (1.1mmol), 디메틸아미노피리딘 22㎎ (0.18mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 139㎎ (0.73mmol) 을 첨가하여 30분 교반한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 139㎎ (0.73mmol) 을 추가하고, 추가로 30분 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 희염산, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼20% 아세토니트릴-아세트산에틸∼40% 아세토니트릴-아세트산에틸 ∼60% 아세토니트릴-아세트산에틸) 로 정제하여 페닐(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 무색 분말로서 66㎎, 수율 36% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00165
실시예 28
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00166
실시예 3 에서 얻은 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염 402㎎ (0.90mmol) 을 디메틸아세트아미드 5㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 0℃ 에서 요오드화메틸피발레이트 261㎎ (1.08mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하 였다. 반응 종료후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 10% 식염수, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 디에틸에테르를 첨가함으로써 분말화하고, 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 무색 분말로서 450㎎, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00167
실시예 29
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00168
실시예 3 에서 얻은 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염 245㎎ (0.55mmol) 을 디메틸아세트아미드 5㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 0℃ 에서 1-요오드에틸-이소프로필카르보네이트 317㎎ (1.21mmol) 을 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하고, 추가로 실온까지 서서히 승온시키면서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 10% 식염수, 0.1M 염산, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼20% 아세토니트릴-아세트산에틸∼40% 아세토니트릴-아세트산에틸∼60% 아세토니트릴-아세트산에틸) 로 정제하였다. 얻은 정제물을 염화메틸렌에 용해시킨 후, 디에틸에테르, 헥산을 순차적으로 첨가함으로써 분말화하고, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 무색 분말로서 266㎎, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00830
실시예 30
1-(3-펜틸옥시카르보닐옥시)에틸(1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00170
실시예 3 에서 얻은 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염 402㎎ (0.90mmol) 을 디메틸아세트아미드 8㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 0℃ 에서 1-요오드에틸-3-펜틸카르보네이트 568㎎ (1.98mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하고, 추가로 실온까지 서서히 승온시키면서 2시간 교반하였다. 반응 종료후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 10% 식염수, 0.1M 염산, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼20% 아세토니트릴-아세트산에틸∼40% 아세토니트릴-아세트산에틸∼60% 아세토니트릴-아세트산에틸) 로 정제하여 1-(3-펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 무색 비정질로서 506㎎, 수율 96% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00831
실시예 31
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티 오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00172
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 26 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 235㎎ (0.84mmol) 을 디메틸포름아미드 12㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 103㎎ (110mmol) 을 첨가하여 그대로 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 499㎎ (0.84mmol) 의 아세토니트릴 25㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.56㎖ (3.36mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-피롤리디노 카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 240㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00173
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 31 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 240㎎ (0.39mmol) 을 테트라히드로푸란 12㎖, 증류수 12㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 240㎎ 의 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 33㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 113㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00174
실시예 32
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00175
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 27 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 276㎎ (0.85mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 94㎎ (1.02mmol) 을 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠 -3-카르복실레이트 505㎎ (0.85mmol) 의 아세토니트릴 20㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.59㎖ (3.40mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 464㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00176
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 32 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 464㎎ (0.74mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖, 증류수 20㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 464㎎ 의 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 62㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼20% 아세토니트릴-증류수∼30% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 171㎎, 수율 45% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00177
실시예 33
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3- 일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00178
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 28 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 342㎎ (1.15mmol) 을 디메틸포름아미드 12㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 127㎎ (1.38mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 684㎎ (1.15mmol) 의 아세토니트릴 25㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.80㎖ (4.60mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 식염수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)- 2-[1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 606㎎, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00179
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 33 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 606㎎ (1.01mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 606㎎ 의 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 85㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드 록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 275㎎, 수율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00180
실시예 34
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00181
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 29 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸 -2-일)아제티딘 398㎎ (1.28mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 141㎎ (1.53mmol) 을 첨가하여 그대로 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 761㎎ (1.28mmol) 의 아세토니트릴 30㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.88㎖ (5.12mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 식염수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 578㎎, 수율 74% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00832
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 34 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 578㎎ (0.94mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 578㎎ 의 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 79㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 322㎎, 수율 68% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00183
실시예 35
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 -3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00184
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 30 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 1.35g (3.97mmol) 을 디메틸포름아미드 40㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 438㎎ (4.76mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 2.36g (3.97mmol) 의 아세토니트릴 40㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 2.77㎖ (15.9mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 5) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 828㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00185
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 35 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 500㎎ (0.78mmol) 을 테트라히드로푸란 25㎖, 증류수 25㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 500㎎ 의 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과, 이 반응액에 아세트산 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼12% 아세토니 트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 192㎎, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00186
실시예 36
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00187
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 31 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 350㎎ (1.07mmol) 을 디메틸포름아미드 18㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 118㎎ (1.28mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 636㎎ (1.07mmol) 의 아세토니트릴 32㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 746㎕ (4.28mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5∼9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 636㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00188
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아 제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 36 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 630㎎ (1.00mmol) 을 테트라히드로푸란 32㎖, 증류수 32㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 630㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 84㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 92 : 8) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 239㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00189
Figure 112003017379576-pct00190
실시예 37
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00191
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 32 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 893㎎ (2.68mmol) 을 디메틸포름아미드 40㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 296㎎ (3.21mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.59g (3.21mmol) 의 아세토니트릴 53㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.87㎖ (10.7mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 1.2g, 수율 71% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00192
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 37 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 400㎎ (0.63mmol) 을 테트라히드로푸란 120㎖, 증류수 120㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 400㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나 트륨 53㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼ 12% 아세토니트릴-증류수∼16% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 211㎎, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00833
실시예 38
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00194
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 33 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 398.2㎎ (0.96mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 110㎎ (1.19mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 561.4㎎ (0.94mmol) 의 아세토니트릴 38㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.7㎖ (4.02mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 시럽상으로서 605.3㎎, 수율 80% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00195
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 38 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 605.3㎎ (0.84mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.15㎖ (2.6mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.5㎖ (2.5mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 3) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 383.7㎎, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00196
(3) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 38 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 383.7㎎ (0.64mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖, 증류수 9.6㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 400㎎ 의 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 53.4㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼3% 아세토니트릴-증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1,3-티아 졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 152.2㎎, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00197
실시예 39
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00198
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 34 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 610㎎ (1.37mmol) 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 152㎎ (1.65mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 814㎎ (1.37mmol) 의 아세토니트릴 40㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 955㎕ (5.48mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 928㎎, 수율 89% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00834
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 39 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 920㎎ (1.23mmol) 을 테트라히드로푸란 46㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 208㎕ (3.63mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.63㎖ (3.63mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 2일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 437㎎, 수율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00200
(3) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 39 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 430㎎ (0.681mmol) 을 테트라히드로푸란 22㎖, 증류수 22㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 430㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 4시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 57㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 94 : 6) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히 드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 212㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00201
실시예 40
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00202
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 35 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 645㎎ (1.50mmol) 을 디메틸포름아미드 32㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 166㎎ (1.80mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 892㎎ (1.50mmol) 의 아세토니트릴 45㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.05㎖ (6.0mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 949㎎, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00203
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 40 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 940㎎ (1.28mmol) 을 테트라히드로푸란 47㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 221㎕ (3.85mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.85㎖ (3.85mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 3일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 99 : 1∼9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 462㎎, 수율 58% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00204
(3) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 40 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-2-히드록시 -1-메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 460㎎ (0.745mmol) 을 테트라히드로푸란 23㎖, 증류수 23㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 460㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 63㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 82 : 12) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로 서 179㎎, 수율 48% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00205
실시예 41
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00206
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 36 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 500㎎ (1.09mmol) 을 디메틸포름아미드 25㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 121㎎ (1.31mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 648㎎ (1.09mmol) 의 아세토니트릴 33㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 759㎕ (4.36mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 ∼ 1 : 4) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 694㎎, 수율 84% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00207
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 41 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 690㎎ (0.914 mmol) 을 테트라히드로푸란 35㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 157㎕ (2.74 mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.74㎖ (2.74 mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 2일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 388㎎, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00208
(3) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 41 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 380㎎ (0.588mmol) 을 테트라히드로푸란 19㎖, 증류수 19㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 380㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 49㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 76 : 24) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 164㎎, 수율 52% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00835
실시예 42
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르 복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00210
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 37 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 450㎎ (0.954mmol) 을 디메틸포름아미드 23㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 105㎎ (1.14mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 567㎎ (0.954mmol) 의 아세토니트릴 28㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 665㎕ (3.82mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 ∼ 1 : 4) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 645㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00211
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 42 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 640㎎ (0.827 mmol) 을 테트라히드로푸란 32㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 142㎕ (2.48 mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.48㎖ (2.48mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 2일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 302㎎, 수율 55% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00212
(3) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 42 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 300㎎ (0.455mmol) 을 테트라히드로푸란 15㎖, 증류수 15㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 300㎎ 의 존재하, 실 온에서 접촉 수소 환원을 2.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 38㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 76 : 24) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 131㎎, 수율 53% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00836
실시예 43
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3- 카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00214
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 38 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 910㎎ (1.93mmol) 을 디메틸포름아미드 46㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 213㎎ (2.31mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.15g (1.93mmol) 의 아세토니트릴 58㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.34㎖ (7.72mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 ∼ 1 : 4) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 765㎎, 수율 51% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00215
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 43 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 760㎎ (0.982 mmol) 을 테트라히드로푸란 38㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 169㎕ (2.95 mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.95㎖ (2.95mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 3일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 390㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00216
(3) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 43 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 390㎎ (0.591mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖, 증류수 20㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 390㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 50㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 76 : 24) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 136㎎, 수율 42% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00837
실시예 44
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르 복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00218
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시)-(1-t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 39 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시)-(1-t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 770㎎ (1.45 mmol) 을 디메틸포름아미드 39㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 160㎎ (1.74mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 862㎎ (1.45mmol) 의 아세토니트릴 43㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.01㎖ (5.79mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 ∼ 1 : 4) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시)-(1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 951㎎, 수율 76% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00219
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 44 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시)-(1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 950㎎ (1.10mmol) 을 테트라히드로푸란 48㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 378㎕ (6.60mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 6.60㎖ (6.60 mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 3일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1∼85 : 15) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 499㎎, 수율 72% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00220
(3) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 44 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 490㎎ (0.773mmol) 을 테트라히드로푸란 25㎖, 증류수 25㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 490㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여 과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 65㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 9 : 1) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 187㎎, 수율 47% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00221
Figure 112003017379576-pct00222
실시예 45
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00223
(1) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-{2-[N-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 40 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-{2-[N-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 384㎎ (0.89mmol) 을 디메틸포름아미드 11㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 99㎎ (1.07mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 5.29㎎ (0.89mmol) 의 아세토니트릴 22㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.62㎖ (3.56mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-{2-[N-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 263㎎, 수율 50% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00224
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 45 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{2-[N-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 622㎎ (0.85mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.15㎖ (2.55 mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.55㎖ (2.55mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 263㎎, 수율 50% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00225
(3) (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 45(2) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 401㎎ (0.65mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖, 증류수 20㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 401㎎ 의 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 5㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 134㎎, 수율 41% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00226
Figure 112003017379576-pct00227
실시예 46
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르복실메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 2나트륨염
Figure 112003017379576-pct00228
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 41 (10) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 209.7㎎ (0.24mmol) 을 테트라히드로푸란 10㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.042㎖ (0.7mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 0.72㎖ (0.72mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 4일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 1)로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카 르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 94.5㎎, 수율 53% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00229
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르복실메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염
실시예 46 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 330.4㎎ (0.38mmol) 을 테트라히드로푸란 16.5㎖, 증류수 8.3㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 350㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 63.9㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르복실메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바 펜-2-엠-3-카르복실산 2나트륨염을 백색 고체로서 158.7㎎, 수율 79% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00230
실시예 47
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00231
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 42 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 850㎎ (0.878mmol) 을 테트라히드로푸란 43㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 301㎕ (5.27mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 5.27㎖ (5.27mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5 ∼ 염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 355㎎, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00232
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 47 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴 옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 350㎎ (0.568mmol) 을 테트라히드로푸란 18㎖, 증류수 18㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 350㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 48㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 9 : 1) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 118㎎, 수율 42% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00233
Figure 112003017379576-pct00234
실시예 48
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르복실메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염
Figure 112003017379576-pct00235
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 43 (3) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 997㎎ (1.15 mmol) 을 테트라히드로푸란 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.2㎖ (3.44 mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.44㎖ (3.44mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 2일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 19 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 413㎎, 수율 47% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00236
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르복실메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염
실시예 48 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 413㎎ (0.54mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖, 증류수 20㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 413㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 91㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르복실메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염을 백색 고체로서 126㎎, 수율 43% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00237
Figure 112003017379576-pct00238
실시예 49
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-N-카르바모일메틸-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00239
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 44 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 932㎎ (1.27mmol) 을 테트라히드로푸란 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.22㎖ (3.81mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.81㎖ (3.81mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 2일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 424㎎, 수율 53% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00240
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 49 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 424㎎ (0.67mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖, 증류수 20㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 424㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 57㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 115㎎, 수율 33% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00241
Figure 112003017379576-pct00242
실시예 50
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00243
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 45 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 428.6㎎ (0.6mmol) 을 테트라히드로푸란 21㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.11㎖ (1.9mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.8㎖ (1.8mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 3일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸 과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 8 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 310.5㎎, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00244
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 50 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 310.5㎎ (0.5mmol) 을 테트라히드로푸란 15.5㎖, 증류수 7.8㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 360㎎ 의 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 42.3㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트 산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 157㎎, 수율 62% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00245
실시예 51
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르복실-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염
Figure 112003017379576-pct00246
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 46 (3) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.15g (1.29mmol) 을 테트라히드로푸란 58㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 222㎕ (3.87mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.87㎖ (3.87mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 2일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르복실)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 377㎎, 수율 37% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00247
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르복실-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염
실시예 51 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 370㎎ (0.465mmol) 을 테트라히드로푸란 19㎖, 증류수 19㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 370㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 80㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 96 : 4) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르복실-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염을 백색 고체로서 165㎎, 수율 63% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00248
Figure 112003017379576-pct00249
실시예 52
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00250
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르 바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 47 (3) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 930㎎ (1.20mmol) 을 테트라히드로푸란 47㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 206㎕ (3.60mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.60㎖ (3.60mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 2일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 383㎎, 수율 48% 로 얻 었다.
Figure 112003017379576-pct00251
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 52 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 380㎎ (0.577mmol) 을 테트라히드로푸란 19㎖, 증류수 19㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 380㎎ 의 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 48㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 81 : 9) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고 체로서 170㎎, 수율 54% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00252
Figure 112003017379576-pct00253
실시예 53
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르복실메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염
Figure 112003017379576-pct00254
(1) 참고예 48 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 312㎎ (0.63mmol) 을 디메틸포름아미드 9㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 70㎎ (0.76mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 452㎎ (0.76mmol) 의 아세토니트릴 20㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.44㎖ (2.52mmol) 를 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 193㎎, 수율 39% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00255
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르복실메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염
실시예 53 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 193㎎ (0.24mmol) 을 테트라히드로푸란 9㎖, 증류수 9㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 193㎎ 의 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 40㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 서술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르복실메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산2나트륨염을 백색 고체로서 63㎎, 수율 45% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00256
실시예 54
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00257
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 49 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 347㎎ (0.97mmol) 을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 108㎎ (1.17mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 696㎎ (1.17mmol) 의 아세토니트릴 20㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.68㎖ (3.88mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 359㎎, 수율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00258
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 54 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 359㎎ (0.55mmol) 을 테트라히드로푸란 12㎖, 증류수 12㎖ 에 용해시키고, 7.5% 수산화팔라듐 359㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 46㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 195㎎, 수율 65% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00259
Figure 112003017379576-pct00260
실시예 55
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00261
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 50 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 344㎎ (1.01mmol) 을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 112㎎ (1.22mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 725㎎ (1.22mmol) 의 아세토니트릴 20㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.70㎖ (4.04mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인 후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 245㎎, 수율 39% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00838
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 55 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 245㎎ (0.39mmol)을 테트라히드로푸란 12㎖, 증류수 12㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 245㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 33㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 기술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하여, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 87㎎, 수율 42% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00839
Figure 112003017379576-pct00264
실시예 56
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페리딘-4-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00265
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 51 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 260㎎ (0.500mmol) 을 디메틸포름아미드 13㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 55㎎ (0.600mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 297㎎ (0.500mmol) 의 아세토니트릴 15㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 348㎕ (2.00mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 348㎎, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00266
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페리딘-4-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 56 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일) 티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 340㎎ (0.414mmol) 을 테트라히드로푸란 17㎖, 증류수 17㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 340㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 4.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수: 아세토니트릴 = 8 : 2) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페리딘-4-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-l-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 70㎎, 수율 33% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00267
Figure 112003017379576-pct00268
실시예 57
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00269
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 52 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 280㎎ (0.554mmol) 을 디메틸포름아미드 14㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 61㎎ (0.665mmol) 을 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 329㎎ (0.554 mmol) 의 아세토니트릴 16㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 356㎕ (2.22mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 399㎎, 수율 89% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00270
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 57 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 390㎎ (0.483mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖, 증류수 20㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐탄소 390㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 4.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 76 : 24) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 90㎎, 수율 38% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00271
Figure 112003017379576-pct00272
실시예 58
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00273
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 53 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 280㎎ (0.554mmol) 을 디메틸포름아미드 14㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 61㎎ (0.665 mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 329㎎ (0.554 mmol) 의 아세토니트릴 16㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 386㎕ (2.22mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 416㎎, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00274
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 58 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 410㎎ (0.508mmol) 을 테트라히드로푸란 21㎖, 증류수 21㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐탄소 410㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 4.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 기술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 76 : 24) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 101㎎, 수율 41% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00275
Figure 112003017379576-pct00276
실시예 59
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(아제티딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00277
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 54 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 400㎎ (0.814mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 90㎎ (0.977mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 484㎎ (0.814mmol) 의 아세토니트릴 25㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 568㎕ (3.26mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 496㎎, 수율 77% 로 얻었 다.
Figure 112003017379576-pct00278
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(아제티딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 59 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 490㎎ (0.617mmol) 을 테트라히드로푸란 25㎖, 증류수 25㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐탄소 490㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 4.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 76 : 24) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(아제티딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 143㎎, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00279
Figure 112003017379576-pct00280
실시예 60
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00281
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 55 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 546㎎ (1.07mmol)을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 히드라진아세트산염 118㎎ (1.29mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 636㎎ (1.07mmol)의 아세토니트릴 30㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.22㎖ (1.29mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 한시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올= 20 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 215㎎, 수율 29% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00282
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페라디노-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 60 (1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 539㎎ (0.79mmol)을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 539㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 이 반응액을 여과하고, 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼13% 아세토니트릴-증류수∼16% 아세토니트릴-증류수∼20% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페라디노-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3- 카르복실산을 백색 고체로서 107㎎, 수율 27% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00283
Figure 112003017379576-pct00284
실시예 61
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-아미노-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00285
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 56 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미 노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 330.6㎎ (0.68mmol) 을 디메틸포름아미드 17㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 82㎎ (0.89mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 426㎎ (0.72mmol) 의 아세토니트릴 21㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.5㎖ (2.9mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 2) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3- 카르복실레이트를 담황색 고체로서 348.1㎎, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00286
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-아미노-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 61 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 328.4㎎ (0.42mmol) 을 테트라히드로푸란 16.4㎖, 증류수 8.2㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 328.4㎎ 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 기술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼15% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-아미노-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드 록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 96.4㎎, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00287
실시예 62
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00288
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 57 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 390㎎ (0.793mmol) 을 디메틸 포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 88㎎ (0.952mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 471㎎ (0.793mmol) 의 아세토니트릴 24㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 552㎕ (3.17mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 93 : 7) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 587㎎, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00289
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노-아제티디노-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2- 일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 62 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 580㎎ (0.731mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 580㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 기술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 8 : 2) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 135㎎, 수율 39% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00290
Figure 112006081629286-pct00840
실시예 63
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00292
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 58 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 348.9㎎ (0.71mmol) 을 디메틸포름아미드 17.5㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 85.2㎎ (0.93mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 420.3㎎ (0.71mmol) 의 아세토니트릴 21㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.49㎖ (2.8mmol) 을 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 2) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 267.5㎎, 수율 47% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00293
(2) (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 63 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 267.5㎎ (0.33mmol) 을 테트라히드로푸란 14㎖, 증류수 6.7㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 300㎎ 존재하, 30℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 1.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1 : 1) 용액 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 기술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼5% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼15% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 81.6㎎, 수율 51% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00294
실시예 64
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112006081629286-pct00841
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 59 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 618㎎ (1.35mmol)을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 149㎎ (1.62mmol)을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 963㎎ (1.62mmol) 의 아세토니트릴 60㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.94㎖ (5.40mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 8시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 310㎎, 수율 30% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00296
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 64 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 4.47g (5.88 mmol) 을 테트라히드로푸란 220㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.40㎖ (7.06mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 7.06㎖ (7.06 mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 1.79g, 수율 47% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00297
(3) (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 64 (2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.79g (2.77mmol) 을 테트라히드로푸란 90㎖, 증류수 90㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 1.79g 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 233㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 897㎎, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00842
Figure 112003017379576-pct00299
실시예 65
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00300
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 60 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 746㎎ (1.43 mmol) 을 디메틸포름아미드 22㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 158㎎ (1.72mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.02g (1.72mmol) 의 아세토니트릴 45㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.00㎖ (5.72mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 610㎎, 수율 52% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00301
(2) (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 65 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[l-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 610㎎ (0.74mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 610㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼12% 아세토니트릴-증류수∼14% 아세토니트릴-증류수∼16% 아세토니트릴-증류수∼18% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 104㎎, 수율 28% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00302
Figure 112003017379576-pct00303
실시예 66
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-아미노메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르 복실산
Figure 112003017379576-pct00304
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-l-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 61 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 780㎎ (1.50mmol) 을 디메틸포름아미드 40㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 166㎎ (1.80mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 892㎎ (1.50mmol) 의 아세토니트릴 45㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.05㎖ (6.00mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마 토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 98 : 2) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 950㎎, 수율 77% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00305
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-아미노메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 66 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-{(1S)-2-메틸-[l-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 950㎎ (1.15mmol) 을 테트라히드로푸란 48㎖, 증류수 48㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 950㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 상기 기술한 혼합 용매로 세정한 후, 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 76 : 24) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-아미노메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 103㎎, 수율 18% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00306
Figure 112003017379576-pct00307
실시예 67
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아미노메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6- [(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00308
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 62 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(p-니트로벤질카르보닐아미노-메틸) -1,3-티아졸-2-일]아제티딘 265.2㎎ (0.63mmol) 을 디메틸포름아미드 14㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 76.4㎎ (0.5mmol) 을 첨가하여 그대로 0.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 390㎎ (0.66mmol) 의 아세토니트릴 19㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.44㎖ (2.5mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 3) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)- 2-{1-[4-(p-니트로벤질카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 268.4㎎, 수율 59% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00309
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아미노메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 67 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 660㎎ (0.89mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 606㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과, 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼13% 아세토니트릴-증류수∼15% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1- (4-아미노메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 123㎎, 수율 34% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00310
Figure 112003017379576-pct00311
실시예 68
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00312
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 63 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 441㎎ (1.39mmol) 을 디메틸포름아미드 13㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 154㎎ (1.67mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 993㎎ (1.67mmol) 의 아세토니트릴 26㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.97㎖ (5.56mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 30분 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 307㎎, 수율 53% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00313
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제 티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 68 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 307㎎ (0.52mmol) 을 테트라히드로푸란 15㎖, 증류수 15㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 307㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 44㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 135㎎, 수율 53% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00314
Figure 112003017379576-pct00315
실시예 69
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00316
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 64 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 698㎎ (2.01mmol)을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 222㎎ (2.41mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.43g (2.41mmol)의 아세토니트릴 40㎖ 용액을 적하하고, 이어 서 디이소프로필에틸아민 1.40㎖ (8.94mmol)를 첨가하여, 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 851㎎, 수율 65% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00317
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 69 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 851㎎ (1.31mmol)을 테트라히드로푸란 40㎖, 증류수 40㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 851㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원 을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 110㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼15% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 144㎎, 수율 20% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00318
실시예 70
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3- 일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3- 카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00319
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 65 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 1.00g (2.68mmol)을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 296㎎ (3.21mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.75g (2.94mmol) 의 아세토니트릴 60㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.87㎖ (10.7mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메 틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 1.13g, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00320
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 70 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.13g (1.65mmol) 을 테트라히드로푸란 55㎖, 증류수 55㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 1.13g 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 139㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼12% 아세토니트릴-증류수∼16% 아세토니트릴-증 류수∼20% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 627㎎, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00321
Figure 112003017379576-pct00322
실시예 71
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00323
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]- 1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 66 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 490㎎ (1.52mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 169㎎ (1.83mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.09g (1.83mmol)의 아세토니트릴 30㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.06㎖ (0.68mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 2시간반 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카 르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 997㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00324
(2) (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 71 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 997㎎ (1.52mmol) 을 테트라히드로푸란 35㎖, 증류수 35㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 997㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 128㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼12% 아세토니트릴-증류수∼15% 아세토니트릴-증류수∼20% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6- [(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 287㎎, 수율 35% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00325
Figure 112003017379576-pct00326
실시예 72
(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00327
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3- 카르복실레이트
참고예 67 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 341㎎ (1.12mmol) 을 디메틸포름아미드 1O㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 123㎎ (1.34mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 797㎎ (1.34mmol) 의 아세토니트릴 20㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.78㎖ (4.48mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 641㎎, 수율 89% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00328
(2) (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 72 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 640㎎ (1.00mmol) 을 테트라히드로푸란 32㎖, 증류수 32㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 640㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 84㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼15% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트 륨염을 백색 고체로서 218㎎, 수율 41% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00329
Figure 112003017379576-pct00330
실시예 73
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00331
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 68 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 599㎎ (1.60mmol) 을 디메틸포름아미드 18㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 177㎎ (1.92mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교 반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.14g (1.92mmol) 의 아세토니트릴 36㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.11㎖ (6.40mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 30분 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 640㎎, 수율 59% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00332
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 73 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 640㎎ (0.95mmol) 을 테트라히드로푸란 32㎖, 증류수 32㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 640㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 80㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수∼6% 아세토니트릴-증류수∼8% 아세토니트릴-증류수∼10% 아세토니트릴-증류수∼15% 아세토니트릴-증류수∼20% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 202㎎, 수율 38% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00333
Figure 112003017379576-pct00334
실시예 74
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00335
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 69 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 238㎎ (0.73mmol) 을 디메틸포름아미드 7㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 81㎎ (0.88mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 523㎎ (0.88mmol) 의 아세토니트릴 14㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 0.51㎖ (2.92mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 211㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00336
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 74 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 211㎎ (0.34mmol) 을 테트라히드로푸란 10㎖, 증류수 10㎖ 에 용해시키고, 7.5% 팔라듐탄소 211㎎ 존재하, 35℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소 나트륨 29㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼2% 아세토니트릴-증류수∼4% 아세토니트릴-증류수) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 115㎎, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00337
Figure 112003017379576-pct00338
실시예 75
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112003017379576-pct00339
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 71 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 330㎎ (1.17mmol) 을, 디메틸포름아미드 17㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 130㎎ (1.41mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 696㎎ (1.17mmol) 의 아세토니트릴 35㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 815㎕ (4.68mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르 복실레이트를 담황색 고체로서 605㎎, 수율 89% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00340
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염
실시예 75 (1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 600㎎ (1.03mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖, 증류수 30㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 600㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여, 여과액에 탄산수소나트륨 86㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수: 아세토니트릴 = 9 : 1) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨염을 백색 고체로서 278㎎, 수율 58% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00341
Figure 112003017379576-pct00342
실시예 76
(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00343
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 72 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 260㎎ (0.835mmol) 을 디메틸포름아미드 13㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 92㎎ (1.00mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 496㎎ (0.835mmol) 의 아세토니트릴 25㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 582㎕(3.34mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 552㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00344
(2) (1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3- 일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 76(1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 550㎎ (0.835mmol) 을 테트라히드로푸란 28㎖, 증류수 28㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 550㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여 여과액에 탄산수소나트륨 70㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 9 : 1) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 193㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00345
Figure 112003017379576-pct00346
실시예 77
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00347
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 73 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘 330㎎ (1.06mmol) 을 디메틸포름아미드 17㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 117㎎ (1.27mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸- 카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 630mg (1.06mmol) 의 아세토니트릴 32㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 739㎕ (4.24mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5∼9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 550㎎, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00348
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 77(1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘 -1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 550㎎ (0.896mmol) 을 테트라히드로푸란 28㎖, 증류수 28㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 550㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 2시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여 여과액에 탄산수소나트륨 75㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 92 : 8) 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐) -1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 276㎎, 수율 62% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00349
Figure 112003017379576-pct00350
Figure 112003017379576-pct00351
실시예 78
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제 티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
Figure 112003017379576-pct00352
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-아제티딘-1-일카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 74 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-아제티딘-1-일카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 860㎎ (1.61mmol) 을 디메틸포름아미드 43㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 178㎎ (1.93mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 957㎎ (1.61mmol) 의 아세토니트릴 48㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 1.12㎖ (6.44mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산 에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-아제티딘-1-일카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 1.20g, 수율 89% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00353
(2) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 78(1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-아제티딘-1-일카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.20g (1.43mmol) 을 테트라히드로푸란 60㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 240㎕(4.30mmol), 1M-테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 4.30㎖ (4.30mmol) 를 순차적으로 첨가한 후, 실온에서 4 일 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으 로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5∼9 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 325㎎, 수율 38% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00354
(3) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염
실시예 78(2) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 320㎎ (0.534mmol) 을 테트라히드로푸란 16㎖, 증류수 16㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 320㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여 여과액에 탄산수소나트륨 45㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 9 : 1) 로 정제하여 동결 건조함으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨염을 백색 고체로서 144㎎, 수율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00355
Figure 112003017379576-pct00356
실시예 79
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00357
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-일카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에 틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 75 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-일카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 190㎎ (0.383mmol) 을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 42㎎ (0.460mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 228㎎ (0.383mmol) 의 아세토니트릴 11㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 268㎕ (1.53mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 93 : 7) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-일카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 257㎎, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00358
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 79(1) 에서 얻은 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-일카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 250㎎ (0.321 mmol) 을 테트라히드로푸란 13㎖, 증류수 13㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 250㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 3.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하여 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 82 : 18) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 68㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00359
Figure 112003017379576-pct00360
실시예 80
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00361
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 76 에서 얻은 3-아세틸티오-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 530㎎ (1.08mmol) 을 디메틸포름아미드 27㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 120㎎ (1.30mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 642㎎ (1.08mmol) 의 아세토니트릴 32㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 753㎕(4.32mmol) 를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 652㎎, 수율 76% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00362
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 80(1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 650㎎ (0.821mmol) 을 테트라히드로푸란 33㎖, 증류수 33㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 650㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 4.5시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 76 : 24) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 129㎎, 수율 33% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00363
Figure 112003017379576-pct00364
실시예 81
(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure 112003017379576-pct00365
(1) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 77 에서 얻은 3-아세틸티오-1-[4-((3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘 280㎎ (0.572mmol)을 디메틸포름아미드 14㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 히드라진아세트산염 63㎎ (0.686mmol)을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소 분위기하, 빙냉에서 계내에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 340㎎ (0.572 mmol)의 아세토니트릴 17㎖ 용액을 적하하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 399㎕(2.29mmol)를 첨가하여 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5)로 정제하여 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 323㎎, 수율 73% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00366
(2) (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 81(1) 에서 얻은 화합물 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 320㎎ (0.404mmol) 을 테트라히드로푸란 16㎖, 증류수 16㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 320㎎ 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 4시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 감압하 농축하고, 코스모실을 사용한 크로마토그래피 (용출 용매 : 증류수∼증류수 : 아세토니트릴 = 79 : 21) 로 정제하여 동결 건조시킴으로써 목적 화합물인 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산을 백색 고체로서 88㎎, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00367
Figure 112003017379576-pct00368
참고예 1
3-아세틸티오-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00369
(1) (3-히드록시아제티딘-1-카르보티오일)카르바민산에틸에스테르
N-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘 20g (83.6mmol) 을 메탄올 600㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 20g 존재하, 1 기압, 50℃ 수욕중에서 2시간 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하고 촉매를 제거한 후, 얻은 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸과 증류수를 첨가하여 분액 추출하고, 유기층을 증류수로 다시 추출하였다. 얻은 수층을 감압하 농축하여 적갈색의 오일 형태 생성물을 얻었다. 이어서, 이 화합물을 감압 건조시킨 후, 테트라히드로푸란 180㎖, 증류수 60㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 19.7㎖ (167mmol) 를 첨가하고, 10 분후 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액에 아세트산에틸, 포화 식염수를 첨가하여 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 황색 오일 형태의 (3-히드록시아제티딘-1-카르보티오일)카르바민산에틸에스테르를 7.4g, 수율 43% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00370
(2) 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 1(1) 에서 얻은 (3-히드록시아제티딘-1-카르보티오일)카르바민산에틸에스테르 14.4g (70.5mmol) 을 에탄올 72㎖, 증류수 72㎖ 에 용해시키고, 용액중에 수산화나트륨 14.1g (353mmol) 을 첨가하여 16시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 실온까지 냉각한 후 빙냉하에서 4N-염산가스-디옥산 용액 88㎖ 를 첨가하였다. 이어서, 계내에 에틸-2-브로모피루베이트 17.7㎖ (141mmol) 와 트리에틸아민 19.8㎖ (141mmol) 를 첨가하여 다시 1시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 3 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 8.5g, 수율 53% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00371
(3) 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 1(2) 에서 얻은 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 676㎎ (2.96mmol) 을 염화메틸렌 20.5㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.28㎖ (3.63mmol), 트리에틸아민 0.495㎖ (3.56mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 에탄올을 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 748㎎, 수율 82% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00372
(4) 3-아세틸티오-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 1(3) 에서 얻은 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 742㎎ (2.42mmol) 을 디메틸포름아미드 37㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.11g (9.72mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-에톡시카 르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 494㎎, 수율 71% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00373
참고예 2
3-아세틸티오-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00374
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 1(2) 에서 얻은 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 8.5g (37.2mmol) 을 디메틸포름아미드 255㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 t-부틸디페닐실릴클로리드 19.4㎖ (74.5mmol), 이미다졸 5.07g (74.5mmol) 을 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 에탄올 2.59㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1∼2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 14.85g, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00375
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 5.0g (10.7mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 100㎖ 에 용해시키고, 미리 조정한 수소화알루미늄리튬 1.22g (32.1mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 250㎖ 의 현탁액에, 질소 분위기하 빙냉에서 적하하여, 적하종료후 동일한 조건하에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 동일한 조건하에서 계내에 황산마그네슘 10 수화물을 서서히 첨가하고, 계내로부터의 발포가 가라앉으면, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후 계내에 아세트산에틸을 서서히 첨가하고, 이어서 포화 식염수를 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출한 후, 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 백색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 3.88g, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00376
(3) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 3.88g (9.15mmol) 을 무수 염화메틸렌 194㎖ 에 용해시키고, 용액중에 활성이산화망간 19.4g 을 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 3.54g, 수율 92% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00377
(4) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-2-일)아제티딘
참고예 2(3) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 3.5g (8.28mmol) 을 무수 염화메틸렌 21㎖ 에 용해시키고, 계내에 t-부탄올 105㎖, 2M 2-메틸-2-부텐 테트라히드로푸란 용액 41.4㎖ 를 첨가하였다. 이어서 아염소산나트륨 1.88g (16.6mmol), 인산이수소나트륨 1.99g (16.6mmol) 의 21㎖ 수용액을 계내에 빙냉하에서 적하하여 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 1M-염산수 (pH : 2 내지 3) 를 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출한 후, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼5%메탄올-아세트산에 틸)로 정제하여 갈색 시럽상의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 2.43g, 수율 67% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00378
(5) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 224.8㎎ (0.51mmol) 을 무수 염화메틸렌 11.2㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 옥잘릴클로리드 0.067㎖ (0.76mmol), 촉매량의 디메틸포름아미드 0.022㎖ 를 계내에 첨가하였다. 2시간후 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 1시간 감압하 건조시켰다. 이 잔사를 다시 무수 염화메틸렌 11.2㎖ 에 용해시키고, 빙냉하 p-니트로벤질알코올 157㎎ (1.0mmol), 트리에틸아민 0.14㎖ (1.0mmol) 를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여 담황색 시럽상의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 93㎎, 수율 32% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00379
(6) 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 2(5) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐 -1,3-티아졸-2-일)아제티딘 93㎎ (0.16mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 4.7㎖ 에 용해시키고, 아세트산 0.028㎖ (0.49mmol), 1M 테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 0.48㎖ (0.48mmol) 를 빙냉하에서 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 42.4㎎, 수율 81% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00380
(7) 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 2(6) 에서 얻은 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3- 히드록시아제티딘 648㎎ (1.93mmol) 을 무수 염화메틸렌 20㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.31㎖ (3.95mmol), 트리에틸아민 0.55㎖ (3.95mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매로 재결정하여, 백색 고체의 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 789㎎, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00381
(8) 3-아세틸티오-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(7) 에서 얻은 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 776㎎ (1.88mmol) 을 디메틸포름아미드 35㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 860㎎ (7.53mmol) 을 첨가하여 90℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 73.8㎎, 수율 11% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00382
참고예 3
3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00383
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 5.85g (12.5mmol) 을 벤젠 290㎖ 에 용해시키고, 0.67M 염화암모늄-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 56.4㎖ 를, 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 40℃ 수욕중 17시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 와 아세트산에틸 50㎖ 를 첨가하여 실온하에서 2시간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세 토니트릴 = 3 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 4.97g, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00384
(2) 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 3(1)에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 6.7g (15.3mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 200㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 18.4㎖ 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼10%메탄올 : 아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 2.78g, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00385
(3) 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 3(2) 에서 얻은 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 1.0g (5.02mmol) 을 염화메틸렌 30㎖, 피리딘 5㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.967㎖ (12.5mmol), 트리에틸아민 1.75㎖ (12.5mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2.5시간 교반하였다. 반응 종 료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올 0.405㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하고 여과하여, 담황색 고체의 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 1.30g, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00386
(4) 3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 3(3) 에서 얻은 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 3.04g (11.0mmol) 을 디메틸포름아미드 152㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 7.5g (65.8mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 10시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼4%메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오- 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.97g, 수율 70% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00387
참고예 4
3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00388
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 7.73g (16.6mmol) 을 벤젠 370㎖ 에 용해시키고, 0.67M 염화암모늄-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 75㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 50℃ 수욕중 17시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 를 첨가하고, 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 더 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-시아노-1,3-티아졸- 2-일)아제티딘을 6.98g, 수율 76% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00389
(2) 1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 4(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.36g (5.62mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 115㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 6.7㎖ (6.7mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 0.78g, 수율 77% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00390
(3) 1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 4(2) 에서 얻은 1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 0.78g (4.3mmol) 을 염화메틸렌 40㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 1.0㎖ (12.9mmol), 트리에틸아민 1.8㎖ (12.9mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 40 분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올을 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 1.12g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00391
(4) 3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-아제티딘
참고예 4(3) 에서 얻은 1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 1.12g (4.32mmol) 을 디메틸포름아미드 56㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 3.89g (27.0mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-아제 티딘을 0.767g, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00392
참고예 5
3-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-아제티딘
Figure 112003017379576-pct00393
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-아제티딘 500㎎ (1.07mmol) 을 벤젠 25㎖ 에 용해시키고, 0.67M 메틸아민염산염-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 3.21㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 1.5시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 25㎖ 와 아세트산에틸 50㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N- 메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 479㎎, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00394
(2) 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 5(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 4.74g (10.5mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 240㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 12.6㎖ (12.6mmol) 를 첨가하여 그대로 30 분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 2.10g, 수율 96% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00395
(3) 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 5(2) 에서 얻은 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 2.15g (10.1mmol) 을 염화메틸렌 45㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 3.12㎖ (40.3mmol), 트리에틸아민 7.04㎖ (50.5mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확 인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올을 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담황색 폼상 고체의 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 2.95g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00843
(4) 3-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-아제티딘
참고예 5(3) 에서 얻은 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 3.0g (10.3mmol) 을 디메틸포름아미드 150㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 7.07g (61.9mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 4∼1 : 10) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1- (4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 2.41g, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00397
참고예 6
3-아세틸티오-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00398
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 500㎎ (1.07mmol) 을 벤젠 25㎖ 에 용해시키고, 0.67M 디메틸아민염산염-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 3.21㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 2시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 50㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 더 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 500㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00399
(2) 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 6(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 5.13g (10.7mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 250㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 12.0㎖ (12.0mmol) 를 첨가하여 그대로 30 분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 무색 투명 시럽으로서 2.42g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00400
(3) 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 6(2) 에서 얻은 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 2.56g (10.7mmol) 을 염화메틸렌 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 2.4㎖ (31.0mmol), 트리에틸아민 7.4㎖ (53.1mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올을 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담갈색 오일 형태의 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 3.28g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00401
(4) 3-아세틸티오-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 6(3) 에서 얻은 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 3.40g (11.1mmol) 을 디메틸포름아미드 170㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 7.62g (66.7mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : n-헥산 = 4 : 1∼5 : 1∼7 : 1) 로 정제하여 갈색 시럽상의 3-아세 틸티오-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.71g 을 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00402
참고예 7
3-아세틸티오-1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00403
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.0g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 에틸아민염산염-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 6.42㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 2시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 더 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시- 1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 997㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00404
(2) 1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 7(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 990㎎ (2.14mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.56㎖ (2.56mmol) 를 첨가하여 그대로 1.3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸∼5%메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 461㎎, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00405
(3) 1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 7(2) 에서 얻은 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 460㎎ (2.02mmol) 을 염화메틸렌 23㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.469㎖ (6.06mmol), 트리에틸아민 0.849㎖ (6.06mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 598㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00406
(4) 3-아세틸티오-1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 7(3) 에서 얻은 1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 590㎎ (1.93mmol) 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.32g (11.6mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-N-에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 453㎎, 수율 82% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00407
참고예 8
3-아세틸티오-1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00408
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.0g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 이소프로필아민염산염-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 6.42㎖ 를, 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 2.5시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 더 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.01g, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00409
(2) 1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 8(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.01g (2.11mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.53㎖ (2.53mmol) 를 첨가하여 그대로 30 분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3∼아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제 티딘을 백색 고체로서 681㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00410
(3) 1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 8(2) 에서 얻은 1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 490㎎ (2.03mmol) 을 염화메틸렌 15㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.471㎖ (6.09mmol), 트리에틸아민 0.854㎖ (6.09mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 681㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00411
(4) 3-아세틸티오-1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 8(3) 에서 얻은 1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메 탄술포닐옥시아제티딘 680㎎ (2.03mmol) 을 디메틸포름아미드 35㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.39g (12.2mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-N-이소프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 461㎎ 을 수율 81% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00412
참고예 9
3-아세틸티오-1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00413
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.0g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 시클로펜틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 6.42㎖ 를, 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 5시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 더 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.07g, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00414
(2) 1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 9(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.07g (2.12mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 32㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.54㎖ (2.54mmol) 를 첨가하여 그대로 40 분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에 틸) 로 정제하여 1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 528㎎, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00415
(3) 1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 9(2) 에서 얻은 1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 520㎎ (1.95mmol) 을 염화메틸렌 16㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.452㎖ (5.84mmol), 트리에틸아민 0.818㎖ (5.84mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 691㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00416
(4) 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 9(3) 에서 얻은 1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 670㎎ (1.95mmol) 을 디메틸포름아미드 34㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.34g (11.7mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-아제티딘을 550㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00417
참고예 10
3-아세틸티오-1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00418
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.0g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 시클로헥실아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 6.42㎖ 를, 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 2시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 더 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.09g, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00419
(2) 1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 10(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.09g (2.10mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 55㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.52㎖ (2.52mmol) 를 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일) -3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 570㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00420
(3) 1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 10(2) 에서 얻은 1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 570㎎ (2.03mmol) 을 염화메틸렌 17㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.471㎖ (6.08mmol), 트리에틸아민 0.852㎖ (6.08mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 17시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하고 여과하여, 담황색 고체의 1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 739㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00421
(4) 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 10(3) 에서 얻은 1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 730㎎ (2.03mmol) 을 디메틸포름아미드 37㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.39g (12.2mmol) 을 첨가하여, 80℃ 오일욕에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로헥실카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 372㎎, 수율 54% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00422
참고예 11
3-아세틸티오-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00423
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.0g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 모르폴린-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 6.42㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 2시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸을 더 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.05g, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00424
(2) 1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 11(1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.05g (2.07mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 32㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.48㎖ (2.48mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼10%메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 542㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00425
(3) 1-(4-N-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 11(2) 에서 얻은 1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 540㎎ (2.01mmol) 을 염화메틸렌 27㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.467㎖ (6.03mmol), 트리에틸아민 0.845㎖ (6.03mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 5%메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아 제티딘을 688㎎, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00426
(4) 3-아세틸티오-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 11(3) 에서 얻은 1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 680㎎ (1.96mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 671㎎ (5.87mmol) 을 첨가하여, 80℃ 오일욕에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 411㎎, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00427
참고예 12
3-아세틸티오-1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00428
(1) 1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 2(2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 548.9㎎ (1.29mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 28㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.56㎖ (1.56mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 230㎎, 수율 96% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00429
(2) 1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 12(1) 에서 얻은 1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 226.5㎎ (1.22mmol) 을 디메틸포름아미드 11.5㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 t-부틸디메틸실릴클로리드 220㎎ (1.46mmol), 이미다졸 120㎎ (1.76mmol) 을 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올 2㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일) -3-히드록시아제티딘을 300.4㎎, 수율 82% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00430
(3) 1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 12(2) 에서 얻은 1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 300.4㎎ (1.00mmol) 을 염화메틸렌 15㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.2㎖ (2.49mmol), 트리에틸아민 0.35㎖ (2.51mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산-아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 황색 시럽상의 1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 326.5㎎, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00431
(4) 3-아세틸티오-1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 12(3) 에서 얻은 1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 326.5㎎ (0.86mmol) 을 디메틸포름아미드 16㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 780㎎ (5.41mmol) 을 첨가하여 80℃ 오일욕에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 로 정제하여 갈색 시럽상의 3-아세틸티오-1-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 191㎎, 수율 62% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00432
참고예 13
4-아세틸티오-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
Figure 112003017379576-pct00433
(1) (4-히드록시피페리딘-1-카르보티오일)카르바민산에틸에스테르
3-히드록시피페리딘 1.0g (9.89mmol) 을 테트라히드로푸란 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 1.4㎖ (11.9mmol) 를 첨가하고, 10 분후 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액에 아세트산에틸, 포화 식염수를 첨가하여 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 황색 오일 형태의 (4-히드록시피페리딘-1-카르보티오일)카르바민산에틸에스테르를 2.3g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00434
(2) 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘
참고예 13(1) 에서 얻은 (4-히드록시피페리딘-1-카르보티오일)카르바민산에틸에스테르 2.3g (9.89mmol) 을 에탄올 23㎖, 증류수 23㎖ 에 용해시키고, 용액중에 수산화나트륨 1.98g (49.5mmol) 을 첨가하여 15시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 그 후 빙냉하에서 4N-염산가스-디옥산 용액 12.4㎖ 를 첨가하였다. 이어서, 계내에 에틸-2-브로모피루베이트 2.5㎖ (19.8mmol), 트리에틸아민 2.8㎖ (20.1mmol) 를 첨가하여 다시 1시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 담황색 시럽상의 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘을 0.99g, 수율 39% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00435
(3) 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘
참고예 13(2) 에서 얻은 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘 128㎎ (0.50mmol) 을 염화메틸렌 6.5㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.043㎖ (0.56mmol), 트리에틸아민 0.084㎖ (0.60mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 30 분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 에탄올 1㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산에틸-n-헥산 = 5 : 1 로 재결정하여, 백색 고체의 1-(4-에톡 시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘을 81.0㎎, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00436
(4) 4-아세틸티오-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 13(3) 에서 얻은 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘 76㎎ (0.23mmol) 을 디메틸포름아미드 4.0㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 145㎎ (1.3mmol) 을 첨가하여 90℃ 오일욕에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 4-아세틸티오-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 67㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00437
참고예 14
4-아세틸티오-1-(4-p-니트로벤질카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
Figure 112003017379576-pct00438
(1) 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 13(2) 에서 얻은 1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘 1.00g (3.90mmol) 을 디메틸포름아미드 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 t-부틸디메틸실릴클로리드 1.2g (7.96mmol), 이미다졸 0.6g (8.8mmol) 을 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 18시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 에탄올을 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.38g, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00439
(2) 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 14(1) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 1.0g (2.7mmol) 을 에탄올 20㎖ 에 용해시키고, 1N-수산화나트륨 수용액 5.4㎖ (5.4mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 2N-염산수 1.8㎖ 를 첨가하였다. (계내 pH : 6-5) 그 후 계내에 아세트산에틸을 서서히 첨가하고, 이어서 포화 식염수를 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출한 후, 얻은 유기층에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 메탄올-아세트산에틸로 재결정하여, 1 차 결정을 백색 결정으로 471㎎ 얻었다. 다음, 모액을 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 10 : 4 : 1∼5 : 2 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 440㎎ 얻고, 합계 911㎎, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00440
(3) 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 14(2) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 902㎎ (2.63mmol) 을 무수 염화메틸렌 40㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 히드록시벤조트리아졸 710㎎ (5.3mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미 노프로필)카르보디이미드염산염(WSC) 1.254g (6.6mmol), p-니트로벤질알코올 788㎎ (5.2mmol) 을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 황색 고체의 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 916㎎, 수율 73% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00441
(4) 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘
참고예 14(3) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-p-니트로벤질카르보닐 -1,3-티아졸-2-일)피페리딘 300㎎ (0.628mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 15㎖ 에 용해시키고, 아세트산 0.22㎖ (3.84mmol), 1M 테트라부틸암모늄플로라이드-테트라히드로푸란 용액 3.76㎖ (3.76mmol) 를 빙냉하에서 첨가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농 축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘을 123㎎, 수율 54% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00442
(5) 4-메탄술포닐옥시-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 14(4) 에서 얻은 1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘 0.75g (2.06mmol) 을 무수 염화메틸렌 38㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.18㎖ (2.33mmol), 트리에틸아민 0.35㎖ (2.51mmol) 를 첨가하고, 10 분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1)로 정제하여 무색 고체의 4-메탄술포닐옥시-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐- 1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 0.87g, 수율 96% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00443
(6) 4-아세틸티오-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 14(5) 에서 얻은 4-메탄술포닐옥시-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 1.2g (2.72mmol) 을 디메틸포름아미드 60㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 625㎎ (5.47mmol) 을 첨가하여, 90℃ 오일욕에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 4-아세틸티오-1-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 769㎎, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00444
참고예 15
4-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
Figure 112003017379576-pct00445
(1) 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 14(2) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 4.99g (14.6mmol) 을 염화메틸렌 150㎖ 에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 2.80g (17.3mmol) 을 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 동일한 조건에서 1.5시간 교반하였다. 원료소실 확인후, 이어서 계내에 28% 암모니아수 8.7㎖ 를 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. 이어서 반응액을 감압농축후, 잔사에 아세트산에틸, 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 2.90g, 수율 59% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00446
(2) 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘
참고예 15(1) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 1.226g (3.59mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 1.85㎖ (32.3mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 32.3㎖ (32.3mmol) 를 첨가하여 그대로 24시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘을 백색 고체로서 0.82g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00447
(3) 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘
참고예 15 (2) 에서 얻은 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘 1.93g (8.49mmol) 을 염화메틸렌 100㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 10.0㎖ (129mmol), 트리에틸아민 18.0㎖ (129mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 24시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올을 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘을 1.59g, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00448
(4) 4-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 15 (3) 에서 얻은 1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘 1.59g (5.21mmol) 을 디메틸포름아미드 80㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.19g (10.4mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : n-헥산 = 10 : 1) 로 정제하여 갈색 고체의 4-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 1.01g, 수율 68% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00449
참고예 16
4-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
Figure 112003017379576-pct00450
(1) 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 14(2) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 200㎎ (0.584mmol) 을 디메틸포름아미드 6.0㎖ 에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 114㎎ (0.703mmol) 을 질소 분위기하, 실온에서 첨가하고, 50℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 원료 소실 확인후, 계속해서 계내에 40% 메틸아민 수용액 0.23㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸, 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 4) 로 정제하여 담갈색 고체의 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 202.5㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00451
(2) 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피페리딘
참고예 16 (1) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 1.69g (4.75mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 85㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 1.36㎖ (23.8mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 23.8㎖ (23.8mmol) 를 첨가하고, 50℃ 오일욕에서 14.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘을 백색 고체로서 1.48g, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00452
(3) 4-메탄술포닐옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 16 (2) 에서 얻은 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘 1.143g (4.74mmol) 을 염화메틸렌 35㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.44㎖ (5.68mmol), 트리에틸아민 0.86㎖ (5.68mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올을 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무 수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고 여과하여, 담황색 고체의 4-메탄술포닐옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 1.438g, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00453
(4) 4-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 16 (3) 에서 얻은 4-메탄술포닐옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 1.438g (4.50mmol) 을 디메틸포름아미드 72㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.03g (9.00mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : n-헥산 = 10 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 4-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 1.22g, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00454
참고예 17
4-아세틸티오-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
Figure 112003017379576-pct00455
(1) 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 14(2) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 0.98g (2.86mmol) 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 559㎎ (3.45mmol) 을 질소 분위기하, 실온하에서 첨가하고, 50℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 원료 소실 확인후, 계속해서 계내에 50% 디메틸아민 수용액 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 995㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00456
(2) 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘
참고예 17 (1) 에서 얻은 4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 2.13g (5.76mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 85㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 1.65㎖ (28.8mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 28.8㎖ (28.8mmol) 를 첨가하고, 50℃ 오일욕에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘을 백색 고체로서 1.47g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00457
(3) 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘
참고예 17 (2) 에서 얻은 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘 1.47g (5.76mmol) 을 염화메틸렌 60㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.82㎖ (10.6mmol), 트리에틸아민 1.48㎖ (10.6mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올을 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무 수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘을 1.38g, 수율 72% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00458
(4) 4-아세틸티오-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
참고예 17 (3) 에서 얻은 1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-4-메탄술포닐옥시피페리딘 1.33g (3.99mmol) 을 디메틸포름아미드 66㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 940㎎ (8.23mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 3.0시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : n-헥산 = 5 : 1∼7 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 4-아세틸티오-1-(4-N,N-디메틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 629㎎, 수율 50% 로 얻 었다.
Figure 112003017379576-pct00459
참고예 18
(3S)-3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
Figure 112003017379576-pct00460
(1) {(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보티오일}카르바민산에틸에스테르
(3R)-3-히드록시피롤리딘 염산염 15g (121.4mmol) 을 테트라히드로푸란 450㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 15.7㎖ 를 첨가하고, 10분후 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액에 아세트산에틸, 포화 식염수를 첨가하여 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산에틸-n-헥산의 혼합용매로 재결정후 여과 채취하여, 황색 결정의 {(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보티오일}카르바민산에틸에스테르를 24.62g, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00461
(2) (3R)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘
참고예 18 (1) 에서 얻은 {(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보티오일}카르바민산에틸에스테르 24.6g (113mmol) 을 에탄올 125㎖, 증류수 125㎖ 에 용해시키고, 용액중에 수산화나트륨 31.6g (789mmol) 을 첨가하여 하룻밤 가열환류시켰다. 반응 종료 확인후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 그 후 빙냉하에서 4N-염산가스-디옥산 용액을 pH 7 이 될 때까지 첨가하였다. 계속해서, 계내에 에틸-2-브로모피루베이트 28.4㎖ (226mmol), 트리에틸아민 31.7㎖ (226mmol) 를 첨가하여 다시 1시간 가열환류시켰다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 (3R)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘을 19.26g, 수율 70% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00462
(3) (3R)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 18 (2) 에서 얻은 (3R)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘 3.0g (12.4mmol) 을 디메틸포름아미드 90㎖ 에 용해시키고, 빙냉하 에서 t-부틸디페닐실릴클로리드 6.45㎖ (24.8mmol), 이미다졸 1.69g (24.8mmol) 을 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 에탄올 0.86㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 2시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 (3R)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 5.85g, 수율 90% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00463
(4) (3R)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 18(3) 에서 얻은 (3R)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘 300㎎ (0.624mmol) 을 에탄올 12㎖, 증류수 3㎖ 에 용해시키고, 1N-수산화나트륨 수용액 1.56㎖ (1.56mmol) 를 실온에서 첨가하고, 그 후 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 1N-염산수를 첨가하였다.(계내 pH : 4∼5) 그 후, 계내에 아세트산에틸을 서서히 첨가하고, 계속해서 포화 식염수를 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출한 후, 얻 은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 여과하고, 여과액을 감압하 농축시켜, 백색 고체의 (3R)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 305㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00464
(5) (3R)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 18 (4) 에서 얻은 (3R)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘 910㎎ (2.01mmol) 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 652㎎ (4.02mmol) 을 질소 분위기하, 실온에서 첨가하고, 50℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 원료 소실 확인후, 계속해서 계내에 28% 암모니아수 2.7㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체의 (3R)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 730㎎, 수율 80% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00465
(6) (3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘
참고예 18 (5) 에서 얻은 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 950㎎ (2.10mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 20㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.52㎖ (2.52mmol) 를 첨가하고, 실온으로 되돌려 1.3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸∼10% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 (3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘을 백색 고체로서 428㎎, 수율 96% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00466
(7) (3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘과 (3R)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘
참고예 18 (6) 에서 얻은 (3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘 290㎎ (1.36mmol) 을 염화메틸렌 9㎖ 에 현탁시키고, 빙냉하에서 메탄 술포닐클로리드 0.684㎖ (8.85mmol), 트리에틸아민 1.24㎖ (8.85mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올 0.33㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 5% 메탄올-아세트산에틸∼10% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 (3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘을 130㎎, 수율 45% 로, (3R)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘을 담황색 고체로서 148㎎, 수율 40% 로 얻었다.
(3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘
Figure 112003017379576-pct00467
(3R)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘
Figure 112003017379576-pct00468
(8) (3S)-3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 18 (7) 에서 얻은 (3R)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘 190㎎ (0.652mmol) 을 아세토니트릴 6㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 223㎎ (1.96mmol) 을 첨가하여 4시간 가열환류시켰다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸∼2% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 (3S)-3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 135㎎, 수율 77% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00469
참고예 19
(3S)-3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
Figure 112003017379576-pct00470
참고예 18 (7) 에서 얻은 (3R)-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘 300㎎ (1.10mmol) 을 아세토니트릴 9㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 376㎎ (3.30mmol) 을 첨가하여 5시간 가열환류시켰다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 (3S)-3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 137㎎, 수율 50% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00471
참고예 20
(3R)-3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
Figure 112003017379576-pct00472
(1) (3R)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘
참고예 18 (2) 에서 얻은 (3R)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘 970㎎ (4.00mmol) 을 염화메틸렌 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 1.24㎖ (16.0mmol), 트리에틸아민 2.24㎖ (16.0mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 에탄올 0.81㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 4 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 (3R)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤 리딘을 1.00g, 수율 78% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00473
(2) (3S)-3-아세틸-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 20 (1) 에서 얻은 (3R)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘 1.0g (3.12mmol) 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 919㎎ (9.36mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 5.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 3 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 (3S)-3-아세틸-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 877㎎, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00474
(3) (3S)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘
참고예 20 (2) 에서 얻은 (3S)-3-아세틸-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2- 일)피롤리딘 5.0g (17.6mmol) 을 에탄올 150㎖ 에 용해시키고, 계내에 60㎎ (0.879mmol) 의 나트륨에톡시드를 실온에서 첨가하고, 동일 조건하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 4N-염산가스-1,4-디옥산 0.22㎖ 를 첨가하여 중화시키고, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 1∼1 : 2) 로 정제후, 백색 고체의 (3S)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘을 4.16g, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00475
(4) (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 20 (3) 에서 얻은 (3S)-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘 4.1g (16.9mmol) 을 디메틸포름아미드 120㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 t-부틸디페닐실릴클로리드 8.8㎖ (33.8mmol), 이미다졸 2.3g (33.8mmol) 을 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 에탄올 1.18㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산-아세트산에틸 = 4 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 7.60g, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00476
(5) (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 20(4) 에서 얻은 (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘 5.0g (10.4mmol) 을 에탄올 200㎖ 와 증류수 50㎖ 에 용해시키고, 1N-수산화나트륨 수용액 26.0㎖ (26.0mmol) 를 실온에서 첨가하고, 그대로 7.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 1N-염산수를 첨가하였다.(계내 pH : 4∼5) 그 후, 계내에 아세트산에틸을 서서히 첨가하고, 계속해서 포화 식염수를 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출한 후, 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축시켜, 백색 고체의 (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 4.71g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00477
(6) (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 20 (5) 에서 얻은 (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘 4.7g (10.4mmol) 을 디메틸포름아미드 140㎖ 에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 3.37g (20.8mmol) 을 질소 분위기하, 실온에서 첨가하고, 50℃ 오일욕에서 3.5시간 교반하였다. 원료 소실 확인후, 계속해서 계내에 28% 암모니아수 14㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 1시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 4 : 1∼2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 3.14g, 수율 67% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00478
(7) (3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘
참고예 20 (6) 에서 얻은 (3S)-3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 3.1g (6.86mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 90㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 8.24㎖ (8.24mmol) 를 첨가하고, 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼10% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 (3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘을 백색 고체로서 1.42g, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00479
(8) (3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘
참고예 20 (7) 에서 얻은 (3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘 1.42g (6.66mmol) 을 염화메틸렌 40㎖, 피리딘 9㎖ 에 현탁시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 2.58㎖ (33.3mmol), 트리에틸아민 4.67㎖ (33.3mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올 1.2㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 5% 메탄올-아세트산에틸∼10% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 (3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술 포닐옥시피롤리딘을 1.15g, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00480
(9) (3R)-3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
참고예 20 (8) 에서 얻은 (3S)-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘 1.15g 을 아세토니트릴 35㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.35g (11.8mmmol) 을 첨가하여 6시간 가열환류시켰다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼2% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 (3R)-3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘을 962㎎, 수율 90% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00481
참고예 21
3-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00482
(1) 1-카르바모일-3-히드록시아제티딘
N-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘 5.36g (22.4mmol) 을 메탄올 250㎖ 에 용해시키고, 10% 수산화팔라듐 5.36g 존재하, 1 기압, 50℃ 수욕중에서 1시간 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 제거후, 얻은 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸과 증류수를 첨가하여 분액 추출하고, 유기층을 증류수로 다시 추출을 행하였다. 얻은 수층을 감압하 농축시켜, 적갈색의 오일 형태의 생성물을 얻었다. 계속해서 앞의 화합물을 감압 건조후, 아세트산 10㎖, 증류수 20㎖ 에 용해시키고, 실온에서 시안산나트륨 2.91g 의 수용액 20㎖ 를 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 농축, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 5 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 1-카르바모일-3-히드록시아제티딘을 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00483
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-카르바모일아제티딘
참고예 21 (1) 에서 얻은 1-카르바모일-3-히드록시아제티딘을 디메틸포름아미드 100㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 t-부틸디페닐실릴클로리드 18.0㎖ (66.9mmol), 이미다졸 4.55g (66.9mmol) 을 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 에탄올 1㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-카르바모일아제티딘을 1.45g, 2 공정 통산 수율 18% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00484
(3) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 21 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-카르바모일아제티딘 3.47g (9.79mmol) 을 테트라히드로푸란 170㎖ 에 용해시키고, 용액중에 탄산수소나트륨 4.11g (48.95mmol), 에틸-2-브로모피루베이트 2.5㎖ (19.58mmol) 를 첨가하여 8시간 가열환류시켰다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 5 :1) 로 정제하여 백색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 2.96g, 수율 45% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00485
(4) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 21 (3) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 325㎎ (0.72mmol) 을 벤젠 7㎖ 에 용해시키고, 0.67M 메틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 2.7㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 1시간 가열환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 20㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일) 아제티딘을 236㎎, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00486
(5) 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 21 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 662㎎ (1.52mmol) 을 테트라히드로푸란 33㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.5㎖ (1.5mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 210㎎, 수율 70% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00487
(6) 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 21 (5) 에서 얻은 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 209㎎ (1.06mmol) 을 염화메틸렌 5㎖, 피리딘 15㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.41㎖ (5.30mmol), 트리에틸아민 0.74㎖ (5.30mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확 인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올 1㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 백색 고체로서 253㎎, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00488
(7) 3-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 21 (6) 에서 얻은 1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 252㎎ (0.92mmol) 을 디메틸포름아미드 12㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 0.63g (5.52mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 3-아세틸티오-1-(4-N-메틸카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아 제티딘을 백색 고체로서 136㎎, 수율 58% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00489
참고예 22
3-아세틸티오-1-(4-N-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00490
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 21 (3) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 1.70g (3.77mmol) 을 벤젠 38㎖ 에 용해시키고, 0.67M 메틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 13.7㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하고, 50℃ 수욕중 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 백색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 0.83g, 수율 52% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00491
(2) 1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 1.30g (3.08mmol) 을 테트라히드로푸란 60㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.1㎖ 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 0.43g, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00492
(3) 1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 22 (2) 에서 얻은 1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 423㎎ (2.31mmol) 을 염화메틸렌 10㎖, 피리딘 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.90㎖ (11.55mmol), 트리에틸아민 1.60㎖ (11.55mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종 료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올 1㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 백색 고체로서 470㎎, 수율 78% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00493
(4) 3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 22 (3) 에서 얻은 1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 469㎎ (1.80mmol) 을 디메틸포름아미드 23㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.23g (10.80mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 3-아세틸티오-1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 275㎎, 수율 63% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00494
참고예 23
3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00495
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 21 (3) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 357㎎ (0.79mmol) 을 벤젠 8㎖ 에 용해시키고, 0.67M 메틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 2.8㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하고, 60℃ 수욕중 7시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 10㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 130㎎, 수율 41% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00496
(2) 1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 23 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 0.61g (1.51mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.5㎖ 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 0.21g, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00497
(3) 1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 23 (2) 에서 얻은 1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 214㎎ (1.30mmol) 을 염화메틸렌 10㎖, 피리딘 5㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.50㎖ (6.50mmol), 트리에틸아민 0.90㎖ (6.50mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 메탄올 1㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 무색 오일 형태의 1-(4-시아노-1,3-옥 사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 310㎎, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00498
(4) 3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 23 (3) 에서 얻은 1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 309㎎ (1.27mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 0.87g (7.62mmol) 을 첨가하고 80℃ 오일욕에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 3-아세틸티오-1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 157㎎, 수율 55% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00499
참고예 24
3-아세틸티오-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00500
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.0g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 아제티딘-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 4.6㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 4시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와, 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 0.60g, 수율 55% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00501
(2) 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 24 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 0.60g (1.18mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 25㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.42㎖ (1.42mmol) 를 첨가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 5% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 242㎎, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00502
(3) 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 24 (2) 에서 얻은 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 242㎎ (1.01mmol) 을 염화메틸렌 10㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.43㎖ (3.04mmol), 트리에틸아민 0.24㎖ (3.04mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하고 여과하여 담황색 고체의 1-(4-아제티디노카르보 닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 302㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00503
(4) 3-아세틸티오-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 24 (3) 에서 얻은 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 302㎎ (0.95mmol)을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 0.65g (5.70mmol)을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 247㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00504
참고예 25
3-아세틸티오-1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00505
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.0g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 티오모르폴린-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 4.6㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 4시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.16g, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00506
(2) 1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 25 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(1,3-티아졸-4-티오모르폴리노카르보닐-2-일)아제티딘 1.16g (2.10mmol)을 무수 테트라히드로푸란 35㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.52㎖ (2.52mmol) 를 첨가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 599㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00507
(3) 1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 25 (2) 에서 얻은 1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 599㎎ (2.50mmol) 을 염화메틸렌 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.49㎖ (6.30mmol), 트리에틸아민 0.88㎖ (6.30mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 5% 메탄올-아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술 포닐옥시아제티딘을 709㎎, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00844
(4) 3-아세틸티오-1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 25 (3) 에서 얻은 1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 709㎎ (1.95mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.34g (11.7mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : n-헥산 : 염화메틸렌 = 1 : 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 413㎎, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00509
참고예 26
3-아세틸티오-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00510
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.00g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 피롤리딘-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 7.6㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 6시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 2시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 775㎎, 수율 78% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00511
(2) 3-히드록시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 26 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 775㎎ (1.58mmol)을 무수 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.01㎖ (2.01mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 3-히드록시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 290㎎, 수율 72% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00512
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 26 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 290㎎ (1.14mmol) 을 염화메틸렌 9㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.30㎖ (5.12mmol), 트리에틸아민 0.70㎖ (5.12mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 335㎎, 수율 89% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00513
(4) 3-아세틸티오-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 26 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 335㎎ (1.01mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.10g (8.80mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-피롤리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 235㎎, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00514
참고예 27
3-아세틸티오-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00515
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.00g (2.14mmol) 을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 피페리디노-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 7.3㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 5시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 2시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 607㎎, 수율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00516
(2) 3-히드록시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 27 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 607㎎ (1.20mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 25㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.40㎖ (1.40mmol) 를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 310㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00517
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 27 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 310㎎ (1.16mmol) 을 염화메틸렌 10㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.27㎖ (3.48mmol), 트리에틸아민 0.49㎖ (3.48mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 346㎎, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00518
(4) 3-아세틸티오-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 27 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 346㎎ (1.00mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 687㎎ (6.01mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-피페리디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 276㎎, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00519
참고예 28
3-아세틸티오-1-(4-N-시클로펜틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00520
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.00g (2.14mmol)을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 시클로프로필아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 7.20㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 2시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 2시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 979㎎, 수율 90% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00845
(2) 1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 28 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 907㎎ (1.94mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 40㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.30㎖ (2.30mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 367㎎, 수율 81% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00522
(3) 1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 28 (2) 에서 얻은 1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 376㎎ (1.57mmol) 을 염화메틸렌 10㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.36㎖ (4.71mmol), 트리에틸아민 0.66㎖ (4.71mmol) 를 첨가하고, 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 343㎎, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00523
(4) 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 28 (3) 에서 얻은 1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 433㎎ (1.31mmol)을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 895㎎ (7.84mmol)을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로프로필카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 343㎎, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00846
참고예 29
3-아세틸티오-1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00525
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.00g (2.14mmol)을 벤젠 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 시클로부틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 7.30㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 2시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 2시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 : 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로 부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 965㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00526
(2) 1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 29 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 966㎎ (1.86mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 40㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.20㎖ (2.20mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 : 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 433㎎, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00527
(3) 1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 29 (2) 에서 얻은 1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 433㎎ (1.71mmol) 을 염화메틸렌 10㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.30㎖ (5.12mmol), 트리에틸아민 0.70㎖ (5.12mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 567㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00528
(4) 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 29 (3) 에서 얻은 1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 567㎎ (1.71mmol) 을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.17g (10.3mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-N-시클로부틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 318㎎, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00529
참고예 30
3-아세틸티오-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00530
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.00g (2.14mmol)을 톨루엔 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 1-메틸피페라진-트리메틸알루미늄-톨루엔 용액 7.40㎖ 을 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 3시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 2시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축 하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 941㎎, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00531
(2) 3-히드록시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 30 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 941㎎ (1.81mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 47㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.17㎖ (2.17mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 3 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 백색 고체로서 422㎎, 수율 83% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00532
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 30 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 422㎎ (1.49mmol) 을 염화메틸렌 21㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.14㎖ (1.79mmol), 트리에틸아민 0.25㎖ (1.79mmol) 를 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 메탄올 = 3 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 537㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00533
(4) 3-아세틸티오-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 20 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 537㎎ (1.49mmol) 을 디메틸포름아미드 16㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.02g (8.94mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 261㎎, 수율 51% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00534
참고예 31
3-아세틸티오-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00535
(1) 1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시아제티딘
1-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘 10.0g (41.8 mmol) 을 메탄올 300㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 10.0g 존재하, 실온에 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액에 디-t-부톡시카르보닐안하이드라이드 18.2g (83.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 1-t-부톡시카르보닐-3-히드 록시아제티딘을 7.05g, 수율 97% 로 얻었다. 계속해서 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시아제티딘 2.5g (14.4mmol) 을 디메틸포름아미드 125㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 수소화나트륨 (55% oil dispersion) 1.27g (28.8mmol) 을 첨가하고, 10분후 실온으로 되돌려 그대로 0.5시간 교반하였다. 다음으로 빙냉하에서 반응계에 요오드화메틸 1.79㎖ (28.8mmol) 를 첨가하고, 10분후 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 10% 아세트산 수용액을 첨가하고, 그대로 30분 교반하였다. 계속해서, 계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시아제티딘을 2.18g, 수율 81% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00536
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 31 (1) 에서 얻은 1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시아제티딘 2.60g (13.9mmol) 을 1,4-디옥산 26㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 26㎖ 를 첨가하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고, 얻은 잔사에 아세트산에틸, 디이소프로필에테르를 첨가하여 여 과하고, 여과물을 디이소프로필에테르로 세정하고, 그 후 감압하 건조시켜, 백색 결정의 3-메톡시아제티딘염산염을 1.84g, 수율 100% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 500㎎ (1.07mmol) 을 톨루엔 25㎖ 에 용해시키고, 0.67M 3-메톡시아제티딘-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 3.21㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하고, 80℃ 탕욕에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 20㎖ 와 아세트산에틸 50㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 366㎎, 수율 67% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00537
(3) 3-히드록시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 31 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘- 1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 870㎎ (1.71mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 45㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.06㎖ (2.06mmol) 를 첨가하고, 그대로 0.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 백색 고체로서 481㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00538
(4) 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 31 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 480㎎ (1.71mmol) 을 염화메틸렌 25㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 397㎕ (5.13mmol), 트리에틸아민 719㎕ (5.13mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 568㎎, 수율 96% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00539
(5) 3-아세틸티오-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 31 (4) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 560㎎ (1.61mmol) 을 디메틸포름아미드 28㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.10g (9.67mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 97 : 3) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 356㎎, 수율 68% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00540
참고예 32
3-아세틸티오-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00541
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.00g (4.29mmol) 을 톨루엔 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M 아닐린-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 14.6㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 3시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 3시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 2.20g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00542
(2) 3-히드록시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 32 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.20g (4.29mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 110㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 5.15㎖ (5.15mmol) 를 첨가하고, 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 3-히드록시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 1.18g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00543
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 32 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.18㎎ (4.29mmol) 을 염화메틸렌 60㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.50㎖ (6.44mmol), 트리에틸아민 0.90㎖ (6.44mmol) 를 첨가하고, 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.36g, 수율 89% 로 얻 었다.
Figure 112003017379576-pct00544
(4) 3-아세틸티오-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 32(3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.28g (3.85mmol) 을 디메틸포름아미드 40㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 2.60g (23.1mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-페닐카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 893㎎, 수율 70% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00545
참고예 33
3-아세틸티오-1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸- 2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00546
(1) [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-카르바민산벤질에스테르
아미노에탄올 2.0g (32.7mmol) 을 염화메틸렌 60㎖ 에 용해시키고, 클로로포름산벤질 5.6㎖ (41.3mmol), 트리에틸아민 5.5㎖ (39.5mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 3 : 2) 로 정제하여 백색 고체의 (2-히드록시에틸)-카르바민산벤질에스테르를 5.37g, 수율 84% 로 얻었다. 계속해서 얻은 (2-히드록시에틸)-카르바민산벤질에스테르 5.37g (27.5mmol) 을 디메틸포름아미드 160㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 8.6㎖ (33.0mmol), 이미다졸 2.3g (33.8mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 에탄올을 첨가하고 2시간 교반하였다. 다음으로, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하여 무색 투명 시럽의 [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-카르바민산벤질에스테르를 11.93g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00547
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 33 (1) 에서 얻은 [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-카르바민산벤질에스테르 3.01g (6.9mmol) 을 메탄올 150㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 3.0g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담갈색 시럽의 2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸아민을 1.49g, 수율 72% 로 얻었다. 계속해서 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.16g (2.49mmol) 을 벤젠 58㎖ 에 용해시키고, 0.67M 2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 8.5㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 5시간 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 1시간 교반하였다. 계속해서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 1.68g, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00548
(3) 3-히드록시-1-(4-히드록시에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 33 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.68g (2.33mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 75㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 5.6㎖ (5.6mmol) 를 첨가하고, 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-(4-히드록시에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 481.2㎎, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00549
(4) 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘
참고예 33 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-히드록시에틸카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 481.2㎎ (1.98mmol) 을 디메틸포름아미드 24.0㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 352㎎ (2.3mmol), 이미다졸 116.3㎎ (2.4mmol) 을 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 메탄올을 첨가하고 30분 교반하였다. 다음으로 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3) 로 정제하여 무색 투명 시럽의 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘을 531.1㎎, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00550
(5) 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 33 (4) 에서 얻은 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘 531.1㎎ (1.49mmol) 을 염화메틸렌 26.6㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.3㎖ (3.9mmol), 트리에틸아민 0.52㎖ (3.7mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2 시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 메탄올을 첨가하고 30분 교반하였다. 그 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2- 일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 647.1㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00551

(6) 3-아세틸티오-1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 33 (5) 에서 얻은 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘 647.1㎎ (1.49mmol) 을 디메틸포름아미드 32.0㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.28㎎ (8.9mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 398.2㎎, 수율 65% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00552
참고예 34
3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00553
(1) [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-프로필]-카르바민산벤질에스테르
L-에틸글리시놀 2.00g (22.4mmol) 을 염화메틸렌 60㎖ 에 용해시키고, 클로로포름산벤질 3.84㎖ (26.9mmol), 트리에틸아민 3.77㎖ (26.9mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트 륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 무색 오일 형태의 [(1S)-1-(히드록시메틸)-프로필]-카르바민산벤질에스테르를 4.27g, 수율 85% 로 얻었다. 계속해서, [(1S)-1-(히드록시메틸)-프로필]-카르바민산벤질에스테르 4.27g (19.1mmol) 을 디메틸포름아미드 128㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 5.97㎖ (22.9mmol), 이미다졸 1.56g (22.9mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (추출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1∼4 : 1) 로 정제하여 백색 결정의 [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-프로필]-카르바민산벤질에스테르를 9.48g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00554
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 34 (1) 에서 얻은 [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-프로필]-카르바민산벤질에스테르 3.70g (8.00mmol) 을 메탄올 185㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 3.70g 존재하, 실온에서 4시간, 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 (1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-프로필아민을 2.32g, 수율 88% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.00g (4.29mmol) 을 벤젠 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M (1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-프로필아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 12.9㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 하룻밤 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1∼2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 2.52g, 수율 79% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00555
(3)3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 34 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 2.52g (3.50mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 126㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 8.40㎖ (8.40mmol) 을 첨가하여 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 947mg, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00556
(4) 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘
참고예 34 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 940㎎ (3.50mmol) 을 디메틸포름아미드 47㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 633㎎ (4.20mmol), 이미다졸 286㎎ (4.20mmol) 을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층 을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (추출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘을 1.00g, 수율 74% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00557
(5) 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 34 (4) 에서 얻은 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘 1.00㎎ (2.59mmol) 을 염화메틸렌 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 602㎕ (7.78mmol), 트리에틸아민 1.09㎖ (7.78mmol) 을 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4- [(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 1.02g, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00558
(6) 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 34 (5) 에서 얻은 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘 1.02g (2.20mmol) 을 디메틸포름아미드 50㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.51㎎ (13.2mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1∼2 : 1) 로 정제하여 담갈색 오일 형태의 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 618mg, 수 율 63% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00559
참고예 35
3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-2(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00560
(1) [(1S)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-에틸]-카르바민산벤질에스테르
L-알라니놀 2.00g (26.6mmol) 을 염화메틸렌 60㎖ 에 용해시키고, 클로로포름산벤질 4.57㎖ (32.0mmol), 트리에틸아민 4.48㎖ (32.0mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 백색 결정의 [(1S)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-카르바민산벤질에스테르를 4.61g, 수율 83% 로 얻었다. 계속해서, [(1S)-1-(히드록시메틸)-에틸]-카르바 민산벤질에스테르 4.61g (22.0mmol) 을 디메틸포름아미드 140㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 6.87㎖ (26.4mmol), 이미다졸 1.80g (26.4 mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 1∼6 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 [(1S)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-에틸]-카르바민산벤질에스테르를 10.7g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00561
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 35 (1) 에서 얻은 [(1S)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-에틸]-카르바민산벤질에스테르 6.71g (15.0mmol) 을 메탄올 340㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 6.71g 존재하, 실온에서 2.5시간 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 염화메틸렌∼염화메틸렌 : 메탄올 = 85 : 15) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 (1S)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-에틸아민을 3.93g, 수율 84% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.0g (4.29 mmol) 을 벤젠 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M (1S)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-에틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 12.9㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 하룻밤 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10 % 아세트산수 100㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하고 실온하에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1∼2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 2.77g, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00562
(3) 3-히드록시-1-[4-((1S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 35 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 2.77g (3.77mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 140㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 9.06㎖ (9.06mmol) 를 첨가하여 그대로 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-[4-((1S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 백색 고체로서 911㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00563
(4) 1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘
참고예 35 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-[4-((1S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 910㎎ (3.54mmol) 을 디메틸포름아미드 46㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 586㎎ (3.89mmol), 이미다졸 265㎎ (3.89mmol) 을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 4) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘을 935㎎, 수율 71% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00564
(5)1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 35 (4) 에서 얻은 1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘 930㎎ (2.50mmol) 을 염화메틸렌 47㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 480㎕ (6.20mmol), 트리에틸아민 869㎕ (6.20mmol) 을 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄 술포닐옥시아제티딘을 1.16g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00565
(6) 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 35 (5) 에서 얻은 1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘 1.16g (2.50mmol) 을 디메틸포름아미드 60㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.71㎎ (15.0mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1∼2 : 1) 로 정제하여 담갈색 오일 형태의 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 709㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00566
참고예 36
3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00567
(1) [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필]-카르바민산벤질에스테르
L-발리놀 2.00g (19.4mmol) 을 염화메틸렌 60㎖ 에 용해시키고, 클로로포름산벤질 3.32㎖ (23.3mmol), 트리에틸아민 3.27㎖ (23.3mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 백색 결정의 [(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]-카르바민산벤질에스테르를 4.56g, 수율 99% 로 얻었다. 계속해서, [(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]-카르바민산벤질에스테르 4.56g (19.2mmol) 을 디메틸포름아미드 140㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 6.00㎖ (23.1mmol), 이미다졸 1.57g (23.1mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 1∼6 : 1) 로 정제하여 백색 결정의 [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필]-카르바민산벤질에스테르를 10.1g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00568
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 36 (1) 에서 얻은 [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필]-카르바민산벤질에스테르 7.14g (15.0mmol) 을 메탄올 215㎖ 에 용해시키고 , 10% 팔라듐 탄소 7.14g 존재하, 실온에서 3시간 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올= 98 : 2∼9 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 (1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필아민을 3.73g, 수율 73% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.0g (4.29mmol) 을 벤젠 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M (1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 12.9㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 하룻밤 환류하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1∼4 : 1)로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 1.98g, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00569
(3) 3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 36 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.98g (2.60mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 100㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트 라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 6.23㎖ (6.23mmol) 를 첨가하여 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 무색 오일 형태의 3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 755㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00570
(4) 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘
참고예 36 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 750㎎ (2.60mmol) 을 디메틸포름아미드 38㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 470㎎ (3.12mmol), 이미다졸 212㎎ (3.12mmol) 을 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용 매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘을 700㎎, 수율 67% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00571
(5) 1-{4-(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 36 (4) 에서 얻은 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘 700㎎ (1.75mmol) 을 염화메틸렌 35㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 406㎕ (5.25mmol), 트리에틸아민 736㎕ (5.25mmol) 을 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸- 2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 895㎎, 수율 100% 로 얻었다.
(6) 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 36 (5) 에서 얻은 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘 890㎎ (1.75mmol) 을 디메틸포름아미드 45㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.20g (10.5mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 오일 형태의 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-프로필카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 502 ㎎, 수율 63% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00573
참고예 37
3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00574
(1) [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르
L-류시놀 1.00g (8.53mmol) 을 염화메틸렌 30㎖ 에 용해시키고, 클로로포름산벤질 1.46㎖ (10.2mmol), 트리에틸아민 1.43㎖ (10.2mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 1) 로 정제 하여 무색 오일 형태의 [(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르를 2.31g, 수율 100% 로 얻었다. 계속해서, [(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르 4.84g (19.3mmol) 을 디메틸포름아미드 145㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 6.01㎖ (23.1mmol), 이미다졸 1.57g (23.1mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 19 : 1∼7 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르를 9.22g, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00575
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 37(1) 에서 얻은 [(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르 7.35g (15.0mmol) 을 메탄올 220㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 7.35g 존재하, 실온에서 4시간, 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 98 : 2∼9 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 (1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸아민을 4.50g, 수율 84% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.00g (4.29mmol) 을 벤젠 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M (1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 12.9㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 하룻밤 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하여 빙냉하에서 0.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1∼4 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 2.14g, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00576
(3) 3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 37 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 2.14g (3.72mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 107㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 8.94㎖ (8.94mmol) 를 첨가하고, 그대로 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 825㎎, 수율 74% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00577
(4) 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘
참고예 37 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 820㎎ (2.74mmol) 을 디메틸포름아미드 41㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 495㎖ (3.29mmol), 이미다졸 224㎎ (3.29mmol) 를 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일} -3-히드록시아제티딘을 731㎎, 수율 65% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00578
(5) 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 37 (4) 에서 얻은 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘 730 mg (1.76mmol) 를 염화메틸렌 37㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 409㎕ (5.29mmol), 트리에틸아민 741㎕ (5.29mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2- 일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 846㎎, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00579
(6) 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 37 (5) 에서 얻은 1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘 840㎎ (1.71mmol) 을 디메틸포름아미드 42㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.17㎎ (10.2 mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 오일 형태의 3-아세틸티오-1-{4-[(1S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 452㎎, 수 율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00580
참고예 38
3-아세틸티오-1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00581
(1) [(1S,2S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르
L-이소류시놀 2.20g (18.8mmol) 을 염화메틸렌 66㎖ 에 용해시키고, 클로로포름산벤질 3.22㎖ (22.5mmol), 트리에틸아민 3.15㎖ (22.5mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 [(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르를 4.17g, 수율 88% 로 얻었다. 계속해서, (2S)-(N-벤질옥시카르보닐)-2-아미노-3-메틸부탄올 4.17g (16.6mmol) 을 디메틸포름아미드 125㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 5.18㎖ (19.9mmol), 이미다졸 1.35g (19.9mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 19 : 1∼5 : 1) 로 정제하여 무색 결정의 [(1S,2S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르를 6.72g, 수율 83% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00582
(2)3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[([(1S,2S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 38 (1) 에서 얻은 [(1S,2S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸]-카르바민산벤질에스테르 6.72g (13.7 mmol) 을 메탄올 200㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 6.72g 존재하, 실온에서 2시간 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 98 : 2∼9 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 (1S,2S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸아민을 4.04g, 수율 83% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.00g (4.29mmol) 을 벤젠 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M (1S,2S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 12.9㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 하룻밤 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 200㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 다시 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 1.89g, 수율 57% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00583
(3) 3-히드록시-1-{4-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 38 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.89g (2.45mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 95㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 5.87㎖ (5.87mmol) 를 첨가하고, 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-히드록시-1-{4-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 811mg, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00584
(4) 3-히드록시-1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 38 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.34g (4.48mmol) 을 디메틸포름아미드 67㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 810㎎ (5.37mmol), 이미다졸 527㎎ (5.37mmol) 을 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 5 : 1∼3 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-히드록시-1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 1.35g, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00585
(5)1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 38 (4) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.35g (3.26mmol) 을 염화메틸렌 68㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 758㎕ (9.79mmol), 트리에틸아민 1.37㎖ (9.79mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출 하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 1.55g, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00586
(6) 3-아세틸티오-1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 38 (5) 에서 얻은 1-{4-[(1S,2S)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘 1.55g (3.15mmol) 을 디메틸포름아미드 78㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 2.16g (18.9mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼2 : 1) 로 정제하여 담갈색 오일 형태의 3-아세틸티오-1-{4-[(1S,2S)-1-(t- 부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메틸-부틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 910㎎, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00587
참고예 39
3-아세틸티오-1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00588
(1) t-부틸디페닐실릴옥시-N-카르보벤질옥시-L-세린 메틸에스테르
N-카르보벤질옥시-L-세린 4.0g (16.7mmol) 을 벤젠 200㎖, 메탄올 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 2M-트리메틸실릴디아조메탄 헥산 용액 10.9㎖ (21.7mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 무색 오일 형태의 N-카르보벤질옥시-L-세린 메틸에스테르를 4.40g, 수율 100% 로 얻었다. 계속해서, N-카르보벤질옥시-L-세린 메틸에스테르 4.40g (16.7mmol) 을 디메틸포름아미드 210㎖ 에 용 해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 5.20㎖ (20.0mmol), 이미다졸 1.36g (20.0mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 1∼6 : 1) 로 정제하여 t-부틸디페닐실릴옥시-N-카르보벤질옥시-L-세린 메틸에스테르를 8.18g, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00589
(2) [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸]-카르바민산벤질에스테르
참고예 39 (1) 에서 얻은 t-부틸디페닐실릴옥시-N-카르보벤질옥시-L-세린 메틸에스테르 11.5g (24.8mmol) 을 테트라히드로푸란 115㎖, 에탄올 230㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨 1.88g (49.6mmol), 염화리튬 2.10g (49.6 mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 염화메틸렌, 10% 아세트산수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 염화메틸렌으로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였 다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 1)로 정제하여 무색 오일 형태의 [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(히드록시메틸)-에틸]-카르바민산벤질에스테르를 9.26g, 수율 81% 로 얻었다. 계속해서, [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(히드록시메틸)-에틸]-카르바민산벤질에스테르 9.26g (20.0mmol) 을 디메틸포름아미드 280㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 7.79㎖ (30.0mmol), 이미다졸 2.04g (30.0mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 19 : 1∼9 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸]-카르바민산벤질에스테르를 13.6g, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00590
(3) 3-t-부틸디페닐옥시-1-{4-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 39 (2) 에서 얻은 [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸]-카르바민산벤질에스테르 13.6g (19.5mmol) 을 메탄올 410㎖ 에 용해 시키고, 10% 팔라듐 탄소 13.6g 존재하, 실온에서 3.5시간, 촉매 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 98 : 2∼9 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸아민을 9.34g, 수율 84% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.00g (4.29mmol) 을 벤젠 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M 2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 12.9㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 하룻밤 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 200㎖ 와 아세트산에틸 200㎖를 첨가하고, 실온하에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1∼4 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐옥시-1-{4-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 3.19g, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00591
(4) 3-히드록시-1-{4-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 39 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐옥시-1-{4-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 3.19g (3.23mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 160㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 11.6㎖ (11.6mmol) 을 첨가하고, 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1∼8 : 2) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 1.21g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00592
(5) 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘
참고예 39 (4) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 750㎎ (2.74mmol) 을 디메틸포름아미드 38㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 951㎎ (6.31mmol), 이미다졸 430㎎ (6.31mmol) 을 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸, 10% 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담황색 결정의 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘을 970㎎, 수율 71% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00593
(6) 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 39 (5) 에서 얻은 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-히드록시아제티딘 1.27g (2.53mmol) 을 염화메틸렌 64㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 587㎕ (7.59mmol), 트리에틸아민 1.06㎖ (7.59mmol) 을 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 결정의 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 1.56g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00594
(7) 3-아세틸티오-1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 39 (6) 에서 얻은 1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘 1.56g (2.53mmol) 을 디메틸포름아미드 78㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.73g (15.2mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수 로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1∼2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 773㎎, 수율 57% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00595
참고예 40
3-아세틸티오-1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00596
(1) N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바민산벤질에스테르
N-메틸아미노에탄올 1.20㎖ (15.0mmol) 를 염화메틸렌 36㎖ 에 용해시키고, 클로로포름산벤질 2.56㎖ (18.0mmol), 트리에틸아민 2.52㎖ (18.0mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-카르바민산벤질에스테르를 2.8g, 수율 90% 로 얻었다. 계속해서, N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-카르바민산벤질에스테르 2.82g (13.5mmol) 을 디메틸포름아미드 85㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 4.21㎖ (16.2mmol), 이미다졸 1.10g (16.2mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 메탄올을 첨가하고, 30분 교반하였다. 계속해서, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바민산벤질에스테르를 5.7g, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00597
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 40 (1) 에서 얻은 N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바민산벤질에스테르 5.7g (12.7mmol) 을 메탄올 285㎖ 에 용해시키고, 10% 수산화팔라듐 5.7g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 19 : 2∼아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1) 로 정제하여 투명 오일 형태의 [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-메틸-아민을 2.67g, 수율 69% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 2 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.91g (4.09mmol) 을 벤젠 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M [2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-메틸-아민-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 13.6㎖ 를 질소 분위기하 실온에서 첨가하여 하룻밤 환류시켰다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 과 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 다시 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 2.54g, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00598
(3) 3-히드록시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 40 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 2.24g (3.05mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 70㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 7.32㎖ (7.32mmol) 을 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1∼아세트산에틸 : 메탄올 = 15 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 833㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00599
(4) 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 40 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 576㎎ (2.24mmol) 을 디메틸포름아미드 29㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 354㎎ (2.35mmol), 이미다졸 160㎎ (2.35mmol) 을 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 메탄올을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 계속해서, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 489㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00600
(5) 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 40 (4) 에서 얻은 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 442㎎ (1.19mmol) 을 염화메틸렌 15㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.12㎖ (1.49mmol), 트리에틸아민 0.20㎖ (1.49mmol) 을 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 517㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00601
(6)3-아세틸티오-1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 40 (5) 에서 얻은 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 516㎎ (1.14mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 815㎎ (7.14mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 279㎎, 수율 57% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00602
참고예 41
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)카르바모일-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00603
(1) 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘
참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 6.73g (15.3mmol) 을 디메틸포름아미드 330㎖ 에 용해시키고, 실온에서 알릴브로미드 1.59㎖ (18.4mmol), 디이소프로필에틸아민 3.21㎖ (18.4mmol) 를 계내에 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 10시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하여 갈색 오일 형태의 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부 틸디페닐실릴옥시아제티딘을 5.31g, 수율 73% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00604
(2) 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 41 (1) 에서 얻은 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 5.31g (11.1mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 266㎖ 에 용해시키고, 1M 테트라부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 13.3㎖ (13.3mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 결정상의 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 2.91g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00605
(3) 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 41 (2) 에서 얻은 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 2.91g (11.1mmol) 을 무수 염화메틸렌 146㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 2.58㎖ (33.3mmol), 트리에틸아민 4.67㎖ (33.3mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종 료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산에틸과 디이소프로필에테르를 첨가하여 여과하고, 여과물을 디이소프로필에테르로 세정하여 담갈색 결정의 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 2.71g, 수율 77% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00606
(4) 3-아세틸티오-1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 41 (3) 에서 얻은 1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 2.70g (8.51mmol) 을 디메틸포름아미드 135㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 5.83g (51.1mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 10시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-알릴옥시카르 보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.61g, 수율 63% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00607
(5) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 5.00g (8.41mmol) 을 디메틸포름아미드 250㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 2.54g (16.8mmol), 이미다졸 1.14g (16.8mmol) 을 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 메탄올을 첨가하여 30분 교반하였다. 계속해서, 계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레 이트를 5.27g, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00608
(6) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 41 (4) 에서 얻은 3-아세틸티오-1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.61g (5.40mmol) 을 디메틸포름아미드 80㎖ 에 용해시키고, 질소분위기하 실온에서 히드라진 아세트산염 596㎎ (6.47mmol) 을 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 질소분위기하, 빙냉에서 계내에 참고예 41 (5) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 3.83g (5.40mmol) 의 아세토니트릴 190㎖ 용액을 적하하고, 계속해서 디이소프로필에틸아민 3.76㎖ (21.6mmol) 을 첨가하고, 그대로 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 3.73g, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00609
(7) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 41 (6) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-알릴옥시카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 3.73g (5.2mmol) 을 염화메틸렌 180㎖ 에 용해시키고, 디메돈 1.46g (10.4mmol), 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀) 603㎎ (0.522mmol), 트리페닐포스핀 205㎎ (0.783mmol) 을 첨가하고, 질소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하 였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1∼염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 1.91g, 수율 54% 로 얻었다.
매스 스펙트럼 (FAB+): m/z: 675 [M+H]+
(8) N-(t-부톡시카르보닐)글리신 p-니트로벤질에스테르
N-(t-부톡시카르보닐)글리신 1.51g (8.62mmol) 을 무수 염화메틸렌 75㎖ 에 용해시키고, p-니트로벤질알콜 2.63㎖ (17.2mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (이하, WSC 라 함) 3.3g (17.2mmol), 4-디메틸아미노피리딘 106㎎ (0.87 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 질소분위기하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 백색 결정의 N-(t-부톡시카르보닐)글리신 p-니트로벤질에스테르를 2.67g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00610
(9) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)카르바모일-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 41 (8) 에서 얻은 N-(t-부톡시카르보닐)글리신 p-니트로벤질에스테르 2.67g (8.62mmol) 을 1,4-디옥산 27㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 27㎖ 를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 디에틸에테르를 첨가하여 30분간 교반하고, 반응액을 여과, 여과물을 디에틸에테르로 세정하고 건조시킴으로써 백색 결정의 글리신 p-니트로벤질에스테르 염산염을 1.59g, 수율 75% 로 얻었다. 다음에, 참고예 41 (7) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 207.4㎎ (0.31mmol) 과 상기 서술한 글리신 p-니트로벤질에스테르 염산염 116㎎ (0.47mmol) 을 디메틸포름아미드 10.5㎖ 에 현탁시키고, 질소분위기하 빙냉하에서 디에틸포스포릴시아니드 0.072㎖ (0.47mmol), 트리에틸아민 0.14㎖ (1.00mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 3 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(p-니트로벤질 옥시카르보닐메틸)카르바모일-1,3-티아졸-2일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 담황색 시럽으로 209.7㎎, 수율 77% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00611
참고예 42
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00612
(1) 1-벤질옥시카르보닐-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘
1-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘 10g (41.8mmol) 을 메탄올 300㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 10g 존재하, 50℃ 수욕에서 접촉 수소 환원을 3시간 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과, 여과물을 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산에틸, 증류수를 첨가하여 분액 조 작을 행하고, 수조를 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 감압 건조시켰다. 이 조생성물을 염화메틸렌 120㎖, 메탄올 120㎖ 에 용해시키고, 클로로포름산벤질 8.95㎖ (62.7mmol), 트리에틸아민 8.79㎖ (62.7mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시아제티딘 1.91g, 수율 22% 로 얻었다. 계속해서, 1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시아제티딘 1.91g (9.22mmol) 을 디메틸포름아미드 96㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 2.88㎖ (11.1mmol), 이미다졸 756㎎ (11.1mmol) 을 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 1-벤질옥시카 르보닐-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘을 4.04g, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00613
(2) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 42 (2) 에서 얻은 1-벤질옥시카르보닐-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 4.04g (9.07mmol) 을 메탄올 200㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 4.04g 존재하, 실온에서 1.5시간 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 감압 건조시켜 무색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘을 2.70g, 수율 96% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 41 (7) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.71g (2.53mmol) 과 상기 서술한 3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 947 ㎎ (3.04mmol) 을 디메틸포름아미드 86㎖ 에 용해시키고, 질소분위기하 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 461㎕ (3.04 mmol), 트리에틸아민 426㎕ (3.04mmol) 를 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포 화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 4 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-(t-부틸-디메틸실릴옥시)에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 789 ㎎, 수율 32% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00614
참고예 43
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-메틸-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐)메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00615
(1) (N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-아미노)-아세트산 p-니트로벤질에스테르
사르코신 3.56g (40mmol) 을 메탄올 180㎖, 증류수 90㎖ 에 용해시키고, 디-t-부톡시카르보닐언하이드라이드 9.6g (44.0mmol), 1M 수산화나트륨 수용액 80㎖ 를 첨가하고, 빙냉하에서 계내에 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 Dowex-50W 를 빙냉에서 첨가하고, 반응액의 pH 를 5∼4 로 조정하였다. 그 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써 (N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-아미노)-아세트산의 조생성물을 7.57g 얻었다. 계속해서, 얻은 (N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-아미노)-아세트산 2.52g (13.3mmol) 과 p-니트로벤질알콜 4.07g (26.6mmol) 을 염화메틸렌 125㎖ 에 용해시키고, 빙냉하, 질소분위기하에서 WSC 5.10g (26.6mmol), 4-디메틸아미노피리딘 252㎎ (1.33mmol) 을 첨가하고, 그 후 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 (N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-아미노)-아세트산 p-니트로벤질에스테르를 4.30g, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00616
(2) 사르코신 p-니트로벤질에스테르 염산염
참고예 43 (1) 에서 얻은 (N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-아미노)-아세트산 p-니트로벤질에스테르 4.30g (13 3mmol) 을 1,4-디옥산 43㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 4.3㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 디에틸에테르를 첨가하여 30분간 교반하고, 반응액을 여과, 여과물을 디에틸에테르로 세정하고 건조시킴으로써 사르코신 p-니트로벤질에스테르 염산염을 3.04g, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00617
(3) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-메틸-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐)메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 41 (7) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.00g (1.51mmol) 과 참고예 43 (2) 에서 얻은 사르코신 p-니트로벤질에스테르 염산염 590㎎ (2.26mmol) 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 현탁시키고, 질소분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 0.37㎖ (2.26mmol), 트리에틸아민 0.95㎖ (6.80mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-메틸-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐)메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 997㎎, 수율 76% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00618
참고예 44
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-메틸-N-(카르바모일)메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00619
(1) N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바민산 t-부틸에스테르
참고예 43 (1) 에서 얻은 N-(t-부톡시카르보닐-N-메틸-아미노)-아세트산 5.03g (26.6mmol) 을 무수 염화메틸렌 250㎖ 에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 7.19g (53.2mmol), WSC 10.2g (53.2mmol), 4-디메틸아미노피리딘 325㎎ (2.66 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 질소 분위기하 실온에서 2일간 교반하였다. 원료 소실 확인 후, 반응계내에 28% 암모니아수를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바민산 t-부틸에스테르를 848㎎, 수율 17% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00620
(2) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-메틸-N-(카르바모일)메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 44 (1) 에서 얻은 N-카르바모일메틸-N-메틸-카르바민산 t-부틸에스테르 848㎎ (4.50mmol) 을 1,4-디옥산 8.50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 8.50㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 디에틸에테르를 첨가하여 30분간 교반하고, 반응액을 여과, 여과물을 디에틸에테르로 세정하고 건조시킴으로써 2-메틸아미노-아세트아미드 염산염을 421㎎, 수율 75% 로 얻었다. 계속해서, 참고예 41 (7) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.00g (1.51mmol) 과 상기 서술의 2-메틸아미노-아세트아미드 염산염 282㎎ (2.26mmol) 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 현탁시키며, 질소분위기하에서 빙냉하에서 디에틸포스포릴시아니드 0.37㎖ (2.26mmol), 트리에틸아민 0.95㎖ (6.80mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-메틸-N-(카르바모일)메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 932㎎, 수율 84% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00621
참고예 45
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸)카르바모일-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2- 엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00622
(1) 카르바모일메틸-카르바민산 t-부틸에스테르
N-(t-부톡시카르보닐)글리신 3.01g (17.2mmol) 을 무수 염화메틸렌 150㎖ 에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 4.63g (34.3mmol), WSC 6.60g (34.4mmol), 4-디메틸아미노피리딘 210㎎ (1.72mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 질소분위기하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 원료 소실 확인 후, 반응계내에 28% 암모니아수를 첨가하고, 15분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 염화메틸렌과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 염화메틸렌으로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 무색 투명 시럽의 카르바모일메틸-카르바민산 t-부틸에스테르를 717.7㎎, 수율 24% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00623
(2) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸)카르바모일-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 45 (1) 에서 얻은 카르바모일메틸-카르바민산 t-부틸에스테르 717.2㎎ (4.12mmol) 을 1,4-디옥산 7.2㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 7.2㎖ 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 디에틸에테르를 첨가하여 30분간 교반하고, 반응액을 여과, 여과물을 디에틸에테르로 세정하고 건조시킴으로써 백색 결정의 글리신아미드 염산염을 389㎎, 수율 86% 로 얻었다.
계속해서, 참고예 41 (7) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 566.6㎎ (0.85mmol) 과 상기 서술한 글리신아미드 염산염 154.3㎎ (1.40mmol) 을 디메틸포름아미드 28.0㎖ 에 현탁시키고, 질소분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 0.2㎖ (1.32mmol), 트리에틸아민 0.36㎖ (2.6mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 3) 로 정제하여 담황색 고체의 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(카르바모일메틸)카르바모일-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레 이트를 428.6㎎, 수율 70% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00624
참고예 46
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00625
(1) N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 p-니트로벤질에스테르
N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 2.50g (11.5mmol) 을 무수 염화메틸렌 125㎖ 에 용해시키고, p-니트로벤질알콜 3.52g (23.0mmol), WSC 4.41g (23.0mmol), 4-디메틸아미노피리딘 140㎎ (1.15mmol) 을 빙냉에서 첨가하고, 질소분위기하, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하 였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 백색 결정의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 p-니트로벤질에스테르를 3.07g, 수율 76% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00626
(2) L-발린 p-니트로벤질에스테르 염산염
실시예 46 (1) 에서 얻은 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 p-니트로벤질에스테르 3.07g (8.71mmol) 을 1,4-디옥산 31㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 31㎖ 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축하고, 얻은 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고 여과하여, 여과물을 아세트산에틸로 세정하고 건조시킴으로써 L-발린 p-니트로벤질에스테르 염산염을 2.21g, 수율 88% 로 얻었다.
원소 분석 : 실측치 : C, 48.77%, H, 5.63%, N, 9.49%, Cl, 12.38%
계산치 : C, 49.92%, H, 5.93%, N, 9.70%, Cl, 12.28%
(3) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 41 (7) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바 펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.00g (1.48mmol) 과 참고예 46 (2) 에서 얻은 L-발린 p-니트로벤질에스테르 염산염 514㎎ (1.78mmol) 을 디메틸포름아미드 50㎖ 에 용해시키고, 질소분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 275㎕ (1.78mmol), 디이소프로필에틸아민 620㎕ (3.56mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 1.15g, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00627
참고예 47
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바 모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
Figure 112003017379576-pct00628
(1) (1S)-1-카르바모일-2-메틸-카르바민산 t-부틸에스테르
N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 3.00g (13.8mmol) 을 무수 염화메틸렌 150㎖ 에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 3.73g (27.6mmol), WSC 5.29g (27.6mmol), 4-디메틸아미노피리딘 169㎎ (1.38mmol) 을 빙냉하에서 첨가하며, 질소 분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 원료 소실 확인 후, 반응계내에 28% 암모니아수를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 백색 결정의 (1S)-1-카르바모일-2-메틸-카르바민산 t-부틸에스테르를 2.81g, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00629
(2) (2S)-2-아미노-3-메틸-부틸아미드 염산염
참고예 47 (1) 에서 얻은 (1S)-1-카르바모일-2-메틸-카르바민산 t-부틸에스테르 2.81g (13.0mmol) 을 1,4-디옥산 28㎖ 를 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 18㎖ 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축 후, 계내에 아세트산에틸을 첨가하고, 여과, 여과물을 아세트산에틸로 세정하고 건조시킴으로써 (2S)-2-아미노-3-메틸-부틸아미드 염산염을 1.94g, 수율 98% 로 얻었다.
원소 분석 : 실측값 : C, 39.21%, H, 8.34%, N, 18.31%, Cl, 23.38%
계산값 : C, 39.35%, H, 8.59%, N, 18.35%, Cl, 23.23%
(3) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
참고예 41 (7) 에서 얻은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.00g (1.48mmol) 과 참고예 47 (2) 에서 얻은 L-발린아미드 염산염 272㎎ (1.78mmol) 을 디메틸포름아미드 50㎖ 에 용해시키고, 질소분위기하 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 275㎕ (1.78mmol), 디이소프로필에틸아민 620㎕ (3.56mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3 ∼ 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 934㎎, 수율 82% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00630
참고예 48
3-아세틸티오-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
(1) N-(t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산 메틸에스테르
글리신 메틸에스테르 염산염 3.03g (24.1mmol) 을 메탄올 150㎖ 에 용해시키고, 계내에 트리에틸아민 3.4㎖ (24.4mmol), 아세톤 17.7㎖ (241.1mmol) 을 첨가하고, 50℃ 수욕에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응계내에 나트륨시아노보로하이드리드 3.03g (48.2mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 다음에 10% 염산가스-메탄올 용액을 첨가하고, 계내를 pH 3∼4 로 조정하여 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 감압 건조시켰다. 계속해서, 이 조생성물을 메탄올 45㎖, 염화메틸렌 90㎖ 에 현탁시키고, 빙냉하에서 디-t-부톡시카르보닐언하이브라이드 10.5g (48.1mmol) 과 트리에틸아민 13.5㎖ (96.9mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하여 무색 투명 시럽의 (N-t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산 메틸에스테르를 3.93g, 수율 70% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00631
(2) (N-t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산 p-니트로벤질에스테르
참고예 48 (1) 에서 얻은 (N-t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산 메틸에스테르 5.59g (24.2mmol) 을 메탄올 112㎖, 증류수 56㎖ 에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 37㎖ 를 첨가하고, 빙냉하에서 계내에 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 Dowex-50W 을 빙냉에서 첨가하고, 반응액을 pH 를 5∼4 로 조정하였다. 그 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써 (N-t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산의 조생성물을 5.25g 얻었다. 계속해서, 얻은 (N-t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산 2.05g (9.44mmol) 과 p-니트로벤질알콜 2.89g (18.9mmol) 을 염화메틸렌 100㎖ 에 용해시키고, 빙냉하, 질소 분위기하에서 WSC 3.62g (18.9mmol), 4-디메틸아미노피리딘 120㎎ (0.98mmol) 을 첨가한 후 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 2) 로 정제하여 담황색 투명 시럽의 (N-t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산 p-니트로벤질에스테르를 1.93g, 수율 58% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00632
(3) 이소프로필아미노-아세트산 p-니트로벤질에스테르염산염
참고예 48 (2) 에서 얻은 (N-t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산 p-니트로벤질에스테르 1.93g (5.48mmol) 을 1,4-디옥산 20㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 20㎖ 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 디에틸에테르를 첨가하여 30분간 교반하고, 반응액을 여과, 여과물을 디에틸에테르로 세정하고 건조시킴으로써 백색 결정의 이소프로필아미노-아세트산 p-니트로벤질에스테르염산염을 1.50g, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00633
(4) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 48 (3) 에서 얻은 이소프로필아미노-아세트산 p-니트로벤질에스테르염산염 500㎎ (1.73mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 506㎎ (1.15mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 0.28㎖ (1.73mmol), 트리에틸아민 0.60㎖ (4.32mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 578㎎, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00634
(5) 3-히드록시-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 48 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.81g (2.69 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 90㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.18㎖ (3.23mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.23㎖ (3.23mmol) 를 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 968㎎, 수율 83% 로 얻었다.
삭제
Figure 112003017379576-pct00635
(6) 1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 48 (5) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 968㎎ (2.23mmol) 을 염화메틸렌 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.42㎖ (5.34mmol), 트리에틸아민 0.37㎖ (2.67mmol) 를 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 835㎎, 수율 73% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00636
(7) 3-아세틸티오-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 48(6) 에서 얻은 1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}-3-메탄술포닐옥시아제티딘 835㎎ (1.63mmol) 을 디메틸포름아미드 42㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 1.12g (9.77mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[N-이소프로필-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐메틸)-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 312㎎, 수율 39% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00637
참고예 49
3-아세틸티오-1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00638
(1) N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바민산 t-부틸에스테르
참고예 48 (2) 에서 얻은 (N-t-부톡시카르보닐-N-이소프로필-아미노)-아세트산 3.20g (14.7mmol) 과 1-히드록시벤조트리아졸 4.0g (29.6mmol) 을 염화메틸렌 150㎖ 에 용해시키고, 빙냉하, 질소 분위기하에서 WSC 5.6g (29.2mmol), 4-디메틸아미노피리딘 200㎎ (1.64mmol) 을 첨가한 후, 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 원료 소실 확인후, 계내에 28% 암모니아수를 40㎖ 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 염화메틸렌과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 염화메틸렌으로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바민산 t-부틸에스테르를 2.67g, 수율 84% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00639
(2) 2-이소프로필아미노-아세트아미드염산염
참고예 49 (1) 에서 얻은 N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바민산 t-부틸에스테르 2.67g (12.3mmol) 을 1,4-디옥산 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 30㎖ 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 디에틸에테르를 첨가하여 30분간 교반하고, 반응액을 여과, 여과물을 디에틸에테르로 세정하고 건조시킴으로써 백색 결정의 2-이소프로필아미노-아세트아미드염산염을 1.82g, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00640
(3) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 49 (2) 에서 얻은 2-이소프로필아미노-아세트아미드염산염 500㎎ (3.28mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 961㎎ (2.19mmol) 을 디메틸포름아미드 29㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 0.54㎖ (3.29mmol), 트리에틸아민 1.15㎖ (8.19mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 1.18g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00641
(4) 1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘
삭제
참고예 49 (3) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 6.52g (11.8mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 326㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 14.2㎖ (14.2mmol) 를 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1O : 1) 로 정제하여 1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 2.35g, 수율 67% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00642
(5) 1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘과 1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘
삭제
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참고예 49 (4) 에서 얻은 1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘 2.35g (7.88mmol) 을 염화메틸렌 120㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.91㎖ (11.8mmol), 트리에틸아민 1.66㎖ (11.8mmol) 를 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 516㎎, 수율 17% 와 담황색 고체의 1-[4-(시아노메틸-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 634㎎, 수율 22% 로 얻었다.
삭제
1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘
Figure 112003017379576-pct00643
1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘
Figure 112003017379576-pct00644
(6) 3-아세틸티오-1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 49 (5) 에서 얻은 1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘 516㎎ (1.37mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 939㎎ (8.22mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(N-카르바모일메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 347㎎, 수율 71% 로 얻었다.
삭제
Figure 112003017379576-pct00645
참고예 50
3-아세틸티오-1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00646
(1) 3-아세틸티오-1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
삭제
참고예 49 (5) 에서 얻은 1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘 635㎎ (1.77mmol) 을 디메틸포름아미드 19㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 1.21g (10.6mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(N-시아노메틸-N-이소프로필-카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 344㎎, 수율 57% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00647
참고예 51
3-아세틸티오-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00648
(1) 4-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘
4-히드록시피페리딘염산염 3.0g (21.8mmol) 을 염화메틸렌 90㎖, 피리딘 15㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 15.4g (72.0mmol), 트리 에틸아민 13.1㎖ (93.8mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3일 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 결정의 4-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘을 2.96g, 수율 48% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00649
(2) 4-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘
참고예 51 (1) 에서 얻은 4-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘 2.96g (14.8mmol) 을 염화메틸렌 90㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 1.15㎖ (14.8mmol), 트리에틸아민 2.07㎖ (14.8mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 결정의 4-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘을 3.31g, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00650
(3) 4-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘
참고예 51 (2) 에서 얻은 4-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘 3.31g (9.24mmol) 을 디메틸포름아미드 100㎖ 에 용해시키고, 계내에 아지드화나트륨 660㎎ (10.2mmol) 을 첨가하고, 100℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담황색 결정의 4-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘을 2.81g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00651
(4) 4-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘
참고예 51 (3) 에서 얻은 4-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘 2.81g (9.17mmol) 을 아세토니트릴 84㎖ 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 2.53g (9.63mmol) 을 계내에 첨가하고, 70℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 원료 소 실 확인후, 계내에 황산나트륨 10수화물 3.10g (9.63mmol) 을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 여과하고, 여과액에 염화메틸렌과 0.1M 염산수를 첨가하여 분액 추출하였다. 얻은 수조에 염화메틸렌과 탄산수소나트륨을 첨가하고, 수조를 염화메틸렌으로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축, 감압 건조시켜 담황색 결정의 4-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘을 2.33g, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00652
(5) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 51 (4) 에서 얻은 4-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘 382㎎ (1.37mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 500㎎ (1.14mmol) 을 디메틸포름아미드 25㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 208㎕ (1.37mmol), 트리에틸아민 192㎕ (1.37mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 574㎎, 수율 72% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00653
(6) 3-히드록시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 51 (5) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 570㎎ (0.820 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 17㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 56㎕ (0.984mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 984㎕ (0.984mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 360㎎, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00654
(7) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 51 (6) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 360㎎ (0.780mmol) 을 염화메틸렌 18㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 181㎕ (2.34mmol), 트리에틸아민 328㎕ (2.34mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 98 : 2) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 390㎎, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00655
(8) 3-아세틸티오-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 51 (7) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 390㎎ (0.723mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 496㎎ (4.34mmol)을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 262㎎, 수율 70% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00656
참고예 52
3-아세틸티오-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00657
(1) (3R)-3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
(3R)-3-히드록시피롤리딘염산염 7.00g (56.6mmol) 을 염화메틸렌 210㎖ 에 현탁시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 13.4g (62.3mmol), 트리에틸아민 17.4㎖ (125mmol) 를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 결정의 (3R)-3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 13.6g, 수율 90% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00658
(2) (3R)-3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
참고예 52 (1) 에서 얻은 (3R)-3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피 롤리딘 9.0g (33.8mmol) 을 염화메틸렌 270㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 2.88㎖ (37.2mmol), 트리에틸아민 5.21㎖ (37.2mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 (3R)-3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 11.5g, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00659
(3) (3S)-3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
참고예 52 (2) 에서 얻은 (3R)-3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 4.00g (11.6mmol) 을 디메틸포름아미드 120㎖ 에 용해시키고, 계내에 아지드화나트륨 831㎎ (12.8mmol) 을 첨가하고, 100℃ 오일욕에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 결정의 (3S)-3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 3.43g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00660
(4) (3S)-3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
참고예 52 (3) 에서 얻은 (3S)-3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 3.43g (11.6mmol) 을 아세토니트릴 103㎖ 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 3.19g (12.2mmol) 을 계내에 첨가하고, 70℃ 오일욕에서 2시간 교반하였다. 원료 소실 확인후, 계내에 황산나트륨 10수화물 3.93g (12.2mmol) 을 첨가하고, 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 여과하고, 여과액에 염화메틸렌과 0.1M 염산수를 첨가하여 분액 추출하였다. 얻은 수조에 염화메틸렌과 탄산수소나트륨을 첨가하고, 수조를 염화메틸렌으로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축, 감압 건조시켜 담황색 결정의 (3S)-3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 2.83g, 수율 92% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00661
(5) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 52 (4) 에서 얻은 (3S)-3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 363㎎ (1.37mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 500㎎ (1.14mmol) 을 디메틸포름아미드 25㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 208㎕ (1.37mmol), 트리에틸아민 192㎕ (1.37mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 566㎎, 수율 72% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00662
(6) 3-히드록시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 52 (5) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 560㎎ (0.816mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 17㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 56㎕ (0.980mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 980㎕ (0.980mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 359㎎, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00663
(7) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 52 (6) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 350㎎ (0.782mmol) 을 염화메틸렌 18㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 182㎕ (2.35mmol), 트리에틸아민 329㎕ (2.35mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그 대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 98 : 2) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 410㎎, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00664
(8) 3-아세틸티오-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 52 (7) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 410㎎ (0.780mmol) 을 디메틸포름아미드 21㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 534㎎ (4.68mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 287㎎, 수율 73% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00665
참고예 53
3-아세틸티오-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00666
(1) (3S)-3-아세톡시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
참고예 52 (2) 에서 얻은 (3R)-3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 7.50g (21.8mmol) 을 디메틸포름아미드 225㎖ 에 용해시키고, 아세트산칼륨 6.41g (65.3mmol) 을 계내에 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액 을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 백색 결정의 (3S)-3-아세톡시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 5.51g, 수율 82% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00667
(2) (3S)-3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
참고예 53 (1) 에서 얻은 (3S)-3-아세톡시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 5.51g (17.8mmol) 을 메탄올 200㎖ 에 용해시키고, 촉매량의 나트륨메톡시드를 계내에 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액을 첨가하여 중화시키고, 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수조를 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 백색 결정의 (3S)-3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 4.00g, 수율 84% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00668
(3) (3S)-3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
참고예 53 (2) 에서 얻은 (3S)-3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 4.00g (15.0mmol) 을 염화메틸렌 120㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 1.28㎖ (16.5mmol), 트리에틸아민 2.31㎖ (16.5mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 무색 오일 형태의 (3S)-3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 5.33g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00669
(4) (3R)-3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
참고예 53 (3) 에서 얻은 (3S)-3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 5.33g (15.0mmol) 을 디메틸포름아미드 159㎖ 에 용해시키고, 계내에 아지드화나트륨 1.07g (16.5mmol) 을 첨가하고, 100℃ 오일욕에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 10% 식염수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액 을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 무색 오일 형태의 (3R)-3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 4.48g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00670
(5) (3R)-3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
참고예 53 (4) 에서 얻은 (3R)-3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 4.48g (15.4mmol) 을 아세토니트릴 134㎖ 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 4.22g (16.1mmol) 을 계내에 첨가하고, 70℃ 오일욕에서 1.5시간 교반하였다. 원료 소실 확인후, 계내에 황산나트륨 10수화물 5.19g (16.1mmol) 을 첨가하고, 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 여과하고, 여과액에 염화메틸렌과 0.1M 염산수를 첨가하여 분액 추출하였다. 얻은 수조에 염화메틸렌과 탄산수소나트륨을 첨가하고, 수조를 염화메틸렌으로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축, 감압 건조시켜 담황색 결정의 (3R)-3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘을 3.53g, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00671
(6) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤 리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 53 (5) 에서 얻은 (3R)-3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 363㎎ (1.37mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 500㎎ (1.14mmol) 을 디메틸포름아미드 25㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 208㎕ (1.37mmol), 트리에틸아민 192㎕ (1.37mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 598㎎, 수율 51% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00672
(7) 3-히드록시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 53 (6) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 590㎎ (0.860mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 18㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 59㎕ (1.03mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.03㎖ (1.03mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 378㎎, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00673
(8) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 53 (7) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 370㎎ (0.827mmol) 을 염 화메틸렌 19㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 192㎕ (2.48mmol), 트리에틸아민 348㎕ (2.48mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.5시간 교반하였다. 메탄술포닐클로리드 192㎖ (2.48mmol), 트리에틸아민 348㎖ (2.48mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 98 : 2) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 422㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00674
(9) 3-아세틸티오-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 53 (8) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 420㎎ (0.799mmol) 을 디메틸포름아미드 21㎖ 에 용해시키고, 실온에서 티오아세트산칼륨 548㎎ (4.79mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1: 2∼아세트산에틸 : 메탄올 = 99 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 280㎎, 수율 69% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00675
참고예 54
3-아세틸티오-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00676
(1) 3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘
1-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘 9.00g (37.6mmol) 을 메탄올 270㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 9.00g 존재하, 50℃ 수욕에서 5.5시간, 접촉 수소 환원 을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과, 여과물을 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 잔사에 아세트산에틸, 증류수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 세정한 후 감압 농축하고, 얻은 잔사를 감압 건조시켰다. 이 조생성물을 염화메틸렌 82㎖, 메탄올 55㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 8.90g (41.3mmol), 트리에틸아민 5.79㎖ (41.3mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 결정의 3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘을 3.52g, 수율 37% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00677
(2) 3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘
참고예 54 (1) 에서 얻은 3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘 3.52g (14.0mmol) 을 염화메틸렌 106㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 1.19㎖ (15.4mmol), 트리에틸아민 2.16㎖ (15.4mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담황색 결정의 3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘을 4.63g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00678
(3) 3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘
참고예 54 (2) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘 4.63g (14.0mmol) 을 디메틸포름아미드 140㎖ 에 용해시키고, 계내에 아지드화나트륨 1.37g (21.0mmol) 을 첨가하고, 100℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담황색 결정의 3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘 을 2.15g, 수율 55% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00679
(4) 3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘
참고예 54 (3) 에서 얻은 3-아지드-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘 2.15g (7.76mmol) 을 아세토니트릴 65㎖ 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 2.14g (8.14mmol) 을 계내에 첨가하고, 70℃ 오일욕에서 2시간 교반하였다. 원료 소실 확인후, 계내에 황산나트륨 10수화물 2.62g (8.14mmol) 을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 여과하고, 여과액에 염화메틸렌과 0.1M 염산수를 첨가하여 분액 추출하였다. 얻은 수조에 염화메틸렌과 탄산수소나트륨을 첨가하고, 수조를 염화메틸렌으로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하여 담황색 결정의 3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘을 1.87g, 수율 96% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00680
(5) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 54 (4) 에서 얻은 3-아미노-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘 549㎎ (2.18mmol) 와 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복 실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 800㎎ (1.82mmol) 을 디메틸포름아미드 40㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 331㎕ (2.18mmol), 트리에틸아민 306㎕ (2.18mmol) 를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 3) 로 정제하여 담황색 고체상의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 1.06g, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00681
(6) 3-히드록시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 54 (5) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.06g (1.58 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 53㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 109㎕ (1.90mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.90㎖ (1.90mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인 후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 ~ 아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 649㎎, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00682
(7) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 54 (6) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 640㎎ (1.48mmol) 을 염화메틸렌 20㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 343㎕ (4.43mmol), 트리에틸아민 621㎕ (4.43mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 98 : 2) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 611㎎, 수율 81% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00683
(8) 3-아세틸티오-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 54 (7) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 610㎎ (1.19mmol) 을 디메틸포름아미드 81㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 817㎎ (7.15mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[(1-p-니트로벤질옥시카르보닐)-아제티딘-3-일카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 405㎎, 수율 69% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00684
참고예 55
3-아세틸티오-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00685
(1) 4-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진염산염
4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진 1.50g (8.05mmol) 을 염화메틸렌 68㎖ 에 현탁시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 1.90g (8.86mmol), 트리에틸아민 1.24㎖ (8.86mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(p-니트로벤질옥시카르보닐) -피페라진을 2.60g, 수율 89% 로 얻었다. 계속해서, 이 생성물 2.60g (7.12 mmol) 을 아세토니트릴 100㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염화가스-아세트산에 틸 용액 15.0㎖ 를 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 디에틸에테르를 첨가하고, 30분 교반하였다. 이 반응계를 여과하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정하여 백색 고체의 4-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진염산염을 2.4g, 수율 86% 로 얻었다.
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 55 (1) 에서 얻은 4-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피페라진염산염 874㎎ (2.19mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 800㎎ (1.82mmol) 을 디메틸포름아미드 40㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 0.33㎖ (2.19mmol), 트리에틸아민 0.30㎖ (2.19mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르 보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 915㎎, 수율 73% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00686
(3) 3-히드록시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 55 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.77g (1.71mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 35㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.11㎖ (1.88mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.88㎖ (1.88mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 726㎎, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00687
(4) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 55 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 804㎎ (1.80mmol) 을 염화메틸렌 40㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.30㎖ (2.15mmol), 트리에틸아민 0.17㎖ (2.15mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 550㎎, 수율 58% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00688
(5) 3-아세틸티오-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 55 (4) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 550㎎ (1.05mmol) 을 디메틸포름아미드 40㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 717㎎ (6.28mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1)로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[(4-p-니트로벤질옥시카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 345㎎, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00689
참고예 56
3-아세틸티오-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]- 1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00690
(1) (2-히드록시-에틸)-카르바민산 t-부틸에스테르
아미노에탄올 2.51g (41.1mmol) 을 염화메틸렌 50㎖, 메탄올 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 디-t-부톡시카르보닐안하이드라이드 13.5g (61.9mmol), 트리에틸아민 8.6㎖ (61.7mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 무색 투명 시럽의 (2-히드록시-에틸)-카르바민산 t-부틸에스테르를 6.18g, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00691
(2) (2-아지드-에틸)-카르바민산 t-부틸에스테르
(2-히드록시-에틸)-카르바민산 t-부틸에스테르 1.5g (6.2mmol) 을 테트라히드로푸란 75㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 디페닐포스포릴아지드 3.0㎖ (13.9mmol), 트리페닐포스핀 3.7g (14.1mmol), 디에틸아조디카르복실레이트-40% 톨루엔 용액 5.1g (13.9mmol) 을 질소 분위기하에 첨가하여 그대로 4시간 교반하였 다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여 무색 투명 시럽의 (2-아지드-에틸)-카르바민산 t-부틸에스테르를 1.24g, 수율 72% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00692
(3) (2-t-부톡시카르보닐아미노-에틸)-카르바민산 p-니트로벤질에스테르
(2-아지드-에틸)-카르바민산 t-부틸에스테르 1.22g (6.55mmol) 을 메탄올 60㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 1.22g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 조생성물을 염화메틸렌 60㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 2.12g (9.8mmol), 트리에틸아민 1.37㎖ (9.8mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 3 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 (2-t-부톡시카르보닐아미노-에틸)-카르바민산 p-니트로벤질에스테르를 1.46g, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00693
(4) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
(2-t-부톡시카르보닐아미노-에틸)-카르바민산 p-니트로벤질에스테르 1.46g (4.3mmol) 을 1,4-디옥산 15㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 15㎖ 를 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 디에틸에테르를 첨가하고, 30분 교반하였다. 이 반응계를 여과하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정하여 백색 고체의 1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)에틸아민염산염 1.18g, 수율 100% 로 얻었다. 계속해서, 얻은 2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸아민염산염 490㎎ (1.77mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 530㎎ (1.21mmol) 을 디메틸포름아미드 26.5㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 0.3㎖ (1.98mmol), 트리에틸아민 0.5㎖ (3.59mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하 였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 630㎎, 수율 79% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00694
(5) 3-히드록시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 56 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.21g (1.84mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 60.6㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.13㎖ (2.27mmmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.2㎖ (2.2mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확 인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하고, 교반 세정한 후 여과하여 3-히드록시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 황색 고체로서 667㎎, 수율 86% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00695
(6) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 56 (5) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 658.4㎎ (1.56mmol) 을 염화메틸렌 33㎖, 피리딘 5㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.31㎖ (4.00 mmol), 트리에틸아민 0.57㎖ (4.09mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 O.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 2) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 607.3㎎, 수율 78% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00696
(7) 3-아세틸티오-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 56 (6) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 607.3㎎ (1.22mmol) 을 디메틸포름아미드 33㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 1.06g (7.35mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 O.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 335.8㎎, 수율 58% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00697
참고예 57
3-아세틸티오-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00698
(1) 1-t-부톡시카르보닐-3-(메탄술포닐옥시)-아제티딘
참고예 31 (1) 에서 얻은 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시아제티딘 3.24g (18.7mmol) 을 염화메틸렌 160㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 1.59㎖ (20.6mmol), 트리에틸아민 2.89㎖ (20.6mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계 를 실온으로 되돌려 그대로 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸= 1 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-t-부톡시카르보닐-3-(메탄술포닐옥시)-아제티딘을 4.71㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00699
(2) 3-아지드-1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘
참고예 57 (1) 에서 얻은 1-t-부톡시카르보닐-3-(메탄술포닐옥시)-아제티딘 4.71g (18.7mmol) 을 디메틸포름아미드 140㎖ 에 용해시키고, 계내에 아지드화나트륨 3.65g (56.lmmol) 을 첨가하고, 9O℃ 오일욕에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 3-아지드-1-(t-부톡시카르보닐)- 아제티딘을 3.44g, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00700
(3) 1-t-부톡시카르보닐-3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘
참고예 57 (2) 에서 얻은 3-아지드-1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘 3.44g (17.4mmol) 을 메탄올 170㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 3.44g 존재하, 실온에서 2시간 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 3-아미노-1-t-부톡시카르보닐아제티딘의 조생성물을 얻었다. 이 생성물을 염화메틸렌 170㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 5.63g (26.1mmol), 트리에틸아민 3.66㎖ (26.1mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼1 : 2) 로 정제하여 무색 오일 형태의 1-t-부톡시카르보닐-3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘을 4.84g, 수율 79% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00701
(4) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 57 (3) 에서 얻은 1-t-부톡시카르보닐-3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘 4.84 g (13.8mmol) 을 1,4 -디옥산 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 50㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계를 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 여과하고, 여과물을 아세트산에틸로 세정하여 담황색 결정의 3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘염산염을 2.31g, 수율 58% 로 얻었다. 계속해서, 이 3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘염산염 944㎎ (3.28mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.2g (2.74mmol) 을 디메틸포름아미드 60㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 498㎕ (3.28mmol), 트리에틸아민 922㎕ (6.58mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 853㎎, 수율 53% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00702
(5) 3-히드록시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 57 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 850㎎ (1.27mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 43㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 87㎕ (1.52mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.52㎖ (1.52mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 0.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 아세트산에틸, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 여과, 여과물을 디이소프로필에테르로 세정하여 3-히드록시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 486㎎, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00703
(6) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 57 (5) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 630㎎ (1.45mmol) 을 염화메틸렌 32㎖, 피리딘 12㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 377㎕ (4.36mmol), 트리에틸아민 611㎕ (4.36mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 아세트산에틸, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 여과, 여과물을 디이소프로필에테르로 세정하여 백색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 766㎎, 수 율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00704
(7) 3-아세틸티오-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 57 (6) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 760㎎ (1.45mmol) 을 디메틸포름아미드 38㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 993㎎ (8.70mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 9시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 397㎎, 수율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00705
참고예 58
3-아세틸티오-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00706
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
N-메틸아미노에탄올 1.0㎖ (12.4mmol) 와 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 3.64g (8.3mmol) 을 디메틸포름아미드 180㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 1.9㎖ (12.5mmol), 트리에틸아민 1.73㎖ (12.4mmol) 를 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 투명 시럽의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 3.41g, 수율 83% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00707
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-(2-아지드에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 58 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 997.5㎎ (2.0mmol) 을 테트라히드로푸란 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 디페닐포스포릴아지드 0.65㎖ (3.02mmol), 트리페닐포스핀 793㎎ (3.02mmol), 디에틸아조디카르복실레이트-40% 톨루엔 용액 1.12g (3.04mmol) 을 질소 분위기하에 첨가하여 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 무색 투명 시럽의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-(2-아지드에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 1.05g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00708
(3) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 58 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-(2-아지드에틸)-N-메틸-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.05g (2.02mmol) 을 메탄올 60㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 1.05g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 조생성물을 염화메틸렌 52.3㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 650.7㎎ (3.02mmol), 트리에틸아민 0.42㎖ (3.01mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 699.5㎎, 수율 52% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00709
(4) 3-히드록시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 58 (3) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 806.9㎎ (1.20mmmol)을 무수 테트라히드로푸란 40㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.09㎖ (1.57mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 1.44㎖ (1.44mmol)를 순차적으로 첨가하여 그대로 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 15 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 428.2㎎, 수율 84% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00710
(5) 3-메탄술포닐옥시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 58 (4) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 428.2㎎ (1.01mmol) 을 염화메틸렌 21.4㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.25㎖ (3.23mmol), 트리에틸아민 0.45㎖ (3.23mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 메탄올을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 계속해서, 계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 15 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 480.1㎎, 수율 93% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00711
(6) 3-아세틸티오-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 58 (5) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 480.1㎎ (0.93 mmol) 을 디메틸포름아미드 24㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 820㎎ (5.69mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 O.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 15 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-{N-메틸-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 348.9㎎, 수율 76% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00712
참고예 59
3-아세틸티오-1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00713
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
N-이소프로필아미노에탄올 0.61㎖ (1.38mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 500㎎ (1.14mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 0.23㎖ (1.38mmol), 트리에틸아민 0.19㎖ (0.23mmol) 를 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 318㎎, 수율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00714
(2) 3-히드록시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸 -2-일}아제티딘
참고예 59 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 2.49g (4.75mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 100㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드 -테트라히드로푸란 용액 5.70㎖ (5.70mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 1.33g, 수율 98% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00715
(3) 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 59 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.33g (4.66mmol) 을 디메틸포름아미드 40㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디메틸실란 738㎎ (4.89mmol), 이미다졸 333㎎ (4.89mmol) 을 첨가하고, 동일하게 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 메탄올을 첨가하고, 30분 교반하였다. 다음으로, 계내에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 ∼ 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘을 1.26g, 수율 69% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00847
(4) 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 59 (3) 에서 얻은 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 1.24g (3.23mmol) 을 염화메틸렌 62㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.30㎖ (3.88mmol), 트리에틸아민 0.54㎖ (3.88mmol) 를 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 649㎎, 수율 42% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00717
(5) 3-아세틸티오-1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 59 (4) 에서 얻은 1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 649mg (1.35mmol) 을 디메틸포름아미드 19㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 930mg (8.14mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-{N-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-N-이소프로필-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 618㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00718
참고예 60
3-아세틸티오-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00719
(1) 1-{4-[N-(2-아지드-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘
참고예 59 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 1.46g (2.79mmol) 을 테트라히드로푸란 73㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 디페닐포스포릴아지드 0.90㎖ (4.18mmol), 트리페닐포스핀 1.10g (4.18mmol), 디에틸아조디카르복실레이트-40% 톨루엔 용액 1.54g (4.18mmol) 을 질소 분위기하에 첨가하여 그대로 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-{4-[N-(2-아지드-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘을 1.33g, 수율 87% 로 얻었다.
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 60 (1) 에서 얻은 1-{4-[N-(2-아지드-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 1.33g (2.42mmol) 을 메탄올 65㎖ 에 용해시키고, 2O% 수산화팔라듐 1.33g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 조생성물을 염화메틸렌 63㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 627mg (2.90mmol), 트리에틸아민 0.41㎖ (2.90mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 1O : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 945mg, 수율 56%로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00721
(3) 3-히드록시-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 60 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 945mg (1.38mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.10㎖ (1.66mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.66㎖ (1.66mmol) 을 순차적으로 첨가하여 그대로 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 433㎎, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00722
(4) 1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 60 (3) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.43g (3.09 mmol) 을 염화메틸렌 72㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.29㎖ (3.70mmol), 트리에틸아민 0.52㎖ (3.70mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 776mg, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00723
(5) 3-아세틸티오-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 60 (4) 에서 얻은 1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 776mg (1.43mmol) 을 디메틸포름아미드 23㎖ 에 용해시키고, 실온하에 티오아세트산칼륨 982mg (8.60mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-{N-이소프로필-N-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 746mg, 수율 46% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00724
참고예 61
3-아세틸티오-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00725
(1) ((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-카르바민산 t-부틸에스테르
L-발리놀 2.00g (19.4mmol) 을 염화메틸렌 50㎖, 메탄올 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 디-t-부톡시카르보닐안하이드라이드 5.08g (23.3mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수조를 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 ((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-카르바민산 t-부틸에스테르를 4.19㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00726
(2) ((1S)-1-아지드메틸-2-메틸-프로필)-카르바민산 t-부틸에스테르
참고예 61 (1) 에서 얻은 ((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-카르바민산 t-부틸에스테르 3.00g (14.8mmol) 을 테트라히드로푸란 150㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 디페닐포스포릴아지드 4.78㎖ (22.2mmol), 트리페닐포스핀 5.82g (22.2mmol), 디에틸아조디카르복실레이트-40% 톨루엔 용액 9.67g (22.2mmol) 을 질소 분위기하에 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 로 정제하여 무색 오일 형태의 ((1S)-1-아지드메틸-2-메틸-프로필)-카르바민산 t-부틸에스테르를 3.26g, 수율 90% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00727
(3) ((2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부틸)-카르바민산 p-니트로벤질에스테르
참고예 61 (2) 에서 얻은 ((1S)-1-아지드메틸-2-메틸-프로필)-카르바민산 t -부틸에스테르 3.26g (13.3mmol) 을 메탄올 160㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 3.26g 존재하, 실온에서 1시간 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 조생성물을 염화메틸렌 160㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 4.31g (20.0mmol), 트리에틸아민 2.80㎖ (20.0mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수조를 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담황색 결정의 ((2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-메틸 -부틸)-카르바민산 p-니트로벤질에스테르를 3.13㎎, 수율 62% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00728
(4) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 61 (3) 에서 얻은 ((2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부틸)-카르바민산 p-니트로벤질에스테르 3.13g (8.21mmol) 을 1,4-디옥산 31㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 4N-염산가스-1,4-디옥산 용액 31㎖ 를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 얻은 잔사에 아세트 산에틸을 첨가하여 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세정하여, 담황색 결정상의 ((2S)-2-아미노-3-메틸-부틸)-카르바민산 p-니트로벤질에스테르염산염 1.82g, 수율 70% 로 얻었다. 이어서, 얻은 ((2S)-2-아미노-3-메틸-부틸)-카르바민산 p-니트로벤질에스테르염산염 1.29g (4.05mmol) 과 참고예 2 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.48g (3.37mmol) 을 디메틸포름아미드 74㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 615㎕ (4.05mmol), 트리에틸아민 1.14㎖ (8.10mmol) 를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.55g, 수율 74% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00729
(5) 3-히드록시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 61 (4) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.54g (2.20mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 78㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 151㎕ (2.64mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.64㎖ (2.64mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 3-히드록시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 927㎎, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00730
(6) 3-메탄술포닐옥시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미 노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 61 (5) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 920㎎ (1.98mmol) 을 염화메틸렌 46㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 461㎕ (5.95mmol), 트리에틸아민 834㎕ (5.95mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 4) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.06g, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00731
(7) 3-아세틸티오-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 61 (6) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로 벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.06g (1.96mmol) 을 디메틸포름아미드 53㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.34㎎ (11.7mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 8.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-{(1S)-2-메틸-[1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸]-프로필카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 785㎎, 수율 77% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00732
참고예 62
3-아세틸티오-1-{4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00733
(1) 1-(4-아지드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘
참고예 2 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.02g (2.39mmol) 을 테트라히드로푸란 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 디페닐포스포릴아지드 0.8㎖ (3.71mmol), 트리페닐포스핀 950㎎ (3.62mmol), 디에틸아조디카르복실레이트-40% 톨루엔 용액 1.32g (3.59mmol) 을 질소 분위기하에서 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 1) 로 정제하여 무색 투명시럽의 1-(4-아지드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘을 1.06g, 수율 99% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00734
Figure 112003017379576-pct00735
(2) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 62 (1) 에서 얻은 1-(4-아지드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐 실릴옥시아제티딘 1.06g (2.37mmol) 을 메탄올 53㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐-탄소 1.05g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 조생성물을 염화메틸렌 53.2㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산 p-니트로벤질 0.76g (3.52mmol), 트리에틸아민 0.5㎖ (3.59mmol) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축후, 얻은 잔사에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출후, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세트산에틸 = 3 : 2) 로 정제하여 황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 867.2㎎, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00736
(3) 3-히드록시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 62 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 867.2㎎ (1.44mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 45㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.1㎖ (1.75mmol), 1.0M 테 트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.72㎖ (1.72mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 15 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 황색 고체로서 457㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00737
(4) 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 62(3) 에서 얻은 3-히드록시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 457㎎ (1.25mmol) 을 염화메틸렌 25㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.29㎖ (3.75mmol), 트리에틸아민 0.53㎖ (3.80mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축 하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 1) 로 정제하여 황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 499.4㎎, 수율 90% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00738
(5) 3-아세틸티오-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 62 (4) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 499.4㎎ (1.13mmol) 을 디메틸포름아미드 25㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.0g (6.93mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 6.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5M 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 2 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(p-니트로벤질옥시카르보닐 아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 265.2㎎, 수율 56% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00739
참고예 63
3-아세틸티오-1-[4-(메톡시카르보닐아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00740
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 62 (1) 에서 얻은 1-(4-아지드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 2.12g (4.71mmol) 을 메탄올 106㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 2.12g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 조생성물을 염화메틸렌 100㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름메틸 0.43㎖ (5.65mmol), 트리에틸아민 0.79㎖ (5.65mmol) 를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축후, 얻은 잔사에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출후, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 1.88g, 수율 45% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00741
(2) 3-히드록시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 63 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 1.88g (3.90mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 94㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 0.27㎖ (4.68mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 4.68㎖ (4.68mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 30분 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 3-히드록시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 백색 고체로서 426㎎, 수율 45% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00742
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 63 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 426㎎ (1.75mmol) 을 염화메틸렌 20㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.16㎖ (2.10mmol), 트리에틸아민 0.29㎖ (2.10mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 448㎎, 수율 80% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00743
(4) 3-아세틸티오-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 63 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메 틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 448㎎ (1.39mmol) 을 디메틸포름아미드 13㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 952㎎ (8.34mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 441㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00744
참고예 64
3-아세틸티오-1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00745
(1) 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘
참고예 62 (1) 에서 얻은 1-(4-아지드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 2.53g (5.60mmol) 을 메탄올 120㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔 라듐 2.53g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하였다. 여과액에 빙냉하에서 벤조산무수물 1.90㎖ (8.40mmol) 를 첨가하여 그대로 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축후, 얻은 잔사에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출후, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘을 1.49g, 수율 50% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00746
(2) 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘
참고예 64 (1) 에서 얻은 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 1.49g (2.82mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 75㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.39㎖ (3.39mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무 수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 582㎎, 수율 71% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00747
(3) 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 64 (2) 에서 얻은 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘 582㎎ (2.01mmol) 을 염화메틸렌 30㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.19㎖ (2.41mmol), 트리에틸아민 0.34㎖ (2.41mmol), 피리딘 5.8㎖ 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 739㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00748
(4) 3-아세틸티오-1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 64 (3) 에서 얻은 1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘 739㎎ (2.01mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.38g (12.1mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 698㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00749
참고예 65
3-아세틸티오-1-[4-벤조일술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00750
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(벤조일술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 62 (1) 에서 얻은 1-(4-아지드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 2.12g (4.71mmol)을 메탄올 106㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 2.12g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 조생성물을 염화메틸렌 100㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화벤젠술포닐 0.90㎖ (7.07mmol), 트리에틸아민 0.98㎖ (7.07mmol) 를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축후, 얻은 잔사에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출후, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 755㎎, 수율 28% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00751
(2) 1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘
참고예 65 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 2.79g (4.95mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 140㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 5.94㎖ (5.94mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 1.06g, 수율 66% 로 얻었다.
Figure 112006081629286-pct00848
(3) 1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 65 (2) 에서 얻은 1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘 1.06g (3.26mmol) 을 염화메틸렌 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.38㎖ (4.89mmol), 트리에틸아민 0.68㎖ (4.89mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에 틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 1.16㎎, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00753
(4) 3-아세틸티오-1-[4-(벤조일술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 65 (3) 에서 얻은 1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 1.16g (2.98mmol) 을 디메틸포름아미드 35㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 2.04g (17.9mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(벤젠술포닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 1.00g, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00754
참고예 66
3-아세틸티오-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00755
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 62 (1) 에서 얻은 1-(4-아지드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 2.47g (5.50mmol) 을 메탄올 120㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 2.47g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 이 잔사를 염화메틸렌 115㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화테노일 0.71㎖ (6.60mmol), 트리메틸아민 0.92㎖ (6.60mmol) 를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축후, 얻은 잔사에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출후, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 1.88g, 수율 64% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00756
(2) 3-히드록시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 66 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 2.18g (4.08mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 110㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 4.90㎖ (4.90mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 백색 고체로서 571㎎, 수율 47% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00757
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 66 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 571㎎ (1.93mmol) 을 염화메틸렌 28㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.18㎖ (2.32mmol), 트리에틸아민 0.33㎖ (2.32mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸 -2-일]아제티딘을 490㎎, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00758
(4) 3-아세틸티오-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아 제티딘
참고예 66 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘 623㎎ (1.67mmol) 을 디메틸포름아미드 18㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.14g (10.0mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 490㎎, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00759
참고예 67
3-아세틸티오-1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00760
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸 -2-일]아제티딘
참고예 62 (1) 에서 얻은 1-(4-아지드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 2.47g (5.50mmol) 을 메탄올 120㎖ 에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 2.47g 존재하, 실온에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 이 잔사를 염화메틸렌 115㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 2-푸로일 0.65㎖ (6.60mmol), 트리에틸아민 0.92㎖ (6.60mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축후, 얻은 잔사에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출후, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 1.60g, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00761
(2) 1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘
참고예 67 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 1.90g (3.68mmol) 을 무수 테트라히드로푸 란 95㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 4.41㎖ (4.41mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 426㎎, 수율 47% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00762
(3) 1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 67 (2) 에서 얻은 1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘 426㎎ (1.72mmol) 을 염화메틸렌 20㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.16㎖ (2.07mmol), 트리에틸아민 0.29㎖ (2.07mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마 토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 481㎎, 수율 78% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00763
(4) 3-아세틸티오-1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘
참고예 67 (3) 에서 얻은 1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘 481㎎ (1.34mmol) 을 디메틸포름아미드 14㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 921㎎ (8.07mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸-1,3-티아졸-2-일]아제티딘을 341 ㎎, 수율 83% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00764
참고예 68
3-아세틸티오-1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00765
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.50g (3.53mmol) 을 테트라히드로푸란 75㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 프탈이미드 519㎎ (5.30mmol), 트리페닐포스핀 1.39g (5.30mmol), 디에틸아조디카르복실레이트-40% 톨루엔 용액 2.03㎖ (5.30mmol) 를 질소 분위기하에 첨가하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 5) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.52㎎, 수율 78% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00766
(2) 1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘
참고예 68 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.52g (2.57mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 76㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 3.29㎖ (3.29mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일]-3-히드록시아제티딘을 백색 고체로서 864㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00767
(3) 1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 68 (2) 에서 얻은 1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시 아제티딘 864㎎ (2.74mmol) 을 염화메틸렌 35㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.25㎖ (3.29mmol), 트리에틸아민 0.46㎖ (3.29mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 디에틸에테르를 첨가하고 30분 교반하였다. 이 반응계를 여과하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정하여 백색 고체의 1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 726㎎, 수율 67% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00768
(4) 3-아세틸티오-1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 68 (3) 에서 얻은 1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 726㎎ (1.85mmol)을 디메틸포름아미드 22㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.26g (11.1mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 6.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-프탈이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 599㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00769
참고예 69
3-아세틸티오-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00770
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 2 (2) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.50g (3.53mmol) 을 테트라히드로푸란 75㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 숙신이미드 525㎎ (5.30mmol), 트리페닐포스핀 1.39g (5.30mmol), 디에틸아조디카르복실레이트-40% 톨루엔 용액 2.03㎖ (5.30mmol) 를 질소 분위기하에 첨가하여 그대로 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.79g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00771
(2) 3-히드록시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 69 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 1.79g (3.53mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 141㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 4.24㎖ (4.24mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 백색 고체로서 456㎎, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00772
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 69 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일) 아제티딘 459㎎ (1.72mmol) 을 염화메틸렌 50㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 0.16㎖ (2.06mmol), 트리에틸아민 0.29㎖ (2.06mmol) 를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 515㎎, 수율 87% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00773
(4) 3-아세틸티오-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘
참고예 69(3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-(4-숙신이미드메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘 515㎎ (1.49mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.02g (8.95mmol) 을 첨가하고, 90℃ 오일욕에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-숙신이미드메 틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 238㎎, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00774
참고예 70
3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00775
(1) (2S)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-이소티오시아네이트-프로피온산 메틸에스테르
참고예 39 (1) 에서 얻은 t-부틸디페닐실릴옥시-N-카르보벤질옥시-L-셀린 메틸에스테르 32.0g (65.1mmol) 을 메탄올 960㎖ 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 32.0g 존재하, 실온에서 2시간, 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 무색 오일 형태의 t-부틸디페닐실릴옥시-L-셀린 메틸에스테르를 19.7g, 수율 85% 로 얻었다. 이어서, 얻은 t-부틸디페닐실릴옥시-L-셀린 메틸에스테르 19.7g (55.0mmol) 을 염화메틸렌 590㎖ 에 용해시키고, 실온에서 이황화탄소 6.62㎖ (110mmol), 트리에틸아민 19.3㎖ (138mmol) 을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 다음으로 클로로포름산에틸 13.2㎖ (138mmol), 트리에틸아민 19.3㎖ (138mmol) 을 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 메탄올을 첨가하고 30분 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔) 로 정제하여 황색 결정의 (2S)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-이소티오시아네이트-프로피온산 메틸에스테르를 14.8g, 수율 67% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00776
(2) (2S)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-[(3-히드록시아제티딘-1-카르보티오일)-아미노]-프로피온산 메틸에스테르
참고예 70 (1) 에서 얻은 (2S)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-이소티오시아네이트-프로피온산 메틸에스테르 13.4g (33.5mmol) 을 테트라히드로푸란 245㎖ 에 용해시키고, 실온에서 계내에 참고예 31 (1) 에서 얻은 3-히드록시아제티딘 4.90g (67.1mmol) 의 50㎖ 수용액을 첨가하여 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔∼톨루엔 : 아세토니트릴 = 3 : 1) 로 정제하여 황색 고체의 (2S)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-[(3-히드록시아제티딘-1-카르보티오일)-아미노]- 프로피온산 메틸에스테르를 9.60g, 수율 61% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00777
(3) (2S)-2-{[3-(벤조일옥시)-아제티딘-1-카르보티오일]-아미노}-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-프로피온산 메틸에스테르
참고예 70 (2) 에서 얻은 (2S)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-[(3-히드록시아제티딘-1-카르보티오일)-아미노]-프로피온산 메틸에스테르 21.1g (44.6mmol) 을 피리딘 630㎖ 에 용해시키고, 벤조산무수물 30.0g (133mmol), 4-디메틸아미노피리딘 545㎎ (4.46mmol) 을 빙냉하에서 반응계에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 0.5N-염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 (2S)-2-{[3-(벤조일옥시)-아제티딘-1-카르보티오일]-아미노}-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-프로피온산 메틸에스테르를 23.3g, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00778
(4) (2S)-2-{[3-(벤조일옥시)-아제티딘-1-카르보티오일]-아미노}-3-히드록시 -프로피온산 메틸에스테르
참고예 70 (3) 에서 얻은 (2S)-2-{[3-(벤조일옥시)-아제티딘-1-카르보티오일]-아미노}-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-프로피온산 메틸에스테르 23.3g (40.0mmol) 을 테트라히드로푸란 700㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 48.4㎖ (48.4mmol) 를 첨가하여 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 3 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 (2S)-2-{[3-(벤조일옥시)-아제티딘-1-카르보티오일]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸에스테르를 12.6g, 수율 92% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00779
(5) 3-(벤조일옥시)-1-[(4S)-4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸린-2-일]아제티딘
2-클로로-3-에틸벤조옥사졸륨 테트라플루오로보레이트 15.1g (55.9mmol) 의 아세토니트릴 380㎖ 용액에 참고예 70 (4) 에서 얻은 (2S)-2-{[3-(벤조일옥시)-아제티딘-1-카르보티오일]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸에스테르 12.6g (37.2mmol)의 아세토니트릴 500㎖ 용액을 빙냉하, 질소 분위기하에 적하하고, 적하 종료후 그대로 1시간 교반하였다. 다음으로 계내에 트리에틸아민 10.4㎖ (74.4mmol)을 첨가하고, 추가로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 이어서 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-벤조일옥시-1-[(4S)-4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸린-2-일]아제티딘을 9.12g, 수율 81% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00780
(6) 3-벤조일옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 70 (5) 에서 얻은 3-벤조일옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸린-2-일)아제티딘 9.12g (30.0mmol) 을 톨루엔 450㎖, 염화메틸렌 180㎖ 에 용해시키고, 계내에 이산화망간 63.8g 을 첨가하고, 5시간 가열환류하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 결정의 3-벤조일옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 5.24g, 수율 58% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00781
(7) 3-히드록시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 70 (6) 에서 얻은 3-벤조일옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 5.24g (17.3mmol) 을 메탄올 260㎖, 염화메틸렌 80㎖ 에 용해시키고, 실온에서 촉매량의 나트륨메톡시드를 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 4N-염산가스-디옥산 용액을 첨가하여 중화시키고, 반응액을 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 담갈색 결정의 3-히드록시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 2.65g, 수율 77% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00782
(8) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 70 (7) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 2.64g (13.4mmol) 을 디메틸포름아미드 80㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 염화 t-부틸디페닐실란 6.97㎖ (26.8mmol), 이미다졸 1.82g (26.8mmol) 을 첨가하여 마찬가지로 빙냉하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 메탄올을 첨가하고 30분 교반하였다. 다음으로 계내에 아세트산에틸, 10% 식염수를 첨가하고 분액 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하고, 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1∼3 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 4.95g, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00783
(9) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 70 (8) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 4.95g (11.3mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 100㎖ 에 용해시키고, 미리 조정한 수소화알루미늄리튬 1.29g (33.9mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 250㎖ 의 현탁액에 질소 분위기하, 빙냉에서 적하하고, 적하 종료후 동일 조건하에서 5분간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 동일 조건하에서 계내에 황산마그네슘 10수화물을 서서히 첨가하고, 계내로부터의 발포가 가라앉으면 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후 계내에 아세트산에틸을 서서히 첨가하고, 이어서 포 화 식염수를 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출한 후, 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔 : 아세토니트릴 = 3 : 1) 로 정제하여 백색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 3.88g, 수율 84% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00784
(10) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-포르밀-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 70 (9) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-히드록시메틸-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 3.88g (9.50mmol) 을 무수 염화메틸렌 190㎖ 에 용해시키고, 용액중에 활성이산화망간 19.4g 을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여 담황색 결정의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-포르밀-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 3.09g, 수율 80% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00785
(11) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-2-일)아제티딘
참고예 70 (10) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-포르밀-1,3-옥사졸- 2-일)아제티딘 3.09g (7.60mmol) 을 무수 염화메틸렌 18㎖ 에 용해시키고, 계내에 t-부탄올 93㎖, 2M 2-메틸-2-부텐 테트라히드로푸란 용액 5.70㎖ (11.4mmol) 를 첨가하였다. 이어서 아염소산나트륨 1.72g (15.2mmol), 인산이수소나트륨 1.82g (15.2mmol) 의 18㎖ 수용액을 계내에 빙냉하에서 적하하고 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 계내에 아세트산에틸, 1M-염산수 (pH : 2 내지 3) 를 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 분액 추출한 후, 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌∼염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-티아졸-2-일)아제티딘을 1.90g, 수율 59% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00786
참고예 71
3-아세틸티오-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00787
(1) 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘
참고예 70 (8) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 2.00g (4.58mmol) 을 톨루엔 100㎖ 에 용해시키고, 0.67M 아 제티딘-트리메틸알루미늄-벤젠 용액 13.7㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 100℃ 오일욕에서 5.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하여 실온하에서 1시간 교반하였다. 이어서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘을 875㎎, 수율 41% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00788
(2) 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)-3-히드록시아제티딘
참고예 71 (1) 에서 얻은 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)-3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 870㎎ (1.88mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 44㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 2.26㎖ (2.26mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸- 2-일)-3-히드록시아제티딘을 백색 결정으로서 396㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00789
(3) 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 71 (2) 에서 얻은 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)-3-히드록시아제티딘 390㎎ (1.75mmol) 을 염화메틸렌 20㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 406㎕ (5.24mmol), 트리에틸아민 734㎕ (5.24mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 아세트산에틸, 디이소프로필에테르를 첨가하여 여과하고, 여과물을 디이소프로필에테르로 세정, 감압 건조시켜, 담황색 고체의 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 449㎎, 수율 85% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00790
(4) 3-아세틸티오-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 71 (3) 에서 얻은 1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)-3-메탄술포닐옥시아제티딘 470㎎ (1.56mmol) 을 디메틸포름아미드 25㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.07g (9.36mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 8.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 330㎎, 수율 75% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00791
참고예 72
3-아세틸티오-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
Figure 112003017379576-pct00792
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 70 (8) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 1.00g (2.29mmol) 을 톨루엔 50㎖ 에 용해시키고, 0.67M 모 르폴린-트리메틸알루미늄-톨루엔 용액 6.87㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 50㎖ 와 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하여 실온하에서 1시간 교반하였다. 이어서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 400㎎, 수율 36% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00793
(2) 3-히드록시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 72 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 730㎎ (1.48mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 37㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.78㎖ (1.78mmol) 를 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5∼9 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-(4-모르폴리 노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 백색 결정으로서 377㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00794
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 72 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 370㎎ (1.48mmol) 을 염화메틸렌 19㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 344㎕ (4.44mmol), 트리에틸아민 622㎕ (4.44mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 93 : 7) 로 정제하여 담황색 결정의 3-메탄술포닐옥시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 404㎎, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00795
(4) 3-아세틸티오-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘
참고예 72 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 400㎎ (1.21mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 827㎎ (7.24mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘을 266㎎, 수율 71% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00796
참고예 73
3-아세틸티오-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00797
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘
참고예 70 (8) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 1.57g (3.60mmol) 을 톨루엔 80㎖ 에 용해시키고, 0.67M 3-메톡시아제티딘 (참고예 31 (2) 에서 얻음)-트리메틸알루미늄-톨루엔 용액 10.8㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하여 60℃ 오일욕에서 30분 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 100㎖ 와 아세트산에틸 200㎖ 를 첨가하여 실온하에서 1시간 교반하였다. 이어서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘을 1.50g, 수율 90% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00798
(2) 3-히드록시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘
참고예 72 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘 1.49g (3.23mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 75㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드 로푸란 용액 3.88㎖ (3.88mmol) 을 첨가하여 그대로 1시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5∼9 : 1) 로 정제하여 3-히드록시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘을 백색 고체로서 486㎎, 수율 60% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00799
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘
참고예 73 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘 480㎎ (1.89mmol) 을 염화메틸렌 24㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 439㎕ (5.67mmol), 트리에틸아민 795㎕ (5.67mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 30분 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사에 아세트산에틸, 디이소프로필에테르를 첨가하여 여과하고, 여과물을 디이소프로필에테르로 세정하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티 딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘을 586㎎, 수율 94% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00800
(4) 3-아세틸티오-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘
참고예 73 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘 580㎎ (1.75mmol) 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.20g (10.5mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 97 : 3) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘을 336㎎, 수율 62% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00801
참고예 74
3-아세틸티오-1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사 졸-2-일]아제티딘
Figure 112003017379576-pct00802
(1) 1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-3-히드록시아제티딘
참고예 70 (7) 에서 얻은 3-히드록시-1-(4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 500㎎ (2.52mmol) 을 톨루엔 25㎖ 에 용해시키고, 0.67M 3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘 (참고예 42 (2) 에서 얻음)-트리메틸알루미늄-톨루엔 용액 11.3㎖ 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 15분 교반하였다. 반응 종료 확인후, 빙냉하에서 계내에 10% 아세트산수 20㎖ 와 아세트산에틸 50㎖ 를 첨가하여 실온하에서 0.5시간 교반하였다. 이어서 반응계내에 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 95 : 5∼9 : 1)로 정제하여 담갈색 고체의 1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-3-히드록시아제티딘을 1.24g, 수율 100% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00803
(2) 1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘
참고예 74 (1) 에서 얻은 1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-3-히드록시아제티딘 1.68g (3.53mmol) 을 염화메틸렌 84㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 820㎕ (10.6mmol), 트리에틸아민 1.49㎖ (10.6mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 0.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 고체의 1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘을 1.56g, 수율 80% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00804
(3) 3-아세틸티오-1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘
참고예 74 (2) 에서 얻은 1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-3-메탄술포닐옥시아제티딘 1.56g (2.81mmol) 을 디메틸포름아미드 80㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.92g (16.8mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 7.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1∼1 : 1) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-[4-(3-t-부틸디페닐실릴옥시아제티딘-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘을 863mg, 수율 57% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00805
참고예 75
3-아세틸티오-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보 닐]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00806
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 57 (4) 에서 얻은 3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘염산염 1.39g (4.83mmol) 과 참고예 70 (11) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 1.70g (4.02mmol) 을 디메틸포름아미드 85㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 801㎕ (4.83mmol), 트리에틸아민 1.70㎖ (12.1mmol) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼아세트산에틸) 로 정제하여 담황색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티 딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 596㎎, 수율 23% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00807
(2) 3-히드록시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 75 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 640㎎ (0.976 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 32㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 67㎕, (1.17mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.17㎖ (1.17mmol)를 순차적으로 첨가하여 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 염화메틸렌 : 메탄올 = 95 : 5∼9 : 1)로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 360㎎, 수율 88% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00808
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 75 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 360㎎ (0.863mmol) 을 염화메틸렌 18㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 200㎕ (2.59mmol), 트리에틸아민 363㎕ (2.59mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌∼염화메틸렌 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 390㎎, 수율 91% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00809
(4) 3-아세틸티오-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘
참고예 75 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘 390㎎ (0.787mmol) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 539㎎ (4.72mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 10.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-아제티딘-1-카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘을 195㎎, 수율 52% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00810
참고예 76
3-아세틸티오-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르 바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00811
(1) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
참고예 52 (4) 에서 얻은 (3S)-3-아미노-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 905㎎ (3.41mmol) 과 참고예 70 (11) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 1.20g (2.84mmol) 을 디메틸포름아미드 36㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 556㎕ (3.41mmol), 트리에틸아민 478㎕ (3.41mmol) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼1 : 3) 로 정제하여 담황색 고체 형상의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘을 936㎎, 수율 49% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00812
(2) 3-히드록시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
참고예 76 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 1.10g (1.64mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 55㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 113㎕, (1.97mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.97㎖ (1.97mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 3-히드록시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘을 백색 고체로서 687㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00813
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
참고예 76 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 680㎎ (1.58mmol) 을 염화메틸렌 34㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 366㎕ (4.73mmol), 트리에틸아민 663㎕ (4.73mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 2시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 96 : 4) 로 정제하여 담황색 고체의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘을 760㎎, 수율 95% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00814
(4) 3-아세틸티오-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
참고예 76 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 760㎎ (1.49mmol) 을 디메틸포름아미드 38㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 1.02g (8.95mmol) 을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 10.5시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 6∼아세트산에틸) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[(3S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘을 533㎎, 수율 73% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00815
참고예 77
3-아세틸티오-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
Figure 112003017379576-pct00816
(3) 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
참고예 53 (5) 에서 얻은 (3R)-3-아미노-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리 딘 798㎎ (3.01mmol) 과 참고예 70 (11) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-(4-카르복실-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘 1.06g (2.51mmol) 을 디메틸포름아미드 50㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기하, 빙냉에서 디에틸포스포릴시아니드 464㎕ (3.01mmol), 트리에틸아민 422㎕ (3.01mmol) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2∼1 : 3) 로 정제하여 담갈색 고체의 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘을 813㎎, 수율 48% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00817
(2) 3-히드록시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
참고예 77 (1) 에서 얻은 3-t-부틸디페닐실릴옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 810㎎ (1.21mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 40㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 아세트산 83㎕, (1.45mmol), 1.0M 테트라-n-부틸암모늄플로리드-테트라히드로푸란 용액 1.45㎖ (1.45mmol) 를 순차적으로 첨가하여 그대로 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 담황색 오일 형태의 3-히드록시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘을 507㎎, 수율 97% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00818
(3) 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
참고예 77 (2) 에서 얻은 3-히드록시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 500㎎ (1.16mmol) 을 염화메틸렌 25㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로리드 269㎕ (3.48mmol), 트리에틸아민 488㎕ (3.48mmol) 를 첨가하고, 10분후 반응계를 실온으로 되돌려 그대로 3시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸∼아세트산에틸 : 메탄올 = 96 : 4) 로 정제하여 담황색 고체 의 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘을 546㎎, 수율 92% 로 얻었다.
매스 스펙트럼 (FAB+):m/z: 510 [M+H]+
(4) 3-아세틸티오-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘
참고예 77 (3) 에서 얻은 3-메탄술포닐옥시-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘 540㎎(1.06mmol)을 디메틸포름아미드 27㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 티오아세트산칼륨 726㎎ (6.36 mmol)을 첨가하고, 80℃ 오일욕에서 9시간 교반하였다. 반응 종료 확인후, 반응계내에 아세트산에틸과 10% 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 6 ∼ 아세트산에틸)로 정제하여 담갈색 고체의 3-아세틸티오-1-{4-[(3R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-3-일카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘을 281㎎, 수율 54% 로 얻었다.
Figure 112003017379576-pct00819
시험예 1 in vitro 항균활성
항균활성은 한천 평판 희석법에 의해 측정하고, 다양한 병원균에 대한 최소 발육 저지 농도 (㎍/㎖) 를 구하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다. 표 중, 피검균 A, B 및 C 는 이하와 같다.
A : 황색 포도구균 209P주
B : 폐렴구균 10664주 (페니실린 내성주)
C : 헤모필루스ㆍ인플루엔자 9787주 (β-락타마제 생성주)
화합물 최소 발육 저지 농도 (㎍/㎖)
피검균
A B C
실시예 3 의 화합물 0.05 0.20 0.10
실시예 4 의 화합물 0.05 0.20 0.20
실시예 5 의 화합물 0.05 0.20 0.20
실시예 6 의 화합물 0.05 0.20 0.20
실시예 19 의 화합물 0.05 0.20 0.10
실시예 22 의 화합물 0.05 0.20 0.10
실시예 24 의 화합물 ≤0.012 0.025 0.05
실시예 25 의 화합물 0.025 0.10 0.39
실시예 56 의 화합물 0.05 0.20 0.20
실시예 57 의 화합물 0.025 0.20 0.20
실시예 58 의 화합물 ≤0.012 0.20 0.20
실시예 59 의 화합물 ≤0.012 0.20 0.20
실시예 60 의 화합물 0.025 0.39 0.39
실시예 61 의 화합물 0.025 0.20 0.39
실시예 67 의 화합물 ≤0.012 0.39 0.20
실시예 69 의 화합물 ≤0.012 ≤0.012 0.78
실시예 70 의 화합물 ≤0.012 ≤0.012 0.78
실시예 71 의 화합물 ≤0.012 ≤0.012 0.39
실시예 72 의 화합물 ≤0.012 0.025 0.20
실시예 76 의 화합물 0.05 0.20 0.39
실시예 80 의 화합물 0.025 0.20 0.39
실시예 81 의 화합물 ≤0.012 0.20 0.39
이상의 결과는 본 발명의 화합물이 강력한 항균활성을 갖고 있음을 나타낸다.
시험예 2 체내 동태
화합물 (20㎎/㎏) 을 마우스 (n = 3, ddy 수컷, SLC) 에 피하투여하고, 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간에서의 혈장중 약물농도를 생물검정법 (bioassay) 에 의해 측정하였다. 얻은 약동 역학 파라미터를 표 7 에 나타낸다. 표 중, Cmax 는 최고 혈장중 농도, T1/2 는 혈장중 농도의 반감 시간, AUC all 은 혈장중 농도 곡선 (시간에 대한) 하의 면적을 나타낸다.
화합물 Cmax (㎍/㎖) T1/2 (hr) AUCall (㎍ㆍhr/㎖)
실시예 3 의 화합물 127.17 0.25 83.90
실시예 4 의 화합물 157.38 1.02 165.19
실시예 11 의 화합물 56.56 0.33 40.38
실시예 57 의 화합물 48.15 0.38 45.31
실시예 58 의 화합물 63.88 0.41 47.38
실시예 60 의 화합물 46.14 0.30 27.88
실시예 67 의 화합물 40.20 0.45 34.13
실시예 76 의 화합물 52.80 0.19 27.88
시험예 3 in vivo 항균활성 (마우스 감염 치료 시험)
태어난지 4 주된 ddY 계 수컷 마우스 (니혼 SLC) 에 S.pneumoniae 9605(PRSP) 를 복강내에 0.2㎖ 접종하고 (5% 뮤신 함유, 1∼5 ×103cfu/mouse), 감염 직후에 피험 화합물을 피하에 0.1㎖ 1회 투여하였다. 마우스는 1군 7마리를 사용하고, 피험 화합물은 2배 단계 희석한 것을 사용하여 7일후의 생존율에서 프로빗 (probit) 법으로 ED50 을 산출하였다. 시험 결과를 표 8 에 나타낸다.
화합물 ED50 (㎎/kg/dose)
실시예 57 의 화합물 0.855
실시예 58 의 화합물 0.899
실시예 59 의 화합물 1.08
실시예 60 의 화합물 1.41
실시예 61 의 화합물 1.79
실시예 67 의 화합물 1.60
실시예 76 의 화합물 0.534

제제예 1 (주사제)
실시예 3 의 화합물 500㎎ 을 주사용 증류수 5㎖ 에 용해시키고 멸균용 필터를 통과시킨 후 동결 건조시켜 주사용 동결 건조 제제로 한다.
제제예 2 (캡슐제)
실시예 24 의 화합물 50㎎
젖당 128㎎
옥수수 전분 70㎎
스테아르산마그네슘 2㎎
250㎎
상기 처방의 분말을 혼합하고, 60메쉬의 체를 통과시킨 후, 이 분말을 250㎎ 의 3호 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
제제예 3 (정제)
실시예 24 의 화합물 50㎎
젖당 126㎎
옥수수 전분 23㎎
스테아르산마그네슘 1㎎
200㎎
상기 처방의 분말을 혼합하여 옥수수 전분 풀을 이용하여 습식 조립, 건조한 후, 타정기에 의해 타정하여 한 정에 200㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 입힐 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 (Ⅰ) 을 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 우수한 항균활성을 갖고, 디히드로펩티다아제 Ⅰ 및 β-락타마제에 대하여 안정적이고, 뇨중 회수율도 높다. 또한, 신장에 대한 독성도 낮아서 의약, 특히 항균제로서 유용하다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체:
    [화학식 I]
    Figure 112006081629286-pct00820
    [식 중, R1 은,
    (1) 식 COOR3 로 표시되는 기
    [식 중, R3 은 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타냄],
    (2) 식 CONR4R5 로 표시되는 기
    [식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 수소원자, C1-C6 알킬기 (하기의 치환기군 A 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있음), C3-C6 시클로알킬기, 3 내지 6원 복소환기 또는 C6-C10 아릴기 (하기의 치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있음) 를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 3 내지 6원 함질소 복소환을 형성하는 기 (하기의 치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있음) 을 나타냄],
    (3) 시아노기,
    (4) 식 CH2OR6 으로 표시되는 기
    [식 중, R6 은 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기] 또는
    (5) 식 CH2NR7R8 로 표시되는 기
    [식 중, R7은 수소원자, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, R8 은 수소원자, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알카노일기, (C6-C10 아릴)카르보닐기 (하기의 치환기군 B 에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 5 또는 6 원 방향족 복소환 카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기 또는 C6-C10 아릴술포닐기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 숙신이미드기 (페닐기와 축환되어 있을 수도 있음) 를 나타냄],
    을 나타내고,
    R2 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    n 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    X 는 황원자 또는 산소원자를 나타내며,
    치환기군 A 는, 수산기, 아미노기 (1 또는 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르바모일기 (아미노 부분은 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르복실기, 시아노기, C1-C6 알콕시기를 포함하는 군이고,
    치환기군 B 는, 히드록시 C1-C4 알킬기, 아미노 C1-C4 알킬기 (아미노 부분은 1 또는 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르바모일기 (아미노 부분은 1 또는 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), 카르복실기, 수산기, 아미노기 (1 또는 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있음), C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기를 포함하는 군임].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 식 CONR4R5로 표시되는 기, 시아노기 또는 식 CH2NR7R8로 표시되는 기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 식 CONR4R5로 표시되는 기 또는 식 CH2NR 7R8로 표시되는 기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 식 CONR4R5로 표시되는 기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소원자, 메틸 또는 이소프로필기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 수소원자, C1-C6 알킬기 (치환기군 A에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 또는 4 내지 6원 함질소 복소환기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 수소원자, C1-C6 알킬기 (치환기군 A에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 가 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 4 내지 6원 함질소 복소환을 형성하는 기 (치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 가 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 아제티디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노기 (이들의 기는 치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 수소원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  18. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 수소원자 또는 메틸기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  19. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 수소원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  20. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 이 수소원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 알카노일기, 벤조일기 (치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), (C1-C3 알콕시)카르보닐기, 티오펜카르보닐기, 푸란카르보닐기 또는 피리딘카르보닐기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  21. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 이 수소원자, 벤조일기 (치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), 티오펜-2-카르보닐기, 푸란-2-카르보닐기 또는 피리딘-3-카르보닐기인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  22. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  23. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  24. 제 1 항에 있어서, R1 이 식 CONR4R5로 표시되는 기 (식 중, R4 가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R5 가 수소원자, C1-C6 알킬기 (치환기군 A에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 또는 4 내지 6원 함질소 복소환기임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1 이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  25. 제 1 항에 있어서, R1 이 식 CONR4R5로 표시되는 기 (식 중, R4 가 수소원자, 메틸 또는 이소프로필기이고, R5 가 수소원자, C1-C6 알킬기 (치환기군 A에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기임) 이고, n 이 1 이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 1-메 틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  26. 제 1 항에 있어서, R1 이 식 CONR4R5로 표시되는 기 (식 중, R4 및 R5 가 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 4 내지 6원 함질소 복소환을 형성하는 기 (치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1 이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  27. 제 1 항에 있어서, R1 이 식 CONR4R5로 표시되는 기 (식 중, R4 및 R5 가 이들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 아제티디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노기 (이들의 기는 치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음) 임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1 이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  28. 제 1 항에 있어서, R1 이 시아노기이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1 이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  29. 제 1 항에 있어서, R1 이 식 CH2NR7R8로 표시되는 기 (식 중, R7 은 수소원자 또는 C1-3 알킬기이고, R8 이 수소원자, C1-3 알킬기, C1-3 알카노일기, 벤조일기 (치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), (C1-C3 알콕시)카르보닐기, 티오펜카르보닐기, 푸란카르보닐기 또는 피리딘카르보닐기임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1 이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  30. 제 1 항에 있어서, R1 이 식 CH2NR7R8로 표시되는 기 (식 중, R7 은 수소원자 또는 메틸기이고, R8 이 수소원자, 벤조일기 (치환기군 B에서 선택되는 동일하거나 다른 1 또는 2개의 기로 치환될 수도 있음), 티오펜-2-카르보닐기, 푸란-2-카르보닐기 또는 피리딘-3-카르보닐기임) 이고, R2 가 수소원자이고, n 이 1 이고, X 가 산소원자 또는 황원자인 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  31. 하기 화합물군에서 선택되는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체:
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-카르바모일-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-히드록시메틸-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아제티디노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노아제티디노)카르보닐-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-아미노아제티디노)카르보닐-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티디노)카르보닐-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-히드록시아제티디노)카르보닐-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-티오모르폴리노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페리딘-4-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페리딘-4-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(아제티딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(아제티딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-아미노-에틸카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(2-아미노-에틸카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-아미노메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-((1S)-1-아미노메틸-2-메틸-프로필카르바모일)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-아미노-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[N-(2-히드록시-에틸)-N-이소프로필-카르바모일]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아미노메틸-1,3-티아졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-[1-(4-아미노메틸-1,3-옥사졸-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤조일아미노-메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-{1-[4-(벤젠술포닐아미노-메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아제티딘-3-일}티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(티오펜-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, 및
    (1R,5S,6S)-2-(1-{4-[(푸란-2-카르보닐-아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}아제티딘-3-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산.
  32. 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 24 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체를 유효성분으로 함유하는 세균감염증의 예방 또는 치료용 의약조성물.
  33. 삭제
  34. 세균감염증의 예방 또는 치료용 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 24 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르 유도체.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100647175B1 (ko) * 2001-07-18 2006-11-23 미쯔이가가꾸가부시끼가이샤 디아민 유도체, 그의 제조 방법 및 디아민 유도체를 유효성분으로 하는 살균제
KR100451670B1 (ko) * 2001-09-14 2004-10-08 한국화학연구원 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의제조방법
KR100599876B1 (ko) * 2004-08-31 2006-07-13 한국화학연구원 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
EP1637529A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
US7601745B2 (en) * 2004-09-27 2009-10-13 4Sc Ag Heterocyclic NF-kB inhibitors
MX2008013400A (es) 2006-04-19 2008-11-10 Astellas Pharma Inc Derivado de azolcarboxamida.
CN101328179B (zh) * 2007-06-15 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 含有氧代氮杂环的巯基吡咯烷培南衍生物
AU2008314922B2 (en) 2007-10-24 2013-08-29 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
DK2666774T3 (en) 2008-01-18 2015-03-23 Merck Sharp & Dohme Beta-lactamase INHIBITORS
KR20150095888A (ko) 2012-12-19 2015-08-21 노파르티스 아게 오토탁신 억제제
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
CN118019727A (zh) * 2021-06-23 2024-05-10 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备nlrp3抑制剂的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0853453A (ja) * 1993-07-01 1996-02-27 Lederle Japan Ltd ２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0272455B1 (en) * 1986-11-24 1993-02-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB9210096D0 (en) * 1992-05-11 1992-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
DE4423612A1 (de) * 1994-07-06 1996-01-11 Basf Ag 2-[(Dihydro)pyrazolyl-3'-oxymethylen]-anilide, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung
TW445265B (en) * 1996-11-25 2001-07-11 Meiji Seika Kaisha Carbapenem derivatives and antimicrobial agents
TW200403244A (en) * 2002-05-14 2004-03-01 Sankyo Co 1β-Methylcarbapenem derivatives for oral use
JP2004043438A (ja) * 2002-05-15 2004-02-12 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0853453A (ja) * 1993-07-01 1996-02-27 Lederle Japan Ltd ２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物

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