CN112125890A - 一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其应用 - Google Patents

一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，结构通式如下：
Figure DDA0002701114700000011
其中，R为芳基取代烷基、芳基取代环烷基、联芳基。本发明合成了新型含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，能够有效地抑制对抗生素敏感性或耐药性细菌的生长，具有新的作用机制。

Description

一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地说，涉及一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其应用。
背景技术
由细菌引起的传染病或感染性疾病，如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起的皮肤和软组织感染、肺炎、骨髓炎、脑囊肿、败血症等，是全球人类健康的重大威胁。治疗细菌性疾病的药物包括抗生素和化学合成药物。这些抗生素通过干扰细胞壁的合成、损伤细胞膜、抑制关键蛋白或DNA的合成等直接杀死病原菌细胞，这种“生与死”的选择压力极大地加速了病原菌耐药性的进化，病原菌通过基因突变和水平基因转移而表现出抗生素耐药性、高毒性及良好的定植能力。目前，细菌对现有药物如：甲氧西林、万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、达巴伐菌素、奥立他文、头孢唑啉、头孢双酚和碳青霉烯类抗生素均已产生了耐药性，甚至产生了交叉耐药。因此，有必要寻找一种具有抗耐药性细菌的新型抗菌剂。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物在制备抗细菌的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
经过广泛的查找资料和阅读相关报道，本发明设计和合成了一系列结构新颖的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物。经过一系列抗细菌活性筛选，发现本发明提供的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物对病原细菌具有良好的抑菌作用，其中部分化合物对甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌ATCC43300、标准金黄色葡萄球菌ATCC6538等抗菌活性优于硫酸链霉素。因此，本发明提供的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物有望成为临床抗耐药细菌药物。
本发明的第一方面提供了一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，结构通式如下：
Figure BDA0002701114680000021
其中，R为芳基取代烷基、芳基取代环烷基、联芳基；
所述芳基取代烷基选自
Figure BDA0002701114680000022
所述芳基取代环烷基选自
Figure BDA0002701114680000023
所述联芳基选自：
Figure BDA0002701114680000024
n为0～15的整数；
R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、硝基、氰基、卤素(氟氯溴碘)、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基。
较优选的，所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的结构通式如下：
Figure BDA0002701114680000025
R1选自以下基团中的一种：-(CH2)n-、苯基、
Figure BDA0002701114680000026
n为0～15(优选为1～15)的整数(优选为1、2、4、5、10)；
R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、卤素(氟氯溴碘)、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基。
最优选的，所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的结构选自以下结构中的一种：
Figure BDA0002701114680000031
Figure BDA0002701114680000041
本发明的第二方面提供了一种所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002701114680000042
将2eq.式II所示化合物中加入过量的二氯亚砜(SOCl2)，加热至70～100℃(优选80℃)，回流1～24h(优选2h)得到式III所示化合物，旋干二氯亚砜，加入适量的无水二氯甲烷(DCM)(10mL)混匀，作为反应液A；
将1.8eq.式IV所示化合物(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇)和1.8eq.4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合，加入无水DCM(20mL)混匀，作为反应液B；
在冰浴和氮气保护的条件下，将反应液A滴入反应液B中，反应0.1～12h(优选0.5h)后撤去冰浴，置于室温下继续反应1～12h(优选4h)，蒸干溶剂终止反应，利用柱层析纯化分离，获得所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物。
所述式II所示化合物为以下结构中的一种：
Figure BDA0002701114680000051
本发明的第三方面提供了一种所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物或其药用盐在制备抗细菌的药物中或作为细菌微生物抑制剂的应用。
所述细菌选自：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、沙门副伤寒杆菌(Salmonella paratyphi)、痢疾志贺氏杆菌(Shigelladysenteriae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、奈瑟卡他球菌(Neisseria catarrhal)等等。
本发明的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物或其药用盐对革兰氏阳性细菌的抗菌活性优于对革兰氏阴性细菌的抗菌活性，其中化合物HL-01和HL-02在含药培养基平皿上对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和枯草芽孢杆菌的抗菌活性显著高于同浓度的硫酸链霉素。HL-01(25μg/ml)对绿脓杆菌ATCC9027的抑制率达95.2％，HL-02(25μg/ml)对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌ATCC43300(MRSA)的抑制率达71.5％。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明合成了新型含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，能够有效地抑制对抗生素敏感性或耐药性细菌的生长，具有新的作用机制。
附图说明
图1是化合物HL-01的抗菌活性示意图。
图2是化合物HL-02的抗菌活性示意图。
图3是化合物HL-03的抗菌活性示意图。
图4是化合物HL-04的抗菌活性示意图。
图5是化合物HL-05的抗菌活性示意图。
图6是化合物HL-06的抗菌活性示意图。
图7是化合物HL-07的抗菌活性示意图。
图8是化合物HL-08的抗菌活性示意图。
图9是化合物HL-09的抗菌活性示意图。
图10是对照药剂硫酸链霉素的抗菌活性示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明实施例中所使用的式IV所示化合物(A.R.97％)购自萨恩化学技术(上海)有限公司。
Figure BDA0002701114680000061
本发明实施例中所使用的式II所示化合物的制备方法：
Figure BDA0002701114680000062
以化合物2为原料与氨基羧酸衍生物(市购)化合物3等当量混合，以乙酸作为溶剂，在120℃条件下进行回流，反应2h，通过TLC法跟踪反应。当原料点完全消失时，结束反应。将反应体系直接倒入三倍体积的水中，搅拌混匀后过滤，得到的固体物经烘干后即为式II所示化合物。
所述化合物2为
Figure BDA0002701114680000071
所述化合物3为
Figure BDA0002701114680000072
本发明实施例中制备的化合物进行抑菌活性测定的方法包括以下步骤：
取标准金黄色葡萄球菌ATCC6538、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300、甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌ATCC25923、铜绿假单胞菌PA01、绿脓杆菌ATCC27853、ATCC15442和ATCC9027、枯草芽孢杆菌BR151、大肠埃希氏菌ATCC25922和DH5α的冻存液，转移至液体LB培养基中，置于37℃摇床(120rpm)中孵育过夜，当细菌数量OD600值达到0.700时，按1000:1的比例将固体LB培养基(1％氯化钠，1％胰蛋白胨，0.5％酵母提取物，1.5％琼脂，融化后冷却至50-60℃)与菌悬液混合，摇匀后倒入培养皿(直径为60mm)中，制成含菌平板，然后将无菌滤纸片(直径为6mm)贴在培养基表面。用60％丙酮盐酸(0.01M)溶液溶解本发明实施例制备的化合物，配制成浓度为200μg/ml的母液。取20μl母液滴至上述滤纸片中心，然后置于37℃生化培养箱中培养24h，测量抑菌圈的直径(mm)。以20μl硫酸链霉素溶液(200μg/ml)作为对照药剂。
实施例1
Figure BDA0002701114680000081
将2eq.式II所示化合物(2mmol，0.512g)中加入过量的6mL二氯亚砜(SOCl2)，加热至80℃，回流2h得到式III所示化合物，旋干二氯亚砜，加入10mL无水二氯甲烷(DCM)混匀，作为反应液A；
将1.8eq.式IV所示化合物(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇)(1.8mmol，0.580g)和1.8eq.4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.8mmol，0.232g)混合，加入20mL无水DCM混匀，作为反应液B；
在冰浴和氮气保护的条件下，将反应液A滴入反应液B中，反应0.5h后撤去冰浴，置于室温下继续反应4h，蒸干溶剂终止反应，利用柱层析(DCM:MeOH＝50:1)纯化分离，获得0.579g化合物HL-01即含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物。白色粉末，纯度(93.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),8.19(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.99(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.92(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.80(ddd,J＝9.1,4.3,2.6Hz,1H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),7.38(s,1H),4.83(s,2H),3.96(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.94,166.16,156.89,154.94,154.80,138.52,135.02,131.21,123.59,123.35,122.22,122.16,118.84,116.65,116.44,116.02,108.49,56.53,38.50,18.49.
化合物HL-01处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径(mm)的大小，结果如图1所示，图1是化合物HL-01的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-01对BR151、ATCC6538、ATCC43300、ATCC25923、ATCC9027等均具有较强的抑制活性，对其他细菌没有抑制活性。
实施例2
Figure BDA0002701114680000091
按照实施例1的方法制备，原料II-1替换为II-2，得到0.363g化合物HL-02，淡黄色粉末，纯度(94.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.61(s,1H),8.30(s,1H),8.19(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.89(ddd,J＝22.5,5.5,3.3Hz,5H),7.83–7.78(m,2H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.83,167.56,156.79,155.18,154.60,150.11,138.84,136.50,134.44,134.33,134.25,131.59,123.09(d,J＝3.4Hz),122.96,122.88,121.93(d,J＝6.8Hz),118.75(d,J＝18.1Hz),116.90–115.78(m),108.42(d,J＝20.4Hz),56.23,34.49–30.79(m).
化合物HL-02处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图2所示，图2是化合物HL-02的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-02对BR151具有一定的抑制活性，对ATCC6538、ATCC43300、ATCC25923等均具有强烈的抑制活性，对其他细菌具有较弱的抑制活性。
实施例3
Figure BDA0002701114680000101
按照实施例1的方法制备，原料II-1替换为II-3，得到0.315g化合物HL-03，淡黄色粉末，纯度(93.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.60(s,1H),8.35(s,1H),8.18(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.90(dtd,J＝8.8,5.8,3.3Hz,4H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.32–7.20(m,4H),7.15(dd,J＝16.7,8.9Hz,2H),5.61(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.76–3.55(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.16,168.70,159.94,155.98,154.09,149.06,146.54,144.55,13.23,137.60,133.90,131.27,129.54,128.59,127.37,124.16,123.53,121.79,119.51,119.18,116.74,109.80,107.20,57.79,56.83,37.04.
化合物HL-03处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图3所示，图3是化合物HL-03的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-03对ATCC9027具有强烈的抑菌活性，对供试病原细菌没有抑制活性。
实施例4
Figure BDA0002701114680000111
按照实施例1的方法制备，原料II-1替换为II-4，得到0.452g化合物HL-04，淡黄色粉末，纯度(96.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.60(s,1H),8.26(s,1H),8.19(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.89–7.78(m,6H),7.42(t,J＝9.1Hz,1H),7.34(s,1H),3.93(s,3H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.72(t,J＝6.7Hz,2H),1.80–1.69(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.04,167.95,156.76,155.38,154.52,154.38,150.05,139.19,136.54,134.33,134.30,131.55,123.15,122.96,122.93,122.01,121.94,118.83,118.65,116.61,116.40,115.92,108.52,108.25,56.31,38.95,36.98,32.51,27.29,21.88.
化合物HL-04处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图4所示，图4是化合物HL-04的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-04对ATCC25923、ATCC9027、ATCC15442等具有一定的抑制活性，对其他供试病原细菌没有抑制活性。
实施例5
Figure BDA0002701114680000121
按照实施例1的方法制备，原料II-1替换为II-5，得到0.245g化合物HL-05，白色粉末，纯度(92.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.29(d,J＝4.0Hz,1H),8.21(d,J＝6.9Hz,1H),7.99–7.88(m,5H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝3.9Hz,1H),3.97(d,J＝3.8Hz,3H),2.71(s,1H),2.17(d,J＝13.1Hz,2H),1.83(ddd,J＝45.5,29.2,13.2Hz,5H),1.53(d,J＝13.0Hz,2H),1.36–1.13(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.22,168.25,159.94,155.98,154.09,149.06,146.54,144.55,138.23,133.04,131.89,124.06,123.53,121.79,119.51,119.18,116.74,109.80,107.20,56.83,43.05,41.15,33.77,26.99,26.78.
化合物HL-05处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图5所示，图5是化合物HL-05的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-05对绿脓杆菌ATCC15442具有较强的抑制活性，对其他供试病原细菌没有抑制活性。
实施例6
Figure BDA0002701114680000131
按照实施例1的方法制备，原料II-1替换为II-6，得到0.325g化合物HL-06，浅黄色粉末，纯度(93.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,2H),8.23(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.99(dd,J＝26.2,3.1Hz,2H),7.81(dd,J＝16.7,8.8Hz,3H),7.55–7.36(m,2H).
化合物HL-06处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图6所示，图6是化合物HL-06的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-06对耐药甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300具有一定的抑制活性，对其他供试病原细菌没有抑制活性。
实施例7
Figure BDA0002701114680000132
按照实施例1的方法制备，原料II-1替换为II-7，得到0.203g化合物HL-07，浅黄色粉末，纯度(95.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.59(s,1H),8.34–8.22(m,2H),8.22–8.11(m,2H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(ddd,J＝9.1,4.3,2.7Hz,1H),7.52–7.28(m,2H),3.92(s,3H),3.48(d,J＝6.9Hz,2H),2.74–2.53(m,1H),2.12(dd,J＝13.1,3.6Hz,2H),1.84(dd,J＝13.5,3.3Hz,2H),1.75(ddd,J＝11.5,7.6,3.7Hz,0H),1.48(qd,J＝13.1,3.3Hz,2H),1.24–1.07(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ126.2,132.0,108.2,130.7,121.5,148.8,146.8,157.3,154.4,167.9,146.2,138.3,111.1,120.7,112.8,108.5,118.3,103.0,114.2,118.7,121.7,119.8,148.7,55.8.
化合物HL-07处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图7所示，图7是化合物HL-07的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-07对绿脓杆菌ATCC15442具有较强的抑制作用，对其他供试病原细菌没有抑制作用。
实施例8
Figure BDA0002701114680000141
按照实施例1的方法制备，原料II-1替换为II-8，得到0.323g化合物HL-08，淡黄色粉末，纯度(96.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.59(s,1H),8.34–8.22(m,2H),8.22–8.11(m,2H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(ddd,J＝9.1,4.3,2.7Hz,1H),7.52–7.28(m,2H),3.92(s,3H),3.48(d,J＝6.9Hz,2H),2.74–2.53(m,1H),2.12(dd,J＝13.1,3.6Hz,2H),1.84(dd,J＝13.5,3.3Hz,2H),1.75(ddd,J＝11.5,7.6,3.7Hz,0H),1.48(qd,J＝13.1,3.3Hz,2H),1.24–1.07(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.34,166.23,163.57,156.73,155.36,154.50,150.03,144.22,139.29,136.51,136.05,128.15,126.72,123.17,122.97,122.02,116.61,115.86,108.50,108.21,56.36,43.71,41.84,35.89,28.91,28.03.
化合物HL-08处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图8所示，图8是化合物HL-08的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-08对绿脓杆菌ATCC9027具有一定的抑制作用，对其他供试病原细菌没有抑制作用。
实施例9
Figure BDA0002701114680000151
按照实施例1的方法制备，原料II-1替换为II-9，得到0.256g化合物HL-09，淡黄油状物，纯度(92.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.53(d,J＝4.3Hz,1H),8.24–8.11(m,3H),8.11–8.03(m,1H),8.03–7.92(m,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(dt,J＝31.5,4.4Hz,2H),3.90(d,J＝3.9Hz,3H),2.58(s,2H),1.64(d,J＝7.4Hz,2H),1.53(s,2H),1.34(s,2H),1.22(s,12H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.22,165.84,163.16,156.63,155.31,154.37,149.90,144.08,139.19,135.95,133.37,128.09,126.61,122.94,122.85,121.76,116.46,116.24,115.84,108.46,108.05,56.17,37.84,33.03,28.80,28.78,28.62,28.46,28.26,27.56,26.15,24.45.
化合物HL-09处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图9所示，图9是化合物HL-09的抗菌活性示意图，图中表明，化合物HL-09对大肠杆菌DH5α具有一定的抑制作用，对其他供试病原细菌没有抑制作用。
实施例10
对照药剂硫酸链霉素(200μg/ml)的抗菌活性：
在上述溶剂、培养条件、接菌量等均相同的条件下(根据前述抑菌活性测定的方法)，经200μg/ml硫酸链霉素溶液处理病原菌24h后，根据滤纸片周围抑菌圈直径的大小，结果如图10所示，图10是对照药剂硫酸链霉素的抗菌活性示意图图中表明，硫酸链霉素对ATCC9027和大肠杆菌DH5α具有强烈的抑制活性，对铜绿假单胞菌PA01、ATCC6538、ATCC15442等具有一定的抗菌活性，对ATCC43300、ATCC25923、ATCC25922具有较弱的抑制活性，对其他供试病原细菌如：BR151、ATCC27853等没有抑制活性。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (7)

1.一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，其特征在于，结构通式如下：
Figure FDA0002701114670000011
其中，R为芳基取代烷基、芳基取代环烷基、联芳基；
所述芳基取代烷基选自
Figure FDA0002701114670000012
所述芳基取代环烷基选自
Figure FDA0002701114670000013
所述联芳基选自：
Figure FDA0002701114670000014
n为0～15的整数；
R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、硝基、氰基、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基。
2.根据权利要求1所述的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，其特征在于，所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的结构通式如下：
Figure FDA0002701114670000015
R1选自以下基团中的一种：-(CH2)n-、苯基、
Figure FDA0002701114670000016
n为0～15的整数；
R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基。
3.根据权利要求2所述的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，其特征在于，所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的结构选自以下结构中的一种：
Figure FDA0002701114670000021
Figure FDA0002701114670000031
4.一种权利要求1至3任一项所述的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002701114670000032
将2eq.式II所示化合物中加入过量的二氯亚砜，加热至70～100℃，回流1～24h得到式III所示化合物，旋干二氯亚砜，加入适量的无水二氯甲烷混匀，作为反应液A；
将1.8eq.式IV所示化合物和1.8eq.4-二甲氨基吡啶混合，加入无水DCM混匀，作为反应液B；
在冰浴和氮气保护的条件下，将反应液A滴入反应液B中，反应0.1～12h后撤去冰浴，置于室温下继续反应1～12h，蒸干溶剂终止反应，利用柱层析纯化分离，获得所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物。
5.根据权利要求4所述的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物为以下结构中的一种：
Figure FDA0002701114670000033
Figure FDA0002701114670000041
6.一种权利要求1至3任一项所述的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物或其药用盐在制备抗细菌的药物或作为细菌微生物抑制剂的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌选自：金黄色葡萄球菌、嗜水气单胞菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠埃希氏菌、白喉棒状杆菌、沙门副伤寒杆菌、痢疾志贺氏杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、奈瑟卡他球菌。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038994A1 (en) * 1996-04-13 1997-10-23 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
CN106068262A (zh) * 2014-04-11 2016-11-02 四川海思科制药有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN107400094A (zh) * 2017-09-08 2017-11-28 贾玉庆 喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途
US20180050993A1 (en) * 2015-02-03 2018-02-22 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
WO2019120213A1 (zh) * 2017-12-19 2019-06-27 南京明德新药研发股份有限公司 喹唑啉衍生物及其应用
CN110194761A (zh) * 2019-07-05 2019-09-03 华东理工大学 喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其抗菌用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038994A1 (en) * 1996-04-13 1997-10-23 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
CN106068262A (zh) * 2014-04-11 2016-11-02 四川海思科制药有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US20180050993A1 (en) * 2015-02-03 2018-02-22 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
CN107400094A (zh) * 2017-09-08 2017-11-28 贾玉庆 喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途
WO2019120213A1 (zh) * 2017-12-19 2019-06-27 南京明德新药研发股份有限公司 喹唑啉衍生物及其应用
CN110194761A (zh) * 2019-07-05 2019-09-03 华东理工大学 喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其抗菌用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUYOUNG YOON ET AL.: ""Discovery of novel leucyladenylate sulfamate surrogates as leucyl-tRNA synthetase (LRS)-targeted mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) inhibitors"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 26, 26 June 2018 (2018-06-26), pages 4073 - 4079 *
沈明辉 等: ""6-位修饰的吉非替尼衍生物合成及细胞毒活性研究"", 《有机化学》, vol. 35, 30 April 2015 (2015-04-30), pages 1762 - 1772 *

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