CN105452219A - 新型吡咯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了尤其新型的N-苯基取代的吡咯衍生物及其在治疗中的用途，尤其是在治疗细菌(例如，肺炎球菌)感染中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及为溶细胞素抑制剂的前药的化合物、及其在治疗中的应用，包括在药物组合物中的应用，尤其是在治疗细菌感染例如肺炎球菌感染中的应用。
背景技术
肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)(肺炎球菌)是最有威胁的人类病原体之一，全世界感染超过一千万的所有年龄组的人，特别是幼儿、老年人和免疫力低下的人。其是严重的常见致命性疾病如肺炎、菌血症和脑膜炎的主要致病病原体。其也是导致其他较轻但使人虚弱的疾病如中耳炎和角膜炎的原因。
甚至在使用抗生素和作为抗生素佐剂的类固醇数十年之后，肺炎球菌病的死亡率和发病率在发达国家仍然很高并且在发展中国家惊人地高。尽管抗生素杀灭肺炎球菌，但几乎20％的住院患者仍然死亡，同时许多肺炎球菌性脑膜炎幸存者患重度神经障碍，包括认知损害、视力和听力丧失，因此给患者及其家庭施加巨大痛苦并且是医疗保健系统的非常重要的成本。如今，肺炎球菌感染仍然是该领域内的主导者以及包括WHO的卫生组织广泛认可的主要的全球公共卫生问题。
当前标准治疗未解决的始终高的死亡率和发病率的主导因素之一是由毒性肺炎球菌产物的释放引起的毒血症，最重要的毒性肺炎球菌产物是肺炎球菌毒素溶血素。该毒素是肺炎球菌毒力的主要参与者并且是毒血症的主要的直接和间接诱因。
肺炎球菌溶血素属于胆固醇依赖性溶细胞素(CDC)家族，CDC结合到含有胆固醇的膜并生成对感染的细胞具有致死和亚致死作用的大孔。在细菌中，毒素肺炎球菌溶血素是细胞质的并且主要由肺炎球菌在其溶解之后释放。结果，在溶解性抗生素的作用下，释放大量毒素，加重毒血症。因此，即使使用抗生素在从患者清除细菌方面是成功的，但随后的毒素释放是有害的并且可以致命或引起长期障碍。
该毒血症构成国际上认可的实质未满足的医学需要。当前，主要为地塞米松的皮质类固醇用作肺炎球菌性脑膜炎的抗生素治疗的佐剂。然而，甚至在使用地塞米松时，观察到显著的死亡率和发病率，由于地塞米松的非特异性作用、有限的临床效果以及在一些情况下其在增加脑膜炎中的神经元细胞凋亡中的有害作用，地塞米松的广泛使用仍然有争议[Lancet(2002)360211-218]。因此，目前的技术水平对于有效治疗侵袭性肺炎球菌病是不够的。
存在证明将肺炎球菌溶血素作为治疗靶的有效性的大量证据。在发明人的实验室中已经证实了使用小鼠肺炎模型，不产生肺炎球菌溶血素的肺炎链球菌(PLN-A)突变菌株不再是致死的，引起大体上很少的菌血症并表现出肺部炎症严重程度的显著降低。大鼠脑膜炎模型中获得的其他证据显示出，肺炎球菌溶血素-负性突变体感染明显不如野生型肺炎球菌感染严重，并且没有观察到对脑的纤毛上皮的损伤以及上皮周围的细胞没有发生细胞凋亡[J.Infect,(2007)55394-399]。在豚鼠的肺炎球菌性脑膜炎中，野生型肺炎球菌诱导重度耳蜗损伤和听力丧失，而PLN-A感染保留螺旋器完整无损[Infect.Immun.(1997)654411-4418]。使用培养的有纤毛脑上皮细胞的体外模型使体内条件的再创造成为可能，其中脑室的衬细胞暴露于肺炎链球菌中。完整无损和抗生素杀灭的野生型肺炎球菌两者均诱导培养物中的上皮细胞的破坏并显著损害纤毛摆动；使用PLN-A未观察到影响[Infect.Immun.(2000)681557-1562]。抗生素溶解的肺炎球菌对培养的室管膜细胞的破坏作用明显地是由从抗生素溶解的细菌释放的毒素肺炎球菌溶血素引起的，因为该损伤在抗肺炎球菌溶血素抗体的存在下消除[Infect.Immun.(2004)726694-6698]。该发现支持以下策略，即抗生素诱导的毒血症通过与抗肺炎球菌溶血素试剂结合来预防。
肺炎球菌感染中肺炎球菌溶血素的重要参与以及在没有肺炎球菌溶血素存在下疾病预后的大体改善的证据得出以下结论：肺炎球菌溶血素构成针对肺炎球菌病开发新治疗的潜在治疗靶。之前的研究已经显示胆固醇抑制肺炎球菌溶血素的能力[Biochem.J.(1974)14095-98]，然而，该抑制仅仅是由于以下的事实：胆固醇是在靶细胞膜中形成孔所需要的肺炎球菌溶血素的天然细胞受体。胆固醇在兔角膜上的局部应用证实了在肺炎球菌性角膜炎中的正面治疗作用[Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.(2007)482661-2666]。这表明肺炎球菌溶血素在肺炎球菌性角膜炎中的参与以及在其抑制之后获得的治疗益处。然而，胆固醇不被认为是治疗肺炎球菌病的治疗试剂并且在临床上尚未用于患者。之前已经发现另一种肺炎球菌溶血素抑制剂，蒜素(大蒜提取物中的一种组分)在体内抑制肺炎球菌溶血素的溶血活性[Toxicon(2011)57540-545]。该化合物是不可逆地结合到毒素的反应性硫醇基的半胱氨酸抑制剂。抑制这样的特性的化合物由于其潜在非特异性结合于体内其他含半胱氨酸的蛋白质上，因此作为药物候选者是不利的。
仍有需要提供适用于治疗细菌感染的溶细胞素如肺炎球菌溶血素的抑制剂。
国际专利申请PCT/GB2012/053022在本申请的优先权日之后公布，通过引用以其整体并入本文中，其公开了作为溶细胞素抑制剂的N-苯基取代的吡咯衍生物，该N-苯基取代的吡咯衍生物特异性地抑制肺炎球菌溶血素和在其各自宿主的毒力中关键的其他胆固醇依赖性溶细胞素的直接毒性作用。这些化合物与蒜素没有结构相似性并且不会共价结合到毒素的反应性硫醇基上。
本发明提供了新型的N-苯基取代的吡咯溶细胞素抑制剂的前药，其阻止由肺炎球菌溶血素以及可以假设其他胆固醇依赖性溶细胞素诱导的宿主衍生的毒性作用的刺激。该化合物似乎还证实了在水溶液中的良好的水溶性和良好的化学稳定性。因此，该化合物可以用作单独药剂或抗生素的佐剂，用于阻止或衰减肺炎球菌溶血素诱导的毒性以及在例如由肺炎链球菌引起的感染过程中观察到的其抗宿主作用。
发明内容
根据本发明，提供了选自以下的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另外的方面，本发明提供了用作药物的以上定义的化合物(以下称为本发明的化合物)。
附图说明
图1显示了使用A549人肺上皮细胞，通过化合物UL1-005在体外抑制肺炎球菌溶血素诱导的LDH释放。
图2显示了在体外脑膜炎有效性测定中化合物UL1-005抑制肺炎球菌溶血素破坏室管膜细胞的纤毛功能的作用。
图3显示了用于使用本发明的化合物的体内小鼠肺炎模型有效性测定的实验设计。
具体实施方式
本发明的化合物是相应的3,4-二羟基吡咯衍生物的前药衍生物。本发明的化合物在体内给予受试者之后会分解，形成活性3,4-二羟基化合物(本文有时称为“母体活性化合物”)。
本发明的化合物的盐的实例包括由药学上可接受的无毒性碱或酸制备的所有药学上可接受的盐。衍生自碱的盐包括，例如，钾和钠盐等。衍生自酸的盐包括衍生自无机酸和有机酸，例如，盐酸、甲基磺酸、硫酸和对甲苯磺酸等的那些盐。
本发明的化合物的溶剂化物的实例包括水合物。
本发明包括盐的溶剂化物(包括水合物)。
可能提及的本发明化合物的实例包括：
2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)、
2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)盐酸盐、
2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)、
2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)盐酸盐、
2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(3-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)、
((((2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)、
2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(4-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)、和
((((2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)。
本发明还扩展至本发明化合物的所有多晶形式。
本发明还扩展至同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮和磷的同位素，如2H、3H、11C、14C、15N、32P和33P。同位素标记的本发明化合物可以通过进行以下所述的合成方法并用同位素标记的试剂或中间体取代非同位素标记的试剂或中间体来制备。
本发明的化合物可以如在实施例中所述的方式进行制备。
因此，根据本发明的另外的方面，提供了用于制备本发明的化合物的方法，包括：使式(I)的化合物与a)3-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸)或其受保护的衍生物如其二叔丁基保护的衍生物反应，如果需要，接着去保护；或使式(I)的化合物与b)式LG-C(O)-Rc的化合物反应，其中，LG是离去基团如氯基且Rc是-C(CH3)3或-CH(CH3)2；以及任选地形成其盐或溶剂化物，
其中，Ra和Rb对应于本发明化合物的2位取代基和5位取代基。
任何新的中间体可以用于合成本发明的化合物，因此也包括在本发明的范围内。
在本发明的化合物的合成过程中可能需要保护基来保护化学上敏感的基团，以确保方法是有效的。因此，如果需要或必要，可以通过使用常规保护基来保护中间体化合物。保护基和用于其去除的手段描述于由JohnWiley&SonsInc出版的TheodoraW.Greene和PeterG.M.Wuts的“有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”；4thRevEd.,2006,ISBN-10:0471697540中。
如上所表明的，本发明的化合物对于治疗由产生成孔毒素(pore-formingtoxin)如胆固醇依赖性溶细胞素的细菌引起的细菌感染是有用的。
特别地，本发明的化合物对于治疗与细菌感染相关的毒血症是有用的。
对于这样的使用，本发明的化合物一般会以药物组合物的形式给药。
另外，本发明提供了包含任选地与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体组合的本发明化合物的药物组合物。
稀释剂和载体可以包括适于非胃肠给药、口服给药、局部给药、粘膜给药和直肠给药的那些。
如以上所提及的，可以针对例如以下给药制备这样的组合物：针对非胃肠给药、皮下给药、肌内给药、静脉给药、关节内给药或关节周围给药，特别地为液体溶液或悬液的形式；针对口服给药，特别地为片剂或胶囊剂的形式；针对局部给药，例如，玻璃体内给药、肺部给药或鼻腔给药，特别地为滴眼剂、粉剂、滴鼻剂或气溶胶的形式，和透皮给药；针对粘膜给药，例如给药到颊部、舌下或阴道粘膜；以及针对直肠给药，例如为栓剂的形式。
组合物可以便利地以单位剂量形式给药并且可以通过制药领域中众所周知的任何方法制备，如在Remington的PharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA.,(1985)中描述的。非胃肠给药的制剂可以包含作为赋形剂的无菌水或盐水、烷撑二醇如丙二醇、聚烷撑二醇如聚乙二醇、植物来源的油、和氢化萘等。非胃肠给药的制剂可以以固体形式提供，如冻干组合物，该冻干组合物可以复原，优选地恰好在给药之前复原。复原可以包括将冻干组合物溶解于水或一些其他药学上可接受的溶剂中，例如生理盐水、药学上可接受的醇，例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇如聚乙二醇300的含水溶液等，或溶解于一些其他无菌注射剂中。
用于鼻腔给药的制剂可以是固体并且可以包含赋形剂，例如乳糖或右旋糖酐，或可以为用于滴鼻剂或计量喷雾形式的含水或含油溶液。针对颊部给药，典型的赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁和预胶化淀粉等。
适于口服给药的组合物可以包含一种或多种生理上相容的载体和/或赋形剂并且可以为固体或液体形式。片剂和胶囊剂可以使用以下制备：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；以及表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。液体组合物可以包含常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基纤维素或食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂或阿拉伯树胶；植物油，如杏仁油、椰子油、鳕鱼肝油或花生油；防腐剂，如丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。液体组合物可以包封在例如明胶中以提供单位剂量形式。
固体口服剂型包括片剂、两片硬壳胶囊剂和软弹性明胶(SEG)胶囊剂。
干燥的壳制剂典型地由约40％至60％浓度的明胶、约20％至30％浓度的增塑剂(如甘油、山梨糖醇或丙二醇)和约30％至40％浓度的水组成。也可以存在其他物质，如防腐剂、染料、遮光剂和调味剂。液体填充物质包含已经溶解、增溶或分散(使用悬浮剂如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇4000)的固体药物或在载体或载体组合中的液体药物，所述载体如矿物油、植物油、甘油三酯、1,2-乙二醇、多元醇和表面活性剂。
本发明的药物组合物可以任选地包含一种或多种抗氧化剂(例如，抗坏血酸或偏亚硫酸氢盐(metabisulfate)及其盐)。
可能被提及的根据本发明的特定药物组合物包括以下：
-用于非胃肠给药，例如，静脉给药的药物组合物。
-用于口服给药的药物组合物。
-用于非胃肠给药，例如，静脉给药或以单位剂量形式口服给药的药物组合物。
-用于以在给药之前使用液体重组的固体形式非胃肠给药，例如，静脉给药的药物组合物。
-用于以液体形式，例如溶液形式非胃肠给药，例如，静脉给药的药物组合物。
本发明的化合物是由细菌肺炎链球菌产生的胆固醇依赖性溶细胞素，肺炎球菌溶血素的抑制剂。所述化合物还抑制由A链球菌群产生的链球菌溶血素O(SLO)和由产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)产生的产气荚膜梭菌素O(PFO)。还预期所述化合物抑制紧密相关的胆固醇依赖性溶细胞素的其他成员，其实例包括但不限于由单核细胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)产生的李斯特菌溶胞素O(LLO)、由炭疽杆菌(Bacillusanthracis)产生的炭疽杆菌溶细胞素(Anthrolysin)O(ALO)和由猪链球菌(Streptococcussuis)产生的猪链球菌溶血素(Suilysin)(SLY)。
本发明的化合物对于治疗细菌感染，例如，肺炎球菌感染(包括相关的毒血症)是有用的，其中肺炎球菌溶血素毒素已被证实在产生的疾病中发挥关键作用。这样的疾病包括但不限于肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血症/菌血症、肺炎球菌性角膜炎和肺炎球菌性中耳炎。本发明的化合物对于治疗与其他病症相关的肺炎球菌性感染也是有用的。这样的病症包括(而不限于)囊性纤维化和慢性阻塞性肺病(COPD)。例如，肺炎链球菌(Spneumoniae)已经从COPD患者中分离并认为是该疾病的加重因素。
本发明的化合物对治疗由A链球菌群(GAS)引起的感染是有用的，包括但不限于侵袭性A链球菌群性疾病，其中毒素链球菌溶血素O(SLO)已被证实在全身性GAS疾病的发病机理中发挥关键作用。
本发明的化合物对于治疗由产气荚膜梭菌引起的感染是有用的，包括但不限于表征为肌坏死、感染性休克和死亡的气性坏疽，其中毒素产气荚膜梭菌素O已被证实为该病发病机理中的主要毒力因素。
本发明的化合物对于治疗由炭疽杆菌引起的感染是有用的，其中胆固醇依赖性溶细胞素，炭疽杆菌溶细胞素O(ALO)在胃肠(GI)炭疽中发挥必要作用，并且有助于吸入性炭疽的发病。
本发明的化合物对于治疗由产生胆固醇依赖性溶细胞素的革兰氏阳性菌引起的其他疾病是有用的，其实例包括但不限于：
由产生在猪链球菌病的发病机理中涉及的胆固醇依赖性溶细胞素，猪链球菌溶血素的猪链球菌引起的猪脑膜炎、败血症/菌血症和感染性休克。
由单核细胞增生性李斯特菌引起的脑炎、肠炎、脑膜炎、败血症/菌血症和肺炎，其中胆固醇依赖性溶细胞素，李斯特菌溶胞素O(LLO)在上述疾病的发病机理中发挥重要作用。
本发明的化合物对抑制其他细菌性成孔毒素如RTX家族的毒素也很可能是有用的，RTX家族的毒素在其宿主的毒力中是必要的。实例包括但不限于，由产生成孔毒素葡萄球菌性α溶血作用的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起的肺炎和败血症/菌血症，以及由产生成孔毒素α溶血素的致病性大肠杆菌(Escherichiacoli)引起的腹膜炎。
因此，本发明提供了：
-用于治疗由产生成孔毒素的细菌引起的细菌感染的本发明的化合物，其中所述细菌感染由链球菌属(Streptococcusspp.)(例如，肺炎链球菌、A链球菌群或猪链球菌)、梭菌属(Clostridiumspp.)(例如产气荚膜梭菌)、李斯特菌属(Listeriaspp.)(例如，单核细胞增生性李斯特菌)或芽孢杆菌属(Bacillusspp.)(例如，炭疽杆菌)；
-用于治疗由肺炎链球菌引起的细菌感染的本发明的化合物；
-用于治疗肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血症/菌血症、肺炎球菌性角膜炎或肺炎球菌性中耳炎的本发明的化合物；和
-用于治疗选自以下的、由除了肺炎球菌以外的细菌引起的病症的本发明的化合物：气性坏疽、胃肠炭疽、吸入性炭疽、猪脑膜炎、脑炎、败血症/菌血症和肺炎。
本发明的化合物可以用于治疗人或动物，如驯养动物(domesticanimal)或家畜(livestock)，例如，猪、牛、绵羊、马等，并且药物组合物的引用应解释为覆盖适于人或动物使用的组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了用于治疗上述病症的本发明的化合物。
在再一方面，本发明提供了用于制备治疗上述病症的药物的本发明的化合物。
在又一方面，本发明提供了治疗上述病症的方法，其包括将有效量的本发明的化合物或其药物组合物给药于有需要的受试者。
术语“治疗”意图包括预防以及治疗性治疗。
本发明的化合物可以单独使用或与另外的治疗活性成分联合使用。因此，本发明的化合物可以与另外的治疗活性成分在相同的制剂中一起，或在单独的制剂中并通过相同或不同的给药途径，同时、顺序或单独地联合给药。因此，本发明的化合物可以与适于治疗上述病症的一种或多种其他活性成分联合给药。例如，用于治疗的可能组合包括与抗微生物剂，例如，抗生素试剂，包括天然、合成和半合成抗微生物剂的组合。抗生素试剂的实例包括：β-内酰胺类，包括但不限于青霉素、苄青霉素、阿莫西林及其所有代的产品；与β-内酰胺酶抑制剂组合的β-内酰胺类，包括但不限于克拉维酸和舒巴坦；头孢菌素类，包括但不限于头孢呋辛、头孢噻肟和头孢曲松；氟喹诺酮类，包括但不限于左氧氟沙星和莫西沙星；四环素类，包括但不限于多西环素；大环内酯类，包括但不限于红霉素和克拉霉素；脂肽抗生素，包括但不限于达托霉素；氨基糖甙类，包括但不限于卡那霉素和庆大霉素；糖肽抗生素，包括但不限于万古霉素；林可酰胺类，包括但不限于克林霉素和林可霉素；利福霉素类，包括但不限于利福平；和氯霉素。
另外的组合包括与免疫调节剂如抗炎剂的组合。
免疫调节剂可以包括，例如，通过刺激或抑制免疫系统细胞，例如，T细胞、B细胞、巨噬细胞或抗原呈递细胞的细胞活性直接或间接地作用于免疫系统的试剂；或通过作用于免疫系统外面的组分例如激素、受体激动剂或拮抗剂以及神经递质，进而刺激、抑制或调解免疫系统的试剂，其他免疫调节剂可以包括免疫抑制剂或免疫刺激剂。抗炎剂包括，例如治疗炎症反应、损伤的组织反应的试剂，治疗免疫系统、血管系统或淋巴系统或其组合的试剂。抗炎剂和免疫调节剂的实例包括但不限于：干扰素衍生物如重组干扰素β-1b、β干扰素，前列腺衍生物如伊洛前列素和西卡前列素，皮质类固醇如强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松和氟替卡松，COX2抑制剂，免疫抑制剂如环孢霉素A、FK-506、8-甲氧基补骨脂素、沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤和氨甲喋呤，脂氧合酶抑制剂，白三烯拮抗剂，肽衍生物如ACTH及类似物，可溶性TNF(肿瘤坏死因子)受体，TNF抗体，白细胞介素的可溶性受体，其他细胞因子和T细胞蛋白质，抗白细胞介素受体的抗体，其他细胞因子和T细胞蛋白质。另外的抗炎剂包括非甾体抗炎药(NSAID's)。NSAID's的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂如茶碱，PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂，白三烯拮抗剂，白三烯合成抑制剂如孟鲁司特，iNOS抑制剂，类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂，β-2整合素拮抗剂以及腺苷受体激动剂或拮抗剂如腺苷2a激动剂，细胞因子拮抗剂如趋化因子拮抗剂，如CCR3拮抗剂，或细胞因子合成抑制剂，以及5-脂氧合酶抑制剂。
因此，本发明的一方面提供了与一种或多种另外的活性成分，例如上述活性成分中的一种或多种组合的本发明的化合物。
本发明的另一方面提供了药物组合物，该药物组合物包含任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体组合的本发明的化合物并包含一种或多种其他治疗活性成分。
类似地，本发明的另一方面提供了组合产品，其包含：
(A)本发明的化合物；和
(B)另一种治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一种与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合配制。
在本发明的该方面，所述组合产品可以是单独(组合)药物制剂或成套试剂盒。
因此，本发明的该方面包括药物制剂，该药物制剂包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的本发明的化合物和另一种治疗剂(其中所述制剂以下称为“组合制剂”)。
其还包括成套试剂盒，所述试剂盒包括以下组分：
(i)药物制剂，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的本发明的化合物；和
(ii)药物制剂，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的另一种治疗剂；
其中组分(i)和(ii)各自以适合于与另一种组分联合给药的形式提供。
成套试剂盒的组分(i)因此是与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的上述组分(A)。类似地，组分(ii)是与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的上述组分(B)。
其他治疗剂(即上述组分(B))可以是，例如，上述任何试剂如抗微生物剂或免疫调节剂。
本发明的该方面的组合产品(组合制剂或成套试剂盒)可以用于治疗或预防任何上述病症。
本发明的化合物也可以与一种或多种另外的活性成分组合提供，与例如使用说明书一起使用。
因此，本发明的再一方面，提供了与一种或多种另外的活性成分，例如与上述活性成分中的一种或多种组合使用的式(I)的化合物。
用于本发明的该方面的本发明的化合物可以用于治疗或预防上述任何病症。
现将通过参考以下实施例来描述本发明，所述实施例用于说明目的并且不应解释为本发明范围的限制。
实施例
缩略语
AcOH冰醋酸
aq.含水的
Bn苄基
Br宽的
Boc叔丁氧羰基
COPD慢性阻塞性肺病
d双峰
DCM二氯甲烷
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMAP4-二甲氨基吡啶
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EDC1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc乙酸乙酯
h小时(或多个小时)
HATUN,N,N′,N′-四甲基-O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)脲PF6
HPLC高效液相色谱法
m多重峰
MeCN乙腈
MeOH甲醇
min分钟(或多分钟)
NMR核磁共振
PBS磷酸盐缓冲盐水
quin.五重峰
RT室温
s单峰
sat.饱和的
SAX固体支持的强阳离子交换树脂
sept.七重峰
sext.六重峰
t三重峰
TFAA三氟乙酸酐
THF四氢呋喃
UV紫外线
一般过程
所有的起始材料和溶剂均从商业来源获得或根据文献条件制备。
氢化在ThalesH-cube流动反应器上进行或使用催化剂的悬液在氢气球下进行。
柱色谱在预装填二氧化硅(230-400目，40-63μm)柱筒上进行。
用于溶解性和稳定性研究的PBS溶液通过将1片OxoidTM(得自ThermoScientific)溶解于去离子水(100mL)中来制备。
稳定性研究通过如下方式来进行，即：将1-2mg的化合物溶解于DMSO(1mL)中，然后将0.4mL所生成的溶液加入在37.5℃下搅拌的PBS溶液(9.6mL)中。立即取样(大约0.5mL)进行HPLC分析。然后在此后的各个时间点取另外的样品进行分析。由化合物的浓度相对于时间的减少来确定半衰期。
分析方法
分析HPLC使用AgilentZorbaxExtendC18，RapidResolutionHT1.8μm柱进行，该柱使用5-95％梯度的在0.1％甲酸水溶液中的0.1％甲酸的MeCN溶液或5-95％梯度的在50mM乙酸铵水溶液中的MeCN进行洗脱。供选择地，使用WatersXselectCSHC183.5μm柱进行，该柱使用5-95％梯度的在0.1％甲酸水溶液中的0.1％甲酸的MeCN溶液洗脱。在Agilent1100系统上使用二极管阵列或可变波长检测器测量洗脱峰的紫外光谱。
分析型LCMS使用AgilentZorbaxExtendC18，RapidResolutionHT1.8μm柱进行，该柱使用5-95％梯度的0.1％甲酸水溶液中的0.1％甲酸的MeCN溶液或5-95％梯度的在50mM乙酸铵水溶液中的MeCN进行洗脱。供选择地，使用WatersXselectCSHC183.5μm柱进行，该柱使用5-95％梯度的0.1％甲酸水溶液中的0.1％甲酸的MeCN溶液进行洗脱。在具有使用正负离子电喷雾的6120四极质谱仪的Agilent1100上或AgilentInfinity1260LC上，使用可变波长检测器测量洗脱峰的紫外光谱和质谱。
制备型HPLC使用AgilentPrep-C185μm制备型滤筒(PreparativeCartridge)进行，该制备型滤筒使用梯度的0.1％甲酸水溶液中的0.1％甲酸的MeCN溶液或梯度的MeCN的10mM碳酸氢铵溶液进行洗脱。供选择地，使用WatersXselectCSHC185μm柱进行，该柱使用梯度的0.1％MeCN的0.1％甲酸水溶液进行洗脱。在254nm下UV检测之后收集馏分。
1HNMR光谱法：
NMR光谱使用BrukerAvanceIII400MHz仪器记录，以残留未氘化溶剂或四甲基硅烷作为参比。
化学合成：
使用以下的一般方法制备本发明的化合物、相应的母体化合物和对比化合物：
实施例A1：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)
步骤(i)：2,2'-((4-甲氧基苯基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(1)
将2-溴乙酸乙酯(146mL,1.30mol)逐滴加入搅拌的4-甲氧基苯胺(75.0g,0.610mol)和DIPEA(265mL,1.50mol)的MeCN(300mL)溶液中。反应混合物在60℃下搅拌16小时，然后分配在2MHCl(水溶液)(500mL)和EtOAc(300mL)之间，水相使用EtOAc(300mL)萃取，且合并的有机物依次使用2MHCl(水溶液)(2×300mL)、水(500mL)和盐水(500mL)清洗，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中去除溶剂，以得到2,2'-((4-甲氧基苯基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(1)(180g,100％)紫色油：m/z296(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.82-6.78(m,2H),6.64-6.59(m,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,4H),4.10(s,4H),3.74(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤(ii)：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(2)
将草酸二乙酯(83.0mL,0.610mol)逐滴加入搅拌的2,2'-((4-甲氧基苯基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(1)(180g,0.610mol)的NaOEt(21wt％的EtOH溶液)(506mL,1.30mol)溶液中，混合物在100℃下搅拌1小时。使用乙酸(210mL,3.70mol)使反应物猝冷并将所生成的悬浮液倒入冰水(1L)中，所生成的灰白色固体通过真空过滤收集。从热EtOH(3.50L)中重结晶粗产物，以得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(2)(152g,71％)白色固体：m/z350(M+H)+(ES+)；348(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.64(s,2H),7.13-7.01(m,2H),6.92-6.81(m,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,4H),3.78(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤(iii)：3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(3)
将苄基溴(42.6mL,358mmol)逐滴加入搅拌的3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(2)(50.0g,143mmol)和K2CO3(49.5g,358mmol)的DMF(1L)溶液中，反应混合物在60℃下搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入醚(500mL)中并使用盐水(3×250mL)清洗，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以提供亮黄色固体。使粗产物与异己烷一起研磨成粉末，以得到3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(3)(64.8g,85％)白色固体：m/z530(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48-7.29(m,10H),7.17-7.09(m,2H),6.95-6.87(m,2H),5.09(s,4H),3.99(q,J＝7.1Hz,4H),3.80(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤(iv)：3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸(4)
将3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(3)(2.80g,5.29mmol),2MNaOH(水溶液)(26.4mL,52.9mmol)的乙醇(12mL)和THF(20mL)溶液的混合物在60℃下搅拌72h。冷却至室温后，用6MHCl(水溶液)酸化该混合物，过滤收集所生成的沉淀，用水(5mL)和Et2O(5.00mL)清洗沉淀，以得到4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸(4)(1.94g,67％)灰白色固体：m/z474(M+H)+(ES+)；472(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,2H),7.46-7.40(m,4H),7.39-7.29(m,6H),7.16-7.07(m,2H),6.92-6.84(m,2H),5.07(s,4H),3.78(s,3H)。
步骤(v)：3,4-双(苄氧基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(5)
向0℃的3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸(4)(110mg,0.232mmol)和盐酸二甲胺(56.8mg,0.697mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(243μL,1.39mmol)，然后立即加入HATU(265mg,0.697mmol)，搅拌混合物30min。用水淬灭反应混合物，然后分配在饱和氯化铵水溶液(20mL)和醚(30mL)之间。取醚层，用另外的饱和氯化铵(水溶液)(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×15mL)、盐水(15mL)清洗，然后干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，以得到3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(5)(124mg,100％)。m/z528.3(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.25(m,10H),7.11-7.06(m,2H),6.82-6.77(m,2H),5.06(s,4H),3.76(s,3H),2.79(s,6H),2.63(s,6H)。
步骤(vi)：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)
将3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(5)(5.00g,9.48mmol)溶解于甲醇(150mL)中，并使溶液在H-Cube(10％Pd/C,70x4mm,全氢,40℃,1mL/min)中氢化，然后在真空下浓缩。所生成的残渣由异丙醇(100mL)重结晶并在干燥器中干燥，以得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)(2.70g,78％)白色结晶固体：m/z348.1(M+H)+(ES+)；346.0(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.38(s,2H),6.94-6.89(m,2H),6.86-6.81(m,2H),3.73(s,3H),2.88(s,12H)。
实施例A2：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)的供选择的潜在合成
实施例B：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)
步骤(i)：3,4-双(苄氧基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-三乙基羧酸铵(6)
向3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(3)(39.6g,74.8mmol)的THF/EtOH(300/50mL)溶液中加入NaOH(3.07g,77mmol)水溶液(20mL)。50℃下搅拌反应物16h。加入三乙胺(30mL,215mmol)并在真空中去除挥发物。通过硅胶色谱(50％异己烷:DCM(+2％Et3N)，然后20％MeOH/EtOAc(+2％Et3N))纯化残渣，以得到3,4-双(苄氧基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-三乙基羧酸铵(6)(39.3g,83％)黄色油：m/z502(M+H)+(ES+)；500(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51-7.26(m,10H),7.11-7.05(m,2H),6.92-6.83(m,2H),5.09(s,2H),5.06(s,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.85-2.62(m,6H),1.08-0.92(m,12H)。
步骤(ii)：3,4-双(苄氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(7)
向0℃的3,4-双(苄氧基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-三乙基羧酸铵(6)(10.84g,17.99mmol)的DMF(150mL)溶液中加入HATU(10.26g,27.0mmol)、盐酸二甲胺(2.93g,36.0mmol)和DIPEA(18.8ml,108mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并分配在EtOAc(500mL)与1MHCl(水溶液)(250mL)之间。有机相依次用1MHCl(水溶液)(250mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(2×250mL)和盐水(2×250mL)清洗，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以得到静止固化的3,4-双(苄氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(7)(7.62g,79％)淡黄色油：m/z529(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51-7.21(m,10H),7.14-7.03(m,2H),6.94-6.84(m,2H),5.12(s,2H),4.96(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.70(s,6H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤(iii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)
使3,4-双(苄氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(7)(1.03g,1.94mmol)溶解于EtOH中，然后用10％Pd/C(37mg)处理。用N2净化反应混合物5min，然后室温下，在搅拌下使氢气通过混合物冒气泡1.5h。使混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将剩余的黄色固体与Et2O一起研磨成粉末，以得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(602mg,89％)白色固体：m/z349(M+H)+(ES+),347(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.60(s,1H),8.46(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.90-6.82(m,2H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.83(brs,6H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例C：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-027)
步骤(i)：3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(8)
向0℃的搅拌的3,4-双(苄氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(7)(6.62g,12.5mmol)和1-甲基哌嗪(3.18ml,25.1mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(15.7ml,31.3mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。反应物用氯化铵(水溶液)(20mL)猝冷，用盐水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。使残渣与二乙醚(100mL)一起研磨成粉末，通过过滤分离固体，用二乙醚冲洗，以得到3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(8)(5.76g,79％)白色固体：m/z583(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.40-7.30(m,10H),7.03-6.98(m,2H),6.95-6.90(m,2H),5.00(s,4H),3.76(s,3H),3.41-3.30(brm,2H),3.19-3.08(brm,2H),2.74(s,3H),2.72(s,3H),2.14-2.00(brm,5H),1.98-1.87(brm,2H)。
步骤(ii)：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-027)
使3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(8)(2.00g,3.43mmol)的甲醇(20mL)溶液在H-Cube(10％Pd/C,55×4mm,全氢,40℃,1mL/min)中氢化，然后使反应混合物在真空中浓缩。使残渣与二乙醚(10mL)一起研磨成粉末，通过过滤分离固体，用二乙醚冲洗，以得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-027)(1.10g,2.68mmol,78％收率)灰白色固体：m/z403(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.43(brs,2H),6.95-6.90(m,2H),6.88-6.83(m,2H),3.74(s,3H),3.44-3.36(brm,4H),2.87(s,6H),2.24-2.12(brm,7H)。
实施例D：2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)(UL1-114)
步骤(i)：2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)(UL1-114)
向0℃的搅拌的3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)(0.065g,0.187mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入异丁酰氯(0.043mL,0.412mmol)，然后加入DIPEA(0.072mL,0.412mmol)。使反应物达到室温并搅拌3小时。反应混合物然后用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)清洗，然后用盐水(2×50mL)清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空中干燥。通过硅胶色谱(40g,0-4％甲醇的DCM溶液)纯化残渣，得到淡黄色油。通过制备型HPLC(沃特世科技有限公司(Waters)，酸性(0.1％甲酸)，WatersX-SelectPrep-C18,5μm,19x50mm柱，30-50％MeCN的水溶液)进一步纯化产物，以得到2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)(UL1-114)(0.02g,22％)白色固体：m/z488(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.12-7.08(m,2H),6.97-6.93(m,2H),3.77(s,3H),2.85(brs,6H),2.79-2.72(m,8H),1.15(d,J＝7.0Hz,12H)。
实施例E：2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)盐酸盐(UL6-002)
步骤(i)：2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)(UL6-001)
向0℃的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷(聚合物键合型，2.2mmol/g)(1.10g,2.43mmol)和3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-027)(326mg,0.810mmol)的DCM(5mL)悬浮液中加入异丁酰氯(180μL,1.70mmol)，使混合物温热至室温并摇动30min。之后，过滤，在减压下去除溶剂，所生成的黄色油通过硅胶色谱(40g,0-5％MeOH的DCM溶液)纯化，以得到2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)(UL6-001)(176mg,38％)黄色油。m/z543(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.13-7.08(m,2H),7.00-6.95(m,2H),3.78(s,3H),3.40-3.17(m,4H),2.87-2.71(m,8H),2.21-1.96(m,7H),1.17(d,J＝2.5Hz,6H),1.15(d,J＝2.5Hz,6H)。
步骤(ii)：2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)盐酸盐(UL6-002)
向2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)(UL6-001)(88mg,0.154mmol)的醚(5mL)溶液中加入4MHCl的二噁烷(38.5μL,0.154mmol)溶液，从而形成黄色沉淀。加入异己烷(2mL)，有助于进一步沉淀，所生成的混合物在Genevac(无真空)中快速离心(spindown)，通过移液器吸取去除上清液。加入另外的醚(5mL)并重复离心，去除上清液，剩余溶剂在减压下去除，得到2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)盐酸盐(UL6-002)(92mg,98％)黄色粉末：m/z543(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.61(brs,1H),7.13-7.09(m,2H),7.00-6.95(m,2H),4.50-4.08(brm,2H)3.78(s,3H),3.50-3.19(m,3H),2.87-2.54(m,14H),1.17(d,J＝2.5Hz,6H),1.15(d,J＝2.5Hz,6H)。
实施例F：2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)盐酸盐(UL6-004)
步骤(i)：2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)(UL6-003)
向0℃的3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-127)(1.07g,2.65mmol)和2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷(聚合物键合型，2.2mmol/g)(3.62g,7.96mmol)的DCM(20mL)溶液/悬浮液中加入特戊酰氯(0.692mL,5.84mmol)。使反应混合物温热至室温并摇动1小时。然后，过滤混合物并在真空中浓缩。使残渣与二乙醚(20mL)一起研磨成粉末，所生成的固体通过过滤分离，用醚冲洗，以得到2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)(UL6-003)(1.01g,65％)灰白色固体：m/z571(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.14-7.09(m,2H),7.01-6.96(m,2H),3.78(s,3H),3.45-3.10(brm,4H),2.86(s,3H),2.76(s,3H),2.32-1.87(brm,7H),1.23(s,9H),1.22(s,9H)。
步骤(ii)：2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)盐酸盐(UL6-004)
向0℃的2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)(UL6-003)(500mg,0.876mmol)的DCM(10mL)溶液中加入4MHCl的二噁烷(0.230mL,0.920mmol)溶液。使反应混合物温热至室温，然后在真空中浓缩。使残渣与乙酸乙酯(10mL)一起研磨成粉末，固体通过过滤分离，用乙酸乙酯冲洗，得到2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)盐酸盐(UL6-004)(0.436g,82％)灰白色固体：m/z571(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.94(brs,1H),7.20-7.14(m,2H),7.02-6.96(m,2H),4.45-3.95(brm,2H),3.79(s,3H),3.52-3.28(brm,3H),3.15-2.53(m,12H),1.25(s,9H),1.23(s,9H)。
实施例G：((((2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)(UL6-006)
步骤(i)：3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(9)
向3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(3.00g,18.1mmol)和二乙基亚磷酰胺二叔丁酯(6.75g,27.1mmol)的THF(100mL)溶液中加入5-甲基-1H-四氮唑(3.04g,36.1mmol)。室温下搅拌反应混合物4小时30分钟，然后10分钟冷却至-78℃，之后加入间氯过氧苯甲酸(7.28g,32.5mmol)。使反应混合物温热至室温并在室温下搅拌1小时，然后通过加入亚硫酸氢钠(水溶液)(～40％,50mL)使反应混合物猝冷。在真空中去除挥发物并将含水残渣分配在乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间。用另外一部分乙酸乙酯(100mL)萃取水相。依次用碳酸氢钠(水溶液)(3×150mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到淡黄色油。将该油溶解于乙酸乙酯(200mL)中并依次用碳酸氢钠(水溶液)(4×150mL)和盐水(100mL)清洗，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩，得到淡黄色油。通过硅胶色谱(120g,0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液)纯化粗物质，得到3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(9)(5.58g,81％)：m/z381(M+Na)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(td,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.92(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.66(ddd,J＝7.7,1.9,1.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H),5.01(d,J＝8.3Hz,2H),3.86(s,3H),1.44-1.36(m,18H)。
步骤(ii)：3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸(10)
将3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(9)(3.00g,8.37mmol)溶解于THF(30mL)中。将氢氧化钠(0.670g,16.7mmol)溶解于水(3mL)中并将溶液加入反应混合物中，然后加入乙醇(3mL)。留下反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空中去除溶剂。将水(20mL)加入残渣中以提供溶液，通过逐滴加入1M磷酸使该溶液酸化。沉淀的溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机物用盐水(30mL)清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸(10)(2.38g,75％)灰白色固体：m/z343(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.01(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.90(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.00(d,J＝8.2Hz,2H),1.45-1.33(m,18H)。
步骤(iii)：2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸酯)(11)
向搅拌的3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)(857mg,2.47mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(121mg,0.987mmol)和3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸(10)(2.38g,6.91mmol)的THF(40mL)溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(1.22mL,6.91mmol)，使反应物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入饱和的碳酸铵溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取，然后用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层在(MgSO4)上干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(80g,10％THF的DCM溶液)纯化，以得到2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸酯)(11)(0.645g,26％)淡黄色固体1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03(s,2H),7.95(d,J＝7.9Hz,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,2H),7.22-7.17(m,2H),7.02-6.97(m,2H),4.99(d,J＝8.6Hz,4H),3.80(s,3H),2.88(s,6H),2.73(s,6H),1.35(s36H)。
步骤(iv)：2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(3-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)(UL6-005)
向搅拌的2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸酯)(11)(642mg,0.642mmol)的DCM(25mL)溶液中加入TFA(2.5mL,32.4mmol)。30min后，使反应混合物在真空中浓缩并与二乙醚(20mL)一起研磨成粉末。固体通过过滤分离并在真空中干燥，以得到2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(3-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)(UL6-005)(288mg,57％)白色固体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(s,2H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.56(t,J＝7.9Hz,2H),7.22-7.18(m,2H),7.02-6.98(m,2H),4.95(d,J＝7.5Hz,4H),3.80(s,3H),2.89(s,6H),2.75(s,6H)。
步骤(v)：((((2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)(UL6-006)
向2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(3-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)(UL6-005)(277mg,0.357mmol)的乙腈(2mL)悬浮液中加入0.1M碳酸氢钠(7.14mL,0.714mmol)。使所生成的溶液静置1h，然后在真空中去除乙腈。随后冷冻干燥所生成的水溶液，得到((((2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)(UL6-006)(280mg,95％)白色粉末：m/z776.0(M+3H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,D2O)δ:8.13(s,2H),8.07(d,J＝7.9Hz,2H),7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(t,2H)7.34-7.30(m,2H),7.14-7.10(m,2H),4.96(d,J＝7.1Hz,4H),3.91(s,3H),3.11(s,6H),2.90(s,6H)。
实施例H：((((2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)(UL6-008)
步骤(i)：4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(12)
向搅拌的4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(5.00g,30.1mmol)和二乙基亚磷酰胺二叔丁酯(12.56mL,45.1mmol)的THF(150mL)溶液中加入5-甲基-1H-四氮唑(2.53g,30.1mmol)，并在室温下搅拌反应物。4小时之后，将反应混合物冷却至-78℃，加入间氯过氧苯甲酸(12.1g,54.2mmol)。使混合物温热至室温并搅拌16小时。反应混合物用饱和的亚硫酸氢钠溶液(100mL)猝冷，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠(水溶液)(500mL)清洗，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(330g,0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，以得到4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(12)(9.32g,86％)白色固体：m/z381.0(M+Na)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.99-7.97(m,2H),7.54-7.51(m,2H),5.01(d,J＝8.3Hz,2H),3.85(s,3H),1.44-1.37(m,18H)。
步骤(ii)：4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸(13)
向搅拌的4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(12)(1.63g,4.55mmol)的THF(20mL)溶液中加入氢氧化钠(364mg,9.10mmol)水溶液(4mL)，然后加入乙醇(4mL)。然后，在室温下搅拌反应混合物16小时。之后，在真空中去除有机溶剂，通过逐滴加入1M磷酸使所生成的水溶液酸化至大约pH6。然后用DCM(2×10.0ml)萃取溶液，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。使所生成的残渣与乙酸乙酯(10mL)一起研磨成粉末并通过过滤分离，以得到4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸(13)(1.01g,61％)白色固体：m/z367.0(M+Na)+(ES+)；343.0(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.99(s,1H),7.98-7.94(m,2H),7.51-7.47(m,2H),5.00(d,J＝8.2Hz,2H),1.41(s,18H)。
步骤(iii)：2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸酯)(14)
向搅拌的4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸(13)(2.53g,7.35mmol)、5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(UL1-012)(914mg,2.63mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(128mg,1.05mmol)的THF(60mL)溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(1.30mL,7.35mmol)，室温下搅拌反应物24小时。将反应混合物倒入饱和的氯化铵(水溶液)(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL)萃取，然后用DCM(2×100mL)萃取。干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(120g,乙酸乙酯)纯化粗产物，以得到2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)-苯甲酸酯)(14)(1.19g,43％)白色固体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07-8.00(m,4H),7.55(dd,J＝8.5,3.5Hz,4H),7.32-7.27(m,2H),7.01-6.96(m,2H),5.02(d,J＝8.2Hz,2H),5.01(d,J＝8.0Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.89(s,3H),2.69(s,3H),1.38(s,36H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤(iv)：2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(4-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)(UL6-007)
向搅拌的2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸酯)(14)(1.15g,1.149mmol)的DCM(50ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml,32.4mmol)，室温下搅拌反应混合物1h。在真空中浓缩反应混合物。使残渣与乙酸(20mL)一起研磨成粉末，过滤所生成的固体，用乙酸和二乙醚冲洗并冷冻干燥，以得到2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(4-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)(UL6-007)(0.516g,57％)白色固体：m/z777(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.06-7.99(m,4H),7.57-7.51(m,4H),7.32-7.27(m,2H),7.01-6.96(m,2H),4.98(d,J＝7.5Hz,2H),4.97(d,J＝7.6Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.89(s,3H),2.70(s,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤(v)：((((2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)(UL6-008)
向2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(4-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)(UL6-007)(0.516g,0.664mmol)的水(10ml)和乙腈(10ml)溶液中加入0.1M碳酸氢钠(水溶液)(13.3ml,1.33mmol)。使溶液静置20min，然后在真空下去除乙腈。然后冷冻干燥所生成的水溶液，以得到((((2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)(UL6-008)(0.537g,98％)白色固体：m/z777(M+3H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-D2O)δ:8.14-8.09(m,4H),7.57(d,J＝8.2Hz,4H),7.44-7.39(m,2H),7.15(m,2H),5.02-4.96(m,4H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.10(s,3H),2.83(s,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
以下表1中的实施例使用上述方法制备。
条目1-4出于比较的目的而提供并且不作为本发明的一个方面要求保护。
表1
条目标记的*是本发明前药的母体活性化合物
生物测试
以下提供了使用本发明的所有化合物进行的生物测定的总结，以及使用化合物UL1-005与UL1-012，UL1-027与UL1-114作为比较化合物进行的另外的测定的总结。
A.体外初级测定：肺炎球菌溶血素的溶血活性的抑制
基本原理
该测定的基础是，当肺炎球菌溶血素加入红细胞时，其诱导红细胞溶解并导致血红蛋白的释放。在抑制性化合物的存在下，肺炎球菌溶血素诱导的溶解消除，微滴定板孔底部的红细胞沉淀与上清液澄清。然而，如果化合物不是抑制性的，则红细胞溶解，血红蛋白释放到上清液中。
实验过程
测试化合物溶液(通常以在DMSO中5mM)用100％DMSO1:1稀释。然后用100％DMSO将化合物2倍系列稀释到96孔圆底微滴定板的11个孔中。然后，向所有孔中加入PBS以实现将化合物用PBS以1:10稀释。然后以等于其LD100的浓度加入肺炎球菌溶血素。随后使板在37℃下孵育30-40分钟。在孵育时间之后，向每个孔中加入等体积的4％(v/v)绵羊红细胞悬液，并且在37℃下再次孵育所述板30分钟。根据相同的过程制备仅有红细胞的PBS溶液(对于没有溶解的对照)或红细胞加肺炎球菌溶血素(对于溶解的对照)。在与红细胞孵育之后，测量每个孔在595nm下的吸光度，数据用于确定每种测试化合物的IC50。IC50值使用非线性回归曲线拟合确定。为此，将测试化合物的浓度的Log相对于抑制百分比作图，由A595值进行估计，然后将HillSlope拟合到数据。
结果
该测定对于确定母体活性化合物化合物UL1-005、UL1-012和UL1-027的抑制活性是主要相关的。一般地，在前药的情况下，由于前药需要存在血浆酶来水解前药部分并使得形成母体活性化合物，因此预期抑制活性在体外不存在。然而，在我们的体外初级测定中，血液是测定的组分并用于评估由肺炎球菌溶血素诱导的溶血的抑制。因此，我们观察了在本发明的前药存在下的抑制活性，原因是在血液中孵育40分钟期间发生的前药部分的酶裂解，导致母体活性化合物的释放。总之，该测定证实了母体活性化合物UL1-005、UL1-012和UL1-027的体外活性并表明了在血液存在下前药UL1-114、UL6-002、UL6-004、UL6-006和UL6-008转化为母体活性化合物。向母体活性化合物的该转化在F小节中进一步证实。IC50值显示于表2中：
表2
| 实施例 | 前药/活性物 | IC50(μM) |
| UL1-005 | 活性物 | 0.2 |
| UL1-012 | 活性物 | 0.2 |
| UL1-027 | 活性物 | 0.2 |
| UL1-114 | 前药 | 19.5 |
| UL6-002 | 前药 | 2.0 |
| UL6-004 | 前药 | 1.6 |
| UL6-006 | 前药 | 0.3 |
| UL6-008 | 前药 | 1.9 |
B.体外次级测定：肺炎球菌溶血素诱导的乳酸脱氢酶释放的抑制
基本原理
肺炎球菌溶血素诱导乳酸脱氢酶(LDH)从人单核细胞和肺上皮细胞的释放：指示血浆膜损伤或破坏的现象[Infect.Immun.(2002)701017-1022]。LDH测定用于证实公开化合物抑制肺炎球菌溶血素对培养物中的人肺上皮细胞的细胞毒性作用的能力。使用该测定可以提供关于以下的两条主要的信息片段，(1)活性，用于证实从暴露于抑制性化合物存在下的肺炎球菌溶血素的细胞中释放的LDH相对于从单独暴露于肺炎球菌溶血素的细胞中释放的LDH的抑制；(2)化合物毒性，测定形式设计为使得在对照孔内，测试从仅暴露于化合物的细胞中释放的LDH。
实验过程
将人肺上皮细胞(A549)接种在平底96孔组织培养板中并在补充谷氨酰胺的RPMI1640培养基中，在37℃下，5％CO2中生长24小时。在使用前，用PBS清洗细胞。如在A小节中所述，使测试化合物稀释液与肺炎球菌溶血素孵育，然后转移到含有人肺上皮细胞的孔中并在37℃下，5％CO2中孵育培养板30分钟。在培养板上包括以下对照：(1)阴性对照，称为低对照(仅PBS)，用于测定LDH从培养物中的细胞中的自然释放，(2)阳性对照(1％(v/v)Triton-X的PBS溶液)，用于测定LDH从细胞中的最大释放，(3)仅肺炎球菌溶血素溶液，用于测定肺炎球菌溶血素诱导的LDH释放，(4)测试化合物溶液，用于评估单独化合物的毒性。在孵育之后，将上清液转移到含有根据制造商的说明制备的二倍体积的乳酸脱氢酶测定混合物(TOX7,Sigma)的圆底96孔微滴定板中。在不透光室内，室温下孵育5-10分钟之后，向所有孔中加入1NHCl。然后测量在490nm和655nm下的吸光度。在测试化合物的存在和不存在下由肺炎球菌溶血素诱导的LDH释放的百分比相对于化合物浓度的对数(Log)作图，并且如以上在A小节中的溶血测定抑制中所述，测定IC50。
结果
在LDH测定中，一式三份测试了浓度在62.5μM至0.49μM范围内的UL1-005，即前药UL6-005和UL6-006的母体活性化合物。获得的结果显示于图1中。
在图1中：(1)与0％处的水平实线(低对照)相反，在100％处的水平虚线，即PLY对照(--)表明了在肺炎球菌溶血素的作用下LDH从细胞的最大释放，在0％处的水平实线(低对照)对应于单独暴露于测定缓冲液中的细胞的上清液，显示了在测定条件下的自然LDH释放。(2)灰色实线显示了与PLY对照相比，在UL1-005存在下，从暴露于肺炎球菌溶血素的细胞释放的LDH以剂量响应方式显著降低。这证实了UL1-005阻止肺炎球菌溶血素破坏培养物中的人肺上皮细胞，IC50<0.49μM。(3)黑色实线(-×-)显示了在测试浓度下(大约150倍于治疗性IC50值)UL1-005不显示细胞毒性。
结论
UL1-005抑制肺炎球菌溶血素对培养物中的人肺上皮细胞的破坏活性。在150倍于治疗性IC50值下UL1-005不显示对人肺上皮细胞的细胞毒性作用。
C.体外测定：肺炎球菌溶血素对培养的室管膜细胞的纤毛功能作用的抑制
基本原理
脑的大脑室和脊髓的中央管的室管膜纤毛细胞系覆盖有使脑脊液(CSF)在中枢神经系统周围循环的纤毛。该层充当往返脑脊液的选择性脑屏障并在控制CSF体积方面发挥作用。为了研究抑制剂是否阻止在室管膜层上由肺炎球菌溶血素引起的破坏，使用了脑膜炎的大鼠体外模型。该模型基于培养和分化来自新生大鼠脑的有纤毛室管膜细胞，该培养和分化再创造其中使脑室内衬细胞暴露于肺炎链球菌及其毒性产物的体内环境。
脑膜炎体外模型的使用构成了预测化合物阻止肺炎球菌溶血素引起体内损伤的能力的强有力手段。
实验过程
室管膜细胞培养物通过先前所述的方法制备[Microb.Pathog.(1999)27303-309]。组织培养盘用牛纤连蛋白涂覆并在使用前，在5％(v/v)CO2中，于37℃下孵育2小时。生长培养基是添加青霉素(100IU/mL)、链霉素(100μg/mL)、两性霉素B(2.5μg/mL)、BSA(5μg/mL)、胰岛素(5μg/ml)、转铁蛋白(10μg/mL)和硒(5μg/mL)的极限必需培养基(MEM)。新生(0-1日龄)大鼠通过颈脱位法杀死，并将其脑去除。小脑连同左右皮质半球和额皮质的边缘区域一起去除。剩余的脑区域机械地离解在4mL生长培养基中。将来自一个或两个脑的离解组织加入组织培养盘的孔(500μl/孔)中，每个孔包含2.5mL生长培养基。细胞随后在5％(v/v)CO2中，于37℃下孵育。培养基在三天之后用2mL补充凝血酶的新鲜生长培养基替换并在此后每隔一天用2mL补充凝血酶的新鲜生长培养基喂养室管膜细胞。
在大约两周之后，细胞完全有纤毛并准备实验。为了进行实验，用1mL包含25mMHEPES的培养基MEM(pH7.4)替换生长培养基。组织培养盘放置在倒置光学显微镜台周围的恒温控制的孵育室内侧。使细胞培养物平衡直到测定培养基的温度为37℃。在这个点，使在37℃下，1ml培养基MEM中预孵育40分钟的有和没有测试化合物的重组纯化的肺炎球菌溶血素加入包含有纤毛细胞的孔中。向对照细胞中加入1mLMEM培养基。在30分钟的暴露之前和之后，用数字高速摄像机以500帧/s的速率记录摆动中的纤毛。以降低的帧速率回放记录的视频序列并通过以下公式确定纤毛摆动频率(CBF)：
结果
测量的参数是纤毛摆动频率(CBF)。加入培养物中的有纤毛细胞中的肺炎球菌溶血素诱导纤毛摆动的重度丧失或完全丧失。UL1-005(前药UL5-001的母体活性化合物)抑制由肺炎球菌溶血素诱导的对培养物中的室管膜细胞的纤毛功能的该破坏作用(图2)。
在图2中：每个时间点表示三次独立实验中，来自每个孔的十个单独纤毛的纤毛摆动频率(CBF)测量值的归一化的均值±SD。(1)对照1，仅测定培养基：符号表示用作正常纤毛摆动的参考的测定培养基中的CBF的测量值。在整个记录中没有观察到对CBF的破坏作用。(2)对照2，仅肺炎球菌溶血素：符号表示在加入肺炎球菌溶血素的孔中的CBF的测量值。在暴露于细胞毒素的5min内观察到CBF大幅下降到原始频率的0％。(3)使用UL1-005治疗：符号表示在肺炎球菌溶血素和UL1-005(1.56μM)存在下CBF的测量值。没有观察到CBF的显著丢失，显示了UL1-005抑制对脑室管膜细胞的纤毛摆动频率的肺炎球菌溶血素诱导的破坏。在对照1(仅培养基)的CBF与治疗存在下的CBF之间没有统计学差异，表明UL1-005抑制肺炎球菌溶血素的破坏作用达到了与单独对照培养基相当的程度。
结论
UL1-005抑制肺炎球菌溶血素诱导的对培养物中的室管膜有纤毛细胞的破坏作用。这预测了当前药UL6-005和UL6-006在体内转化为母体活性化合物UL1-005时，该母体活性化合物UL1-005将阻止肺炎球菌溶血素引起体内破坏。
D.用于确定适于静脉给药的A制剂的溶解性和化学稳定性测试
基本原理
非胃肠递送是本发明化合物的一个优选的给药途径。因此，制剂的水溶性和化学稳定性是本发明化合物的制药用途的重要参数。本发明的前药被设计为改进在母体活性化合物的溶液中的溶解性和化学稳定性并被优化为实现可以在与静脉给药相容的pH下在床侧并在安全盐水溶液中以高浓度重组的容易溶解且稳定的制剂。一旦经静脉给予制剂，前药在循环中会经酶裂解，释放其母体活性化合物。在F小节中证实了在血液存在下前药裂解为其相应的母体活性化合物。
以下显示了制剂中前药UL6-006和UL6-008及其相应的母体活性化合物UL1-005和UL1-012的溶解性和化学稳定性改进的实例。
实验过程
-溶解性测试
溶解性研究通过向小瓶中填充5-10mg化合物，然后加入PBS溶液或0.9％盐水以达到100mg/ml的浓度来进行。如果未观察到溶解，则连续地将溶液稀释至50mg/ml、25mg/ml和4mg/ml的浓度，直到完全溶解。
-化学稳定性评价
稳定性研究通过将1-2mg化合物溶解于DMSO(1ml)中，然后取0.4ml所生成的溶液加入37.5℃下搅拌的PBS(9.6ml)中来进行。立即取样(～0.5ml)进行HPLC分析。然后，在此后的各个时间点取另外的样品进行分析。从化合物的浓度相对于时间的降低确定半衰期。
结果
使用前药UL6-006和UL6-008及其对应的母体活性化合物获得的制剂显示于表3中。相对于前药UL6-006和UL6-008对应的母体活性化合物UL1-005和UL1-012，使用前药UL6-006和UL6-008获得更高的溶解性和增强的化学稳定性。因此，针对前药的制药用途，通过提供安全制剂来选择前药，所述安全制剂容易溶解，在高浓度下和与静脉给药相容的pH下的化学稳定性增强。
表3本发明化合物的制剂的特性
*磷酸盐缓冲盐水
E.使用小鼠肺炎模型的体内有效性测定
基本原理
该模型已经在发明人的实验室良好建立并适合于在该领域内工作的其他研究小组。使用该模型，肺炎球菌溶血素显示为对于肺炎链球菌的发病机理及其在体内的存活是必要的。使用该疾病模型，感染肺炎球菌溶血素(PLN-A)缺陷的肺炎链球菌突变体菌株的小鼠表现出(1)存活率显著增加，(2)疾病体征显著延迟和衰减，以及(3)肺部炎症和少量菌血症大幅降低(细菌从肺部渗透到循环中)。因此，该体内疾病模型构成了研究感染野生型肺炎链球菌(S.pneumoniae)并使用肺炎球菌溶血素抑制剂治疗的小鼠的疾病进展。存活率用作研究的终点参数。
实验过程：感染、治疗和疾病体征评分
可以使用8周龄或更大，体重25-30g的远系繁殖MF1雌性小鼠。使动物保持在控制温度、湿度和日长的条件下。动物自由饮用自来水并进食颗粒状食物。使用两个对照组：对照1(感染且未治疗的)、对照2(未感染而治疗的)和一个治疗组(感染且治疗的)进行体内实验。对照组1和治疗组小鼠用肺炎链球菌菌株D39经鼻感染(过程描述如下)。在完成感染之后，测定给定剂量的活菌计数(如以下所述)。随后，每六个小时，治疗组和对照组1的动物经静脉接收测试化合物，同时将单独赋形剂给予对照组1。基于Morton和Griffiths的方案[VeterinaryRecord.(1985)111,431-436]每6h评估疾病体征的进展(表4)。如果动物变为2+昏睡，则被杀死并记录时间。使用时序检验(log-ranktest)比较对照组和测试组的存活率。
表4疾病体征的评分方案
实验设计显示于图3中。上述用于肺炎链球菌感染、治疗递送和用于测定活菌计数的过程详细描述如下：
-感染的鼻内滴注
用2.5％(v/v)异氟烷，以1.6-1.8LO2/min轻微麻醉小鼠。有效麻醉的证实通过观察不到足底反射来进行。通过颈背将小鼠垂直固定就位，并使其鼻子向上。然后用无菌PBS给予感染剂量，逐滴给药到鼻孔内，使得动物在各滴之间的时间将其吸入。一旦给药完毕，将小鼠送回其笼内，背部朝下放置以使其从麻醉的作用中恢复。
-治疗的静脉给药
在37℃下使小鼠在保温箱内放置10分钟，以扩张其静脉。然后将每只小鼠单独放置在限制器内，使动物尾部暴露。用抗菌擦拭巾对尾部消毒。本发明的化合物的治疗使用小心地插入一个尾侧静脉的0.5ml胰岛素注射器每6小时经静脉给药。剂量新鲜制备并经静脉给药到动物。
-感染剂量的活菌计数的测定
活菌计数通过Miles和Misra的方法进行[J.Hyg.(1938)38732-749)。在圆底96孔微滴定板中用180μLPBS系列地稀释20μL样品，直到106的稀释度。将血琼脂平板分成六个区块，每个稀释液60μL平铺到单独区块上。使平板在37℃下，在CO2气罐中孵育过夜。次日，计数其中可看到30-300个菌落的区块中的菌落。菌落形成单位(CFU)/ml的浓度通过使用以下公式确定：
F.小鼠、大鼠或人血浆中前药衍生物向活性抑制剂的转化
基本原理
为了证实前药衍生物在血浆酶的存在下转化为母体活性化合物，将前药衍生物与小鼠、大鼠或人血浆在2h时间的5个时间点，在37℃下孵育。然后通过LC-MS/MS分析样品以获得随时间变化出现的母体活性化合物的量和随时间变化保留的前药衍生物的量。
实验过程
在小鼠、大鼠或人血浆稳定性测定中以10μM的浓度评估前药衍生物。测试化合物用DMSO稀释至10mM的最终储备浓度。出于测定的目的，制备的储备液进一步用DMSO稀释至400μM的浓度并取5μL加入195μL的小鼠、大鼠或人血浆(pH7.4)中，然后在37℃下孵育。DMSO在平板中的终浓度为2.5％(v/v)。在孵育之后0、15、30、60和120min，通过加入400μl包含0.55μM美托洛尔和1％(v/v)甲酸的乙腈使反应终止。然后使平板在4℃下，以3000rpm离心45min。将80μL上清液转移到锥形底96孔玻璃包被的平板中。在通过LC-MS/MS分析前药衍生物和活性物质之前加入40μl水。该测定应位于Leicester的发明人的要求，由合同研究组织，CyprotexDiscoveryLimited,UK进行。
结果
保留的前药衍生物和出现的母体活性化合物的定量进行如下：
(1)母体活性化合物使用以去活化小鼠、大鼠或人血浆生成的6点校正曲线定量。(2)相对于0min样品，在每个时间点保留的前药化合物的百分比由LC-MS/MS峰面积比(化合物峰面积/内标峰面积)计算。该百分比随后用于确定前药化合物相对于在时间0min的起始浓度(10μM)，在每个时间点的浓度。
前药UL6-002、UL6-004、UL6-006和UL6-008向各自的母体活性化合物UL1-005、UL1-012和UL1-027的转化的总结显示于表5中。
结论
表5中提供的结果清楚地表明了本发明的前药的治疗效果，该效果通过本发明的前药在血浆中向母体活性化合物的转化来证实。此外，前药UL6-002、UL6-006和UL6-008的理化性质有利于制备适于非胃肠递送的制剂。
表5
结论
表5中提供的结果清楚地表明了本发明的前药的治疗效果，该治疗效果通过本发明的前药在血浆中向母体活性化合物的转化来证实。除了治疗效果的证实以外，本发明的化合物的理化性质有利于制备制剂并且特别适于非胃肠递送。
在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另外要求，术语‘包含(comprise)’，和变型如‘包含(comprises)’和‘包含(comprising)’将被理解为意指包含规定的整数、步骤、整数的组或步骤的组但不排除任何其他整数、步骤、整数的组或步骤的组。
本文参考的所有专利和专利申请通过引用以其整体并入。
Claims (14)
1.一种化合物，选自：
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，选自：
2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)、
2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)盐酸盐、
2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)、
2-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-3,4-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)盐酸盐、
2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(3-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)、
((((2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)、
2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基双(4-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸酯)、和
((((2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基)双(磷酸氢二钠)。
3.一种药物组合物，包含根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物任选地与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体组合。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，包含一种或多种其他治疗活性成分。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，用作药物。
6.根据权利要求1或5所述的化合物，用于与一种或多种其他治疗活性成分组合使用。
7.根据权利要求1、2、5或6中任一项所述的化合物，用于治疗由产生成孔毒素如胆固醇依赖性溶细胞素的细菌引起的细菌感染。
8.根据权利要求7所述的用途的化合物，其中，所述细菌感染由以下细菌引起：链球菌属(Streptococcusspp.)(例如，肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、A链球菌群(GroupAstreptococci)或猪链球菌(Streptococcussuis))、梭菌属(Clostridiumspp.)(例如，产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens))、李斯特菌属(Listeriaspp.)(例如，单核细胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes))或芽孢杆菌属(Bacillusspp.)(例如，炭疽杆菌(Bacillusanthracis))。
9.根据权利要求8所述的用途的化合物，用于治疗由肺炎链球菌引起的细菌感染。
10.根据权利要求9所述的用途的化合物，用于治疗肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血症/肺炎球菌性菌血症、肺炎球菌性角膜炎或肺炎球菌性中耳炎。
11.根据权利要求7所述的用途的化合物，用于治疗选自以下的、由除了肺炎球菌以外的细菌引起的病症：气性坏疽、胃肠炭疽、吸入性炭疽、猪脑膜炎、脑炎、败血症/菌血症和肺炎。
12.根据权利要求5至11中任一项所述的用途的化合物，其中，所述化合物与一种或多种其他治疗活性成分(例如，一种或多种抗微生物剂或免疫调节剂)联合给药。
13.一种治疗由产生成孔毒素如胆固醇依赖性溶细胞素的细菌引起的细菌感染的方法，其包括将有效量的根据权利要求1、2、5或6中任一项所述的化合物给药有需要的受试者。
14.一种制备如权利要求1中所定义的化合物的方法，包括：
使式(I)的化合物与a)3-((膦酰氧基)甲基)苯甲酸)或其受保护的衍生物如其二叔丁基保护的衍生物反应，如果需要，接着去保护，或
使式(I)的化合物与b)式LG-C(O)-Rc的化合物反应，其中，LG是离去基团如氯基且Rc是-C(CH3)3或-CH(CH3)2；以及
任选地形成其盐或溶剂化物，
其中，Ra和Rb对应于权利要求1所述的化合物的2位取代基和5位取代基。
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