PT89236B

PT89236B - Processo para a preparacao de compostos beta-lactamicos

Info

Publication number: PT89236B
Application number: PT89236A
Authority: PT
Inventors: Nigel John Perryman Broom; Gerald Brooks; Steven Coulton
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-12-16
Publication date: 1993-07-30
Also published as: JPH02287A; DE3888127D1; DK702488A; GB8729613D0; ATE102206T1; AU2693188A; KR890009938A; US4923856A; AU621846B2; DE3888127T2; NZ227355A; EP0321186A1; ZA889397B; CA1302402C; DK702488D0; EP0321186B1; PT89236A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento diz respeito para a preparação de compostos de fórmula

BEECIIAM GROUP p.l.c.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS BETA-LACTÂMICOS

e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus esteres hidrolisáveis in vivo, na qual R indica um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo hidrolisável in vivo; e a linha ondulada indica a posição isomérica Ξ ou Z.

Estes novos compostos exibem acção inibidora de j3-lactamase e têm propriedades antibac terianas.

processo de preparação consiste em se tratar um 6-halopenem com um aldeido de fórmula (IV):

R°O-CH₂-CH₂

CHO (IV) em que R° é um grupo protector de hidroxi, seguido, se for caso disso, por eliminação redutora, remoção do grupo protector de hidroxi e esterificação.

Este invento diz respeito a novos compostos B-lactam e em particular a novos 6-(metileno subs tituido )penenis os quais tèm propriedades inibidoras e antibacterianas B-lactamase. Os compostos são portanto úteis no tratamento de infecções antibacterianas em seres humanos ou animais, quer sós ou em combinação com outros antibióticos.

A Publicação da Patente Europeia No.EPO 154 132A (Beechajn, publicada em 11 de Setembro de 1985) (os conteúdos da qual são aqui incorporados para referência) descreve compostos de fórmula geral I, os quais apresentam acção inibidora p-lactamase e actividade sinergistica:

e seUs sais farmacêuticamente aceitáveis e esteres hidrolizáveis in vivo, aos quais um de R' e R indica hidrogénio,

2 o outro de R e R‘~ indica um anel hete ro-arcanalt ico de cinco membros não substituído ou substituído, ligado através de um seu átomo de carbono e tendo um hetero-átomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre e tendo adicionalmente de um a três átomos de azoto, e

O

R indica hidrogénio ou um grupo orgânico.

Tais compostos estão vaníajosanon te na forma cio isómero-5R, isto é, na forna da estrutura IA:

R

IA

Entre os compostos descritos na

SP O 154 132Λ estão os compostos de fórmula ,;eral I nos 12 1 quais R ou R , preferivelmente R , indica um jrupo triazolil, especialmente num grupo 1-substituido-1,2,3-triazo1-4-il, e o outro de R e R indica hidrogénio, liais especifi camente, a referida publicação descreve o composto de fórmula geral IA na qual R^^- indica um grupo 1-meti1-1,2,32 3

-triazol-4-il o cada um de R e R^ indica hidrogénio, nomeadamente :

ácido (5R)-6-(1-meti1-1,2,3-triazo1-4-i1-meti leno)penem-3-carboxilico, bem como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis o esteres hidrolizáveis in vivo.

Outras formas cristalinas e hidratadas daqueles compostos e seus sais são descritos na Publicação da Patente Europeia No. EP 0 210 S14a (Beecham; publicada em h de Fevereiro de 1987) (os teores da qual são aqui

-re-

incorporados para referência).

Outros detalhes de esteres e sais apropriados dos compostos de fórmula geral I, e também detalhes de métodos de preparação dos compostos e a maneira da sua formulação em composições farmacêuticas que os usam para tratamento terapêutico, são apresentados no No. ΞΡ 0 154 132A.

Métodos melhorados de preparação de compostos do fórmula geral I são descritos na Publicação da Patente Europeia No. EP 0 232 966a (Boecham, publicada em 19 de Agosto de 1987) (os conteúdos da qual são aqui incorporados para referência).

Foi agora observado que·ο 6-/Ϊ-(2-hidroxie til)-1,2,3-triazo1-4-i1-metileno7penom apresenta actividade melhorada quando comparado com os compostos préviamento descritos, e aquele composto pode também utilmente ser fornecido na forma do pró-drogas.

Por consequência, o presente invento fornece um composto de fórmula geral II /N

RO-CH-,-CH_n-N N ^{2 2} w

CH

Nx__

I I //— N II ou um seu sal farmacôuticanontc aceitável ou éster hidrolizável in vivo no qual

R indica um átomo de hidrogénio ou um grupo acil hidrolizável in vivo;

e a linlia ondulada indica a posição isomórica E- ou Z0 grupo acil R é hidrolizáve1 in vivo tal que por administração do composto a um doente, o grupo ester Ro- hidroliza-se no corpo humano para produzir o composto pai hidroxietiltriazolil. Assim, os compostos nos quais R indica um grupo acil são pró-drogas do composto no qual R indica hidrogénio, e seus sais o ésteres.

grupo acil hidrolizáve1 in vivo indicado por R pode apropriadamente ser um grupo fornil, um grupo alcanoil, especialmente um grupo (C^ alcanoil, o qual pode sor opcionalmente substituído, ou um grupo arilcarboni1, especialmente um grupo benzoil, o qual pode opcionalmente ser substituído.

Exemplos de substituintes opcionais apropriados para os grupos alcanoil e arilcarbonil acima indicados incluem (C^ ^)alquil, (C_o ^)alquenil,

sulfinil, (C₁_^ )alquilsulfonil, heterocicliltio, ariltio, sulfamoil, carbamoil, amidino, guanidino, nitro, halogéneo, sais carboxi, ésteres carboxi, grupos arilcarbonil e heterociclilcarbonil.

Quando qualquer de tal constituin te é ou inclui uma metade de sal carboxi ou ester carboxi, tal substituinte é apropriadamente um sal farmacêuticamente aceitável ou esier farmaceuticanente aceitável.

O termo hetei'ociclil conforme aqui usado inclui anéis aromáticos e não-aromáticos, únicos ou fundidos, contendo ate quatro hctero-átomos em cada anel seleccionado entre oxigénio, azoto e enxofre, cujos anéis podem ser não substituídos ou substituídos por até três grupos seleccionados entre os grupos halogéneo, (Cχ_)alqui1, (C^ g)alcoxi, halo (Cχ_) alqui1, hidroxi, amino, carboxi, (C^ &)alcoxicarbonil (c^ )alcoxicarboni1 (Οχ ^)alquil, aril, (θχ ^)alquiltio, ariltio, mercapto e oxo

O termo aril conforme aqui usado inclui fenil e naftil, o qual pode ser não substituído ou substituído por até cinco, preferivelmente até três,

Sais farmaceuticamente apropriados aceitáveis e esteres hidrolizáveis in vivo dos compostos de formula geral II são aqueles metades sais e ester descritas na EP 0 15^ 132A acima mencionada.

Exemplos de grupos ester hidrolizáveis in vivo apropriados incluem grupos acetoximetil, pivaloiloximeti 1, b^-acetoxietil, bé-acetoxibenzil, x- pivaloiloxietil, etoxicarboniloximetil, £>(-etoxicarboniloxietil, dimetilaminometil, dietilaminometil, ftalidil e dimetoxiftalidil.

Exemplos de sais farmacêutica-8-

mente aceitáveis apropriados do jrupo ácido 3-carboxilico do composto de fórmula II inclui sais metálicos, e.g. sais de alumínio, sais de metal alcalino (e.g. sais do sódio ou potássio), sais de metal alcalino terroso (e.g. sais de cálcio ou magnésio), sais de amónio, e sais de amónio substituído, por exemplo, aqueles com alquilaminas inferior (e.g. trieti lamina), hidroxi-alquilaminas inferior (e.g. 2-hidroxietilamina), di(2-hidroxietil)amina ou tri ( 2-liidrox etil)amina, cicloalquilaminas (e.g. diciclohexilamina), ou com procaina, e também dibenzilamina, N,u-dibenziletilenodiamina, 1-efenamina, N-etilpiporidina, K-benzi1-B-fenetilamina, dihidroabietilamina, N,N'-bishidroabietiletileno-diamina, bases do tipo piridina (e.g. piridina, colidina e quinolina), e outras aminas as quais foram ou podem ser usadas para formar sais com peniclinas.

Os compostos de fórmula geral II e também os seus sais e ésteres podem existir em duas formas ópticamente activas e deve subentender-se que ambas tais formas bem como as suas misturas racomicas estão conti das no presente invento.

Acredita-se que a forma mais acti va é a da estrutura IIA:

/N M

RO-CH_?-CH- NN

XΓ1 (

CH %>

IIA

N \

CO₂H

na qual R e como acima definido.

Alem disso, os compostos de fórmu geral II e também os seus sais e ésteres podem existir em duas formas isomóricas no grupo metileno, isto e na posição-8, nomeadamente as formas isomóricas E- e Z-. 0 isóme ro Z- é proferido como sendo geralmente a forma mais activa.

Os compostos de acordo com o invento incluem:

ácido (5n)-(z)-6-/1-(2-acetoxietil)-l,2,3-triazol-4-il-metilono/penem-3-earboxilico, ácido ()-(Ζ)-6-/1-(2-trimetilacetoxieti1)-1,2,3-triazol-4-ilmetileno/penem-3~carboxilico;

ácido (5H)-(z)-6-(1-/2-(3-carboxilpro panoiloxi)-etil/-1, 2,3-triazo1-4-ilmetileno)penem-3-carboxilico;

e ácido (5n)-(z)-6-/Ϊ-(2-hidroxietil)-1,2,3-triazo1-4 -ilmetileno7penem-3-carboxilico;

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável ou seu éster hidrolizável in vivo.

Exemplos de compostos individuais de acordo com o invento incluem:

(5R)-(z)-6-/1-(2-hidroxietil)-1,2,3-triazo1-4-ilme tileno/ penem-3-c arbox.ilato ;

-10(5R)~(z)- 6-/1- (2-hidroxiet i 1)-1,2,3- triazo 1-4-iImoti leno/ penein-3-carboxilato de saíio monohidratado ;

(5R)-(z)-ó-/l-(2-acetoxietil)-l,2,3-triazo1-4-limetileno/ penem-3-carboxilato de sódio, (5R)-(Z )-6-/1-(2-trimetilacetoxieti1)-1,2,3-triazo1-4 -ilnietileno7penem-3-cai'boxiltao de sódio; e (5R)-(Z)-6-(1-/2-(3-carboxilatopropanoiloxi)eti1/-1,2,3-triazol-4~ilmetileno)penem-3-carboxilato dissódico.

Os compostos do acordo com o invento são vantajosamente fornecidos na forma cristalina, a qual também nalguns casos estará na forma hidratada.

Um composto de fórmula geral II dada acima, e mais particularmente tal composto em que R indica um átomo de hidrogénio, pode ser preparado usando os métodos descritos na EP 0 232 966a acima descritos .

Em particular, tais compostos podem ser preparados usando o processo descrito como Via F naquela publicação em que 12

R indica a metade

III

na qual o grupo hidroxi pode sor opcionalmente protegido.

Assim, um 6-lialopenem pode reagir com um aldeido de fórmula r°o-ch₂-ch₂

CHO

IV na qual R° indica um grupo de protecção hidroxi;

e, se R° não corresponde ao grupo R desejado submetendo subsequentemente o produto a eliminação reductiva e remoção do grupo de protecção hidroxi para obtermos compostos de fórmula geral (li) nos quais R indica um átomo do hidrogénio, e a seguir se o desejarmos esterificação numa maneira convencional para obtermos um composto de fórmula geral (li) no qual R indica um grupo acil.

Exemplos de grupos de protecção hidroxi apropriados R° incluem os grupos tritil (trifenilmetil), dimetoxitritil (4,4¹-dimetoxitrifenilmeti 1), trimetoxitritil (4,4' . 4-trimetoxitrifenilmeti1), trimetilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsili1, bonziloxicarbonil jj-rie toxibenziloxicarboni 1, 2- (trimetilsilil )etoxicarbonil, acetoniloxicarbonil e aliloxicarbonil.

Alem disso, cm certos casos, o desejado grupo R acil hidrolizável in vivo pode ser usado como o grupo R° de protecção hidroxi, por exemplo um grupo formil ou ura grupo acetil.

-12Um aldeido de fórmula geral IV pode, por exemplo, ser convencienteaente preparado a partir de um alquil 1-(2-hidroxioti1)-1,2,3-triazo1-4-carboxilato (preparado de acordo cora o método do S.M. 3poj anovic , Collect. Czeck. Chem. Coram., 1967, 3² , 2155) por redução do grupo carboxílato num grupo álcool primário, e a seguir oxidação na função aldeido desejada, com o grupo R° de protecção hidroxi sondo introduzido numa maneira convencional, por exemplo por reacção com cloreto di- ou tri-metoxitritil, ou inicialmente ou após formação da função aldeido.

Após a reacção do aldeido de fórmula IV com o 6-halopenem, e eliminação rcductiva subsequente do haloliidrin assim formado, para obtermos um 6-metileno-penom, como descrito na 2P 0 232 9ó6à, o grupo de protecção hidroxi pode (ou menos que se iguale ao desejado grupo R acil hidrolizáve1 in vivo ) ser removido numa maneira convencional, por exemplo por hidrólise acidica ou, no caso de grupos de protecção silil, por tratamento com fluoreto de tetra-n-butilaraónio/ácido acético ou tetrahidrofurano, para obtermos o composto desejado de fórmula II na qual R indica hidrogénio.

composto hidroxi assim obtido pode também ser esterificado numa maneira convencional para obtermos compostos de fórmula II na qual R indica um grupo acil.

Alternativamente, o grupo acil R desejado podia ser introduzido no aldeido (substituindo qualquer grupo de protecção inbial R°) antes da sua reacção com o 6-halopenem.

Como previamente indicado, o composto hidroxietil de acordo com o invento (R=Il) tem

actividade inibidora p-lactamase, e ele o as pro-drogas são úteis no tratamento de infecções bacterianas.

Por consequência o presente invento também fornece um método de tratamento de infecções bacterianas o qual compreende a administração a um ser hu mano ou animal e:n necessidade de uma quantidade antibaetcrialmente efectiva de uma quantidade inibidora ^-lactanase de um composto de fórmula geral II.

Vantajosamente, o referido composto ó administrado ao referido ser humano ou animal em conjunção com a administração anterior, simultânea ou subsequente de uma penicilina, cefalosporina ou outro antibiótico^- lactarnase.

Por consequência, de acordo com um aspecto adicional, o presente invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto do acordo com o invento em mistura ou conjunção cora um suporte farniacêuticamonte aceitável. A composição pode também compreender uma penicilina, cefalosporina ou outro antibiótico ^-lactam

Detalhes da formulação de tais composições e uso de composto de acordo com o invento são apresentados na EP 0 15^ 132A.

Os exemplos seguintes ilustram o presente invento. Todas as temperaturas referidas nos exer.ipios sao em C.

Esquema 1 seguinte indica o esquema reaccional através das Preparações 1 a 'f e Exemplo l(a)-(c). Nas fórmulas no Esquema 1:

DhT indica 4,4'-dimetoxitriti1, e pMB indica g-aetoxibenzil.

Esqueina 1

EtO CC =N ² I

CHO

Preparação 1

HO

protecção

Preparação

CKTO

A\

N _N

LiAlH

Preparação

DMTO

CO₂ Et

EMPO

hidroxidesprotecção & separação

Exemplo Hb)

„ CO Na isomero Z 2

I

PREPARAÇÃO 1

Et i1 1-(2-Hidroxi o t i 1) -1,2,3 triazo1-4-carboxilato

Uma solução (Ó0 ml, 1 mole) em metanol (Ç20 ml) ácido fórmico ate obtermos um pll de uma solução de X-formildiazoacetato de etano 1amina

5° foi tratada com

Juntamos de otil (em aproximadamente 0,3 mole) em metanol (Ç20 ml) e foi agitada à temperatura ambiente durante dois a seguir bruto, a mistura dias. A mistura foi a seguir evaporada, juntamos clorofórmio (1 litro) e a seguir água (200 ml) e a mistura foi tratada com bicarbonato de sódio até atingirmos um pll 7.

As fases foram separadas e a fase aquosa saturada com cloreto de sódio e extraída com clorofórmio (6 x Ç00 ml). 0 conjunto das fases orgânicas foi seco (MgSOj ), seguir dissolvido filtrado e evaporado. 0 resíduo foi a em tolueno (aproximadamente 100 ml). 0 só lido cris talino resultante foi filtrado, lavado cora éter e seco para obtermos o composto em titulo (41,6 g) como um sólido ; <C> max (nujol) 3320, 314o, 1725 cm^-1; ^ (CDC1^ ) , 1,38 (3H, t, J 7,5Hz), 4,00-4,80 (7H, m, torna-se 6ll, m sobre D₂0 de permuta), 8,4θ (UI, s). Este material era suficientemente puro para progressão sintética adicional.

* 'η .C ΛΟ

1-/2-(4,4’-Dimotoxitritiloxi)etil/-1,2,3-triazo1-4-carboxilato de etil

Uma solução do produto da Preparação 1 (20,3 s) cra diclorometano seco sequencialmente tratada com trietilamina ( 2 00 ml) a 5 ° foi (15,’l ml) e cloreto de 4,4'-dimetoxitritil (37,^ g). A mistura reagente foi aquecida à temperatura ambiente e, após acetato de etil (SOO ml). A mistura foi água salgada, o a seguir seca (llgSO^) e hora juntamos lavada com HC1 0,2N evaporada.

residuo foi cromatografado sobro silica eluindo com misturas do acetato de etil/hexano para obtermos o composto em titulo como um sólido amorfo (41,2 g); Ç> max (CIICl^) 1725 cm ¹; ( CDC1 ) , 1,4θ (311, t, J 6,5 II ), 3,^1-3,80 (m) 3,ÓS (s) sobreposto (em conjunz to SI1), 4,35-^,69 (^;III, m), 6,82 ('lll, d, J 9,0 II ), 7,25 z (4;i, d, J 9,0 IIz), 7,30 (5H,s), 8,22 ( III, s).

PRE PAR AÇÃO 3

1-/2-(4,4¹ -Dimetoxitritiloxi )eti 17-4-hidroximeti 1-1,2,3-triazo1

Uma solução do produto da Preparação 2 (4o g) em tetraliidrofura.no (400 ml) a 5° sob argon foi tratada com liidreto de alumínio c litio (4,67 g). Após 30 minutos ò banho de arrefecimento foi removido e após mais uma hora juntamos cuidadosarnento mais água (175 ml). 0 gel resultante foi tratado com acetato de etil (2 litros) e filtrado. 0 filtrado foi lavado com água e água salgada, o a seguir seco e evaporado. 0 resíduo foi croraatografafo sobre silica eluindo com misturas de acetato de etil/liexano para obtermos o composto em titulo (34,5 g) na forma de sólido amorfo; (CDCip 2,93 (lH,bs), 3,30-3,55 (211,m), 3,77 (6ll,s), 4,30-4,60 (211, m), 4,89 (211,s), 6,83 (4l-i, d, J 9,0 Hz), 7,23 (4n, d, J 9,0 IIz), 7,27 (5H, bs), 7,67 (l!I,s).

PREPARAÇÃO 4

1-/2-(4,4¹-Dimet oxitri tiloxi)etil/-1,2,3-triazo1-4-carboxaldeido

Uma solução do produto da Preparação 3 (34,5 g) em benzeno (600 ml) foi tratada com dióxido de manganésio (48,3 g) e a mistura foi rofluxada com provisão para a remoção azeotrópica de água (aparelho Dean and Stark contendo peneiros moleculares 4a) durante

horas. A mistura reagente foi diluida com dic lorome t cuno (1,5 litros) o filtrada através de liiose lgelir, lavando bem o tampão com diclorometano. 0 filtrado foi evaporado e cronr tografado sobre silica eluindo com misturas de acetato de etil/hexano para obtemos o composto em titulo (27 g) como um sólido amorfo.

ò>max (CIIC1 ) 1705 cm“¹; (CDC1₃), 3,00 (211, t, J 4,5 H_z),

3,76 (6h, s), 4,50 (211, t, J 4,5 IIz), 6,81 (4h, d, j S,5 Hz), 7,22 (4H, d, J 8,5 IIz), 7,29 (5Π, s), 8,21 (lll,s), 10,15 (lH,s).

EXEMPLO 1 (a) (5P) p-Metoxibenzil 6-(1-/2-(4,4'-Dimetoxitritiloxi)eti1/ -1,2,3-triazo1-4-limetileno)penem-3-carboxilat o

Uma solução de difenilamina (6,03

g) em tetrahidrof urano seco (ΊΉΕ) (150 ml) a -H.O°C sob argon foi tratada com uma solução de n-butil litio (1,5M; 21,8 ml) em hexano. Após 10 minutos a mistura reagente foi arrefecida a -78^ρ e tratada sequencialmente com uma solução de (5P,6s) g-motoxibenzil ó-bromopenem-3-carboxilato (11,35 g) (EP 0 232 966 A) em THF (50 ml), a se guir uma solução do produto da Preparação 4 (13,5 g) em ΙΊΙΕ (50 ml) e finalmente anidrido acético (9,61 ml). 0 banho de arrefecimento foi removido e deixamos a mistura reagento atingir a temperatura ambiente. A mistura reagente foi a seguir diluida com acetato de etil (1 litro), lavada com solução saturada de bicarbonato de sodio, e água salgada, e a seguir seca (MgSO^) e evaporada.

residuo foi dissolvido em ditnetilformamida (200 ml) e tratado com cloreto de amónio (4,6 g), dicloreto de N,X,N',N’-tetrametiletilenediamina (-1,09 g) e zinco em pó (5,32 g), o a seguir diluido com acetato de etil (1,5 litros) lavado com HO 1 0,2N (1 litro), água (1 litro), solução saturada de bicarbonato de sódio (500 ml) e água salgada (500 ml), e a seguir seco (lígSOj ) e evaporado. 0 residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com misturas de acetato de etil/liexano para obtermos uma mistura 1:5 de isómeros E e Z do composto em titulo como um sólido amarelo amorfo )13,75 g); 6» max (CIICl^) 1780, 1710, 1615 cm^-1;^ (CDCl^) inter alia 6,43 C/5 H, s, C5-H; isómero E), 6,63 (4/5 H, d, J 0,8 IIz, C5-H; isómero Z), 7,81 (4/5 II, s, C5’-H; isómero Z/, 3,92 (/5 II, s, C5'-H; isómero E).

EXEI-IPLO 1 (b) (5P) p-Metoxibenzil 6-/Ϊ-(2-Hidroxieti1)-1,2,3-triazo1-4—ilmetileno)penem-3-carboxilato

Uma solução da mistura de produtos de Exemplo l(a) (13,75 g) em diclorometano (1 litro) a

5-C sob argon foi tratada com ácido fórmico (27,5 ml). Após 1 hora juntamos água (300 ml), seguida por uma solução de hidróxido de sódio (27,5 g) em água (50 ml).

pll da camada aquosa foi ajustado a pTI 9 pela adição de mais solução de hidróxido de sódio. Λ fase orgânica foi separada, lavada com água (200 ml), água salgada (200 ml), e a seguir seca (llgSOj ) e evaporada. Em repouso observamos que o residuo cristalizou, juntamos ace-21-

tato do etil (100 ml) e a mistura foi aquecida. 0 sólido cristalino resultante (1,89 g) foi recolhido por filtração e seco. Este material foi identificado como o isómcro-Z do composto em titu lo; mp 137-140° ( agulhas amarelas de acetato de etil); /|jé 7^θ ⁺ ^20° (c 0,5 em DMSO); \ max (2/) CHCl_o/Et0H), 2SS nm (<£ 25100 );Omax (nujol) 3500, 1780, ló95cm ; 3) (d^-DMSO) 3,70-3,85 (m) sobreposição 3,76 (s) (em conjunto 5H), 4,47 (2H, t, J 5,2 IIz), 5,09 ( UI, t,J

5,2 IIz), 5,16 (2II,s), 6,67 (1H, d, J 0,8 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,35 (s) sobreposição 7,37 (d, J 8,3 Hz) (em conjunto 3H), 7,73 (UI,s), 8,42 (lH,s).

(Observado 0, 55,1; II, 4,3; N, 13,7; S, 7,7.

C₁₉II₁₈N_ítO₅S precisa de C, 55,1; II, 4,4; N, 13,5; S, 7,7^)

Os licores mãe foram concentrados e cromatografados sobre silica eluindo com misturas de acetato de etil/hexano para obtermos uma mistura dos isómeros E- e Z do composto em titulo. Obtivemos uma quantidade adicional (O,86 g) do isómero -Z por cristalização cuidadosa desta mistura a partir de acetato de etil/hexano. A eluição continuada da coluna originou o isómero-Z do composto em titulo (1,19 g).

Uma amostra pura do isómero-E do composto en titulo foi obtida por cromatografia cuidadosa das fraeções mistas sobre silica eluindo com misturas de acetato de o ti1/clorofórmio; mp 16θ-2° (lâminas amarelas de acetato de etil); 283° ( c 0,5 em OHSO ) ; ^< inax (2/. CHC1₃/ETOII) 297 nm ( t _m 19300), 350 (2, 100)_;cAmaX (nujol) 3300, 17Ó0, 1710 cm ¹;^(dg-DHSO), 3,70-3,83 (m) sobreposição 3,76 (s) (em conjunto 5H), 4,50 (2H, t, J 5,2 IIz), 5,0S (III, t, J 5,2 Hz), 5,15 (2H,s), 6,53 (UI, s), 6,95 (211, d, J 8,7 Hz), 7,23 (llí,s), 7,36 (21I, d, J 8,6 Hz), 7,82 (lll,s), 8,74 (lH,s). (Observado c, 55,1; II, 4,6; n, 13,3;

S, 7,9. ^ci9^HlS^N'í°5^S P^{recisa de c}> 55,1; II, 4,6; 13,5;

S, 7,7%).

EXEMPLO l(c) (5P)-(z)-6-/l- ( 2-hidroxietil )-1,2,3- triazo 1-4 -ilmet ileno/ penem-j-carboxilato

Dissolvemos p-metoxibenzil (5^)- ( Ζ )- 6-/Ϊ- ( 2-liidroxiet i 1 )-1,2,3- tri az o 1-4 -i lme ti leno/peneni-3-carboxilato (3,0 g) em diclorometano (225 ml) e juntamos durante um período de 10 minutos, a uma solução agitada de tricloreto de alumínio (2,43 g) em diclorometano (1S ml) e aniso 1 (72 ml), a -4o°C durante mais 10 minutos. Junta mos então uma solução de hidrogeno fosfato dissodico (ο,5M;

246 ml), removemos o banho de arrefecimento e a suspensão resultante foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 15 min.

A suspensão foi filtrada através de Celite, e bem lavada com água. A camada aquosa foi lavada com éter, separada θ cuidadosamente ajustada a pll 2,0, pela adição, com agitação de ácido sulfurico 2N. A solução resultante foi arrefecida num banho de gelo durante 15 min; antes da filtração através do papel de filtro de fibra do vidro de grau grosseiro. 0 sólido foi lavado com água arrefecida com gelo (antes de sor suspenso em água (200 ml).

A suspensão resultante foi cuidadosamente ajustada a pll 7,0 por adição cuidadosa de solução de hidróxido de sódio Ο,ΙΝ. A solução foi filtrada

através de papel de filtro de fibra do vidro e liofilizada para obtermos o composto em titulo como un sólido amarelo com penugem (1,46 g ),>max (H₂0) 281 nm (£ 23935), /(½7^° + + 423° (c 1,0, n₂0).

EXEMPLO 1 (d) (5L)~(^z)-6-/1- (2-hidroxietil)-1,2,3-tniazo 1-4-i l-motilono/ penem-3~carboxilato de sódio monohidratado

Uma amostra do produto do Exemplo 1 (c) (400 mg) foi dissolvida em água e purificada por cromatografia de coluna sobre HP 20SS, eluindo com água. As fracções da coluna foram controladas por espectroscopia u.v., o juntamos as fracções contendo o produto desejado e a solução foi evaporada ate um pequeno volume. 0 produto foi a seguir precipitado pela adição de excesso de isopropanol. 0 sólido amarelo resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetona e seco in vacuo. 0 composto em titulo foi assim obtido cor.io um sólido cristalino amarelo (270 mg), λ max (11.,0 ) 366 (£1S79), 283 nm ( £ 212 60 ) ; max (I33r) 3386 (amplo), 1756, 16S8 , 1599 cm¹; /χ7 |°+ 439° (c 1,0, II₂0); H (d₂0) 3,98 (211, t, J 5,0 IIz), 4,56 (2H, t, J 5,0 IIz) 6,61 (111, d, J 0,6 Hz), 7,o4 (1II,s), 7,21 (lll,s), 8,24 (lll,s), (Observado: C, 39,7; II, 3,1; X, 16,35; s, 9,65; Na, 6,95. C^II^N^O^SN^. pnocisa de: C, 39,5;

II, 3,3; x, 16,75; s, 9,6; Na, 6,9%).

EMUMPLO 2 ( 5U)- ( Z )-6-/Ϊ- (2-acctoxietil)-1,2,3- triazo 1-4-ilmotilono7 penera-3-carboxilato de sódio

Juntamos anidrido acético ( 0,12 ml, 1,2 mmol) a uma solução contendo je-mctoxibonzi 1 (5R)~ -(Z)-6-/Ϊ-(2-hidroxie til)-l,2,3-triazo1-4-ilme tileno/penem-3-carboxilato (0,21 g; 0,5 mmol) (Exemplo 1 (b) ), trieti_l amina (θ,16 ml; 1,2 mmol), 4-dinietilar.iinopiridina (quantidade catalítica) e diclorometano (50 ml). Após 15 min., a 20?C, a solução resultante foi lavada com ácido cítrico 5% aquoso, cloreto de sódio aquoso saturado, bicarbonato de sódio aquoso saturado e de novo com cloreto do sódio aquoso saturado, seca (íígSO^), e evaporada sob pressão reduzida para obtermos um óleo amarelo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com misturas de acetato de etil/lioxano para obtermos u-nictoxibenzi 1 (5E)-(z)~ -6-/Ϊ-(2-acotoxie ti 1)-1,2,3-triazo1-4-mo tilono7pcncm~3-carboxilato como um óleo amarelo, 0,22 g ( 9 6/) ; 7) ppm (CDC1₃) 2,0 (3H,s), 3,8 (311, s), 4,6 (4ll,m), 5,2 (2II,s), 6,6 (lH,s), 6,9 (211, d, J allz ), 7,1 (lH,s), 7,3 (lU,s), 7/í (2H, d, J, 9Πζ), 7,9 (Uí,s).

Uma solução deste composto (θ,22 g; 0,5 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionada a uma solução contendo cloreto de alumínio (ill) (0,2 g; 1,6 mmol) diclorometano (2 ml), e anisol (4 ml) a -4o?C. Após 20 min., a -40?C, juntamos liidrogeno fosfato dissódico aquoso (θ,5 I-í; 40 ml, 20 mmol). A mistura resultante foi filtrada e separad e a parto aquosa lavada duas vezes com éter, e a seguir evaporada sob pressão reduzida e o resíduo resultante purifi cado por cromatografia sobre IIP 20-55, eluindo com misturas aquosas de acetona. Fracções de coluna apropriadas foram

evaporadas sob pressão reduzida, os rosiduos resultantes dissolvidos ei.: água, ajustados a pll 7 θ socos por congelação, para obtermos o composto em titulo como um pó amarelo 0,10-0,11 g (55-61%); /^<7p⁰ = + 380° (c, 0,1, ΙΙ_ρ0 ) ; Ό raaX (KBr) l/40, 1600 cm¹;\max (li_p0 ) 281 (€_n 22ÓC0 ) e 3^4 (g^ 1800 ) nm; ^ppm (D^O) 2,0 (3II,s), 4,5 (211, t, J 5Hz ), 4,8 (211, t, J 5Hz), Cá (lH,s), 7,0 (UI,s), 7,2 (111, s), 8,3 (lH,s).

EXEMPLO 3 (5R)-( Z)-6-/1-(2-trimetilacetoxieti1)-1,2,3-triazo1-4-i1rnetileno7penem-3~carboxilato de sódio

Usando um processo análogo ao do Exemplo 2, utilizamos cloreto de Crime ti lace ti 1 (θ,14 ml; 1,2 mmol) para preparar p-metoxibenzi1 (5π)-(ζ)-/ΐ-(2- triínet ilacetoxietil ) - 1,2,3-triazo 1-4-ilme tilono/psuem-3-carboxilato como uni óleo amarelo; 0,16-0,17 g (67-71%); ^ppm (CDC1₃) 1,2 (q Ií,s), 3,8 (3II,s), 4,5 (4ll,m), 5,2 (2II,s), 6,6 (III,s), 6,9 (211, d, J 9Hz), 7,1 (lH,s), 7,3 (lll,s), (2II,d, J 9Hz), 7,8 ( III, s ) .

Este foi convertido, analogamente ao Exemplo 2, no composto em titulo, obtido como um pó amarelo; 0,18 g de ester originaram O,O4-O,O8 g (28-53%); /0ζ7ρ°= + 254° (c, 1, H o);^max (KBr) 1760, 1730, 16θθ cm^-1; Xmax (lI_p0) 2S2 ( £ 20 000) e 368 (í 2000) nm;

ppm (D_p0) 1,1 (9H,s), 4,5 (2II, t, J 5H₂), 6,6 (lll,s), 7,0 (lll,s), 7,2- (lH,s), 8,3 (1H,s).

EXEEPLO 4 ( 5R ) - ( Z ) - 6- ( 1-/2 - (3-carboxilatopropanoiloxi )eti1/-1,2,3-triazo1-4-iImo ti leno)penem-3-c arboxilato dissódico

Usando um processo análogo ao do Exemplo 2, utilizamos cloreto de 2-(p-metoxibenziloxicarbonil)propanoil (0,29 g; 1,2 mmol) para preparar p-metoxibenzil (5R) - ( Z )-6- ( 1-/2-( 3me toxibenzi loxicarboni lpropanoi_l oxi)e ti 17-1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato como um óleo amarelo; 0,36 g (95$); ^ppm (CDCl^) 2,6 (4ll, s), 3,8 (6h,s), 4,5 (4h, bs), 5,1 (2ll,s), 5,2 (2II,s), 6,6 (III,s), 6,9 (211, d, J 9Hz), 7,0 (lll,s), 7,1 (lH,s), 7,3 (lll,s), 7,4 (211, d, J 9Hz), 8,0 (111,s).

Este foi convertido analogamente ao Exemplo 2, no composto em titulo, obtido na forma de losangos cor de laranja; 0,64 g de ester originaram 0,034 g (8$); /^ó7q°- + 235° (c, 0,2, II₂0) ; max (KBr ) 1770, 15S0 cm S^ppm (^D2°), ² ’ ^^2I1» ^t» — &^Iz), 2,6 <211, t, J óHz) ,

4,5 (211, t, J 5Hz), 6,7 (III,s), 7,0 (lll,s), 7,2 (III,s), 8,3 (1II,_S).

Claims

REIVINDICAÇ Õ E S:

1^. - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral II:

ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável ou de um seu éster hidrolisável in vivo na qual R indica um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo hidrolisável in vivo; e a linha ondulada indica a posição isomérica Ξ ou Z, caracterizado por compreender o tratamento de um 6-halopenem com um aldeído de fórmula (iv):

r°o-ch₂-ch₂

CHO (IV)

-2Sna qual R° indica um grupo protector de hidroxi; e, se R° não corresponder ao grupo R desejado, se submeter subsequentemente o produto a eliminação redutora e remoção do grupo protector de hidroxi para se obter compostos de fórmula geral (li) nos quais R designa um átomo de hidrogénio, e a seguir, se desejado, se esterificar numa maneira convencional para se obter um composto de fóm;ula geral (li) na qual R designa um grupo acilo.
2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R° ser um grupo trifenilmetilo, 4,4’-dimetoxitrifenilmetilo, 4,4',4-trimetoxitrifenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, benziloxicarbonilo, £-metoxibenziloxlcarbonilo, 2-(trimetilsili1)etoxicarbonilo, acetoniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, formilo ou acetilo.
3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por R ser um grupo formilo, um grupo alcanoilo opcionalmente substituído ou um grupo arilcarbonilo opcionalmente substituído.
4?. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser um grupo (C^ ^alcanoilo opcionalmente substituído ou um grupo benzoilo opcionalmente substituído.
5-. - Processo de acordo com a reivindicação 3 ou com a reivindicação 4, caracterizado por o substituinte para o grupo alcanoilo ou para o grupo arilcarbonilo ser seleccionado entre um ou mais dos grupos seguintes: (θ_χ_₆) alquilo, (C_£_₆)alquenilo (C_o_₆)alquinilo, (C^_?)cicloalquilo, )cicloalquil(C₁_ )alquilo , aril, ari 1- (0_χ_₆ )alquilo , )alcanoilo , (g )alcanoiloxi , he- terociclilo, amino, (C₁ )alcanoilamino, (mono ou di)-(C₁ )alquílamino, hidroxi, (C₁_)alquilsulfinilo, (θ₁__ι^) alquilsulfonilo, heterocicliltio, ariltio, sulfamoilo, carbamoilo, amidino, guanidino, nitro, halogêneo, carboxi, sais de carboxi, esteres de carboxi, arilcarbonilo e heterocicliÍcaroonilo.

Ó5. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o produto ser um composto seleccionado entre:

(5R)-(Z)-
6-/ 1—(2-acetoxieti1)-1,2,3-triazo1-4-ilmetileno/-ponem-3-carboxilato de sódio, (5R) - ( Z )-6-/Ϊ-(2-trimetilacetoxieti1)-1,2,3-triazo1-4-ilmetileno/penem-3-carboxilato de sódio (5R)-( Z ) -6-(1-/2-(3-carboxilatopropanoiloxi)-e ti 17-1,2,3-1r i azo 1-4-iImetileno)-penem-3~carboxilato dissódico, (5R)-(Z)-6-/1-(2-hidroxietil)-1,2,3-triazo1-4-iIme ti leno/ penem-3-carboxilato do sódio, o mono-hidrato de (5R)-(Z )-6-/1-(2-hidroxieti1)-1,2,3-triazo1-4-il-metileno7penem-3-carbõxilato de sódio.
7-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o sal farmaceuticamente aceitável ser seleccionado entre um dos seguintes: sais de alumínio, sais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso, sais de amónio, sais de amónio substituído, hidroxi-alqui1(inferior)-aminas, di-(2-hidroxietil)amina, tri ( 2-hídroxieti lainina ) , cic loalqui laminas , diber zilamina, N,N-dibenziletilenodiamina, 1-efenamina, N-etilpiperidina, N-benzil-p-fenetilamina, desidroabietilamina, N,N’-bis-hidroabietiletileno-diamina e bases do tipo piridi na.

-308^. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o éster hidrolizável in vivo ser seleccionado entre um dos grupos seguintes: acetoximetilo, pivaloiloximeti lo, -acetoxietilo, -acetoxibenzilo, -pivaloiloxietilo, etoxicarboniloximetilo, -etoxicarboniloxietilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, ftalidilo e dimetoxiftalidilo.
9-. - Método para o tratamento de infecções bacterianas, caracterizado por se administrar a um paciente um composto de fórmula geral (li ) como definido na reivindicação l_s ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu ester hidrolizável in vivo sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,7 a 50 mg por kg de peso corporal por dia.