JPH02288A

JPH02288A - 置換ペネム誘導体

Info

Publication number: JPH02288A
Application number: JP63320335A
Authority: JP
Inventors: Nigel J P Broom; ナイジェル　ジョン　ペリーマン　ブルーム; Gerald Brooks; ジェラルド　ブルックス; Brian P Clarke; ブラィアン　ピーター　クラーク
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-12-19
Publication date: 1990-01-05
Also published as: DK702588A; NZ227356A; KR890009939A; PT89237B; EP0321187B1; US4931434A; DK702588D0; DE3882676D1; ZA889398B; DE3882676T2; AU2693088A; GB8729614D0; PT89237A; EP0321187A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野この発明は新規のβ−ラクタム化合物、特にβ−ラクタ
マーゼ阻害作用及び抗菌作用を有する新規の６−（置換
メチレン）ペネム類に関する。従ってこれらの化合物は
単独で又は他の構成物質との組合せで人或いは動物の細
菌感染症の治療に有用である。

（ロ）従来の技術ヨーロッパ特許出願公開第０１５４１３２Ａ号（ビーチ
ャム社、１９８５年９月１１日公開）（この内容を参照
としてここに入れる）には、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ
１とＲ１のいずれか一方が水素原子、Ｒ１とＲ８の他方
は炭素原子を介して結合し、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選択される１個のへテロ原子とさらに１〜３
個の窒素原子を含有する非置換又は置換の芳香族５員複
素環基、及びＲ３は水素原子又は有機基）で表わされ、β−ラクタマーゼ阻寡作用及び相乗作用を
示す化合物及びその医薬的に受容な塩並びに生体内で加
水分解し得るエステル類が記載されている。

このような化合物の中では５Ｒ−異性体、！！ｐち、式
（ＩＡ）：の形をとるものが有利である。

ヨーロッパ特許公開第０１５４１３２Ａ号に記載の化合
物中、一般式（Ｉ）の化合物で、Ｒ１又はＲ１の！方が
、好ましくはＲｔがトリアゾリル基、特に１−置換−１
，２，３−トリアゾール−４−イル基で、Ｒ１とＲｔの
他方が水素原子であるものが挙げられろ。特に、上記特
許明細書には、一般式（Ｉ　Ａ）中、Ｒ１が１−メチル
−１，２，３−トリアゾール−４−イル基、ＲｔとＲ３
は夫々水素原子の化合物、即ち、（５Ｒ）（Ｚ）−６−
（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル−
メチレン）ベネム−３−カルボン酸並びにその医薬的に
受容な塩と生体内で加水分解し得るエステルが記載され
ている。さらに、それらの化合物とその塩の結晶性で水
和形がヨーロッパ特許出願公開第０２１０１１１１４Ａ
号（ビーチャム社、１９８７年２月４日公開）に記載さ
れている（この内容を参照としてここに入れる）。

さらに、一般式（１）の化合物の適切なエステルと塩の
詳細、及びこれら化合物の製造法、並びにこれらを医薬
組成物にする方法及び治療に使用する方法の詳細がヨー
ロッパ特許第０１５４１３２Ａ号に記載されている。

一般式（１）の化合物の改良された製造法がヨーロッパ
特許出願第０２３２９６６Ａ号（ビーチャム社、１９８
７年８月１９日公開）に記載されている（その内容を参
照としてここに入れる）。

（ハ）発明が解決しようとする課題６−　［１−（２−ヒドロキシエチル）　−１，２，３
−トリアゾール−４−イルーメチレン］ベネムが上記化
合物に比較して、活性が改善されることを見出した。

（ニ）課題を解決するための手段従って、この発明は一般式（ＩＩ）：（式中、Ｏ−は環窒素原子を介して分子の残部に結合し
、かつこの窒素原子に陽電荷を有する非置換又は置換の
含窒素複素環基で、及び波線はＥ−又はＺ−異性体の位
置を示す）で表わされる化合物を提供するものである。

含窒素複素環基は単環性でも二環性でもよい。

二環性基の場合には、第二の環は複素環又は炭素環であ
ってもよい。

含窒素複素環基が全体又は夫々の環に適切には６個まで
通常５又は６個の環原子からなり、その環原子が酸素、
Ｍ素及び硫黄原子から選択された４個までのへテロ原子
で、そのうち少なくとも１個は環窒素原子である。

含窒素複素環基としては芳香族基が適切で、非置換また
は置換のピリド−１−イル基が有利であ含窒素複素環基
に適切な任意の置換基としては、非置換又は置換のＣ１
−、アルキル％Ｃ！−＠アルケニル′％Ｃ３−■アルキ
ニル、Ｃ３−？シクロアルキル、Ｃ３，、シクロアルキ
ルＣＩ−＠アルキル基、並びにアリール、アリールＣ１
−＠アルキル％ＣＩ−＠アルカノイル、ＣＩ−・アルカ
ノイルオキシ、複素環、アミノ％Ｃ１−＠アルカノイル
アミノ、モノ−又はジーＣ１−■アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、ＣＩ−Ｓアルキルスルフィニル、ＣＩ−Ｓアル
キルスルホニル、複素環チオ、アリールチオ、スルファ
モイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ
、ハロゲン、カルボキシエステル、アリールカルボニル
及び複素環カルボニル基が挙げられる。上記にリストア
ツブした最初の部分におけるアルキル及び他の基に対す
る適切な置換基の例としては、上記の後半（並びに以下
）に記載の基が挙げられる。

さらに含窒素複素環基に適切な置換基としては複素環と
共に二環系を形成する２価の置換基、例えばＣ１１，ア
ルキレン及びＣ１−■アルケニレンが挙げられる。

ここで使用した用語“複素環°は、芳香族、非芳香族、
単環又は縮合環で、冬場は酸素、窒素、硫黄から選択さ
れた４１Ｉまでのへテロ原子を含有し、その環は非置換
でも、又はハロゲン、ＣＩ−Ｓアルキルアミノ−＠アル
コキシ、ハロＣ９−、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、
カルボキシ、Ｃ１−ｓアルコキシカルボニル％Ｃ１−・
アルコキシカルボニルＣ１−■アルキル、アリール％Ｃ
１−＠アルキルチオ、アリールチオ、メルカプト及びオ
キシ基から選択された３つまでの基で置換されていても
よい。

ここで使用した用語“アリール°は、フェニルとナフチ
ルが含まれ、これらは、非置換であっても、また；ハロ
ゲン、ＣＩ−Ｓアルキル、フェニル、Ｃ７１，アルコキ
シ、ハロＣ３−■アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、カルボキシ、Ｃ１，・アルコキシカルボニル％ＣＩ
−＠アルコキシカルボニルＣｔ−Ｓアルキル、Ｃｌ−１
アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１１，アルキルカルボニ
ル、Ｃ１−ａアルキルチオ、アリールチオ及びメルカプ
ト基から選択された５個まで、好ましくは３個まで置換
されていてもよい。

一般式（Ｉｆ）の化合物は複素環の窒素原子の陽電荷と
ペネム環系の３−カルボキシ基の陰電荷とで分子内塩を
構成している。

一般式（ＩＩ）の化合物は、２つの光学的活性型で存在
することができ、その両方の型並びにラセミ混合物共に
この発明に含まれることは理解されるべきである。

式（■Ａ）：（式中、Ｏ゛は上記と同義）の構造の方がより活性であると思われる。

さらに一般式（ＩＩ）の化合物は８位のメチレン基にお
いて、２つの異性体、即ちＥ一体とＺ一体が存在する。

一般的には、Ｚ一体の方が活性型で好ましい。

この発明による個々の化合物としては次のらのが挙げら
れる：（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ピリジニオエチル
）　−１，２Ｊ−トリアゾール−４−イルメチレンツペ
ネム−３−カルボキシレート：（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−［２−（３−エチルピリ
ジニオ）エチル］　−１，２，３−トリアゾール−４−
イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート；（５Ｒ
）−（Ｚ）　−６−（１−［２−（３−エチルピリジニ
オ）エチル］　−１，２，３−トリアゾール−４−イル
メチレン）ペネム−３−カルボキシレート＝（５Ｒ）−
（Ｚ）−６−（１−［２−（４−メチルピリジニオ）エ
チル］−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン
）ペネム−３−カルボキシレート：（５Ｒ）−（Ｚ）　
−６−（１−［２−（２−メチルピリジニオ）エチル］
　−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペ
ネム−３−カルボキシレート；（５Ｒ）　−（Ｚ）　−
６−（１−［２−（４−シクロプロピルピリジニオ）エ
チル］　−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
ン）ペネム−３−カルボキシレート：（５Ｒ）　−（Ｚ）　−６−（１−［２−（２，３−シ
クロペンテノピリジニオ）エチル］　−１，２，３−ト
リアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキ
シレート：（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（ｔ−［２−（４−フェニルピ
ペリジノ）エチル］　−１，２，３−トリアゾール−４
−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート：（５
Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−［２−（３−ヒドロキシメチ
ルピリジニオ）エチル］−１，２，３−トリアゾール−
４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート　及
び（５Ｒ）＝（Ｚ）−６−［１−（２−ピリジニオエチル
）　−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）
ペネム−３−カルボキシレート・１／２水和物。

この発明による化合物は、結晶形、ある場合には水和形
で堤供されるのが有利である。

上に示した一般式（ＩＩ）の化合物は、式（■）：（式
中、Ｒｘはカルボキシ保護基）の化合物に、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物と塩基とを反応させ、同時に
又は続いて一般式（■）：の化合物、即ち非置換又は置
換の含窒素複素環化合物を反応させ、ついで、カルボキ
シ保護基ＲＸを除去して製造することができる。

多くの場合に、式（ＩＶ）の複素環化合物は塩基（例、
ピリジン）として作用するに十分な塩基性を示し、他の
場合には反応に別の塩基（例、２．６−ルチジン）を含
ませるのが有利である。

適切なカルボキシ保護基Ｒゞにはヨーロッパ特許第０２
３２９６６Ａ号に示されているものがある。ｐ−メトキ
シベンジル基は、カルボキシ保護°基として特に適切に
使用され、その場合この保護基の除去は、塩化アルミニ
ウムとアニソールを反応させて、適切に行なうことがで
きる。

トリメタンスルホン酸無水物との反応及び塩化アルミニ
ウム／アニソールによる処理（使用された時には）の両
方共低温で、有利には−６０〜−２０℃、適切には約−
４０℃で行われるのが適当である。

含窒素複素環化合物との反応は適切には一１０〜＋３０
℃、好ましくは約θ℃で行われる。

カルボキシ保護基ＲＸを除去すると所望の塩を生成する
。

上記の式（ＩＩ［）の化合物は、上記ヨーロッパ特許第
０２３２９６６Ａ号に記載の方法を用いて製造すること
ができる。特に、このような化合物で、Ｒ”が式（■）
：（式中、ヒドロキシ基は任意に保護されていてもよい）の部分構造である化合物は、上記明細書の“ルートＦ゛
に記載の方法を用いて製造してもよい。

即ち、６−ハロペネムに式（ＶＩ）：（式中、ｒｔＯはヒドロキシ保護基）のアルデヒドを反応させてもよい。

適切なヒドロキシ保護基Ｒ０としては、トリチル（トリ
フェニルメチル）、ジメトキシトリチル（４，４°−ジ
メトキシトリフェニルメチル）、トリメトキシトリチル
（４，４°、４°°−トリメトキシトリフェニルメチル
）、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−（）リ
メチルシリル）エトキシカルボニル、アセトニルオキシ
カルボニル及びアリルオキシカルボニル基が挙げられる
。

一般式（ＶＩ）のアルデヒドは、例えば、！−（２−ヒ
ドロキシエチル）　−１，２，３−トリアゾール−４−
カルボン酸　アルキルエステル［ニス、エム。

スポジャノヴイック：コレクション　オブ　チェッコス
ロヴアキア　ケミカル　コミュニケーション（Ｃｏｌｌ
ｅＣ１、　Ｃｚｅｃｋ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｅｔ、）
　、１９６７年、３２巻、２１５５頁の方法により合成
］からまず常法（例えばジー又はトリーメトキシトリチ
ルクロリドとの反応）によりヒドロキシ保護基を導入し
、ついでカルボキシレート基を１級アルコール基へ還元
し、さらに所望のアルデヒド基へ酸化させて製造するこ
とができる。

ついで、式（Ｖｌ）のアルデヒドに６−ハロペネムを反
応させ、次にこのようにして生成したハロヒドリンを還
元的に脱離させると、６−メチレンペネムを生成しくヨ
ーロッパ特許第０２３２９６６Ａ号に記載）、ヒドロキ
シ保護基が常法（例、酸性加水分解）により除去されて
、所望の式（ＩＶ）の化合物が生成される。

上述のように、この発明の化合物は、β−ラクタマーゼ
阻害作用を有し、細菌感染症の治療に有用である。

従って、この発明は、人又は動物に一般式（ｎ）の化合
物の抗菌有効量又はβ−ラクタマーゼ阻害量の必要量を
投与することからなる細菌感染症治療法を提供する。

有利には、上記化合物は上記人又は動物に、ペニシリン
、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質の投
与前、同時又は後に、それと組合わ什て投与される。

この発明化合物の投与の詳細はヨーロッパ特許第０１５
４１３２Ａ号に記載されている。

従って、さらなる観点によれば、この発明は、この発明
による化合物に、医薬的に受容な担体を混合又は組み合
わせた抗菌組成物を提供する。この組成物はペニシリン
、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質を含
有してもよい。

このような組成物の処決及びこの発明の化合物の用途の
詳細は、ヨーロッパ特許第０１５４１３２Ａ号に記載さ
れている。

この発明を次の実施例で説明する。実施例の温度はすべ
て℃で表す。

次の゛反応工程図１は製造例１→４及び実施例！（ａ）
〜（ｃ）の連続した反応のアウトラインを示す。

反応工程図１の式において：ＤＭＴは４．４−ジメトキシトリチル及びｐＭＢはｐ−
メトキシベンジルを示す。

（以下余白）反応工程図１反応工程図２ＣＯ＊ＧＩＭＢ製造例５ｃｏ、ｐＨａ［実施例］聚巌肚上１−（２−ヒＦ［Ｉキシエチル）−１’、２．３−　）
す７ブールー４−カルボン酸　エチルエステルエタノールアミン６０ｘＱ　（１モル）のメタノール３
２０ｚＱ溶液をｐＨ５になるまで、５°でギ酸で処理し
た。ついでα−ホルミルジアゾ酢酸エチルエステル（粗
製品、約０．３モル）のメタノール３２０ｘＩ２溶液を
加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。ついで混合
物を蒸発濃縮し、クロロホルムｌＱ、次に水２００１（
２を加え、混合物をｐＨ７になるまで重炭酸ナトリウム
で処理し、分液して、水層を食塩で飽和し、クロロホル
ム３００１１２で６回抽出した。有機層を合併し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発濃縮した。ついで残
渣をトルエン約１００１１２で溶解した。生成′した結
晶性固体を濾過、エーテルで洗浄し、乾燥して標題化合
物（４１，６９）を固形状に得た。

Ｉ　Ｒ！／　ｌ１１ａｘ　（ヌジョール）　：　３３２
０．３１４０．１７２５Ｃ１１” ＮＭＲδ（ＣＩ）Ｃ１さ）：１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ　）　、　４．００−４．８０　（７Ｈ，ｍ
、重水交換で６Ｈ。

ｍになる）、８．４０（ＩＨ，ｓ）この化合物は、次の合成工程への使用に純度は十分であ
る。

製造例２製造例１の生成物２０．３９の乾燥ジクロロメタン２０
０ｚ（２溶液を５＠でトリエチルアミン１５．４ｚＱ、
続いて４．４°−ジメトキシトリチルクロリド３７．４
９で処理した。反応混合物を室温にして、１時間後、酢
酸エチル８００＊Ｉ７を加えた。混合物を０．２Ｎ塩酸
、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢
酸エチル−ヘキサン混液で溶出すると、標題化合物（４
１，２９）を無晶形固体状に得た。

［Ｒνｗａｘ　（ＣＤＣ１３）　　：　　１７２５ｃｍ
−’ＮＭＲδ（ＣＤＣ１，）　：１．４０（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ　６．５Ｈｚ　）　、　３．４４−３．８０　（ｍ
　）　３．６８　（重）Ｊ［）（ｓ）（計８Ｈ）、４．
３５−４．６９（４Ｈ，ｍ）、６Ｊ２（４Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、７．３０（５Ｈ，ｓ）、Ｃ２２（ＩＨ，ｓ）
ＮＭＲδ −３，５５（２１１゜（２Ｈ，ｍ）　。

＝９．０Ｈｚ）　。

（５Ｈ，ｂｓ）　。

（ＣＤＣＩｓ）　　：　２．９３　（ＩＨ，ｂ　ｓ　）
　、　３．３０ｍ）　、　　３．７７　（６Ｈ，ｓ　）
　、　　４．３０−４．６０４．８１　（２Ｂ、　　ｓ
　）　、　６．８３　（４Ｈ，ｄ　、　　Ｊ７．２３　
（４Ｈ，ｄ　、　　Ｊ　−９，０Ｈｚ）　、　７．２７
７．６７　（ＬＨ，ｓ　）　。

製造例２の生成物４０９のテトラヒドロフラン４００ｘ
Ｑの溶液をアルゴンガス中、５°で、リチウムアルミニ
ウムヒドリド４．６７９で処理した。３０分後、冷却浴
を除去し、さらに１時間後、水１７５１４を注意深く加
えた。生成したゲル状物を酢酸エチル２ｅで処理し、濾
過した。濾過を水、飽和食塩水で洗浄し、ついで乾燥、
蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、酢酸エチル−ヘキサン混液で溶出すると標題化合物（
３４，５９）を無晶形固体状に得た。

（以下余白）製造例３の生成物３４．５９のベンゼン６００ｍ１７溶
液を二酸化マンガン４８．３９で処理し、水の共沸留去
（分子篩４Ａ号を付したディーンスターク装置）の準。

備をして、１８時間還流した。反応混合物をジクロロメ
タン１．５１２で希釈し、珪藻土を用いて濾過し、ジク
ロロメタンで十分に洗浄した。濾液を蒸発し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混
液で溶出すると標題化合物（２７９）を無晶形固体状に
得た。

Ｉ　Ｒｖ　ｗａｘ　（ＣＨＣｌａ）　；　１７０５ｃｍ
−’ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　；　３．６Ｇ　（２１，
ｔ　、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ）　、　３．７６（６Ｂ、　
ｓ）　、　４．５０（２Ｈ，ｔ、　、ｙ＝４．５Ｈｚ）
　、　６．８１　（４８，ｄ　、　　Ｊ　＝８．５Ｈｚ
）　、　７．２２　（４１゜ｄ、　　Ｊ＝８．５）１ｚ
）　、　７．２９（５Ｂ、　　ｓ）　、　８．２１（１
１１゜ｓ　）　、　１０．１５　（１Ｂ、　　ｓ　）　
。

シベン９ルエステルジフェニルアミン６．０３９の乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）１５０１１２の溶液をアルゴンガス中−１Ｏ
°で、ｎ−ブチルリチウム１．５モル（２ｔ、ｇｘＩ２
）のヘキサン溶液で処理した。１０分後、反応混合物を
一７８°に冷却し、続いて（５Ｒ，’６Ｓ）６−プロモ
ペネムー３−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステ
ルｌ’１．３５９　（ヨーロッパ特許第０２３２９６６
Ａ号）のＴ　ＨＦ　５ＯＲＱ溶液で処理し、ついで製造
例４の生成物１３．５ｙのＴ　ＨＦ　５ｏＲ（ｌ溶液、
最後に無水酢酸９．６１ｘＱを加えた。冷却浴を除き、
反応混合物を室温まで放置した。ついで、反応混合物を
酢酸エチルＩＱで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、
食塩水で洗浄し、ついで乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　Ｌ、蒸
発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると、標題化合物の
Ｅ−及びＺ〜異性体（１：５）を黄色無晶状固体（ｔ３
．７５ｙ）として得た。

Ｅ　Ｒｖ　ＩＩＩａｘ　（ＣＯＣｌ２）　：　１７ｇ０
．１７１０．１６１５ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣ１，）
：　　６．４３（１１５１，ｓ　　Ｃ５−Ｈ：　　Ｅ−
，１１１体）、６．６３（４１５Ｈ，ｄ、−Ｊ＝０．８
Ｈｚ、Ｃ５−１１：　　Ｚｌｔ）、　　７．８１（４１
５Ｈ。

ｓ、　　Ｃ５’−Ｈ；　　Ｈ）　　、　　８．９２　（
１１５Ｈ，ｓ、　　Ｃ５’−Ｈ：　　ＥｉＥ）製造ｆ１
１５の生成物１３．７５９のジクロロメタン１５混液を
アルゴンガス気流中、５℃でギ酸２７．Ｓｚ＆で処理し
た。１時間後、水３００ｊ１１２を加え、ついで水酸化
ナトリウム２７．５９の水５０Ｊ１１２溶液を加えた。

さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層をＰＨ９に
調整した。有機層を分離し、水２００ｍ（１，食塩水２
０Ｏ＊ｉ２テ洗浄、ツイテ乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、蒸
発した。残渣を放置すると結晶がみられた。：酢酸工チ
ルＬＱＯｘＱを加え、混合物を加温した。生じた結晶性
固体（１，８９９）を濾取し、乾燥した。この化合物は
標題化合物のＺ−異性体と同定した。

ｍ　９１３７〜１４０”　　（酢酸エチルから黄色針状
晶）［α］シ’＋４２０°　（ｃ　Ｏ，Ｓ　ＤＭＳＯ中
）。

Ｉ　ＲＪ／　ａ＋ａｘ　（ヌジョール）　　；　３５０
０．１７８０．１６９５ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　
：　３．７Ｑ−３４５（ｍ）重複３．７６（ｓ）（−緒
に５Ｈ）　、　４．４７　（２■、　　ｔ、　Ｊ＝５．
２Ｈｚ）　、　５．０９　（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ　＝５．
２Ｈｚ）　、　５．１６（２Ｈ，ｓ　）　、　６．６７
　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝０．８Ｈｚ）　。

６．９４　（２８，ｄ　、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ）　、　
７．３５　（ｓ　）重複７Ｊ７　（ｄ　、　Ｊ　＝８．
３Ｈｚ）　（−緒に３８）　、　７．７３（１）１．　
ｓ　）　、　８．４２　（ＩＨ，ｓ　）元素分析値：　
Ｃ２Ｊ−Ｊ４０ｓ実験値　Ｃ，５５，１，Ｈ，４，３，Ｎ、１３．７．Ｓ
。

７．７（％）理論値　Ｃ，５５，１：Ｈ，４，４，Ｎ、　１３．５．
−Ｓ。

７．７（％）母液を濃縮し、シリカゲル−クロマトグラフィーに付し
、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると、標題化合物
のＥ−及びＺ−異性体が得られた。

この混合物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶するとＺ
一体が０．８６ｙ得られた。さらにカラムの溶出を続け
るとＺ一体が１．１９９得られた。

（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル
）　−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレンコ
ペネムー３−カルボキシレート　ｐ−メトキシベンジル
エステル！９及びピリジン５ｘＱのジクロロメタン１０
０ｘ１２の溶液を一４０℃に冷却し、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物１．６ｚ（２で処理した。

溶液の温度を０℃まで上げ、水浴温度で１時間撹拌し、
ジクロロメタンで１１２に希釈し、２％クエン酸水溶液
１ｉ２及び水１１で洗浄。溶液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で８０ｉ（ｌまで濃縮した。

無水塩化アルミニウム１９のアニソール１６ａ９／ジク
ロロメタン４ｚＱの溶液をアルゴンガス気流中、−４０
℃に冷却し、上記ジクロロメタン溶液で５分間処理した
。混合物を一４０℃で１５分間撹拌し、０．５Ｍリン酸
！水素ナトリウム液１００対で処理し、激しくｉ拌しな
がら室温まで放温する。懸濁液をセライトで濾過、濾液
が無色になるまで水で洗浄。

濾液を分液し、水層をジクロロメタンｓｏｌ＋！、エー
テル５０ｍＱで洗浄、２０ｍ１２まで蒸発：ａ！、この
溶液をＨＰ２０ＳＳのカラムに付し、水で洗浄した。５
％アセトン／水で溶出するとペネム化合物を得、ペネム
化合物含有液を合併し、５０ｊ１１２に蒸発して凍結乾
燥した。このようにして標題化合物を黄色固形状（２２
０ｘｙ）として得た。

［α］エニー２９７°　（ｃ　＝　０．３５　；水）Ｉ
　Ｒｖ　ＩＩＩＩＸ　（ＫＢｒ）　：　１７５８．１６
８８．１６３８．１６０１゜１５７９、１５５１．１３
５８ｃｍ” ＵＶλａ＋ａｘ　（Ｈ＊Ｏ）　；　２６６　（ｓ　）　
（ａ　２２１８０）　。

２フ７　　（ｅ　２３３６０）　　、　　３７１ｎｍ　
（ｅ　　１８ｇＧ）ＮＭＲδ（ＤｍＯ，ＨＯＤにより４
．８０６）　５．１−５．３（４Ｈ，ｍ）　、　６．５
２（ＩＨ，ｓ　）　、　７．００（ＩＨ，ｓ　）　。

７．１３（１１，ｓ）　、　８．０３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）　。

８．２２（ＩＨ，ｓ）　、　８．５９（１８，ｔ、　　
Ｊ＝７Ｈｚ）　。

８．６８（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　。

罠凰匹ｌ実施例１と同様な方法で標題化合物を合成し、黄色固体
状として得た（５３％）。

Ｉ　Ｒｖ　ｓａｗ　（にＢｒ）　：　１７６３．１６８
９．１５９６．１５５０゜１３７０ｃｍ−’ ＮＭＲδ（Ｄ、０．ＨＯＤにより４．８０δ）　　；　
１．１４　（３Ｈ。

ｔ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　　２．７５　（２Ｈ，ｑ
　、　　Ｊ　＝７．５Ｈｚ）。

５、ＬＬ（４Ｈ，ｓ）　、　６．５２（１８，ｓ）　、
　７．０Ｑ（１１゜ｓ）　、　７．１３（ＩＩ（、ｓ）
　、　７．９４（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ−８と６Ｈｚ）
’、　８．１９　（ＩＨ，ｓ　）　、　８．３０　（Ｉ
Ｈ，ｓ　）　。

８．４２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　８．５５（
１８，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）実施例！°と同様な方法で、標題化合物を合成し、黄色
固体状として得た（３４％）。

［α冗−十２６４°（ｃ　＝０．４　；　Ｈ＊Ｏ）Ｉ　
Ｒｖ　ｗａｘ　（ＫＢｒ）　；　１７６３．１６ｇ４．
１６４０．１５９７゜１５５０、１３７５ｃｍ−’ ＵＶλａ＋ａｘ　（Ｈ宜０）　：　２６４　（ｓ　）　
（ｓ　１６８００）　。

２７７（ε１８９２０）　、　３７１ｎａ　（６１４３
Ｇ）ＮＭＲδ（Ｄ＊Ｏ，ＨＯＤにより４．８０δ）　、
　２．６２　（３Ｈ。

ｓ）　、　５．０８（４８，ｓ）　、　６．５０（ＩＨ
，ｓ）　、　６．９８（ＩＨ，ｓ）　、　７．１１（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、　７．８１（２ＥＩ、　ｄ。

Ｊ　＝６１１ｚ）　、　８．２０　（ＬＨ，ｓ　）　、
　８．４２　（２■、ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）実施例１と同様な方法で、標題化合部を合成し、黄色固
体状として得た（３２％）。

［α］エニー３２２°　（ｃ　＝０．５　；水）Ｉ　Ｒ
ｖ　ｗａｘ　（ＫＢｒ）　１７６２．１６ｇ４．１６２
９．１５９６゜１５５０、１３７７ｃｍ−’ ｔＪＶλａａｘ　（Ｈ，Ｏ）　：　２７４　（ｅ　２４
０５０）　、　３７１ｎｍ（ε１６６２）ＮＭＲδ（Ｄ、０．　ｌｌ０Ｄにより４．８０δ）２．
７２　（３Ｈ。

ｓ）　、　５．１４（４Ｈ，ｓ）　、　６．５２（１８
，ｓ）　、　６．９９（ＩＨ，ｓ）　、　７．１３（Ｌ
Ｈ，ｓ）　、　７．７７（ＬＨ，ｔ。

Ｊ　＝７Ｈｚ）　、　７．９５　（１■、ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）　、　８．２４（ＬＨ，ｓ）　、　８．３５（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　８．４２（ｌｉｔ、　　
ｔ　、　　Ｊ　＝７Ｈｚ）実施例５実施例１と同様な方法で、標題化合物を合成し、黄色固
体状として得た（６１％）。

［αコニ’　＝　＋　３０９°　　（ｃ　−−■１：　
水）Ｉ　Ｒｖｍａｘ　（Ｉ［Ｂｒ）　：　１７８１．１
６８５．１６３ｇ、　１５６９゜１５４４、１３７８ｃ
ｍ−’ Ｕ　Ｖ　ｖ　ｗａｘ　（水）：２６２（ε２３０００）
　、　３７０ｎａ＋（ε１２４５）　；ＮＭＲδ（Ｄ＊Ｏ，ＨＯＤにより４．８０δ）　　：１
．Ｏ−１，２（２Ｈ，ｍ）　、　１．４−１．６　（２
８，ｍ）　、　２．１−２４・（ＩＨ，ｍ）　、　４．
９−５．２　（４８，ｍ）　、　６．５７　（１Ｂ。

ｓ）　、　７．０６（１８，ｓ）　、　７．１８（ＩＨ
，ｓ）　、　７．５９（２Ｈｄ、　　Ｊ　＝７Ｈｚ）　
、　８；１ｇ　（ＩＨ，ｓ　）　、　８．２８（２Ｈ，
ｄ　、　　Ｊ　＝７Ｈｚ）Ｌ２１　（ＩＨ，ｓ　）　、　８．２８　（２Ｂ、　　
ｄ　、　　Ｊ　＝７Ｈｚ）実施例１と同様な方法（ただ
し、ピリ、ジンの代わりに２．３−シクロペンテノピリ
ジンを使用）で、標題化合物を合成し、黄色固体状とし
て得た（６０％）。

［１１！　］Ｄ’＝　＋　３１０°　（ｃ　＝０．７　
；水）ＩＲｍａｘ（にＢｒ）　；　１７６３．１６８４
．１５ｇ５．１５５０゜Ｈ６９ｃａ−’ ＵＶλ１Ｉｌａｘ　（水）　：　２７ｇ　（ｓ　２７ｇ
８０）　、　ａ７２ｎｍ（８１５２Ｇ）　：ＮＭＲδ（Ｄ、０．　ＨＯＤにより４．８０δ）　　；
　２．１４　（２８゜フィンチット、　Ｊ　＝７．５Ｈ
ｚ）　、　２．７−３．１　（２８゜ｍ）　、　３．１
１　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ　７．５Ｈｚ）　、　４．１１
−５．２（４Ｈ，ｍ）　　、　　６．４７（ＬＨ−ｓ）
　　、　　６．９４（１８，ｓ）　　。

７．０９　（ＩＨ，ｓ　）　、　７．７０　（ＩＨ，ｔ
’＋　Ｊ　＝７Ｈｚ）　。

（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル
）　−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］
ベネムー３−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステ
ル１００３１９．２．６−ルチジン０．１１６１１２、
及び４−フェニルピリジン７７５ｇ９のジクロロメタン
ＬＯＲＱ溶液を一４０℃に冷却し、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物０．１６８ｘＱで処理した。溶液の温
度を０℃まで上げて、水浴温度で１時間撹拌し、ジクロ
ロメタンで５０ｚＱに希釈し、０．５Ｎ塩酸５０ｘ（ｌ
及び水５０１１２で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して２Ｒｉ２とした。

無水塩化アルミニウム１２０３１９のアニソール３．２
ＪＩ１２／ジクロロメタン０．８ｘＱ（Ｄ溶液をアルゴ
ン気流中、−４０℃に冷却し、上記ジクロロメタン溶液
を１分間処理した。混合物を一４０℃で１０分間撹拌し
、０．５Ｍリン酸１水素ナトリウム１１Ｊ１１２で処理
し、激しく撹拌しながら、室温になるまで放置した。懸
濁液をセライトを用いて濾過し、水Ｌｏｏｍ（及び氷酢
酸／水（１：１）　１００ｘ１２で洗浄した。濾液を分
液し、水層をジクロロメタン１００村及びエーテル１０
０ｘＱで洗浄し、グラスファイバーパッドを用いて濾過
した。酢酸水溶液を減圧で蒸発して約２ｘＱとし、生じ
た黄色固形状物を濾取し、水、アセトンで洗浄し、真空
乾燥（乾燥剤二五酸化リン）して、標題化合物（９６ｘ
９）を得た。

［α］Ａ”＝＋２１１”　　（ｃ　＝０．４、水／酢酸
＝　１：１）Ｉ　Ｒｖ　ａ＋ａｘ　（ＫＢｒ）　：　１
７７５．１６９Ｇ、　１６３６．１５９９゜１５４４、
１３６４ｃｍ”　：ＵＶλｗａｘ　（水／酢酸＝　１：１）　；　２８８ｎ
ｍ　（６２０４７Ｇ）ＮＭＲδ（Ｄ！Ｏ／ＣＤ３ＣＯＯ
Ｄ＝　１　：　ｌ　　アセトンにより２．２δ）　：５
．２５（４Ｈ，ｂｓ）　、　６．６０（ＩＨ，ｓ）　。

７．２４　（ＩＨ，ｓ　）　、　７．５０　（ＬＨ，ｓ
　）　、　７．６−７．７（３Ｈ，ｍ）　、　７．９−
ＬＯ（２Ｈ，ｍ）　、　８．３−８．４（３Ｈ，ｍ）　
、　８．７６　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ）実施例
８（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−２−（３−ｔドｒ１キシ
メｆｋＩ’リジニオ）Ｉｆシル−１，２，３−）す１ゾ
ール−４−イルメチレン）ベネム−３−カルボ什レート
（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル
）　−１，２，３−）リアシールートイルメチレン］ペ
ネム−３−カルボキシレート　ｐ−メトキシベンジルエ
ステル５０ｍｇと２．６−ルチジン０゜０６ｘ（ｌのジ
クロロメタン６ｘＱ溶液を一４０℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物０．０６麗ｅで処理した。

５分後、３−ＥリジルカルビノールＯ，１２ｍ＋７を加
え反応混合物の温度が０℃になるまで放置した。ついで
、実施例１と同様の方法により、標題化合物を黄色固体
状（３４Ｉ９）として得た。

Ｉ　Ｒνｓａｘ　（ＫＢｒ）　：　１７６２．１５９ｇ
、　１５５１．１３８３ｃ１１−’ ＮＭＲδ（Ｄ、Ｏ，ＨＯＤにより４．８０６）；　５．
１５　Ｃ６Ｈ。

ｂ　ｓ）　、　６．５４（ＩＨ，ｓ）　、　７．０１（
ＩＨ，ｓ）　。

７．１４　（ＩＨ，ｓ　）　、　７．９８　（１８，ｄ
ｄ、　　Ｊ　＝８と６Ｈｚ）８．２１　（１１，ｓ　）
　、　８．４−８．７　（３Ｈ，ｍ）実施例９（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−Ｅリジ：ノエチ＆
）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチシン　ベ
ネム−３−カルボ什レート・１／２水和物実施例１の生
成物１３０ｚｙの溶液を水０．６５ｊＩＱに溶解し、こ
の溶液を５℃で結晶させた。３時間後、結晶性固体を濾
取し、アセトン１ｘ（１、エーテル２ｘＱで洗浄、つい
で乾燥し標題化合物（５４ｍ９）を黄色針状晶として得
た。

［α］二’　　（ｃ＝１．水）　：　＋３９７．８゜Ｕ
Ｖλｌｌ１ａｘ　（水）　：　２６６　（ｅ　２４４０
０）　、　２７９（２５５８０）　、　３７２　（２１
２０）　ｎｓＩ　Ｒｍａｘ　（ＫＢｒ）　３４２３．１
７５７．１６８８．１６３７．１６０１ａｍ−’ ＮＭＲδ（Ｄ＊Ｏ）　：　５．０８−５．２５　（４Ｂ
、　ｍ）　。

６．５１（ＩＨ，ｓ）　、　６．９８（１Ｂ、　ｓ）　
、　７．１２（１８゜ｓ　）　、　８．０２　（２Ｂ、
　ｄｄ、　Ｊ　＝６．８）　、　７．９Ｈｚ）　。

８．２０　（ＩＨ，ｓ　）　、　８．５７　（ＩＨ，ｄ
ｔ、　Ｊ　＝１．３．７．９Ｈｚ）　、　８．．６５　
（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝１．３．６．８Ｈｚ）元素分析
　Ｃ＋Ｊ＋５ＮｓＯｓＳ−１／２ＨｔＯ実験値：　Ｃ，
５２Ｊ：Ｈ，３，７；Ｎ、　ｔｇ、９；ｓ。

８．８理論値：　Ｃ，５２，８；　Ｈ，３，９；　Ｎ、　１９
．２；　Ｓ。

８．８％

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、▲数式、化学式、表等があります▼は環窒素原
子を介して分子の残部に結合し、かつこの窒素原子に陽
電荷を有する非置換又は置換の含窒素複素環基で、及び
波線はＥ−又はＺ−異性体の位置を示す）で表わされる化合物。２、一般式（IIＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ）を有する請求項１記載の化合物。３、含窒素複素環基が単環性又は二環性である請求項１
又は２記載の化合物。４、含窒素複素環基が全体又は夫々の環に６個までの環
原子からなり、その環原子が酸素、窒素、硫黄原子から
選択された４個までのヘテロ原子で、そのうち少なくと
も１個は環窒素原子である請求項３記載の化合物。５、含窒素複素環基が芳香族基である請求項４記載の化
合物。６、含窒素複素環基が非置換または置換のピリド−１−
イル基である請求項５記載の化合物。７、含窒素複素環基の窒素原子の置換基が、下記の基：
非置換又は置換のＣ＿１＿−＿■アルキル、Ｃ＿２＿−
■アルケニル、Ｃ＿２＿−＿■アルキニル、Ｃ＿３＿−
＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルＣ
＿１＿−＿■アルキル基、アリール、アリールＣ＿１＿
−＿■アルキル、Ｃ＿１＿−＿■アルカノイル、Ｃ＿１
＿−＿■アルカノイルオキシ、複素環、アミノ、Ｃ＿１
＿−＿■アルカノイルアミノ、（モノ又はジ）−Ｃ＿１
＿−＿■アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿■
アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿−＿■アルキルスルホ
ニル、複素環チオ、アリールチオ、スルファモイル、カ
ルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン
、カルボキシエステル、アリールカルボニル、複素環カ
ルボニル、Ｃ＿１＿−＿■アルキレン及びＣ＿１＿−＿
■アルケニレン基から１つ又はそれ以上選択される請求
項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。８、下記化合物：（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ピリジニオエチル
）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペ
ネム−３−カルボキシレート、（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−［２−（３−エチルピリ
ジニオ）エチル］−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート、（５Ｒ）
−（Ｚ）−６−（１−［２−（４−メチルピリジニオ）
エチル］−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
ン）ペネム−３−カルボキシレート、（５Ｒ）−（Ｚ）
−６−（１−［２−（２−メチルピリジニオ）エチル］
−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネ
ム−３−カルボキシレート、（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（
１−［２−（４−シクロプロピルピリジニオ）エチル］
−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネ
ム−３−カルボキシレート、（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−［２−（２，３−シクロ
ペンテノピリジニオ）エチル］−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレー
ト、（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−［２−（４−フェニルピ
リジニオ）エチル］−１，２，３−トリアゾール−４−
イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート、（５Ｒ
）−（Ｚ）−６−（１−［２−（３−ヒドロキシメチル
ピリジニオ）エチル］−１，２，３−トリアゾール−４
−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート及び（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ピリジニオエチル
）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペ
ネム−３−カルボキシレート・１／２水和物から選択さ
れる請求項１記載の化合物。９、一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｘがカルボキシ保護基）の化合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と塩基
を反応させ、同時に又は続いて一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、▲数式、化学式、表等があります▼は非置換又
は置換の含窒素複素環化合物）の化合物を反応させ、つ
いでカルボキシ保護基Ｒ＾ｘを除去して請求項１に定義
した一般式（II）の化合物の製造法。１０、式（IV）の複素環化合物が塩基として用いられる
請求項９記載の製造法。１１、式（III）の化合物の反応が−１０〜＋３０℃の
温度で行われる請求項９〜１１のいずれか１つに記載の
製造法。１２、式（III）の化合物が、６−ハロペネムに式（VI
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ＾０はヒドロキシ保護基）のアルデヒドを反応させて製造される請求項９〜１２の
いずれか１つに記載の製造法。１３、Ｒ＾０がトリフェニルメチル、４，４’−ジメト
キシトリフェニルメチル、４，４’，４”−トリメトキ
シトリフェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
、アセトニルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボ
ニルから１つを選択される請求項１３記載の製造法。１４、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物と医
薬的に受容な担体との混合又は組合わせてなる抗菌組成
物。１５、さらにペニシリン、セファロスポリン又は他のβ
−ラクタム抗生物質を加える請求項１５記載の抗菌組成
物。１６、家畜の細菌感染症の治療に用いられる請求項１〜
８の何れか１つに記載の化合物。