SK5999A3 - 1-isothiazolidinone derivatives of azetidine-2-one, process for the preparation thereof and the use thereof - Google Patents

1-isothiazolidinone derivatives of azetidine-2-one, process for the preparation thereof and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK5999A3
SK5999A3 SK59-99A SK5999A SK5999A3 SK 5999 A3 SK5999 A3 SK 5999A3 SK 5999 A SK5999 A SK 5999A SK 5999 A3 SK5999 A3 SK 5999A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrogen
benzyl
compound
chlorine
bromo
Prior art date
Application number
SK59-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jure J Herak
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SK5999A3 publication Critical patent/SK5999A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález sa týka nových izotiazolidinových derivátov azetidín-2-onu, spôsobu ich prípravy a ich použitia. Tieto zlúčeniny sú nové beta-laktámové analogy, vytvorené beta-laktámovým kruhom, ktorý je v pozícii 1 substituovaný rôznymi izotiazolidinovými zvyškami, a tieto predstavujú stabilný medziprodukt pre ich ďalšie chemické úpravy, ktorými vznikajú nové biologicky aktívne beta-laktámové zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Podľa našich vedomostí a dostupných údajov z literatúty o stave techniky, neboli dosiaľ známe, ani uvedené izotiazolidinové deriváty, ani spôsoby ich prípravy.
Známe je množstvo derivátov azetidín-2-onu, substituované v pozícii 1 rôzne upravenými lineárnymi alebo rozvetvenými alifatickými reťazcami, ktoré sa pripravujú chemickými úpravami penicilanových derivátov alebo celkom synteticky.
To isté platí aj o množstve azetidín-2-onoch, ktoré majú v pozícii 1 substituent vo forme nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylového alebo aromatického kruhu, ktoré sa pripravujú synteticky.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu sú 1-izotiazolidinové deriváty azetidín-2-onu všeobecného vzorca na obr. 1,
Ô Me
^S(O)n Me
Obr. I kde
R1 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
R2 predstavuje vodík, atóm halogénu alebo ŕtalimidovú skupinu,
R3 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
R4 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
R5 predstavuje atóm vodíka, nižší lineárny alebo rozvetvený alkyl, aryl alebo aralkyl, alebo zvyšok obsahujúci heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6 členov s jedným alebo viacerými heteroatómami, ktorými sú kyslík, dusík alebo síra, ako napríklad izoxazolyl alebo pyrazolyl, a n je 0, 1 alebo 2.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je spôsob prípravy 1-izotiazolidinových derivátov azetidín-2-onu všeobecného vzorca na obr. 1, kde R1 až R5 sú uvedené hore, ktoré môžu byť pripravené prešmykom amidov sulfoxidov penicilanovej kyseliny všeobecného vzorca na obr. 2,
kde
R1 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
R2 predstavuje vodík, atóm halogénu alebo ŕtalimidovú skupinu,
R5 predstavuje atóm vodíka, nižší lineárny alebo rozvetvený alkyl, aryl alebo aralkyl, alebo zvyšok ktorý obsahuje heterocyklus, ktorý ma 5 alebo 6 členov s jedným alebo viacerými heteroatómami, ktorými sú kyslík, dusík alebo síra, ako napríklad izoxazolyl alebo parazolyl, a, voliteľne následnú oxidáciu získaných azetidín-2-onov všeobecného vzorca na obr. 1, kde R1 až R5 sú uvedené hore a n je 0.
Prešmyk amidov sulfoxidov penicilanovej kyseliny všeobecného vzorca na obr. 2 sa uskutočňuje za prítomnosti halogénačných činidiel v bezvodových inertných organických rozpúšťadlách alebo bez nich, pri teplotách od -50° C do 150° C.
Vhodné inertné rozpúšťadlá v tejto reakcii sú napríklad bezvodové uhlovodíky ako benzén, toluén alebo xylén, étery ako dyetyléter, dioxan alebo tetrahydrofuran, chlórované uhlovodíky ako metylénchlorid alebo chloroform, alebo nitrily karboxylových kyselín ako acetonitril.
Vhodné halogénačné činidlá sú tionylchlorid, tionylbromid, sulfurylchlorid, halogénvodíky ako chlórovodík alebo brómovodík.
Príprava východzích zlúčenín všeobecného vzorca na obr. 2 je predmetom žiadateľovho predchádzajúceho vynálezu, ktorý bol uverejenený v HR prihláške P940319A z 24. mája 1994 pod názvom „Nové 2-oxoazetidinové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty, soli a ich použitie alebo je uverejnený v odbornom časopise (J. Chem. Research (S), 176; (M) 1501 (1988)). Ich tendencia k prešmyku na nové bicyklické beta-laktámové analogy bola zistená pri výskume Cooperovho prešmyku sulfoxidov penicilanovej kyseliny, ktoré nemajú amidový bočný reťazec v pozícii 6. Pôvodný Cooperov prešmyk (J. Am. Chem. Soc., 92, 2575 (1972); Rearrengement of Cefalosporins and Penicillins v Cefalosporins and Penicillins : ed. E. H. Flynn, Academic Press, New York, 1972, strana 201) je známym procesom na prípravu tiazolínazetidinonových bicyklických štruktúr pomocou redukčného prešmyku, kde východzou zlúčeninou sú sulfoxidy penicilínu G. Taký prešmyk vyžaduje použitie blokovanej karboxylovej kyseliny ako napríklad esterov a volného karboxamidového reťazca v pozícii 6, ako je to pri penicilíne G a V.
Bolo už zistené, že ak sú východzou zlúčeninou amidy sulfoxidov kyseliny penicilanovej všeobecného vzorca na obr. 2, t.j. zlúčeniny penémovej štruktúry, ktoré majú aminoskupinu v pozícii 2, ale nemajú amidový bočný reťazec v pozícii 6, tak pri podobných podmienkach ako sú pre Cooperov prešmyk vznikajú zlúčeniny penicilanovej štruktúry, ktoré majú izopropylidenový substituent v pozícii 2 a imino substituent v pozícii 3. Tento objav je tiež predmetom žiadateľovho predchádzajúceho vynálezu, ktorý bol uverejnený v HR prihláške P 960131A z 21. marca 1996 a v EP prihláške 97104391,4, ktorý má názov „4-Tia-l-azabicyklo-(3.2.0)heptán-3-imino-2-izopropylidén-7-οχο analogy beta-laktamov, spôsoby prípravy a použitie alebo je uverejnený v odbornom časopise (Croat. Chem. Acta 69 1367 - 1376 (1996)).
Teraz bolo zistené, že ak sú východzou zlúčeninou sulfoxidy kyseliny penicilanovej všeobecného vzorca na obr. 2, tak za prítomnosti chloračných činidiel vznikajú zlúčeniny, ktoré majú monocyklickú beta-laktámovú štruktúru všeobecného vzorca na obr. 1, kde
R1 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
R2 predstavuje vodík, atóm halogénu alebo ftalimidovú skupinu,
R3 predstavuje vodík alebo atóm halogénu, R4 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
R5 predstavuje atóm vodíka, nižší lineárny alebo rozvetvený alkyl, aryl alebo aralkyl, alebo zvyšok, ktorý obsahuje heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6 členov, s jedným alebo s viacerými heteroatómami, ktorými sú kyslík, dusík alebo síra ako na príklad izoxazolyl alebo parazolyl, a n je 0.
Všetky reakcie tohoto postupu sa uskutočňujú pri bežných reakčných podmienkach a získané produkty sa po úprave reakčnej zmesi izolujú kryštalizáciou alebo chrómatografiou na kolóne naplnenej silikagélom.
Azatidín-2-onovej zlúčeniny všeobecného vzorca na obr. 1, kde R1 až R5 sú uvedené hore a n je 0, môžu byť v závislosti na sile oxidačného činidla voliteľne oxidované na zodpovedajúce sulfoxidy alebo sulfony všeobecného vzorca na obr. 1, kde R1 až R5 sú uvedené hore a n je 1 alebo 2. Oxidácia môže byť uskutočnená v kyslých alebo alkalických vodových, organických alebo vodo-organických rozpúšťadlách pri teplote od -50 do +100° C. Vhodnými oxidačnými činidlami sú napríklad peroxid vodíka, kyselina peroctová, kyselina m-chlórperbenzoová, manganistan draselný alebo sodný alebo chloristan draselný alebo sodný.
Všetky chemické reakcie sa uskutočňujú pri bežných reakčných podmienkach a získané produkty sa po úprave reakčnej zmesi izolujú kryštalizáciou alebo chrómatografiou na kolóne naplnenej silikagélom.
Ďalší predmet predkladaného vynálezu sa týka použitia uvedených zlúčenín ako užitočných reaktantov v procese prípravy nových monocyklických beta-laktámov, potenciálnych medziproduktov na prípravu beta-laktámových antibiotík alebo synergistov beta-laktámových antibiotík z triedy penémov, oxipenémov alebo karpenémov rovnako ako použitie pre iné možnosti, ponúkané uvedenými substrátmi.
Ešte iný predmet predkladaného vynálezu sa týka použitia uvedených zlúčenín v kombinácii s inými antibiotikami ako napríklad ampicilínom, v liekoch pripravených na použitie, kde majú synergistický účinok.
Predkladaný výnález je objasnený nasledujúcimi prík6 kladmi, ktoré však v žiadnom prípade nie sú obmedzujúce. Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (3S,4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazolidín-4-yl)-3-bróm-4-chlór-azetidín-2-on
Do roztoku tionylchloridu (8 ml) v bezvodovom toluéne (40 ml) bol pridaný (2S, 4S, 5R, 6S)-2-benzyl-karbamoyl-6-bróm-3,3- dimetyl-7- oxo-4- tia-1- azabicyklo (3.2.0)heptán-4-oxid (1 200 mg, 3,1 mmol) a roztok bol miešaný pri izbovej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na 5° C a bola k nej pridaná zmes ľadu a vody (40 g) a bola miešaná pri izbovej teplote až do rozpustenia ľadu. Zmes bola rozdelená a organická vrstva bola premytá destilovanou vodou (3 x 20 ml), vysušená pomocou Na2SC>4, filtrovaná a odparená do sucha. Získaný bol bezvodový hrubý produkt (1017 mg) vo forme peny. Po chrómatografii na silikagéli a elúcii zmesou toluén-etylacetát boli z penového zvyšku získané dve látky. Látka s hodnotou Rr 0,77 (toluén-etylacetát (3 : 1, v/v)) bola (3S,4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazolidín-4-yl)-3-bróm-4-chlór-azetidín-2-on.
Kryštalizáciou z dietyléteru vznikol produkt vo forme bielej pevnej látky, m.p. 107 - 108° C;
IR (KBr) Vmax /cm1 : 1795 vs, 1690 vs, 1460 m, 1350 vs, 1220 m, 1090 m, 830 s;
Ή NMR (300 MHz, CDCL3), δ : 1,49 a 1,57, každý (3H, s, CMez), 4,50 (1H, s, izot.-H), 4,52 a 4,67, každý (1H, d, J= 10,6 Hz, CH2) 4,93 (1H, s, 3-H), 6,30 (1H, s, 4-H), 7,26 - 7,36 (5H, m, CeHs);
Anál. C15 Hi6BrClN2O2S :
nájdené : C : 44,45; H 4z30; N 7,25; S 8,20 %; vypočítané : C : 44,62; H 4,00; N 6,94; S 7,94 %.
Príklad 2 (3S,4S)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazolidín-4-yl)-3-bróm -4-chlór-azetidín-2-on
Druhou látkou, ktorá bola získaná chrómatografiou zvyšku po odparení z príkladu 1, s hodnotou Rf 0,50 (toluén-etylacetát (3 : 1 v/v)) bola (3S, 4S)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazolidín-4-yl)-3-bróm-4-chlór-azetidín-2-on.
Kryštalizáciou z dietyléteru vznikol produkt vo forme bielej pevnej látky, m.p. 121 - 123° C;
IR (KBr) vmax /cm·1 : 1796 vs, 1685 vs, 1455 m, 1375 m, 1338 m, 1078 m, 823 s;
NMR (300 MHz, CDCL3), δ : 1,52 a 1,56, každý (3H, s, CMe2), 4,07 (1H, s, izot.-H), 4,48 a 4,72, každý (1H, d, J= 14,1 Hz, CH2) 5,40 (1H, d, / = 4,1 Hz, 3-H), 5,96 (1H, d, J= 4,1, Hz, 4-H), 7,26 - 7,36 (5H, m, C6H5);
Anál. C15 HieBrClNžChS :
nájdené : C : 44,85; H 4,40; N 6,75; S 8,30 %; vypočítané : C : 44,62; H 4,00; N 6,94; S 7,94 %.
Príklad 3
Roztok (2S, 4S, 5R, 6S)-2-benzyl-karbamoyl-6-bróm-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo(3.2.0)heptán-4-oxidu (1 200 mg, 3,1 mmol) v bezvodovom toluéne (50 ml) bol počas 15 minút nasýtený chlórovodíkom. Reakčná zmes bola ďalšiu hodinu miešaná pri izbovej teplote, bola ochladená na 5° C a bola k nej pridaná zmes ľadu a vody (40 g) a bola miešaná pri izbovej teplote až do rozpustenia ľadu. Po rovnakom postupe ako v príkladoch 1 a 2 boli získané (3S, 4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3- oxo- izotiazolidín-4-yl)-3- bróm-4- chlór-azetidín-2-on a (3S, 4S)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazolidín-4-yl)-3-bróm-4-chlór-azetidín-2-on.
Príklad 4 (4R)-l-((4S)-2- benzyl-5,5- dimetyl-3-οχο- izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on
Do roztoku tionylchloridu (2 ml) v bezvodovom toluéne (18 ml) bol pri izbovej teplote pridaný (2S, 4R, 5R)-2-benzyl-karbamoyl-6,6-dibróm-3,3-dimetyl-7- oxo-4- tia-1- azabicyklo (3.2.0) heptán-4-oxid (300 mg, 0,65 mmol). Reakčná zmes bola zohriatá na 80° C, miešaná počas 2 hodín pri izbovej teplote a ochladená na 5°C. Bola k nej pridaná zmes ľadu a vody (30 g) a bola miešaná až do rozpustenia ľadu. Reakčná zmes bola rozdelená a organická vrstva bola premytá destilovanou vodou (3 x 20 ml), vysušená pomocou Na2SO4, filtrovaná a odparená do sucha. Získaný bol bezvodový hrubý produkt (298 mg) vo forme nažltlej peny. Po chrómatografii na silikagéli s elúciou metylénchloridom, boli z penového zvyšku získané dve látky. Látka s hodnotou Rf 0,86 (toluén-etylacetát (3 : 1, v/v)) bola (4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5- dimetyl-3- oxo- izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on a bola získaná vo forme bielej peny.
IR (film) Vmax /cm1 : 1802 vs, 1679 vs, 1457 m, 1375 m, 1344 vs, 1262 m, 1112 s, 812 m;
*H NMR (300 MHz, CDCLa), δ : 1,47 a 1,57, každý (3H, s, CMe2), 4,59 (1H, s, izot.-H), 4,52 a 4,65, každý (1H, d, J= 14,6 Hz, CH2) 6,74 (1H, s, 4-H), 7,26 - 7,36 (5H, m, C6H5);
Anál. C15 Hi5Br2ClN2O2S :
nájdené : C : 37,12; H 3,00; N 6,05; S 6,94 %;
vypočítané : C : 37,33; H 3,13; N 5,80; S 6,64 %.
Príklad 5 (4S)-l-((4S)-2- benzyl-5,5- dimetyl-3- oxo- izotiazolidín-4- yl)-3,3-dibróm-4-chl6r-azetidín-2-on
Druhou látkou, ktorá bola izolovaná chrómatografiou zvyšku po odparení z príkladu 3, s hodnotou Rt 0,77 toluén-etylacetát (3 : 1 v/v)) bola (4S)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo- izotiazolidín-4-yl)-3,3- dibróm-4- chlór- azetidín-2-ona bola získaná vo forme peny.
IR (film) Vmex /cm1 : 1805 vs, 1689 vs, 1457 m, 1376 m, 1336 vs, 1262 m, 1102 s, 799 m;
*H NMR (300 MHz, CDCLs), δ : 1,44 a 1,47, každý (3H, s, CMej), 4,00 (1H, s, izot.-H), 4,43 a 4,64, každý (1H, d, J = 14,6 Hz, CH2) 6,04 (1H, s, 4-H), 7,26 - 7,29 (5H, m, C6H5);
Anál. C15 HisBrzClNíOíS nájdené : C : 37,40; H 3,30; N 5,85; S 6,54 %; vypočítané : C : 37,33; H 3,13; N 5,80; S 6,64 %.
Príklad 6 (3S, 4R)-l-((4S)-2-benzy 1-5,5-di mety 1-1,3-dioxo-izotiazolidín-4-yl)-3-bróm-4-chlór-azetidín-2-on
Roztok (3S, 4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazolidín-4-yl)-3-bróm-4-chlór-azetidín-2-onu (200 mg, 0,50 mmol) a kyseliny m-chlórperbenzoovej (85 %, 100 mg, 0,6 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol miešaný počas 1 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola potom premytá 5 % vodným roztokom NaHCCh (20 ml) a destilovanou vodou (20 ml). Organický extrakt bol vysušený pomocou NazSOé, filtrovaný a odparený do sucha. Bol získaný bezvodový hrubý pro dukt (180 mg) vo forme nažltlej peny. Po kryštalizácii z dietyléteru bol z penového zvyšku získaný kryštalický produkt s hodnotou Rf 0,57 (toluén-etylacetát (3 : 1, v/v)) a m.p. 118 - 120° C, identifikovaný ako (3S, 4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l,3-dioxoizotiazolidín-4-yl)-3-bróm-4-chlór-azetidín-2-on, vo forme bielej peny.
IR (film) Vmax /cm·1 : 1788 vs, 1724 m, 1452 m, 1400 m, 1324 s, 1259 m, 1110 s, 790 m;
*H NMR (300 MHz, CDCL3), δ : 1,25 a 1,57, každý (3H, s, CMe2), 4,66 (1H, s, izot.-H), 4,58 a 5,09, každý (1H, d, /= 15,2 Hz, CH2) 4,97 (1H, s, 3-H), 6,03 (1H, s, 4-H), 7,26 - 7,36 (5H, m, C6H5);
Anál. CisHisBrCINíOaS nájdené : C : 42,76; H 3,60; N 6,35; S 8,00 %;
vypočítané : C : 42,92; H 3,84; N 6,67; S 7,64 %.
Príklad 7 (4R)-l-((4S)-2- benzyl-5,5- dimetyl-1,3- dioxo- izotiazolidín-4-y 1))-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on
Pôsobením kyseliny m-chlórperbenzoovej na (4R)-1-((4S) -2-benzy 1-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazolidín-4-y 1)-3,3- dibróm-4-chlór-azetidín-2-on v metylénchloride ako v príklade 6 a po chrómatografii na kolóne naplnenej silikagélom s elúciou zmesi toluén-etylacetát bol získaný (4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l,3-dioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on (90 %) vo forme bielej peny; hodnota Rf 0,66 (toluén-etylacetát (3 : 1 v/v)).
IR (film) vmax /cm-1 : 1806 vs, 1724 vs, 1457 m, 1375 m, 1324 s, 1314 s, 1265 m, 1108 vs, 799 m;
’H NMR (300 MHz, CDCL3), δ : 1,23 a 1,60, každý (3H, s,
CMe2), 4,59 a 5,09, každý (1H, d, J = 15,3 Hz, CH2) 4,78 (1H, s, izot.-H), 6,51 (1H, s, 4-H), 7,26 - 7,35 (5H, m, C6H5);
Anál. Ci5HisBr2ClN2O3S nájdené: C : 36,36; H 3,35; N 5,40; S 6,25 %; vypočítané : C : 36,12; H 3,03; N 5,62; S 6,43 %.
Príklad 8 (4S)-l-((4S)-2- benzyl-5,5- dimetyl-1,3- dioxo- izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on
Pôsobením kyseliny m-chlórperbenzoovej na (4S)-1-((4S)-2- benzyl-5,5- dimetyl-3- oxo- izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on v metylénchloride ako v príklade 6 a po chrómatografii na kolóne naplnenej silikagélom s elúciou zmesi toluén-etylacetát bol získaný (4S)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l,3-dioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on (92 %) vo forme bielej peny; hodnota Rf 0,66 (toluén-etylacetát (3 : 1 v/v)).
IR (film) Vmax /cm-1 : 1809 vs, 1728 vs, 1457 m, 1375 m, 1354 s, 1265 m, 1100 vs, 788 m;
!H NMR (300 MHz, CDCLs), δ : 1,29 a 1,55, každý (3H, s, CMe2), 4,31 (1H, s, izot.-H), 4,60 a 5,10, každý (1H, 2d, J = 15,0 Hz, CH2) 6,07 (1H, s, 4-H), 7,18 - 7,43 (5H, m, C6H5); Anál. Ci5Hi5Br2ClN2O3S nájdené: C : 36,00; H 2,85; N 5,75; S 6,20 %; vypočítané : C : 36,12; H 3,03; N 5,62; S 6,43 %.
Príklad 9
4R a 4S izómery l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l, 1, 3-trioxoizotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu
Roztok (4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazo lidín-4-yl)-3,3- dibróm-4- chlór- azetidín-2- onu (49mg, 0,1 mmol) a kyseliny m-chlórperbenzoovej (85 %, 60 mg, 0,3 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol miešaný počas 3 hodín pri izbovej teplote a potom bol refluxovaný počas ďalších 2 hodín. Ochladená reakčná zmes bola upravená ako v príklade
6. Bol získaný bezvodový hrubý produkt (45 mg) vo forme nažltlej peny. Po chrómatografii na kolóne naplnenej silikagélom s elúciou zmesi toluén - etylacetát bol z penového zvyšku získaný produkt s hodnotou Rf 0,35 (metylénchlorid) a bol identifikovaný ako zmes 4R a 4S izomérov l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l, 1, 3-trioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu v pomere 4,5 : 5,5, vo forme bielej peny.
IR (film) Vmax /cm·1 : 1809 vs, 1736 vs, 1458 m, 1341 vs, 1304 s, 1295 m, 1119 s, 1138 vs, 1103 m, 1041 m;
Anál. CisHisBnClNzOíS nájdené : C : 35,44; H 3,22; N 5,36; S 5,95 %;
vypočítané : C : 35,06; H 2,94; N 5,44; S 6,23 %.
(4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l, 1, 3-trioxo-izotiazolidín-4-yl))-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on bol charakterizovaný nasledovne :
*H NMR (300 MHz, CDCL3), δ : 1,49 a 1,73, každý (3H, s, CMe2), 4,70 (1H, s, izot.-H), 4,75 a 4,77, každý (1H, s, CH2) 6,47 (1H, s, 4-H), 7,37 - 7,42 (5H, m, C6H5);
(4S)l-((4S)-2-benzyl-5,5- dimetyl-1, 1, 3- trioxo-izotiazolidín-4-yl))-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on bol charakterizovaný nasledovne :
*H NMR (300 MHz, CDCL3), δ : 1,55 a 1,64, každý (3H, s, CMe2), 4,30 (1H, s, izot.-H), 4,75 a 4,77, každý (1H, s, CH2)
6,03 (1Η, s, 4-H), 7,37 - 7,42 (5H, m, C6H5);
Príklad 10
K ochladenému (0 - 5° C) roztoku (4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-oxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetídín-2-onu (49 mg, 0,1 mmol) v etylacetáte (5 ml) a kyseline octovej (1 ml) bol pomaly pridávaný nasýtený vodný roztok KMnO< tak, aby bola zachovaná červená farba. Reakčná zmes bola potom odfarbená pridaním vodného roztoku peroxidu vodíka a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola upravená ako v príklade 9 a bola získaná uvedená zmes 4R a 4S diastereoizomérov.
Príklad 11
4R a 4S izoméry l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l, 1, 3-trioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu
Pôsobením kyseliny m-chlórperbenzoovej na (4S)-1-((4S)-2- benzyl-5,5- dimetyl-3- oxo- izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on v metylénchloride ako v príklade 9 a po chrómatografii na kolóne naplnenej silikagélom s elúciou zmesi toluén-etylacetát, bola získaná zmes (4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5- dimetyl-1, 1, 3- trioxo- izotiazolidín-4- yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetid ín-2-onu a (4S)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-1,1, 3-trioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu v približne rovnakých množstvách.
Príklad 12
4R a 4S izoméry l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l, 1, 3-trioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu
Pôsobením kyseliny m-chlórperbenzoovej na (4R)-1-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-3-dioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-di bróm-4-chlór-azetidín-2-on v metylénchloride ako v príklade 9 a po chrómatografii na kolóne naplnenej silikagélom s elúciou zmesi toluén-etylacetát, bola získaná zmes (4R)-l-((4S)-2-benzyl-5,5- dimetyl-1, 1, 3- trioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu a (4S)-l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-1, 1, 3-trioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu v približne rovnakých množstvách.
Príklad 13
4R a 4S izoméry l-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l, 1, 3-trioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu
Pôsobením kyseliny m-chlórperbenzoovej na (4S)-1-((4Š)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l,3- dioxo-izotiazolidín-4-y 1)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-on v metylénchloride ako v príklade 9 a po chrómatografii na kolóne naplnenej silikagélom s elúciou zmesi toluén-etylacetát bola získaná zmes (4R)-1-((4S)-2-benzyl-5,5-dimetyl-l, 1, 3-trioxo-izotiazolidín-4-yl)-3,3-dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu a (4S)-l-((4S)-2-benzyl-5,5- dimetyl-1, 1, 3- trioxo- izotiazolidín-4-yl)-3,3- dibróm-4-chlór-azetidín-2-onu v približne rovnakých množstvách.

Claims (14)

  1. Patentové nároky
    1. 1-izotiazolidinové deriváty vzorca na obr. 1, azetidín-2-onu všeobecného obr. 1 kde
    R1 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
    R2 predstavuje vodík, atóm halogénu alebo ŕtalimidovú skupinu,
    R3 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
    R4 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
    R5 predstavuje atóm vodíka, nižší lineárny alebo rozvetvený alkyl, aryl alebo aralkyl, alebo zvyšok, ktorý obsahuje heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6 členov s jedným alebo viacerými heteroatómami, ktorými sú kyslík, dusík alebo síra ako napríklad izoxazolyl alebo pyrazolyl, a n je 0, 1 alebo 2.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je vodík, R3 je vodík, R4 je chlór, R5 je benzyl a n je 0.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je vodík, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je benzyl a n je 0.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je bróm, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je benzyl a n je 0.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je bróm, R2 je vodík, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je benzyl a n je 0.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je bróm, R2 je vodík, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je benzyl a n je 1.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je bróm, R2 je vodík, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je benzyl a n je 2.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je bróm, R2 je bróm, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je benzyl a n je 0.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je chlór, R2 je vodík, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je benzyl a n je 0.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je bróm, R2 je vodík, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je 2-fenyl-pyrazol-3-yl a n je 0.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je bróm, R2 je vodík, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je metyl a n je 0.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je ftalimidová skupina, R3 je chlór, R4 je vodík, R5 je benzyl a n je 0.
  13. 13. Spôsob prípravy 1-izotiazolidinových derivátov azetidín-2-onu všeobecného vzorca na obr. 1, kde zvyšky majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že na amidy sulfoxidov penicilanovej kyseliny všeobecného vzorca na obr. 2, kde
    R1 predstavuje vodík alebo atóm halogénu,
    R2 predstavuje vodík, atóm halogénu alebo ftalimidovú skupinu,
    R5 predstavuje atóm vodíka, nižší lineárny alebo rozvetvený alkyl, aryl alebo aralkyl alebo zvyšok, ktorý obsahuje heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6 členov s jedným alebo viacerými heteroatómami, ktorými sú kyslík, dusík alebo síra ako napríklad izoxazolyl alebo parazolyl, je pôsobené halogénačnými činidlami ako napríklad tionalchlorid, tionylbromid, sulfurylchlorid, halogénvodíky ako napríklad chlórovodík alebo brómovodík, za účelom otvorenia tiazolidinového kruhu zlúčeniny na obr. 2 a potom spätné intramolekulárne cykly počas vzniku izotiazolidinonového kruhu a súčasná halogánacia azetidinového kruhu, v bezvodovom aprotickom rozpúšťadle pri bežných reakčných podmienkach, reakčná zmes je upravená a produkty sú izolované všeobecne známymi metódami a, voliteľne je získaný azetidín-2-on všeobecného vzorca na obr. 1, kde zvyšky majú horeuvedený význam a n je 0, následne oxidovaný.
  14. 14. Použitie zlúčenín podľa nároku 1, ako nových betalaktámových analogov, ktoré majú možný antibakteriálny účinok.
SK59-99A 1998-01-20 1999-01-15 1-isothiazolidinone derivatives of azetidine-2-one, process for the preparation thereof and the use thereof SK5999A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980026A HRP980026A2 (en) 1998-01-20 1998-01-20 1-izothiazolydinone derivatives of azetidine-2-ones, processes for the preparation and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5999A3 true SK5999A3 (en) 2000-04-10

Family

ID=10946682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK59-99A SK5999A3 (en) 1998-01-20 1999-01-15 1-isothiazolidinone derivatives of azetidine-2-one, process for the preparation thereof and the use thereof

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0930313A1 (sk)
JP (1) JPH11255767A (sk)
CN (1) CN1228430A (sk)
BG (1) BG63013B1 (sk)
CA (1) CA2256096A1 (sk)
CZ (1) CZ1999A3 (sk)
HR (1) HRP980026A2 (sk)
HU (1) HUP9900123A3 (sk)
NO (1) NO990226L (sk)
PL (1) PL330906A1 (sk)
SK (1) SK5999A3 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
US9855249B2 (en) 2014-10-02 2018-01-02 Flatley Discovery Lab, Llc Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CN108658942B (zh) * 2018-04-28 2020-06-30 中南民族大学 一种基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物及其微波水热法合成方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960131A2 (en) * 1996-03-21 1998-04-30 Pliva Pharm & Chem Works 4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo analogons of beta-lactams, processes for their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1228430A (zh) 1999-09-15
HUP9900123A2 (hu) 1999-09-28
PL330906A1 (en) 1999-08-02
HU9900123D0 (en) 1999-03-29
HUP9900123A3 (en) 1999-11-29
JPH11255767A (ja) 1999-09-21
EP0930313A1 (en) 1999-07-21
NO990226D0 (no) 1999-01-19
CZ1999A3 (cs) 1999-08-11
HRP980026A2 (en) 1999-10-31
NO990226L (no) 1999-07-21
BG63013B1 (bg) 2001-01-31
CA2256096A1 (en) 1999-07-20
BG103103A (en) 1999-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0592677B1 (en) Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF
PL129534B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid
DK156575B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxy-3-cephem- eller 3-oxo-cepham-carboxylsyrederivater
HU182664B (en) Process for preparing penem-carboxylic acid derivatives and salts thereof
CA1090806A (en) Oxazolines
SK5999A3 (en) 1-isothiazolidinone derivatives of azetidine-2-one, process for the preparation thereof and the use thereof
JP3121903B2 (ja) デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法
US4122086A (en) Isopenicillins
DE3587237T2 (de) 1-dethia 2-thia-cephalosporansaeure-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende zubereitungen.
JPS6332791B2 (sk)
US4678782A (en) 3S-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
US4103086A (en) 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
KR960006800B1 (ko) 카르바페넴을 위한 알케닐실릴아제티디논 중간체
COOPER et al. The chemistry of penicillin sulfoxide
JPS6366187A (ja) ２α−置換ペニシリン誘導体
US5466686A (en) Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, processes for their preparation and their use
EP1225176B1 (en) Process for preparing exo-methylenepenam compounds
EP0221846A1 (de) Optisch aktive Acyloxyazetidinone
HUT66303A (en) 5-thia-1,4-diazabicyclo[4.2.0]oktane-3.8-dioxo-analogues oh beta-lactame, process for producing them, and use of them
EP0633247B1 (en) 2-Bromo- and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, processes for the preparation thereof and use thereof
FR2549835A1 (fr) Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu&#39;agents antibacteriens
HU211955A9 (en) 5-thia-1,4-diazabicyclo[4.2.0.]octan-3,8-dioxo-béta-lactam analogues, process for preparing them and use thereof
JPH059425B2 (sk)
BG62565B1 (bg) Нови производни на 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини,метод за тяхното получаване и използването им
BG62654B1 (bg) 4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]хептан-3-имино-2-изопропилиден-7-оксо, аналозина бета-лактами, методи за тяхното получаване и използването им