JPS58128370A - 抗菌剤、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はβ−ラクタム含有抗菌剤、特に３Ｒ−ヒドロキ
シメチル置換基を有する単環系ρ−ラクタム類の一群に
関する。本発明は更にこのような化合物の製造方法及び
これらを含有する組成物に関する。これらの化合物は動
物、例えば、人間のような哺乳類における細菌感染の治
療において有用である。 本発明は１位にスルホン酸置換基もしくはその塩及び３
位にヒドロキシメチル置換基を有するβ−ラクタム抗生
物質を提供する。 好適には、本発明は式（１） （式中、■（１はアミン、保睡されたアミンまたはカル
ボキシル系アシルアミノ基であり、そしてＲ２及びＲ３
は各々独立して水素または１〜１８個の炭素原子を有す
る炭化水素基から選択される）で表わされる化合物及び
その塩を提供する。 好適には　Ｒ１は抗菌的に活性なペニシリン類またはセ
ファロスポリン類において見出されるようなカルボキシ
ル系アシルアミノ基である。従って、好適な基Ｒ１には
下位概念の式（ａ）　、　（ｂ）　＊　（Ｃ）。 （ｄ）及び（ｅ） Ａ、−（ＣＨ，）ｎ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｏ−Ｍ（
−（ａ）Ａ２−Ｃ０−ＮＨ−（ｂ） Ａ２−ｘ２−　（ＣＨ，）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−（ｄ）Ａ３
−Ｃ−ＣＯ−ＮＨ− 硯　　　　　　　　　、。。 （式中、ｎは０．１または２であり、ｍは０゜１ｔ＊は
２Ｔあり、Ａｔ　　ｌ’ｔ　Ｃｘ−５７＃　＊　ル、Ｃ
５−ａ　シクロアルギル、ｃ４−７シクロアルケニル、
シクロヘキサジェニル、了り−ルまたはへテロアリール
、例えば、フェニル、ヒドロキシフェニルのような置換
フェニル、チェニルまたはピリジルであり、Ｘは水素、
臭素もしくは塩素原子またはカルボン酸、カルがン酸エ
ステル、スルポン酸、テトラゾリル、アジド、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、アミン、アシルアミノ、ヘテロシク
リルアミノ、ウレイド、グアニジノまたはアシルウレイ
ドであり、Ａ２　　は芳香族基、例えば、フェニル、２
．６−シメトキシフエニル、２−アルコキシ−１−す７
チル、３−アリールインオキザゾリル、イソチアゾリル
、または３−アリール−５−メチルイソオキサシリル基
テアリ、Ｘ　ハＣＨ，ＯＣＲ２、ＣＨｚＳｃＩ（＊　マ
ｆｃ−ｕ（ＣＨ２）ｎ基であり、Ｘ２　　は酸素または
硫黄原子であす、Ａ３　　はアリールまたはヘテロア＋
）−１ＬＭ、例えば、フェニル、置換フェニルまたはア
ミノチアゾリルであり、そしてＡ４　　は水素％　Ｃ１
−６アルキル、ＣＢ−６シクロアルキル、アリールアミ
ノカルボニル、Ｃｌ−１１アルキルアミノカルボニル、
ｃｍ−６アルカノイル、Ｃ１６アルコキシカルボニル、
Ｃ，−Ｓアルケニル、カルボキシＣｌ−６アルキル、ｃ
トロアルキルスルホニル及びジーＣ１−６アルキルボス
フアトメチルである）で表わされるものが含まれる。 よシ好適にはＲＩ　　は下位概念の式（ｆ）及び（ロ）
Ｒ４−ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ ；１．。 Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　　　（ｆ）Ｒ’−Ｃ
Ｍ−Ｃｏ−ＮＨ Ｒｔ　　　　　　　　　　　　　　　　（ｇ）（式中　
Ｒ４はフェニル、チェニルまたはフェノキシ基であり　
Ｒ５は水素原子またはメチル基で６り、Ｒ６はフェニル
、ｐ−ヒドロキシフェニル、シクロヘキサジェニルまた
ｒｒｉ硫黄、＃Ｉ累もししは窒素から選択された１〜３
個のへテロ原子を含有する５もしくは６員へテロアリー
ルまたばへテロシクリル基であり、該基はヒドロキシ、
アミノ、ハロ及びＣ１，アルコキンから選択されたｌ。 ２もしくは３個の置換基で置換さねてぃてもよく、そし
てＲ７はヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸基あるい
けそのフェニル、メチルフェニル、インダニルもしく　
ＦｉＣｌ−アルキルエステルであるが、またはアミン、
ウレイド、アシルアミノ丑たはアシルウレイドである〕
で表わされる基がバまれる。 好適な基Ｒ６の例にはチェニル、ピリジル、フェニル、
ｐ−ヒドロキシフェニル及びアミノチアゾリルが含まれ
る。 下位概念の式（ｆ）で表わされる特に好捷しい基はフェ
ノキシアセトアミド基である。下位概念の式（ｆ）で表
わされる他の特に好ましい基はフェニルアセトアミド基
である。 好適には、下位概念の式（Ｃ）または下位概念の式（２
））のいずれかにおけるウレイド基は式−ＮＦＬ−Ｃ０
−ＮＲ８Ｒ”　（式中、■ζ８　は水素原子または０１
−６アルキル基であり、そしてＲｅ　　ｌ″ｉ有機基で
あるか、捷たはＲ８及びＲ９はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって１または２個の窒素原子を含有す
る置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロシ
クリル環を形成する〕で表わされる。 好適にはＲ”　　Ｉ′１Ｃ１−６アルキルまたは１もし
くは２個、の窒素原子を含有している置換されていても
よい５もしくは６員ヘテロアリール捷たにヘテロシクリ
ル基である。 Ｒ９にとって及びＲ８及びＲ９が−緒になって形成され
ｆｃ環にとって好適な置換基はＣ１−１１アルキル、Ｃ
２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ，自シクロ
アルキル、置換されていてもよいフェニル、オキソ、置
換されていてもよいヒドロキシ、例えば、Ｃｌ−６アル
コキシ、Ｃトロアルケニルオキシ、Ｃトロシクロアルキ
ルオキシもしくはフェノキシ、置換されていてもよいメ
ルカプト、例えば、フェニルチオモＬ　＜　ｌ”ｔ　Ｃ
ｔ−ｓアルキルチオ、甘たはアミノもしくハ置換アミン
、例えば、（’１−６アルキルアミノ、置換されていて
もよいフェニルアミノ、ベンジルアミノもしくはスルホ
ニルアミノ（例えば、Ｃｌ−６フルキルスルホニル了ミ
ノまたはｐ−アミノスルホニルフェニルアミノ）から選
択された１、２または３個の基が含まれる。あるいは、
ＪＪＲ”　　上のまたはＲ８及びＲ９が−緒になって形
成された壌土の２個の置換基は更に別の炭素環またはへ
テロ環の残基を形成してもよい。 好適にはまたＸはアシルアミノまたはアシルウレイド基
、例えば、下位概念の式の） −洲−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＯ）ｐ　−ＲＩＯΦ）（式中、
ｐは０または１であり、そしてＲＩＧは水素原子または
有機基、例えば、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、Ｃトロアルケニルもしくは０１−６アルキルで
ある）で表わされるものであってよい。 Ｒ１がアミノまたは保映されたアミンである式（Ｉ）で
表わされる化合物は抗菌活性を有してはいるが、これら
はＲ１がカルボキシル系アシルアミノである式（Ｉ）で
表わされる化合物の製造における有用な中間体として主
に考えられている。ここで「保護されたアミノ」はアミ
ン部分（ＮＨ２−）が通常の条件下で除去できかつ本発
明方法に用いるのに好適であろう１個以上の基により通
常の方法により保瞳されることを意味する。好適な保護
されたアミン基の例にはｔ−シトキシカルボニルアミノ
及びベンジルオキシカルボニルアミノのようなヒドロカ
ルビルオキシカルボニルアミノ及びＰｈ　−ＣＨ＝Ｎ−
のようなベンジリデンアミノが含まれる。 好適には式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒ２は
水素原子である。好適には、またＲ３　　も水素原子で
ある。かくして、好ましい観点においてＲ２及びＲ３は
各々水素である。 あるいＦｉ、Ｒ２及びＲ３は各々独立してＣＩ−１８炭
化水素基、例えば、Ｃ５−ａアルキル、Ｃ２−ＩＩアル
ケニル、Ｃ２−６アルキニル％　ｃｓ−ｓシクロアルキ
ル、アリール、アリール（Ｃｔ−ａ　）アルキル、アリ
ール（Ｃｔ−ｓ　）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリール（ＣＩ−ａ　）アルキル、ヘテロシクリル及
びヘテロシクリル（Ｃ５−ａ　）アルキルから選択され
、このような基のいずれも置換されていてもよい。好適
には、上で挙げたヘテロアリール及びヘテロシクリル環
は１０個以下の環上原子を有し、そのうち４個以下が酸
素、硫黄及び窒素から選択される。 特に好ましい下位概念の一群の化合物は式（旧Ｈ （式中　Ｒ６は上記と同一の定義を有し、Ｒ１１及びＲ
ｉｇは各々独立して水素、Ｃトロアルギル、〕＼口、ア
ミン、ヒドロキシまたｉ（［Ｃ１−６アルコキシから選
択され、そしてＲａｓ　Ｆｉ水素、Ｃｌ−６アルキルま
たはアルアルキル、例えばベンジルである〕で表わされ
るもの及びその塩である。好適には、基Ｒ１１、Ｒ１２
及びＲ１１１としてのＣ１−６アルキル基にはメチル、
エチル、ｎ−及びイソプロピル及びｎ％５ｅｃ−、イソ
−及びｔａｒｔ−エチルが含まれる。好ましくは、　Ｒ
１”はエチルである。好ましくはＲ１１及びＲ１２は各
々水素である。 別の好ましい下位概念の一群の化合物は式（Ｉ［［）（
） （式中、ｐは０または１である）で表わされるもの及び
その塩である。 他の好捷しい下位砥念の一群の化合物は式（ＩＶ）Ｈ 品・ Ｃ式中、Ｒ１４ｎカチオン、水素原子またはペンシル、
フェニル、メチルフェニルもしくはインダニル基であり
、そしてＨｓ　　は上記と同一の意義を有する〕で表わ
されるもの及びその塩である。 更に他の好ましい下位概念の一群の化合物は式（） （式中、Ｒ６は上記と同一の意義を有する）で表わされ
るもの及びその塩である。 他の一群の好ましい化合物は式（Ｖｌ）Ｈ 晶型 （式中　Ｒ１１は水素、メチル及びエチルのようなＣｌ
−１アルキル；ホルミル及びアセチルのよりなＣ１−６
アルカノイル；メトキシカルボニル；エチニル；メタン
スルホニル；カルボキシメチル、カルボキシエチル及び
２−カルボキシゾロブー２−イルのようなカルボキシ（
ＣＩ−ａ）アルキルまたはジメチルホスファトメチルで
ある）で表わされるもの及びその塩である。 式（Ｉ）〜（Ｖｌ）で表わされる化合物及びその塩の主
な用途は医薬としてであシ、従って、その塩は好ましく
は医薬として適当なものである。本発明の化合物は医薬
として適箔なものも医薬として不適当なものも、例えば
本発明の医薬として適当な塩の製造の中間体として、あ
るいは消毒薬または塗料添加剤のような非医薬的用途に
おいて使用できる。 好適な医薬として適当な塩には金属塩、例えば、ナトリ
ウムやカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、及びアン
モニウム及び置換アンモニウム塩、例えはテトラブチル
アンモニウム及びピリジニウム塩が含まれる。 本発明の他の観点において、式（１）で表わされる化合
物または医薬として適当なその塩及び医薬として適当な
担体を含む医薬組成物が提供される。 組成物は任意の経路で、例えば、経口、局所゛または非
経口投与するため処方することができる。 組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、クリーム剤、または液体製剤、例えば、経口もしく
は滅菌非経口浴液もしくＦｉ懸濁液の剤型をとることが
できる。 投与するための錠剤及びカプセル剤は単位投与量提供剤
型をとることができ、また、通常の賦形薬、例えば、シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、
乳糖、蔗糖、トウモロコシデンゾン、燐酸カルシウム、
ソルビトールまたはグリシンのような充填剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカのような打錠滑剤、バレイショデンプンのよ
うな崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような適当な湿
潤剤を含有することができる。錠剤は通常の製薬実施に
おいてよく知られた方法によシコーチングできる。経口
液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、
エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型を
とることができ、あるいは、使用前に水または他の適当
な媒体により液体製剤を調製するための乾燥製品として
提供されてもよい。このような液体製剤は通常の添加剤
、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコー
スシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムデルまたは水添可食性脂肪のような沈殿防止剤、レシ
チン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムの
ような乳化剤、アーモンド油、油状エステル（例えばグ
リセリン）、プロピレングリコールまたはエチルアルコ
ールのような（可食注油を包含していてもよい）非水性
媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル
まｆｃはソルビン酸、及び、もし所望ならば、通常の風
味剤または着色剤を含有できる。 座薬は通常の座薬基剤、例えば、ココアバター捷たは他
のグリセリドを含有できる。 非経口投与の場合、化合物及び滅菌媒体、好ましくは水
を用いて液体単位投与量剤型が製造される。化合物は、
使用した媒体及び濃度に応じて、媒体中に懸濁または溶
解されることになる。溶液を製造するには、化合物を注
射用水に溶解し、濾過滅菌し、適当なバイアルまたはア
ンプルに充填し、密封できる。有利には、局所麻酔剤、
保存剤及び緩衝剤のような薬剤を媒体に溶解することが
できる。安定性を高めるため、組成物はバイアルに充填
した後凍結乾燥させ、水を真空下で除去することができ
る。乾燥親液化粉末剤は次いでバイアルに封入し、注射
用水入りの付属バイアルを、使用前に液剤を再調製する
ために、補うことができる。非経口懸濁液は、化合物を
媒体中に溶解する代りに懸濁させかつ滅菌が濾過によっ
て達成できない点を除けば、実質的に同一の方法で製造
できる。化合物はエチレンオキシドに暴露することＫよ
シ滅菌し、次いで滅菌媒体中に懸濁できる。 有利には、化合物の均一な分布を促進するために界面活
性剤または湿潤剤を含有させる。 組成物は投与方法に応じて０．１重量％以上の、好まし
くは１０〜６０重量％の活性物質を含有できる。組成物
が投薬量単位からなるときは、各単位は好ましくは５０
〜５０００■の活性成分を含有する。成人の治療に用い
る場合の投薬量の投与の経路及び頻度に応じて好ましく
は１日当り１００〜３０００　Ｗｌｒの範囲であり、例
えば、１日当り１５００〜である。 医薬として適当な剤型をした式（１）で表わされる化合
物は本発明の組成物中の唯一の治療剤であってもよいし
、あるいは他の抗生物質とのまたはβ−ラクタマーゼ阻
害剤との組合せが使用できる。 好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤には式（■）（式中、Ａ
はヒドロキン、置換ヒドロキシ、メルカプト、置換メル
カプト、アミノ、モノ−もしくハシ−ヒドロカルビル置
換アミンまたはモノ−もしくはジ−アシルアミノである
）で表わされる化合物及び医薬として適当なその塩及び
エステルが含まれる。 別の好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤にはペニシラン酸１
．１−ジオキシド及びその塩及び生体内で加水分解され
うるエステル、６β−ゾロムペニシラン酸及びその塩及
び生体内で加水分解されうるエステル、及び６β−イン
ドペニシラン酸及びその塩及び生体内で加水分解されつ
るエステルが含まれる。 β−ラクタマーゼ阻害剤を含むこのような本発明組成物
は通常の方法で処方される。 他の観点忙おいて、本発明は１位に水素置換基及び３位
にヒドロキシメチル置換基を有するβ−ラクタムをスル
ホン化することを含む本発明化合物及びその塩の製造方
法を提供する。 本発明は更に式（■ｉｔ） Ｈ ■ 印、Ｒ１ （式中、Ｒ１，Ｒ１及びＲｓ　　は上記と同一の意義を
有する）で表わされる化合物またはその反応性誘導体を
スルホン化し、次いで、必要ならば、１）　　Ｒ”　　
がアミンまたは保護されたアミノである式（Ｉ）で表わ
される化合物をＲ１がカルボキシル系アシルアミノであ
る式（１）で表わされる化合物に転換し、 １１）医薬として適当な塩を形成する ことを含む式（１）で表わされる化合物またはその塩の
製造方法を提供する。 スルホン化反応は三酸化硫黄錯体を用いて好便ニ行なわ
れるが、この錯体の例としてはピリジン−三酸化硫黄、
ジメチルホルムアミド−三酸化硫黄、トリメチルアミン
−三酸化硫黄、ルチジン−三酸化硫黄、ジオキサン−三
酸化硫黄及びり四ルスルホン酸−三酸化硫黄が含まれる
。好ましい試薬はピリジン−三酸化硫黄である。 スルホン化反応は０〜８０℃のような極端ではない温度
、より好適には１０〜５０℃、そして好便には周囲温度
で行なわれる。通常、反応は溶媒例えばジメチルホルム
アミド、ジクロルメタン、クロロホルム、ジオキサン、
テトラヒドロフランまたはその混合物のような有機溶媒
中で行なわれる。これらのうち、好ましい溶媒はジメチ
ルホルムアミドである。 スルホン化反応はβ−ラクタムの特定な塩の生成を持た
らすことが理解されよう。すなわち、使用した試薬がピ
リジン−三酸化硫黄である場合、生成する塩はピリジニ
ウム塩である。これは、例えば、イオン交換樹脂を用い
るようなイオン置換、イオン対抽出、晶析及び沈殿の通
常の方法を用いて任意の他の所望の塩に転換できる。 Ｒ１が保護されたアミンである式（Ｉ）で表わされる化
合物Ｂ　Ｒ１がアミノである式（１）で表わされる化合
物を中間体として経てＲ１がカルボキシル系アシルアミ
ノである式ＣＩ）で表わされる化合物に転換できる。 好適なアミン保護基にはβ−ラクタム分野においてアミ
ノへ転換されうると知られたもの、例えば、ベンジルオ
キシカルボニルアミノのような加水分解されつる基が含
まれる。 Ｒ１がカルボキシル系アシルアミノである式（Ｉ）で表
わされる化合物は　Ｒ１がアミノまたはＮ−アシル化を
起こすことができるその誘導体である式（１）で表わさ
れる化合物を式（■）Ｒ’ＣＯ，Ｈ（ＩＸ） （式中、Ｒ１′は有機基であり、そしていかなる反応性
基も保崖されていてもよい）で表わされるカルボン酸の
Ｎ−アシル化性誘導体と反応させ、次いで、必要ならば
、いかなる保護基も除去することにより製造できる。 アシル化を起こすことができかつアミノ基Ｒ１上に存在
していてもよい好適な基にはＮ−シリル、Ｎ−スタニル
及びＮ−燐基、例えば、トリメチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基、トリーｎ−ブチル錫のようなトリア
ルキル錫基、ｂ 式−ＰＲＲ（式中、Ｒａはアルキル、アルコキシ、ハロ
アルキル、アリール、アルアルキル、ハロアルコキシ、
アリールオキシ、アルアルキルオキシまたはジアルキル
アミノ基であり、ＲｂはＲａ　と同一またはハロゲンで
あるか、あるい１ｉＲａ及びＲは−緒になって榎を形成
する）で表わされる基が含まれ、好適なこのような燐基
は−Ｐ（ＱＣ，Ｈａ）≧酸（ＩＸ）の反応性Ｎ−アシル
化性誘導体が上記方法において使用される。好適なＮ−
アシル化誘導体には酸ハライド、好寸しくに酸クロリド
もしくはゾロミドが含まれる。酸ハライドによるアシル
化は、アシル化反応において遊離されたノ１０デン化水
素と結合する酸結合剤、例えば、モレキュラーシー！ま
たはピリジンまたは第三アミン（例えばメトリエチルア
ミンまたはジメチルアニリンン、無機塩基（例えば炭酸
カルシウム筐たは炭酸水素ナトリウム）またはオキシラ
ン、の存在下で行なうことができる。オキシランは好ま
しくはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドのよ
うな（０１ｇ）−１，２−アルキレンオキシドである。 酸ハライドを用いるアシル化反応は一５０℃から＋５０
℃の範囲の温度で、好ましくは一２０℃から＋２０℃で
、水性または非水性媒体、例えば、アセトン水溶液、酢
酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ジクロルメタン、１．２−ジクロ
ルエタンまたはその混合物中で行なわれる。 あるいは、反応は水と混和しない溶媒、特に脂肪族エス
テルまたはケトン、例えばメチルイソブチルケトンまた
に酢酸エチルの不安定なエマルジョン中で行なうことが
できる。 酸ハライドは酸（■）またはその垣を五塩化燐、塩化チ
オニルまたは塩化オキサリルのようなハロゲン化（例え
ばクロル化またはブロム化〕剤と反応させることにより
製造できる。 あるいは、酸（ｉＸ）のＮ−アシル化性誘導体は対称ま
たは混合酸無水物であってもよい。好適な酸無水物はア
ルコキシ蟻酸無水物、または、例えば、カルボン酸モノ
エステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフエニ゛ル酢
酸、安息香酸、燐の酸（例えば、燐酸または亜燐酸）、
硫酸または脂肪族もしくｔｊ：芳香族スルホン酸（例ｔ
ｉｉ’ｐ−）ルエンスルホン酸）との無水物である。混
合または対称無水物にＮ−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリンを用いて生成できる
。対称無水物を用いるとき、反応は触媒として２．６−
ルチジンの存在下で行なうことができる。 あるいは、酸（ＤＯのＮ−アシル化性誘導体は酸アジド
または活性化エステル、例えば、２−メルカプトピリジ
ン、２−メルカプトチアゾリン、シアノメタノール、ｐ
−ニトロフェノール、２．４−ジニトロフェノール、チ
オアルコール（例えばチオフェノール、メタンチオール
、エタンチオール及びプロパンチオール）、ハロフェノ
ール（物見ば、ペタンクロルフエノー／ｌ／）、モノメ
トキシフェノールもしくは８−ヒドロキシキノリン、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドまたはｌ−ヒドロキシベン
ズトリアゾールとのエステル；Ｎ−アシルサッカリンま
たはＮ−アシルフタルイミドのようなアミド；あるいは
酸ＣＫ）とオキシムとの反応によ抄製造したアルキリデ
ンイミノエステルである。 酸（ＩＸ）の他の反応性Ｎ−アシル化性誘導体には縮合
剤、例えばＮ、Ｎ−ジエチル、ジプロピル−もしくはジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ−ジ−シクロへキ
シルカルボジイミドもしくはＮ−エチル−Ｎ−γ−ジメ
チルアミノプロピルカルボジイミドのようなカルボジイ
ミド、Ｎ、Ｎ／−カルボニルジイミダゾールもしくはＮ
　、　Ｎ’−カルボニルジトリアゾールのような好適な
カルボニル化合物、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキ
サゾリニウム−３−スルホネートもしくＦｉＮ−ｔ−ブ
チル−５−メチルイソオキサゾリニウムバークロレート
のようなイソオキサゾリニウム塩、もしくはＮ−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ンのよりなＮ−アルコキシカルボニル−２−アルコキシ
−１，２−ジヒドロキノリンとの反応により現場生成さ
せた反応性中間体が含まれる。他の縮合剤にはルイス酸
（例えばＢＢｒ３−Ｃ，Ｈ・）または燐酸縮合剤、例え
ばジエチルホスホリルシアニドが含まれる。縮合反応は
好ましくは有機反応媒体、例えば、塩化メチレン、ジメ
チレンホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、ベ
ンゼン、ジオキサン捷たはテトラヒドロフラン中で行な
われる。 好ましくは式（１）で表わされる化合物を提供するため
の式（■）で表わされる化合物のスルホン化において、
及びその後の基Ｒ１の他の基Ｒ１へのいかなる相互転換
中も、３　Ｒ−ＣＨ，ＯＨ基は例えば、加水分解により
除去されうるシリル誘導体として、あるいは水添分解に
より除去されうる弗素イオンまたはアシル化基により保
護できる。このような好適な保護基の例には、シリルオ
キシまたはベンジルオキシカルボニルオキシ基が形成さ
れるようにｔ−ジチルジメチルシリルまたはペンシルオ
キシカルボニルまたは置換ベンジルオキシカルボニル、
例、１ｆｐ−二トロペンジルオキシ力ルボニルが含まれ
る。 別の観点において、本発明は式（Ｘ） （式中　Ｒ２及びＲ３は上記と同一の意義を有し、Ｒ１
７は水素、５Ｏ３Ｈまたは保護基であり、そしてＲ１８
は置換されていてもよい芳香族基である）で表わされる
化合物をホルムアルデヒドと反応させ、次いで、必要な
らば、 １〕　場合により、−Ｃｏ、ＯＨ基を保護し、１１〕Ｒ
１５−ＣＨ＝Ｎヲアミノ基ニ転換シ、１１１）該アミノ
基をカルボキシル系アミルアミノ基に転換し、 ＋Ｖ）　　Ｒ１７が５Ｏ３Ｈでない化合物をＲ１７が５
Ｏ３Ｈである化合物に転換し、 ■）いかなる保護基も除去する ことを含む式（Ｉ）または（■）で表わされる化合物の
製造方法を提供する。 好適にはＲ１”はｐ−ニトロフェニルである。 式（Ｘ）で表わされる化合物及びホルムアルデヒドゑ反
応は無機または有機塩基、好ましくは第三アミン捷たは
ピリジンタイプ塩基の存在下で行なわれる。好適な塩基
の例にはジ−イソプロピルエチルアミン、ジ−イソゾロ
ビルシクロヘキシルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム及び水素化ナトリウムが含まれる。反応は好適に
はジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン及びアセ
トニトリルのような不活性非プロトン系溶媒中で行なわ
れる。 基Ｒ１７に好適な保護基の例として裂開して−ＮＨ−を
与えることができるとしてこの分野でよく知られたもの
を含む。その例としてはトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−
ジチルジメチルシリル及びトリイソプロピルシリルのよ
うなシリル基が挙げられる。好ましい保護基は硝酸セリ
ウムアンモニウムにより除去可能な（ｐ−メトキシメト
キシンフェニルである。興味ある他の保護基はなρメタ
ノール分解により裂開されつるもの、例えば−Ｃ（ＣＯ
！Ｒ）　＝　０　　（この部分は−ｃ（ｃｏ、：ａ）＝
Ｃ（ＣＨｓ　）ｚ　タイプの基から誘導できる）が含ま
れる。更に、好適な保護基にはＣ１−アルコキシ及びベ
ンジルオキシが含１れる。別の好適な保護基は過硫酸カ
リウムで除去されうる２、４−ジメトキシベンジルであ
る。 式（Ｘ）で表わされる化合物は式（Ｘｌｌ）（式中、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ１γは上記と同一の意義を有する）で表
わされる化合物を式（ＸＩ［Ｉ）Ｒｌａ　−ＣＨＯ（Ｘ
ＩＩ［） （式中　Ｒｌｍは上記と同一の意義を有する）で表わさ
れる化合物と反応させることにょｌ）Ｍ造される。 このような反応は不活性溶媒、例えばベンゼン、ジメチ
ルホルムアミドまたはアセトニトリル、中で好便に実施
でき、周囲温度ないし加熱温度、例えば１５℃〜１１０
　℃で行なうこメができる。この反応は水生成を含む平
衡反応であり、従って反応は反応の途中に、例えば共沸
蒸留によっては乾燥剤の存在下によって水を除去するこ
とにより促進される。 式（刈）で表わされる化合物は例えば、英国特許出願公
告第２０７１６５０Ａ号明細書中に記載、説明された方
法、または下記の反応式により要約された後で例示され
る方法によシ製造できる。 反応式１ Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｓｏ、Ｃ１、Ｒ２ （式中Ｒ１９≠Ｈ）　　　　　　　　　　　（式中Ｒ１
９≠Ｈ）（Ｐｒｏｔ＝保護されていてもよい） ↓ 、Ｒ２ 選択任意 ↓ 、Ｈｇ （式中Ｒｆｉｌ≠Ｈ） 反応式２ Ｒｚ　　及びＲ３がいずれも水素である場合に適用ｐｈ
、ｃＮＨ （式中１４ｔｏ≠Ｈ） ＣＯ，Ｅ Ｕ　　　　　　　　ｈ 反応式３の好ましい１．態様は窒素原子が７タルイミド
基として保護されている（すなわち、Ｑ−ＮＨが７タル
イミドに代っている）ものである。 これによシ側鎖−ＮＨ一部分の分子内閉環により生じる
副生成物を回避できる。 便宜上、上記反応式においては本明細書中で記載した単
環式β−ラクタム類の一方のエナンチオマーのみを図示
しである（但し、抜出実施例中の化合物（２９）〜（３
３）の場合は例外とする）。これらのエナンチオマーは
活性のよシ高いエナンチオマーであると考えられる。合
成順路の任意の段階で通常の方法により分割を行なうこ
とができる。 実施例１ （ＤＬ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−メトキシメトキシフェノキシプロ
ピオンアミド（１） （Ｌ″） （Ｄ、Ｌ　）−ベンジルオキシカルボニルセリン（４２
，６７Ｆ　）を乾燥テトラヒドロフラン（３００ゴ）に
溶解し、ｐ−メトキシメトキシアニリン（２７，５４ｔ
　）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ジクロルメタ
ン（１００ｍｇ）中のジシクロへキシルカルボジイミド
（４０，７９ｒ　）で処理した。 浴液を室温に戻し、３０分後、固体を除去し、涙液を蒸
発させた。残液をエーテルによシ粉末化すること罠より
白色固体（１）　（５９，１７ｆ　）を得た。 このものはわずかにジシクロヘキシル尿素を不純物とし
て含有していたがプロセスの次の段階にとっては充分な
純度であった。 νｍａＸ（ヌジョール゛）３４２５，３２８０，１７０
０，１６７５及び１６６０６ｎ１： δ（ＣＤＣＩｍ）３．３８（３Ｈ，ａｊ、３．７ｓｂｒ
Ｂ：ｕ、　ｓ、ｄに変化Ｊ５．５Ｈｚ　、ＤＩＯ交換時
）　、４．３４（ＬＨ，ｍ、ｔに変化、１５．５Ｈｚ　
、　Ｄ２０交換時）　ｙ　４．７６　ｂ　ｒ　（ＩＪ　
ｓ　ｐ　ＤｚＯを交換）５．０７（２Ｈ，ｓ）　、６．
７６（ＩＨ，ｄＪ９Ｈｚ、Ｄ、０を交換）。 ６．９（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８Ｈ２）、７．３（５１Ｅ（ｊ
８）、７．４９（ＩＩ（、ｄ、Ｊ。 ８１（ｚ　、　＋）、２及び□９．４８　ＱＩＩＩ、　
ｓ　、ＤｚＯを交換）実施例２ ｒ３Ｒ８］−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−（ｐ−メトキシメトキシフェニル）−アゼチジン−２
−オン（２） アミド（１）　（４，９４ｙ　）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５０ｆｎＪ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した
。 トリフェニルホスフィン（３，８ｆ　）を添加し、次い
でテトラヒドロフラン（５ゴ）中のアゾジカルボン酸ジ
エチル（２，５３Ｆ）を滴下した。溶液を室温に戻し、
１５分後、酢酸エチル−水に注加した。有機層を分離し
、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカ上酢
酸エチル／塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーに
かけることにより物質を得、これを酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶することによりβ−ラクタム（２）（１，
７５４）融点１５３〜１５４℃を得た。 νｍａｘ（ＣＨＣＩ、）３４３０　、１７５０及び１７
３０ｍ−’：δ（ＣＤＣＩｍ）３．４４（２Ｈ，ｓ）　
、３．５５（ＩＨ，’ｄｄ、Ｊ５．５及び３Ｈｚ）、３
．８８（ＩＨ，ｄｄ）、４．９１（ＩＨ，ｍ）、５．５
５（ＩＨ，ｍ）及び６．９−７．５（１ｏｕ、ｍ） 実施例３ （３Ｒ８）−３−アミノ−１−（ｐ−メトキシメトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン（３）ラクタム（２）
　（３，２ｔ　）を乾燥ジオキサン（１０〇−）に溶解
し、水素の吸収が停止するまで１０％パラジウム木炭（
１，Ｏｒ）上で水添した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈ
ｒ　　で涙過し、ｐ液を蒸発させることにより白色固体
（３）　（１，９５ｙ　）を得た。 ｕｍａｘ（ＣＨＣＩｇ）３３６５　、１７３８ｃｒｎ”
：δ（ＣＤＣ１３）１．７４（２Ｈ，ｓ、Ｄ、Ｏを交換
）　、　３．３Ｈ１）（。 ６．５及び６Ｈｚ　）　、　４．３　（ＩＨ，ｄｄ　、
　Ｊ６及び３Ｈｚ　）　、　５．１１（２Ｈ，８）、６
．９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）及び７．１７（２Ｈ，ｄ
、Ｊ９Ｈｚ）。 実施例４ （ａＲ８）−１−ＣＰ−メトキシメトキシフェニル）−
３−フタルイミドーアデチジンー２−オン（６） Ｎ−フタロイルセリン（４）　（１３，３８ｔ　、　ｎ
ｍｒにより純度的８０％）及びｐ−メトキシメトキシア
ニリン（６，９６Ｆ　）をジクロルメタン（１２０ｔｄ
）及びテトラヒドロフラン（１０ｔｄ）に溶解した。 次いで、溶液を０℃に冷却し、ジクロルメタン（２０ｍ
ｇ）中のジシクロへキシルカルボジイミドで処理した。 反応混合物を室温へ戻し、１．５時間後、固体を除去し
、Ｆ液を蒸発させた。粗生成物（５）は次の段階にとっ
ては充分純粋であり、乾燥テトラヒドロフラン（３００
ｙ）中に０℃で溶解した。トリフェニルホスフィン（１
７，８８ｆ　）を添加し、次いでテトラヒドロフラン（
３０ｍｊ）中のジアゾジカルボン酸ジエチル（１１，６
５ｆ　）を滴下した。反応混合物を室温まで戻し、０．
５時間後、溶媒を蒸発させ、残液をシリカデルクロマト
グラフィーにかけることにより（６）を結晶性固体（１
２Ｖ）として得た。融点１５６℃ ｕｍａｘ　（ヌジョール）　、　１７９０（弱い）　、
１７４０゜１７２０　ｃｒｎ　”　：　（ＣＤ　Ｃｌ　
ｇ　）　３−４５　（３Ｈｔ　ｓ　）　ｔ　４．０　（
２Ｈｔ　ｄ　ｅ　Ｊ　５　Ｈｚ　）５．１３（２Ｈ，ｓ
）　、５．４６（ＩＨ，ｔ、Ｊ５Ｈｚ）、７．０１（２
Ｈ，ｄ。 Ｊ９Ｈｚ　）　、　７．３５　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ９Ｈ
ｚ　）　、及び７．６５−７．９５（４Ｈ。 ｍ）、（実験値：　Ｃ，６４，７；Ｈ，４，５：Ｎ、　
７．９．Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ、０゜の理論値：　Ｃ，６４，
８：Ｈ，４，５：Ｎ、　８．０％）実施例５ （３Ｒ８）−３−アミノ−１−（ｐ−メトキシメトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン（３）（３，ＯＣＲ，
ＯＣＲ。 ラクタム（６）　（７，０４ｙ　）をクロロホルム（８
０−）に溶解し、Ｎ−メチルヒドラジンＣ２，８２ｔ）
を添加した。溶液を室温で暗所で６６時間保存した。沈
殿した固体をｐ過により除去した。Ｐ液を蒸発させ、残
渣をエーテルで粉末化することにより（３）　（４，０
４Ｆ　）を得、実施例３に記載したものと同一であった
。 実施例６ （３ＲＳ　）　−１−ｐ−メトキシメトキシ７エ二ルー
３−Ｎ−ｐ−ニトロペンジリデンアミノーアゼチジンー
２−オン（７） （カ アミン（３）　（２，６４ｆ　）及びｐ−ニトロベンズ
アルデヒド（１，８０ｒ）ｉ）ルエン（１００ｔｎり及
びジクロルメタン（２０ｍｊ）の無水混合物に溶解した
溶液を４Ａ・モレキュラーシープ上室温で２０時間攪拌
した。反応混合物を次いで濾過し、ｐ液を蒸発乾固させ
た。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することに
より生成物（７）を薄黄色針状結晶（３，７Ｆ　）とし
て得た。融点１３９〜１４０°Ｃ νｍａｘ（ヌジョール）　１７４０，１６３０，１５１
５及び１３５０α１： δｐ　ｐｍ　（ＣＤＣｌ　ｇ　）　３．４６　（３Ｈｓ
　ｓ　）　ｐ　３．８６及び４．０７（２）１゜ＡＢｑ
　、　Ｊ５．５Ｈｚ　、　　高磁場側の腕が更にカップ
リングｄ、Ｊ２．ＩＨｚｐ低磁場側の腕が更にカップリ
ングｔｄｔＪ５．４Ｈｚ）、５．０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
５．４及び２．１　Ｈｚ　）　ｔ　５．１４（２Ｈ，８
）　、　７．０３及び７．３３　（４Ｈｔ　Ａ　Ｂ　ｑ
　９　Ｊ　１０　Ｈｚ　）　ｔ　７．９３及び８．２６
（４Ｈ，ｄ、Ｊ　９Ｈｚ）、８．６２（ＩＨ，＋１）：
（実験値：　Ｃ，６０，９：Ｈ，４，９；Ｎｔ　１１．
９　：ＣｎＨｔｙＮｓＯｉ　の理論値：　Ｃ，６０，８
：Ｈ，４，８：Ｎｔｌｌ、８％）実施例７ （３Ｒ８）−３−ヒドロキシメチル−１−ｐ−メトキシ
メトキシフェニル−３−Ｎ　−ｐ−二トロベンジリデン
アミノーアゼチジン−２−オン（８）（８）　　　　　
　　　０ＣＨｓ　０ＣＨｓ無水炭酸カリウム（０，８６
７Ｆ　）を、アルゴン雰囲気中Ｏ℃に冷却したアゼチジ
ノン（７）　（２，２３１）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍ）中溶液に添加した。１０分後、無水パラホ
ルムアルデヒド（１，００ｆ　）をアルゴン気流中で１
７０℃に加熱し、得られた気状混合物を上記の攪拌中温
液上に通した。パラホルムアルデヒドの解重合完結後、
反応混合物を周囲温度に戻し、２時間攪拌した。次いで
酢酸エチル及び水で希釈し、Ｋｉｅｓｅｌ−ｇｕｈｒ　
　で濾過し、水性相を分離した。次いで、有機相を水（
Ｎ５）及び食塩水（Ｎ５）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ５
Ｏ４）、濾過した。残渣固体を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶することにより生成物（８）　（２，２９Ｆ　
）として得た。融点１５４〜１５５０ｃ。 νｍａｘ　（ヌジョール）　３４７５，１７２５，１６
３０，１５１５１３４５ｍ”。 δｐｐｍ（ＣＤＣＩｇ）２．５１　（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ
　６Ｈｚ　、交換）、３．４４（３Ｈ、ｓ　）　ｐ　３
．７３及び４．０７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　６Ｈｚ）、４
．０８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　６Ｈｚ、交換時Ｓに崩壊）　５
．１３　（２ＨＪ　８　）７．００及び７３２（４Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ　９Ｈｚ）、７．９３及び８．２５（４Ｈ，
ＡＢｑ　、Ｊ　８Ｈｚ）　、８．８６（ＩＨ，ｓ）　、
　（実験値：Ｃ，５９，５；Ｈ，５，１：Ｎ、　１０．
６　、Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ３０＠　の理論値：Ｃ、５９，２
：Ｈ，４，９、Ｎ、　１０．９％〕。 実施例８ （３Ｒ８）−３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−１−
ｐ−メトキシメトキシフェニルアゼチジン−２−オン−
ｐ−）ルエンスルホン酸ｍ　（９１（９，ＯＣＲ，ＯＣ
Ｒ。 アゼチジノン（８）　（２，２９ｆ　）を酢酸エチル（
２００ｍｌｌ　）　Ｋ−溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸−水和物（１，１３Ｆ　）の酢酸エチル＜　１０１ｎ
ｌ）中溶液を室温で１〜２分間で添加した。沈殿がほと
んど直ちに起き、１．５時間攪拌後、生成物を沢過し、
酢酸エチルで充分洗浄し、真空下でＰ、０．で乾燥させ
ることによりトシレート塩（９）を白色固体（２，３２
Ｆ）として得た。 νｒｎａｘ（ヌジョール）　３２００ｂｒ、１７５０ｃ
ｒｎ’：δｐｐｍｒ（ＣＤｓ）２ｓＯ〕２．２７（３Ｈ
，ｓ）、３．３５（３）１．ｓ）。 ３．６−４−１　（４Ｈｒ　ｍ　）　５−１５　（２Ｈ
ｔ　ｓ　）　ｙ　６．９−７．６　（８Ｈｐ　ｍ）　ｐ
８．６−９．３　ｂ　ｒ　（Ｄ、０を交換）。 実施例９ （３Ｒ８）−３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−１−
ｐ−メトキシメトキシフェニルアゼチジン−２−オン（
１０） （１０）　　　　　ＯＣＲ，ＯＣＨ３ トシレート（９）（０，０２ｒ　）をジクロルメタン（
３−）に懸濁し、２種の分離可能な相を得るのに必要な
ｉ６′！小針の水酸化アンモニウムを添加した。 有機相を分離し、乾燥させ（Ｍｇ５ｏ４＞蒸発させるこ
とにより生成物（１０）を油状物質（０，００６Ｆ）と
して得た。 ｕｍａｘ（ＣＨＣｌ３）　３３７０　、１７４０Ｃｒｎ
”；δｐｐｍ（ＣＤＣ１ｉ）２．２４ｂｒ（３Ｈ，ｓ　
、交換）　３．４８（３Ｈｔｓ）、３．７４及びａ、８
３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　５．８７Ｈｚ　）　、　３．８
５　（２Ｈ。 ｓ　）　ｔ　５．１５　Ｌ　２　Ｈｔ　ｓ　）　ｐ　７
．００−７．０６　（２Ｈｔ　ｒｎ　）　ｐ　７．２５
−７．３３（２Ｈ，ｍ）、実験値：　Ｍ　　２５２．１
１０５．Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ、Ｏ，ノ理論値：　Ｍ、２５２
．１１１０）。 実施例１０ （３Ｒ８）−３−ＣＤ−２−（４−エチル−２，３−ジ
オキシ−ペラジン−１−イル−カルボキサミド）−２−
フェニルアセトアミドヨー３−ヒドロキシメチル−１−
ｐ−メトキシメトキシフェニル−アゼチジン−２−オン
（１１） Ｃ，Ｈｔ　　　（ｔｉ） トシレー）（９）（１，６９６ｆ　）を無水ジクロルメ
タン（８０ｍｌ　）に懸濁し、トリエチルアミン（０，
６２ｆｎｔ）をＯｏＣで１〜２分要して滴下し、次いで
微細化した４Ａモレキユラーシーブ（５，’ｌ）を添加
した。強攪拌中の混合物に新しくＦＡ製した乾燥ジクロ
ルメタン（２０ｍｌ　）中のＤ−２−’（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル−カルボキサミ
ド）−２−フェニルアセチルクロリド（１，４９Ｆ　）
を５〜１０分間要分間部下した。 添加後、反応混合物を室温に戻し、２時間攪拌し次いで
濾過した。Ｐ液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させた
。残渣をシリカゾルクロマトグラフィーにかけることに
よりアゼチジン（１１）を白色無定形固体（０，６４ｔ
　）として得た。 νｒｒｉａｘ（ＣＨＣＩｇ）３４００，３３００．１７
４０，１７２０．１６９０ｃｒｎ−”δｐｐｍ（ＣＤＣ
Ｉｓ）１．１３（１）Ｌ、ｔ、Ｊ　　７Ｈｚ）、１．．
１９（ＩＨ，ｓ交換）　３．４２　（３Ｈ？　ｓ）　＋
　３．３−４．２　（１０Ｈ＋″４！雑なｍ）。 ５．０９（２Ｈ，ｓ）、５．５１（Ｉｆｆ、ｄ、Ｊ　　
７Ｈｚ）、６．９−７．７（９Ｍ。 ｍ）、８．０４（ＩＨ，ｓ）、９．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
７ＦＩｚ）。 実施例１１ （３Ｒ８）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−３−〔Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イルカルボキサミトノ−２−フェ
ニルアセトアミド］−１−ｐ−メトキシメトキシフェニ
ル−アゼチジン−２−オン（１３） 方法Ｉ Ｈ３ ＣｘＨｉ　　　　　　　（１３） β−ラクタム（１１）　（０，６４３Ｆ　）を、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド（０，２１Ｆ）及びイミダ
ゾール（０，１７４ｙ　）を含有する乾燥ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ　）に室温で溶解した。１９時間後
、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水（×３）で
洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ５ｏ４）、蒸発させた。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、生
成物（１３）を無定形固体（０，６９ｓｒ）として得た
。 νｍａｘ（ＣＨＣｌａ）３４００．３２７５．１７４２
　、１７１８．１６８５ｉδｐｐｍ（ＣＤＣ１３）０．
０４（６Ｈ，、ｓ）　、　０．７８及び０．８２（９Ｈ
。 ｓ　）　ｓ　Ｉ−２３（３ＨＦ　ｔ　ｙ　Ｊ　７Ｈｚ　
）　ｐ　３−４−３．６　（２Ｈｔ　ｍ　）　ｐ　３．
５０及び３．５１（３Ｈ，５）ｔ３．５９（２Ｈ，ｑ、
Ｊ　７Ｈｚ）、３．６５−６４．２０（６Ｈ，ｍ）　、
５．１７及び（５，１８（ＺＨｔ８））５．４８（〜０
．７Ｈ，ｄ、Ｊ、７Ｈｚ）、５．５０Ｃ〜０．３Ｈ，ｄ
、Ｊ　７Ｈｚ）６．５７（〜０．３Ｈｔ　８　）　ｐ　
６．６６　（〜０．７Ｈ，８）　、　６．９５−７．０
５　（２Ｈ。 ｍ）、７．２０−７．５０（７Ｈ，ｍ）？９．９４Ｃ〜
０．７Ｈ，ｄ、Ｊ、７Ｈｚ）９．９７　（〜０．３Ｈ，
ｄ　、　Ｊ　７Ｈｚ　）　。 方法２ 〒。 （１４）　Ｒ＝　Ｈ （１５）　Ｒ＝　ＣＯＨ トシレー）　（９）　（０，５７５Ｆ　）を、ｔ−ジチ
ルジメチルシリルクロリド（０，２３Ｅｌ）及びイミダ
ゾール（３２３ｑ）を含有する乾燥ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍＡ）に室温で溶解した。１９時間後、溶媒を
蒸発させ、トルエンから再蒸発させた。 この方法を繰返すことにより粗製アミン（１４）を油状
物質として得、このものを真空下で４０分間乾燥させた
。　。 上からの全生成物を０℃で乾燥ジクロルメタン（２５ｍ
／りに溶解し、微粉砕した４Ａモレキユラーシーゾ（３
ｆ）と共に激しく攪拌し、その間新しく調製した乾燥ジ
クロルメタ７　（１０ｍｌ　）中のＤ−２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサ
ミド）−フェニルアセチルクロリド（０，６８６Ｆ　）
を５分間要して滴下した。反応混合物を室温に戻し、３
時間攪拌し、涙過した。涙液を希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水浴液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ５ｏ４
）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけることによ９２種の主要なβ−ラタクム生成物を
得た。最も極性の少ない（ｔ、ｔ、ｃ）生成物は（３Ｒ
８）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−３−ホルムアミド−１−ｐ−メトキシメトキシフェ
ニルアゼチジン−２−オン（１５）であり、油状物質（
０，１１１？　）として単離した。 ＩＪｍａＸ（ＣＨＣｊ３）３４００１１７５０１１６９
０ｃｒｎ”。 δｐ　ｐｍ　（ＣＤＣｌ１１）　０．００及び０．０２
（６Ｈ，Ｂ）　、　０．８Ｑ、（９Ｈ。 ８）　、３．４３（３Ｈ，ｓ）　、　３．８２及び４．
０６（２Ｈ，ＡＢｑ、ＪｌｏＨｚ）、３．８６及び３．
９６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　〜５Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ
，８）　、　６．６９　（ＩＨ，広い８．交換）　ｔ　
６．９−７．４（４Ｈｙｍ）　２８．１２　（ＩＨ，ｄ
　、　Ｊ　〜１．５Ｈｚ　、　　交換時ｓＫ崩壊）。 （実験値、　Ｍ　　３９４．１９１１ｐＣｎＨａｏＮ＊
０ｓＳｌ　の理論値：Ｍ、３９４．１９２４）。 カラムを更に溶離することにより必要な生成物（１３）
（０，２２ｆ）を得、このものは方法１に記載したもの
と同一であった。 実施例１２ （３Ｒ８）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−３−ＣＤ−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イル−カルボキサミド）−２−フ
ェニルアセトアミド〕−アゼチジン−２−オン（１６） ＣＨ。 １ Ｃ１ｆ−１゜ βラクタム（１３）（０，１４４Ｆ）をテトラヒドロフ
ラン（３ｍ／、）中でＯｏＣに冷却し、硝酸アンモニウ
ムセリウム（ＣＡＭ）（０，５９１ｒ）の水浴液（１，
５が）ｆ強攪拌中の上記溶液に２〜３分間要して滴・下
しｆ（、。（Ｔ、Ｆｕｋｕｙａｒｎａ、Ｌ、に、Ｆｒａ
ｎｋ　ａｎｄＣ，Ｆ、　Ｊｅｗｅ　１１　、　Ｊｒ、　
、Ｊ、Ａｍｅｒ　、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、　、　１９
８０．１０２゜２１２２）。１０分後、固体亜硫酸ナト
リウムを添加して混合物を脱色し、次いでこれをジクロ
ルメタン及び希炭酸水素す）　ＩＪウムに注加した。混
合物を濾過し、有機相を分離し、食塩水で洗浄Ｌ／％乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）　、蒸発させた。残渣をシリカカ
ラムクロマトグラフィーにかけることにより生成物（］
Ｃ６を分離可能なジアステレオマー混合物（０，０５４
Ｆ　）として得た。 ジアステレオマー１＝ νｍａｘ（ＣＨＣＩｇ　）３４１０’ｙ３２７５ｔ１７
７０ｔ１７１５ｔ１６８５ｃｒｎ−’　： δｐｐｒｎ（ＣＤＣＩｇ　）０．２及び０．３（６Ｈｔ
　ｓ）　ｙ　Ｏ，８５（９Ｈｔ　ｓ）１．１９（３Ｈ，
ｔ、Ｊ　〜７Ｈｚ）、３．４−３．６　（６）１．ｍ）
、３．７５及び３．９１（２Ｈ，ＡＢｑ、、！　　１０
．．１７Ｈｚ）、３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ）５．
４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７．０２Ｈｚ）、６．２４（Ｉ
Ｈ，ｓ）、６．９０（ＩＨ。 ｓ）７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）ｔ９．９０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ　　７．０２Ｈｚ）。 ジアステレオマー２ニ ジｍａｘ（ＣＨＣｌｇ）３４２０．３２７０．１７７５
．１７１８゜１６９０ｃｍ−”　： δｐｐｍ（ＣＤＣ１ａ）０．０及び０．２（６）Ｉ、ｓ
）、０．８（９Ｉ（、ｓ）。 １．２２　（３Ｊ　ｔ　ｅ　Ｊ〜７：Ｆｌｚ　）　ｅ　
３．３５及び３．６５（６Ｈ，ｍ）、３．７１及び３．
９０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１．０．１７Ｈｚ）、３．
９−４．２（２Ｈ，ｍ）５．４９（ＩＩ’（、ｄ、Ｊ　
　５．８３Ｈｚ）、６．１５（ＩＨ，ｓ）、６．６（Ｉ
Ｉ−１゜ｓ　）　＋　７．３−７−４５　（５Ｈｔ　ｍ
　）　ｐ　９−９６　（Ｉ　Ｈｔ　ｄ　ｔ　Ｊ　　５．
８３　Ｈｚ　）実施例１３ ３−〔Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル−カルボキサミドクー２−フェニルアセ
トアミド〕−３−ヒドロキシスルボニルオキシメチル−
２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸の（３Ｒ８）
−ジカリウム塩（７）及び３−〔Ｄ−２−（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル−カルボキサ
ミド）−２−フェニルアセトアミドクー３−ヒドロキシ
メチル−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸（３
Ｒ８）−カリウム（１８） 部、ＯＲ アゼチジノン（１６）（０，０５３Ｆ）を乾燥ジメチル
ホルムアミド（０，５−）に溶解し、ピリジン−三酸化
硫黄錯体（０，０３２Ｐ　）を添加し、溶液をアルゴン
雰囲気中で室温で５日間保持した。 エーテル＋粉末化することにより油状沈殿を得、これを
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ−２００樹脂（Ｋ＋形能）中
に通し、ＨＰ２０−３Ｓ上でクロマトグラフィーにかけ
ることにょシ生成物（１７）（〜異性体の２ニ１混合物
）を白色固体（０，０１５Ｆ　）とし薔得た。 ｖ　ｍ　ａ　ｘ　（ＫＢ　ｒ　）　３４６０．１７６５
　ｔ　１７１０　ｔ　１６７５　ｐ　１５１０　ｅ１２
５０．１１８５，１０５５，１０１０ｍ”：δｐｐｍ（
ＤｚＯ）１．１９（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｂｚ）ｐ３．５１
（２Ｈ，ｑ、Ｊ７Ｈｚ）　ｐ３．６−−３．９（〜２１
／３Ｈ，ｍ’）　ｐ３．８０及び３．９４（〜１１／３
Ｈ，ＡＢｑ、；５Ｈｚ）、３．８６Ｃ〜１／３Ｈ，ＡＢ
ｑの低磁場側の腕、′Ｊ〜５Ｈｚ、ｍにより不明瞭化さ
れた高磁場側あＭｌ　ｔ　３．６−３．９　）　３．９
５−４．１５　（２Ｌ　ｍ）　ｔ　５．３１　＆び５．
４４　Ｃ〜１１　／　３　Ｈｔ　ＡＢ　ｑ　ｔ　Ｊ　〜
１２　Ｈｚ　）　ｔ　５−３８　（〜２　／　３Ｈｚ　
、ＡＡ’　）　、　５．４９　（〜２／３Ｈ、ａ　）　
、　５．５２（〜１／３Ｈ。 ｓ　）　＝　７．４８　（５’Ｅｌ　、ｓ　）　＊　７
−９３　（Ｉ　Ｈｔ　ｓ　）　。 カラムを更に溶離することにより（１８）（Ｃ−３にお
けるジアステレオマー〇〜２：１混合物）を白色固体（
４ｍ９）として得た。 ｕｍａｘ（ＫＢｒ）３４５０．１７６３．１７１０　、
１６７０　、１５１２゜１２５０　ｖ　１１９０　ｐ　
１０５０ｃｍ″ｌ；δｐｐｍ（ＣＤＣＩｓ）１．１９（
３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．５１（２）ｉ。 ｑｔａ　７Ｈｚ）、３．５５−４．１０（８Ｈ，ｍ）、
５．５０Ｃ〜２／３Ｈ。 ８）　１５．５３Ｃ〜１／３Ｈ，８）　、　７．４８　
（５Ｈ，８）　？実施例１４ （３Ｒ８）−ｔｅｒｔ−ジチルジメチルシリルオキシメ
チル−３−Ｎ−ｐ−二トロベンジリデンアミノ−１−ｐ
−メトキシメトキシフェニル−アゼチジン−２−オン（
１９） Ｈ３ β−ラクタム（８１（０，０７７Ｆ　）を、イミダゾー
ル（０，０３０９）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（０，０３３ｔ　、）を含有するジメチルホルムア
ミド（０，５ｄ　）　Ｋ室温で浴解した。１７時間後、
溶液を蒸発させ、次いでトルエンから再蒸発させた。こ
の方法を繰返した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフ
ィーにかけ、生成物（１９）を同体（０，０９５ｔ　）
として得た。 νｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）１７４０ｔ１６３０，１５２０
ｔ１３４５ｃｒｎ−１：δｐｐｍ（ＣＤＣＩｇ）　０．
１３　（６Ｒｅ　８　）　ｖ　Ｏ，８１（９Ｈｔ　ｓ　
）　＊　３．４３（３Ｈｅｓ）、３．６９ａｎｄ４．０
Ｑ（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　５Ｈｚ）、３．９７（２）１．
わずかに広けられたＢ　）　＋５．１２（２Ｈ，ａ）。 ６．９９ａｎｄ７．３２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　９Ｈｚ）
、７．９２及び８．２５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　８Ｈｚ）
、８．８４（ＩＩ（ｔａ）。 （実験値：Ｍ　　４９９．２１１２１ＣａＨａｓＮｓＯ
ｓＳｌの理論値：　Ｍ　、　４９９．２１４６　）。 実施例１５ （３Ｒ８）−３−アミノ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リグルオキ、ジメチル−１−ｐ−メトキシメトキシフェ
ニル−アゼチジン−２−オン−ｐ−トルエンスルホン酸
塩（２０） Ｈ３ ラクタム（１９）（０，０３５Ｆ）を酢酸エチル（０，
５ｍ　）に浴解し、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（
０，０１４ｆ　）の溶液を実施例８に記載したように添
加した。生成物（２０）を白色固体（０，０３Ｆ）とし
て単離した。 νｍａｘ（ヌジョール）３０００ｂｒ、１７５５ｃｒｎ
−Ｉ：δＰＰｍ［（ＣＤｓ）　Ｓｏ　）　　とりわけ０
．７　（９Ｈｐ　ｓ　）　ｔ　２．２３（３Ｈ，ｓ）、
３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．４”４．１（４Ｈ，ｍ）＋
５．１（２Ｈ。 ｓ）　＋６−８−７−６（８Ｈｔｒｎ）実施例１６ （３Ｒ８）−３−ベンジルオキシカルボニルオキシメチ
ル−３−Ｎ−ｐ−ニトロベンジリチン−アミノ−１−ｐ
−メトキシメトキシフェニル−アゼチジン−２−オン（
２１） β−ラクタム（８）　（２，６０ａ　ｔ　）を、ｉ　−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１，６５ｆ　）を含
有する乾燥ジクロルメタン（５０ｒｎｌりにアルゴン雰
囲気中で溶解し、０℃に冷却し、ジクロルメタン（５−
）中のクロル蟻酸ベンジル（９０〜９５％、１．２０ｄ
）を１０分間要して滴下した。０〜１０℃で１時間後、
反応混合物を１時間要して室温に戻し、ジクロルメタン
で希釈し、食塩水で希釈した。有機相を分離し、乾燥さ
せ（Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発させた。 シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物（２１）を
薄黄色固体Ｃ２，９８ｆ）として得た。 νｔｎａｘ（ＣＨＣｌｇ）　１７５０．１６４０　、１
５１５　、１３５０ｃｒｎ−’：δｐｐｍ（ＣＤＣ１３
）３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．８１及び４．０８（２Ｈ
。 ＡＢｑ　、　Ｊ　〜６．５Ｈｚ　）　、　４．５７及び
４．６８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　〜１１．５Ｈｚ　）　ｔ
　５−１６　（４Ｈｅ　ｓ　）　ｔ　７．０４及び７．
３３　（４Ｒ、ＡＢｑ　。 Ｊ　〜１０Ｈｚ）　、７．３５（５Ｈ，Ｂ）　、７．９
３及び８．２６（４Ｈ。 ＡＢｑ、Ｊ　〜８Ｈｚ）、９．８８（ＩＨ，ｓ）。 （実験値：　Ｍ　　、５１９．１６２５．Ｃ２，Ｈ，、
Ｈ２Ｏ，）理論値：　Ｍ　、５１９．１６４０）。 実施例１７ （３Ｒ８）−３−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル−１−ｐ−メトキシメトキシフェニル−
アゼチジン−２−オンｐ−トルエンスルホン酸塩（２２
） （２２〕０ＣＨ３０ＣＨ３ アゼチジリン（２１）（０，５２Ｆ）をジクロルメタン
（６ｒｎｔ）及び酢酸エチル（４ｍｌ　）に溶解し、少
量の酢酸エチル中のｐ−）ルエンスルホン酸−水和物（
０，１９７ｆ　）を実施例８に記載したように添加した
。生成物（２２）を白色固体（０，５２ｆ）として単離
した。 ｕｍａｘ（ヌジョール）１７５０，１６３０ｃｒｎ”：
δｐＩ）ｍ［（ＣＤａ）ｓｓｏ：１２．２９（３Ｈ０ｓ
）　、３．３７（３Ｈ，ｇＬ３．８１及び３．９９　（
２Ｈｔ　Ａ　Ｂ　ｑ　ｐ　Ｊ　７．０５　Ｈｚ　）　ｓ
　４．６４　（２ＨｐＡＡ’　）　、５．１８（２Ｈ，
ｓ）　、５．２０（２Ｈ，ｓ）　、７．０５−７．１５
（４Ｈ。 ｍ　）　ｓ　７−３−７−５　（９Ｈｅ　ｍ　）　ｔ　
９，１０　（３Ｈｐ広い８〕実施例１８ （３Ｒ８）−３−ベンジルオキシカルボニルオキシメチ
ル−３−（’Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル−カルボキサミド）−２−フェニ
ルアセトアミド）−１−ｐ−メトキシメトキシフェニル
−アゼチジン−２−オン（２４） ＣＨ，ＯＣＯ，ＣＨ２Ｐｈ ＣＭ、ＯＣＯ，Ｃ）ｉ、Ｐｈ Ｃ，Ｈ，（２４） トシレー）（２２）（０，５ｒ）を無水ジクロルメタン
（１５ｍ）に懸濁し、トリエチルアミン（０，１４ｍｅ
　）を０°Ｃで添加した。得られたアミン（２２）溶液
にピリジン（０，０８ｍｌ　）を添加し、次いで新しく
調製した乾燥ジクロルメタン（５ｆｎｌ）中のＤ−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル
カルボキサミド）−２−フェニルアセチルクロリド（０
，３４ｔ　）を実施物見０に記載したように添加した。 生成’ｌ’ｌｌ！１（２４）（Ｃ−３におけるジアステ
レオマー〇〜１：１混合物）を白色無定形固体（０，４
８ｆ　）として単離した。 ｕｍａｘ（ＣＨＣ１３）３３００，１７５５．１７２０
，１６９ｋａ　１：δｐｐｍ（ＣＤＣ１ａ）　１．１９
　（３）１．　ｔ　、　Ｊ　７Ｈｚ　）　、　３．４５
及び３．４６（３Ｈｔｓ）、３．４−３．６（４Ｈ，ｍ
）、３．７７−４．２（４ＨｅｍＬ５．１４（〜ＩＨｐ
　ｓ　）　ｔ５．４９Ｃ〜ＩＨｐ　ｄ　ｔ　Ｊ〜７Ｈｚ
　）　。 ５．５０　（〜ＩＨ，ｄ　、Ｊ　〜７Ｈ２）　、　６．
９−７．５　（１５Ｈ，ｍ）　、　９．８８（〜−Ｈ，
ｄ、Ｊ　〜７Ｈｚ　）　、　９．８９（〜ＨＨｔ　ｄ　
ｔ　Ｊ　〜７Ｈｚ　）実施例１９ （３Ｒ８）−３−ベンジルオキシカルボニルオキシメチ
ル−３−［”Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル−カルボキサミド）−２−フェニ
ルアセトアミドクーアゼチジン−２−オン（２５） ＣＨ，ＯＣＯ，ＣＨ２Ｐｈ β−ラクタム（２４）（３９８■）をテトラヒドロンラ
ン（１６ｍＡ）中で０℃に冷却し、水（８ｄ）中のＣＡ
Ｎ（９６０■）を２〜３分間で強攪拌中の上記溶液に実
施例１２に記載したように滴下した。生成物（２５）（
Ｃ−３におけるジアステレオマー〇〜１：１混合物〕を
白色無定形固体（２２７■）として単離した。 νｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）３４１０，３３７５，１７７０
，１７５０，１７２０１６９０℃ｗｒ−”　： δｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）　１．１９（３Ｈ，ｔ　、Ｊ　
〜７　Ｈｚ　）　、　３．４−３．７　（６Ｈｒｎ　）
　３．９−４．１　（２Ｈｔ　ｍ）　ｐ　４．３４及び
４．４６（〜ＩＨ，ＡＢｑｐ’　〜１１Ｈｚ）　、４．
４８（〜ＩＨ，ｓ）　、５．０７Ｃ〜ＩＨ，ｓ　）　、
　５．１０（〜ＩＨ，８）ｔ５．４９（１，Ｈ，ｄ、Ｊ
　　７Ｈｚ）、６゜２１（〜ＩＨ，８゜交換）　ｔ　６
．４２　Ｃ〜ＩＨ，ｓ　、交換）ｔ７．２−７．４５（
１０Ｈｔｍ）＊７．５１　（〜！−Ｈｔ　８　）　ｔ　
７−５５　（〜）ｆ（ｙ　８　）　９９．８６（ＩＨｔ
　ｄｔ１〜７Ｈｚ）。 実施例２０ ３−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（Ｄ−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル
−カルボキサミド）−２−フェニルアセトアミドツー２
−オキソ−２−アゼチジン−スルホン酸（３Ｒ８）カリ
ウム（２６）アゼチジン（２５）（５５■）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（０，５ｍ　）に溶解し、ピリジン−
三酸化硫黄錯体（３２町）を添加し、溶液を室温でアル
イン雰囲気中で４日間保持した。生成物（２６）を実施
例１３に記載したように単離した。 νｍａＸ（ＫＢｒ）３４５０，１７６５，１７１０，１
６７５，１５１０）１２７０．１１８０，１０５０ＣＩ
ｎ−１：δＰｐｍ（ＤｚＯ）１．１６（３Ｈ，ｔ、Ｊ　
７Ｈｚ）、３．４７（２Ｈｔ（ｉｔｌ　７Ｈｚ）、３．
５５−４．０（６Ｈ，ｍ）、４．４−４．７（２Ｈ，ｍ
）、５．１１及び５．１３（２Ｈ，２個のｓ）、５．４
３及び５．４５（２Ｈ，２個の８）７．４５（ＩＯＨ，
ｓ）。 実施例２１ （３，Ｒ８）−３−ベンジルオキシカルボニルオキシメ
チル−３−〔Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル−カルボキサミド）−２−フェニ
ルアセトアミド〕−２−オキソ＼フー 一アゼチジンー１−スルホン酸ピリジウム塩（２７）Ｃ
Ｈ，ＯＣＯ，ＣＨ，Ｐｈ アセチジノン（２５）（１２２■〕をジメチルホルムア
ミド−三酸化硫黄（０，２ｄ　）に室温でアルゴン雰囲
気中で溶解した。１８時間後、ピリシン（１９μｔ〕を
添加し、エーテルで粉末化することにより必要な生成物
（２７）を白色固体（１２２■）として得た。 ｖ　ｍ　ａ　ｘ　（ＫＢ　ｒ　）　３４３０　ｔ　１７
５０　ｓ　１７１０　ｔ　１６７５　ｔ　１５１０　＊
１２６５．１１９０，１０５０ｃｍ”：実施例２２ ３−［Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル−カルボキサミドラ−２−フェニルアセ
トアミド〕−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−アゼ
チジン−１−スルホン酸（３Ｒ８）−カリウム（１８） （２７）　　　　　　→　　（１８） β−ラクタム（２７）（７１Ｔｎ？）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（４ゴ）に浴解し、１０％０％パラジウム−
触媒（３５Ｗ）上で１２分間水添した。 反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ　　で沢過し、Ｆ液
を小谷積まで蒸発させ、エーテルで粉末化することによ
り油状沈殿を得た。実施例１３に記載したように精製す
ることにより必要な生成物（１８）を固体（１３■）と
して得た。この物質は全ての点において実施例１３に記
載したものと同一であった。 実施例２３ （３Ｒ８）−３−ＣＤ−２−（４−エチル−２，３−ジ
オキソピペラジン−１−イル−カルボキサミド）−２−
フェニルアセトアミドツー３−ヒドロキシメチル−アゼ
チジン−２−オン（２８）Ｈ２０Ｈ Ｃ，Ｈ。 アゼチマク（２５）　Ｃ１０ｐｒｙ　）を乾燥ジオキサ
ン（４−〕に溶解し、１０％パラジウム−木炭触媒（５
ｗｆ）上で３０分間水添した。反応混合物をＫｉｅｓｅ
ｌｇｕｈｒ　　Ｔ　ｉｐ過し、Ｆ液を蒸発させ、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけることによシ生成
物（２８〕を白色固体（７■）として得た。 ｖ　ｍ　ａ　ｘ　（ＣＨＣ１ｍ　）　３３００　ｅ　１
７６０　ｔ　１７１５　ｐ　１６８５ｏｎ−’　：δｐ
ｐｍ［（ｃＩ）３）　ａＣＯ：］　１．１３　（３Ｈｖ
　ｔ　ｔ　Ｊ　７Ｈｚ　）　ｔ　３．３５−３．８５（
８Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）ｔ５．６８Ｃ〜ＨＨ
，Ｊ　　９Ｈｚ）５＝　７０　Ｃ〜−Ｈｐ　Ｊ　　９　
ＨＺ　）　？　７．０９　Ｃ〜２　Ｈｔ　Ｂｔ交換〕。 ７．１２　（〜Ｈｐ　８　を交換）、７．３−７．６（
５Ｈ，ｍ）、７．９６Ｃ〜−Ｈ２ Ｓ、交換）、８．０２（〜−Ｈ，ｓ、交換）、９．９３
（〜、Ｈ，ｄ。 Ｊ　〜９　Ｈｚ　）　ｔ　９．９８　（〜”　Ｈｐ　ｄ
　ｐ　Ｊ　〜９　Ｈｚ　）　−実施例２４ （３Ｓ）−３−）リフェニルメチルアミノアゼチジン−
２−オン（３０） スルホン（２９）（２０，３り）　（Ｅ、Ｇ、Ｂｒ１ａ
ｎｅｔ　ａｌ、ＪｃｓＰｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎａ　１．
１９７６　、ｐ４４７）をテトラヒドロフラン（２００
ｍ）に溶解し、アルゴン雰囲気中で０℃に冷却し、ホウ
水素化ナトリウム（３，８ｆ　）の水溶液（３６ｄンを
１０分間要して４回に分けて添加した。反応混合物を冷
却浴から取りはずし、１．５時間要して室温に戻し、氷
酢酸（５，７２ｔｎｔ　）を添加した。１５分後、溶液
を酢酸エチル（６００ｍ）で希釈し、水（×２）、飽和
炭酸水素す）　ＩＪウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥
させ（Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発させた。シリカケ９ルクロマ
トグラフイーによ沙生成物（３０）を白色結晶性固体（
１４，３ｔ　）として得た。融点１０３〜１０５°Ｃ 〔α］”　Ｄ−５１，２°（ＣＩ　ＣＨＣｌ、）　：ｖ
ｍａｘ（メジ−１−ル）３３４０ｔ３２５０ｔ１７６０
，１７３０６ｎ−”：δｐ　ｐ　ｒｎ　（ＣＤ　Ｃｌ　
ｇ　）　２．１４　（Ｉ　Ｈｅ　ｄ　ｄ　ｐ　Ｊ　５．
９　＋　２，４　ＨＺ　）　ｔ　２．５３（ＩＨ，ｄ、
、１　１０．８Ｈｚ、交換ンｔ２．６３（ｔＨ，ｄｄ劃
　５．９及び４．７Ｈｚ）、４．２１（ＩＨ，ｂｒｏａ
ｄ　　ｓ、ｄｄに崩壊、Ｊ４．７及び２．４Ｈｚ、交換
時）、５．５３（ＩＨｔ広い８．交換時）　、　７．２
−７．６Ｃ，Ｈ，の理論値：　Ｃ、８１，５：Ｈ，６，
３：Ｎ、　７．８％）。 実施例２５ （３Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−トリフ
ェニルメチルアミノ−アゼチジン−２−オン（３０） （３１）ＣＨ，Ｃ（ＣＨ，）。 アゼチジン（３０）（３２８■）を、ｔ−ブチルジメチ
ルクロルシラン（１６６■）を含有する乾燥ジメチルホ
ルムアミド（３ｒｎｔ）にＯｏＣで溶解し、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（０，５ｍＡ　）中のトリエチルアミン
（０，１５４ｍ）を１時間要して添加した。０℃で１５
分後、室温に戻し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水、非常に希釈された塩酸及び食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより生成物（３１）を白色結晶性固体（３３
８■）として得た。融点１６６℃

【ヘキサン】

〔α］１’Ｄ−５６°：（ｃ２．ＣＨＣｌ５中）λｍａ
ｘ（ＫＢｒ）３４６０，１７４５ｚ−”：δｐｐｍ（Ｃ
ＤＣＩｇ）０．１１（６Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ
）、２．２１゜２．６０（２Ｈ，ＡＢｑ、ｄ、Ｊ　　６
Ｈｚ、高磁場側の腕が更にカップリフ／”、　ｄ　、　
Ｊ　　２．５Ｈｚ　、低磁場側の腕が更にカップリング
、ｄ、Ｊ５Ｈｚ　）　、　２．５−２．８　（ＩＨ，広
いＳ、交換時）ｔ４．２０（ＩＨ，ｍ）。 ７．１−７．６（１５Ｈ，ｍ）。 （実験値：　Ｃ、７６，１；Ｈｐ　７．５　；Ｎｐ　６
．３　；Ｃ，８Ｈ３４Ｎ、Ｏ８ｉ　　の理論値：　Ｃ，
７６，０：Ｈ，７，７：Ｎ。６，３％）。 実施例２６ （３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ジチルジメチルシリル
アゼチジン−２−オン（３２）■ β−ラクタム（３１）（２７７■〕を無水ジクロルメタ
ン（４ｒｎｌ）に溶解し、０℃に冷却し、最小容積のメ
タノール中のｐ−）ルエンスルホン酸−水和物（１１９
ｍｙ）を添加した。５°Ｃで１７時間後、トリエチルア
ミン（０，１ｔｄ）を添加し、１０分後、溶媒を蒸発さ
せた。シリカゲルクロマトグラフィーによりアミン（３
２〕を固体（６６■）として得た。 λｍａｘ（ＣＨＣＬ３）３３７５　、１７３０ｃｒｎ−
’：δｐｐｍ（ＣＤＣＩｇ）０．２３（６Ｈ，ｓ）　、
　０１９５（９Ｈ，ｓ）　、　１．７４（２Ｈ，ｓ、交
換時）２．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　６．３及び３Ｈｚ
）。 ３．５１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　６．３及び６Ｉ（ｚ）、
４゜２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　６及び３Ｈｚ）。 （実験値、　Ｍ　　−Ｈ、１９９，１，２８１、ＣｅＨ
Ｂ＋ＮｇＯ８ｉの理論値：　Ｍ−Ｈ７１９９，１３０１
）　。 実施例２７ （３８）−１−ｔ−ジチルジメチルシリル−３−Ｎ−ｐ
−二トロペンジリデンアミノアゼチジン−１−オン（３
３） アミン（３２）（２，０９６ｒ）をトルエン（５０ａｒ
ｔ　）に浴解し、ｐ−ニトロベンズアルデヒド（１，５
８Ｆ　）を添加した。溶液を３Ａモレキユラーシープの
住在下で１８時間強攪拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇ
ｕｈｒ　　で沖過し、涙液を蒸発させた。 残渣はゆっくり結晶化したので、これをヘキサンから再
結晶することによ＃）（３３）（３，２６ｒンを得た。 〔α〕１・Ｄ−２０５°（ｅｏ、８．ＣＨＣｌ３中）；
νｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）１７４０，１６３５，１５２０
．及び１３５０ａｎ−”δ（ＣＤＣＩｇ）０．９９（９
Ｈ，ａ）、３．４７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　６．５及び３
Ｈｚ）、３．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　６．５及び６　
Ｈｚ　）　ｙ　５．０　（Ｉ　Ｈ、ｒｎ　）７．９２（
２Ｈ，ｓ、Ｊ　　８Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ，ｓ、Ｊ　
　８Ｈｚ）、及び８．５５（１）ｉ、わずかに広げられ
たｓ、Ｊ　　ｃａ　　Ｑ、５Ｈｚ）効果の立証 標準微量力価（ＭＩＣ）試験において、実施例１８の化
合物は下記のデータを与えた。 Ｅ、ｃｏｌｌ　ＥＳＳ　　　　　　　　５．ＯＥ、ｃｏ
ｌｔ　ＪＴ４２５　　　　　　２５に、ａｅｒｏｇｅｎ
ｅｓ　Ａ　　　　　　２５代理人弁理士イ火仄」改元 第１頁の続き ［相］発　明　者　マイケル・ジョン・ピアソンイギリ
ス国すセックス州ホージ ャム・グリーンフイールズロー ド３３番 昭和鈷年ユ月：Ｌ１日 特許庁　玉宇　殿 １、事件の表示 午キ　願昭ｒｇ−第　ｇｌＯ？　　号 ２、をａＦ４の名称杖茄本・１可。へ債ヤ」々０パ予承
事件との関係　　出屏賢人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）１位にスルホン酸置換基もしくけその塩及び３位
   にヒドロキンメチル置換基を再するβ−ラクタム抗生物
   質。 （２）式（Ｉ） （式中　Ｒ１はアミン、採機されたアミンまたはカルボ
   キシル系アシルアミノ基であす、そしてＲ２及びＲ３Ｆ
   ｉ各々独立して水素または１〜１８個の炭素原子を有す
   る炭化水素基から選択される〕で表わされる化合物また
   はその塩。 （３１Ｒ１はカルボキシル系アシルアミノ基である特許
   請求の範囲第（２）項に記載の化合物。 （４）　　Ｒ１は下位概念の式（ａ）〜（ｅ）Ａ１−（
   ＣＨｚ）ｎ　−ＣＨ−（ＣＨ，）ｍ−Ｃｏ−ＮＨ−（ａ
   ）支 Ａ！−ＣＯ−ＮＨ−（ｂ） Ａ、−Ｘｓ　−（ＣＨｚ　）　ｎ　−Ｃｏ　−ＮＦＩ　
   −（ｄ）Ａ３−Ｃ−Ｃｏ−朋一 ０Ａ４（ｅ） （式中、ｎは０，１または２であり、ｍは０．１または
   ２であり、Ａ！　はＣ！−６アルギル、Ｃトロシクロア
   ルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、シクロヘキサジェ
   ニル、アリールまたはへテロアリールであり、Ｘは水素
   、臭素もしくは塩素原子またはカルボン酸、カルボン酸
   エステル、スルホン酸、テトラゾリル、アジド、ヒドロ
   キシ、アシルオキシ、アミン、アシルアミノ、ヘテロシ
   クリルアミノ、ウレイド、グアニジノまたけアシルウレ
   イドであり、Ａ３　　は芳香族基であり、Ｘ！　は作ｔ
   ｏ　ＣＨ２、ＣＨ２５ＣＨ２または（ＣＨ，）ｎ基であ
   り、Ｘ＊　　ｌ’ｊ酸素または硫黄原子であ！１１、Ａ
   ｓ　　は了り−ルまたはへテロアリール基であり、そし
   てＡ４　　は水素、Ｃｌ−１アルキル、Ｃ３−６シクロ
   アルキル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキ
   ルアミノカルボニル、Ｃ１−５アル力ノイル％Ｃ１−６
   アルコキシカルボニル、Ｃトロアルケニル、カルボキシ
   Ｃｌ−１１アルキル、Ｃｌ−６アルキルスルホニル及び
   シーＣｔ−ａアルキルホスファトメチルである）から選
   択される特許請求の範囲第（２）または（３）項に記載
   の化合物。 （５）　　Ｒ１に下位概念の式（ｆ）及び（ｇ）Ｒ４−
   ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ Ｒ５（ｆ） Ｒ６−ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ ７ （ｇ） （式中　Ｒ４（ａフェニル、チェニルまたはフェノキシ
   基であり、Ｒｓ　　は水素原子またにメチル基でアリ、
   ８番　　はフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、シクロ
   ヘキサジェニルまたは硫黄、酸素もしくは窒素から選択
   された１〜３個のへテロ原子を含有する５もしくは６員
   ヘテロアリールもしくはペテロシクリル基であり、これ
   らの基はヒドロキシ、アミン、ハロ及びＣｌ−６アルコ
   キシから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換
   されていてもよく、そしてＲ７（ａヒドロキシ、アミン
   またはカルボン酸基あるいはそのフェニルメチルフェニ
   ル、インダニルモジくはＣｌ−６アルキルエステルであ
   るか、またはアミノ、ウレイド、アシルアミノまたはア
   シルウレイドである）から選択される特許請求の範囲第
   （２）〜（４）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （６１Ｒ”　　はアミノまたは保護されたアミンである
   特許請求の範囲第（２）項に記載の化合物。 （７）　　１．位に水素置換基及び３位にヒドロキシメ
   チル置換基を有するβ−ラクタムをスルホン化すること
   を含む特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物の製造
   方法。 （８）式（Ｘ） （式中、Ｒ２及びＲ３は上記と同一の意義を有し　Ｒ１
   ７は水素、５Ｏ８Ｈまたは保護基であり１そして［１８
   は置換されていてもよい芳香族環であるンで表わされる
   化合物をホルムアルデヒドと反応させ、次いで、必要な
   らば、 １）場合により、−ＣＨ，ＯＨ基を保護し、＋Ｉ）　　
   Ｒ１’　−ＣＨ＝Ｎ　をアミン基に転換し、＋Ｈ）　　
   該アミノ基をカルボキシル系アシルアミノ基に転換し、 ＩＶ）　　Ｒ１７カ５ＯａＨテｉｊ　ｆｘ　イ化合ｅｌ
   ｌ　’ｅ　Ｒ１７カ５０３Ｈである化合物に転換し、 ■）いかなる保護基も除去する。 ことを含む特許請求の範囲第（２）項記載の化合物の製
   造方法。 （９）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を医薬と
   て適当な担体と共に含む医薬組成物。 ００）更にβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む特許請求の範
   囲第（９）項記載の医薬組成物。