KR970002879B1 - 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음
Description
본 발명은 하기 식의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 이들의 염을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다:
신중, R1은 저급 알킬기이다.
상기2-(4-저급 알콕시페닐)-3-히드록시-2, 3-디히드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온은 의약적 화합물 예를들면, 우수한 관상 혈관 확장제인 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-(β-디메틸 아미노에틸)-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(일반명 딜티아젬)의 합성의 중간 산물로서 유용하다.
이전에는, 상기 중간 산물은 2단계 예를들면, 에틸-2-히드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 알칼리로 가수분해시켜 상응하는 유리산을 수득하고 그후 이를 가열하여 분자내 고리화시키는 것에 의해 제조될 수 있다는 것이 알려져 있었다.(일본 특허 공고 공보, No 8982/1971).
본 발명의 목적을 2-히드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-저급 알콕시페닐)프로 피오네이트로부터 상기 중간 산물을 1단계에 의해 고수율로 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 일반식(I)의 1,5-벤조티아제핀 유도체는 하기 식(II):
[식중, R2는 에스테르 잔기이고, R1은 상기 정의한 바와 같다.]의 프로피오네이트 유도체를 비할로겐화된 유기 용매에서, 하기 식(Ⅲ):
R3SO3H (Ⅲ)
[식중, R3은 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 페닐기이다.]의 술폰산 화합물의 존재하에서 분자내 고리화시켜 제조할 수 있다.
출발 화합물(II)에서 R2로 표시된 에스테르 판기는 상기 반응에 관여하지 않는 어떤 기, 예를들면 저급 알킬기일 수 있다.
분자내 고리화에 사용될 슬폰산 화합물(Ⅲ)의 예로는, 예를들면, 식(Ⅲ)의 R3가 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기와 같은 1∼4 탄소원자를 갖는 알킬기이거나 이들 알킬기 중에 최소 하나에 의해 치환될 수 있는 페닐기인 화합물이 있다. 그들 중에, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산이 더 바람직하다. 술폰산화합물의 양은 특별히 제한되지 않으나 일반적으로, 화합물(II)를 기준으로 하여, 약 0.1∼10w/w%의 양이 바람직하게 사용되고, 더욱 바람직하게는 약 0.5∼6w/w%이다.
본 발명에 사용된 용매는 특별히 제한되지 않고, 반응을 방해하지 않을 어떠한 비할로겐화된 유기 용매라도 사용될 수 있다. 그러한 용매의 예로는 높은 끓는점 용매, 예를들면, n-프로필 에테르, n-부틸 에테르, 이소부틸 에테르, n-펜틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 크실렌, 톨루엔, 에틸벤젠, 이소부틸벤젠, 이소프로필벤젠, n-프로필벤젠 또는 아니솔과 같은 비할로겐화된 방향족 용매 ; n-펜탄, n-옥탄 또는 n-노난과 같은 지방족 탄화수소 등이 있다.
특히, 톨루엔, 에틸벤젠 또는 크실렌을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 언급한 용매에서 90∼l60℃, 특히 l10∼145℃에서 분자내 고리화를 수행하는 것이 바람직하다. 상기 언급한 반응은 라세미화 없이 수행되기 때문에, 광학적 활성형인 목적 화합물(I)은 출발 물질로서 광학적 활성 화합물(II)를 사용하며 수득할 수 있다.
이렇게 하여 수득한 목적 화합물(I)은 공지 방법 예를들면, 일본 특허 공고 공보 제180 38/1978 및 43785/197l 및 미국 특허 제3,562,257 및 4,438,035에 기재된 방법으로, 이들의 내용은 본 명세서에 참조로 기재된 것에 의해 하기 식
[식중, R1은 상기 정의한 바와 같다.]에 상응하는 3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에틸) -2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능함 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 1,5-벤조티아제핀 유도체(I)은 1단계에 의해 85% 보다 높은 고수율로 수득할 수 있다. 그러므로, 공지 방법과 비교해 보면, 본 발명의 방법은 공업적 방법으로서 특히 우수하다.
더우기, 출발 화합물(II)가 본 발명에서 사용된 비할로겐화된 유기 용매에서 2-아미노티오페놀 및 2, 3-에폭시-3-(4-저급알콕시페닐)프로피오네이트와 반응하여 제조될때, 이 반응 혼합물은 혼합물로부터 상기 출발 화합물(II)를 분리하지 않고 분자내 고리화시킬 수 있다. 이 경우, 본 발명의 방법은 목적 화합물(I)이 에폭시 화합물로부터 실질적으로 하나의 반응 작용에 의해 짧은 시간에 고수율로 수득될 수 있다는 점에서 공업적 규모에 유리하다.
분자내 고리화가 본 발명의 술폰산 화합물(Ⅲ)의 부재하에서 수행될때, 반응을 위해서 장시간과 160∼180정도의 높은 온도가 요구되며 목적 화합물의 수율은 불충분하다.
그러나, 본 발명의 방법에 의하면, 상기 경우와 비교시 반응은 더 낮은 온도에서 더 짧은 시간내에 완성되며 목적 화합물(I)의 수율은 높다.
명세서에서, "저급 알킬" 및 "저급 알콕시"란 용어는 각기 1∼4 탄소 원자의 알킬 및 1∼4 탄소 원자의 알콕시를 말한다.
(실시예 1)
메틸(2R,3S)-2,3-에폭시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 40g, 2-아미노티오페놀 26.5g 및 크실렌300ml의 혼합물을 1시간 동안 110∼120℃로 가열하여, 메틸(2S,3S)-3-[(2-아미노페닐)티오-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 함유한 반응 혼합물을 수득한다. 메탄 술폰산 380mg을 이 혼합물에 부가하고 이를 7시간 역류시킨다. 이 반응 동안, 형성된 메탄올은 크실렌으로 항정 비등점 증류시켜 제거한다. 혼합물을 10℃이하로 냉각시키고 그후 1시간 교반한다. 침전된 결정을 여과시켜 수거하고, 냉메탄올로 세정한 후 건조시켜, (2S,3S)-3-히드록시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 49.1g을 수득한다.
수율 : 848%
m.p. : 204∼205℃
(실시예 2)
메틸(2R,3S)-2,3-에폭시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 40g, 2-아미노티오페놀 26.5g 및 톨루엔300ml의 혼합물을 1시간 동안 110∼115℃로 가열하여, 메틸(2R,3S)-3-[(2-아미노페닐)티오-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 함유하는 반응 혼합물을 수득한다. 80∼90℃로 냉각한 후, 메탄술폰신 1.5g을 이 혼합물에 부가하고, 혼합물을 18시간 역류시킨다. 반응 동안, 형성된 메탄올은 톨루엔으로 항정비등점 증류시켜 제거한다. 그후 혼합물을 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 처리하여, (2R,3S)-3-히드록시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-본46.9g을 수득한다.
수율 : 81.0%
m.p. : 203∼204℃
(실시예 3)
메틸(2R,3S)-2,3-에폭시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트40g, 2-아미노티오페놀 26.5g 및 크실렌 250ml의 혼합물을 1시간 동안 110∼l20℃로 가열하여, 메틸(2R,3S)-3-[(2-아미노페닐)티오-2-히도록시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 함유하는 반응 혼합물을 수득한다. p-톨루엔술폰산 수화물600mg을 혼합물에 가하여 생긴 혼합물을 8시감 역류시킨다. 반응 동안, 형성된 메탄올을 크실렌으로 항정 비등점 증류시켜 제거한다. 그후, 혼합물을 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 처리하여, (2R,3S)-3-히드록시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 47.5g을 수득한다.
수율 : 82.1%
m.p. : 203∼204℃
Claims (9)
- 제1항에 있어서, 식(III)의 R3가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 부틸기로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환될 수도 있는 페닐기인 방법.
- 제2항에 있어서, 술폰산 화합물(III)가 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산인 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 비할로겐화된 유기 용매가 에테르, 비할로겐화된 방향족 용매 또는 지방족 탄화수소인 방법.
- 제4항에 있어서, 비할로겐화된 유기 용매가 크실렌, 톨루엔, 에틸벤젠, 이소부틸벤젠, 이소프로필벤젠, n-프로필벤젠 또는 아니솔인 방법.
- 제5항에 있어서, 비할로겐화된 유기 용매가 크실랜 또는 톨루엔인 방법.
- 제1항에 있어서, 술폰산(III)의 사용량이 화합물(II)를 기준으로 0.1 내지 l0w/w%인 방법.
- 제7항에 있어서, 술폰산(III)의 사용량이 화합물(II)를 기준으로 0.5 내지 6w/w%인 방법.
- a) 하기 식(II)의 프로피오네이트 유도체를 비할로겐화된 유기 용매중에서 하기 식(Ⅲ)의 술폰산 화합물의 존재하에서 분자내 고리화시켜 하기 식(I)의 1,5-벤조티아제핀 유도체를 수득하고, b) 상기 식(I)의 화합물을 공지 방법에 의해 상응하는 3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에닐)-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(W)의 3-아세톡시-5-(β-디메될아미노에틸)-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀 유도체 도는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.[상기 식중, R1은 저급 알킬기이고, R2는 저급 알킬기이고 R3는 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환 페닐기이다.]
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