HU210146B - Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives - Google Patents

Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU210146B
HU210146B HU91742A HU74291A HU210146B HU 210146 B HU210146 B HU 210146B HU 91742 A HU91742 A HU 91742A HU 74291 A HU74291 A HU 74291A HU 210146 B HU210146 B HU 210146B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
sulfonic acid
iii
organic solvent
Prior art date
Application number
HU91742A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65340A (en
HU910742D0 (en
Inventor
Hironori Hayashi
Tadayuki Koumoto
Toshiya Kadowaki
Masahiko Seto
Toyonari Oine
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HU910742D0 publication Critical patent/HU910742D0/hu
Publication of HUT65340A publication Critical patent/HUT65340A/hu
Publication of HU210146B publication Critical patent/HU210146B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az (V) általános képletű 1,5-benzotiazepin-származékok - a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-karboni besöpört,
R5 jelentése hidrogénatom vagy dimetil-amino-etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 és R5 jelentései közül az egyik hidrogénatom, akkor a másik is hidrogénatom valamint sóik előállítására. Az előbb említett vegyületek közül az (I) általános képletű 2-[4-(rövidszénláncú alkoxi)-fenil]-3-hidroxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on vegyületek hasznos intermedierek gyógyhatású vegyületek, például a (IV) általános képletű (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5(p-dimetil-amino-etil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (közismert neve: diltiazem) előállításánál, ez utóbbi vegyület kiváló koronáriás értágító hatású.
Eddig az említett intermediert kétlépéses szintézissel állították elő, például úgy, hogy az etil-2-hidroxi-3(amino-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot lúggal hidrolizálták, és a kapott szabad savat melegítés közben intramolekulárisan ciklizálták (8982/1971 számú japán közrebocsátási irat).
A 343 474 számú európai közzétételi irat a (2S, 3S)-2-aríl-3-hidroxí-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on előállítását ismerteti (2S, 3S)-3-(2-amino-fenil-tio)-2-hidroxi-3-aril-propionsav-észterből p-toluolszulfonsav-monohidrátnak és xilolnak a jelenlétében. Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási vegyület észtercsoportja a nagy térigényű királis (ÍR, 2S)-2-fenil-ciklohexil-csoport. A reakcióban a katalizátorként szolgáló p-toluolszulfonsav-monohidrátot viszonylag nagy mennyiségben alkalmazzák.
A 203 882 számú magyar szabadalmi leírás olyan intramolekuláris ciklizálási reakciót ismertet, amelyben kiindulási vegyületként szabad karbonsavat használnak.
Találmányunk tárgyát új eljárás képezi az említett intermediernek 2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-[4(rövidszénláncú alkoxi)-fenil]-propionátból nagy kitermelésben egy lépésben való előállítására. A találmány szerinti intermedierek kívánt esetben a gyógyhatású végtermékké alakíthatók.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű 1,5benzotiazepin-származékot úgy állítjuk elő, hogy a (Π) általános képletű propionát-származékot - a képletben R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R1 jelentése a megadott egy (ΠΙ) általános képletű szulfonsav - a képletben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport jelenlétében nemhalogénezett szerves oldószerben intramolekulárisan ciklizáljuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületben az R2 észtercsoport minden olyan csoport lehet, amely a reakcióban nem vesz részt, például rövidszénláncú alkilcsoport.
Az intramolekuláris ciklizálási reakcióban használt (III) általános képletű szulfonsavak olyan (III) általános képletű vegyületek lehetnek, amelyek képletében R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport vagy fenilcsoport, amely lehet az említett alkilcsoportokkal legalább egyszeresen helyettesítve. Előnyös a metánszulfonsav és a p-toluolszulfonsav. A szulfonsav mennyisége nem különösen korlátozott, de általában előnyösen a (II) általános képletű vegyületre számítva mintegy 0,1-10 tömeg/tömeg%, különösen előnyösen mintegy 0,5-6 tömeg/tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
Az oldószerek sem különösebben korlátozottak, és bármely nemhalogénezett szerves oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem akadályozza. Ilyen oldószerek a magas forráspont oldószerek, például az éterek, így az n-propil-éter, az n-butil-éter, az izobutil-éter, az n-pentil-éter és a dioxán; a nemhalogénezett aromás oldószerek, így a xilol, a toluol. az etil-benzol, az izobutil-benzol, az izopropií-benzol, az n-propil-benzol és az anizol; az alifás szénhidrogének, így a n-pentán, az n-oktán és az n-nonán.
Különösen előnyösen toluolt, etil-benzolt vagy xilolt használnuk. Az intramolekuláris ciklizálási reakciót előnyösen 90 és 160 ’C között folytatjuk le az említett oldószerben, különösen 110-145 °C közötti hőmérsékleten. Mivel az említett enzim racemizálódás nélkül megy végbe, a kívánt (I) általános képletű vegyület optikailag aktív alakját optikailag aktív (Π) általános képletű vegyületet kiindulási vegyületként alkalmazva állítjuk elő.
A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a megfelelő (IV) általános képletű 3-acetoxi-5-(3-dimetil-amino-etil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-szárma zékká - a képletben R* jelentése a fentiekben megadott vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójává alakíthatjuk ismert módon, például a 18 038/1978 és 43 758/1971 számú japán közrebocsátási iratokban, vagy a 3 562 257 és 4 438 035 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű 1,5benzotiazepin-származékokat egy lépésben 85% feletti kitermeléssel állítjuk elő. így összehasonlítva az ismert módszerekkel a találmányunk szerinti eljárás ipari szempontból rendkívül előnyösen alkalmazható.
Ha a (Π) általános képletű kiindulási vegyületet 2aminotio-fenolnak 2,3-epoxi-3-[4-(rövidszénláncú alkoxi)-fenil]-propionáttal nemhalogénezett szerves oldószerben való reagáltatásával állítjuk elő, a reakcióelegyet az intramolekuláris ciklizálási reakciónak a (Π) általános képletű vegyület izolálása nélkül vethetjük alá. Ebben az esetben a találmányunk szerinti eljárás előnyös ipari méretekben, mivel a kívánt (I) általános képletű vegyületet epoxi-vegyületből lényegében egy reakcióműveletben rövid idő alatt nagy kitermeléssel állíthatjuk elő.
Ha az intramolekuláris ciklizálási reakciót a (ΙΠ) általános képletű szulfonsav nélkül folytatjuk le, a reakció hosszú időt vesz igénybe és magas, 160-180 °C hőmérsékleten kell lefolytatni, emellett a kívánt vegyület kitermelése nem kielégítő.
A találmányunk szerinti eljárással ezzel ellentétben a fenti eljárással összehasonlítva a reakció rövid idő alatt végbemegy alacsony hőmérsékleten, és a kívánt (I) általános képletű vegyületet nagy kitermeléssel nyerjük.
A leírásban és az igénypontokban a ,/övidszénlán2
HU 210 146 Β cú alkilcsoport” és „rövidszénláncú alkoxicsoport” kifejezések 1-4 szénatomos alkil- illetve 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat jelentenek.
1. példa g metil-(2R,3S)-2,3-epoxi-3-(4-metoxi-fenil)propionátnak, 26,5 g 2-amino-tio-fenolnak és 300 ml xilolnak az elegyét 1 órán át 110-120 °C hőmérsékleten melegítjük, ekkor olyan reakcióelegyet kapunk, amely metil-(2S, 3S)-3-[(2-amino-fenil)-tio]-2-hidroxi3-(4-metoxi-fenil)-propionátot tartalmaz. A reakcióelegyhez 380 mg metánszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatás közben forealjuk. A reakció alatt keletkező metanolt xilollal végzett azeotróp desztillálással távolítjuk el. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 10 °C alatti hőmérsékletre, és 1 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, hideg metanollal mossuk és szárítjuk, így 49,1 g (2S, 3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-1,5benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.
Kitermelés: 84,8%
Op.: 204-205 ’C
Md = +115° (c = 0,5, dimetil-formamid)
2. példa g metil-(2R,3S)-2,3-epoxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionátnak, 26,5 g 2-amino-tio-fenolnak és 300 ml toluolnak az elegyét 1 órán át 110-115 °C hőmérsékleten melegítjük, ekkor olyan reakcióelegyet kapunk, amely metil(25.35) -3-[(2-amino-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-f enil)-propionátot tartalmaz. A reakcióelegyet lehűtjük 80-90 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 1,5 g metánszulfonsavat és 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció alatt keletkező metanolt toluollal végzett azeotróp desztillálással távolítjuk el. Az így kapott reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint kezeljük, így 46,9 g (25.35) -3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.
Kitermelés: 81,0%
Op.: 203-204 °C [ot] d = +115° (c = 0,5, dimetil-formamid)
3. példa g metil-(2R,3S)-2,3-epoxi-3-(4-metoxi-fenil)propionátnak, 26,5 g 2-amino-tio-fenolnak és 300 ml xilolnak toluolnak az elegyét 110-120 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át, ekkor metil-(2S, 3S)-3[(2-amino-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)propionátot tartalmazó reakcióelegyet nyerünk. 600 mg p-toluolszulfonsav-hidrátot adunk a kapott reakcióelegyhez, és 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció alatt keletkező metanolt xilollal végzett azeotróp desztillálással távolítjuk el. Az így kapott reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 47,5 g (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4metoxi-feniI)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)ont kapunk.
Kitermelés: 82,1%
Op.: 203-204 °C [ot] d = +115° (c = 0,5, dimetil-formamid)

Claims (8)

1. Eljárás (V) általános képletű 1,5-benzotiazepinszármazékok - a képletben
R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-karbonil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy dimetil-amino-etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és Rs jelentései közül az egyik hidrogénatom, akkor a másik jelentése is hidrogénatom - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű propionát-származékot - a képletben
R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R1 jelentése a tárgyi körben megadott egy (III) általános képletű szulfonsav-származék a képletben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport jelenlétében nemhalogénezett szerves oldószerben intramolekuláris ciklizálási reakciónak vetjük alá, és kívánt esetben
i) a kapott terméket sóvá alakítjuk, és/vagy ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon az (V) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű 3-acetoxi-5-$-dimetil-amino-etil)-1,5-benzotiazepinszármazékká vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű szulfonsav-származékot alkalmazunk, amelynek képletében R3 jelentése metil-, etil-, propil-csoport vagy legalább egyszeresen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű szulfonsavként metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazunk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemhalogénezett szerves oldószerként étert, nemhalogénezett aromás oldószert vagy alifás szénhidrogént alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemhalogénezett szerves oldószerként xilolt, toluolt, etil-benzolt, izobutil-benzolt, n-propil-benzolt vagy anizolt alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemhalogénezett szerves oldószerként xilolt vagy toluolt alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű szulfonsav-származékot a (II) általános képletű vegyületre számítva 0,1-10 tömeg/tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű szulfonsav-származékot a (II) általános képletű vegyületre számítva 0,5-6 tömeg/tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
HU91742A 1990-03-08 1991-03-07 Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives HU210146B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5779890 1990-03-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910742D0 HU910742D0 (en) 1991-09-30
HUT65340A HUT65340A (en) 1994-05-02
HU210146B true HU210146B (en) 1995-02-28

Family

ID=13065923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91742A HU210146B (en) 1990-03-08 1991-03-07 Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5294706A (hu)
EP (1) EP0447135B1 (hu)
JP (1) JPH085869B2 (hu)
KR (1) KR970002879B1 (hu)
CN (1) CN1029847C (hu)
AT (1) ATE107295T1 (hu)
AU (1) AU632218B2 (hu)
CA (1) CA2037298C (hu)
DE (1) DE69102462T2 (hu)
DK (1) DK0447135T3 (hu)
ES (1) ES2057757T3 (hu)
FI (1) FI93011C (hu)
FR (1) FR2659328B1 (hu)
HK (1) HK1000126A1 (hu)
HU (1) HU210146B (hu)
IE (1) IE65974B1 (hu)
IL (1) IL97404A0 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1230057B (it) * 1989-04-13 1991-09-27 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine
JPH0798813B2 (ja) * 1989-04-28 1995-10-25 田辺製薬株式会社 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法
ES2069003T3 (es) * 1989-04-28 1995-05-01 Tanabe Seiyaku Co Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina.
US4983733A (en) * 1989-11-20 1991-01-08 Marion Laboratories, Inc. Process for preparing 2-aromatic-3-halobenzothiazepines
IT1240686B (it) * 1990-04-27 1993-12-17 Luso Farmaco Inst Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico
IL100157A (en) * 1990-11-29 1995-12-08 Tanabe Seiyaku Co Preparation of a result of 1,5-benzothiazepine
IT1249318B (it) * 1991-05-23 1995-02-22 Zambon Spa Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici
SG50796A1 (en) * 1996-02-23 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative
NL1002687C2 (nl) * 1996-03-22 1997-09-23 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een benzothiazepine.
IL123352A0 (en) 1997-02-27 1998-09-24 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester
IT1295376B1 (it) * 1997-10-22 1999-05-12 Zambon Spa Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem
CN112279820B (zh) * 2020-12-18 2021-04-02 苏州开元民生科技股份有限公司 2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓酮的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
FR2360124A1 (fr) * 1976-07-30 1978-02-24 Amiens Const Electro Mecan Procede de controle de commutation de la puissance de chauffage dans un appareil electrodomestique a programmateur et dispositif pour la mise en oeuvre dudit procede
JPS5899471A (ja) * 1981-12-07 1983-06-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法
ATE31309T1 (de) * 1982-07-07 1987-12-15 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-methyln-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1- dioxid.
US5008411A (en) * 1988-05-24 1991-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Glycidic acid ester and process of preparation
ZA893392B (en) * 1988-05-24 1990-01-31 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones
FR2641535B1 (fr) * 1989-01-11 1991-03-15 Synthelabo Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4
IT1230057B (it) * 1989-04-13 1991-09-27 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine
JPH0798813B2 (ja) * 1989-04-28 1995-10-25 田辺製薬株式会社 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法
ES2069003T3 (es) * 1989-04-28 1995-05-01 Tanabe Seiyaku Co Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina.
US5055575A (en) * 1990-04-12 1991-10-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE107295T1 (de) 1994-07-15
CN1054597A (zh) 1991-09-18
DE69102462T2 (de) 1994-10-06
US5294706A (en) 1994-03-15
FI93011B (fi) 1994-10-31
HUT65340A (en) 1994-05-02
FI93011C (fi) 1995-02-10
KR910016727A (ko) 1991-11-05
DE69102462D1 (de) 1994-07-21
AU632218B2 (en) 1992-12-17
KR970002879B1 (ko) 1997-03-12
IE910755A1 (en) 1991-09-11
HK1000126A1 (en) 1997-12-12
AU7199391A (en) 1991-09-12
EP0447135B1 (en) 1994-06-15
ES2057757T3 (es) 1994-10-16
FR2659328A1 (fr) 1991-09-13
IL97404A0 (en) 1992-06-21
IE65974B1 (en) 1995-11-29
FI911080A (fi) 1991-09-09
CN1029847C (zh) 1995-09-27
FR2659328B1 (fr) 1994-11-04
HU910742D0 (en) 1991-09-30
CA2037298C (en) 1998-08-18
EP0447135A1 (en) 1991-09-18
JPH04234866A (ja) 1992-08-24
CA2037298A1 (en) 1991-09-09
JPH085869B2 (ja) 1996-01-24
DK0447135T3 (da) 1994-07-11
FI911080A0 (fi) 1991-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1231097A (en) 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
HU210146B (en) Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives
NO167285B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nafto(1,2-b)-1,4-tiazepinon-derivater.
KR970002466B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
EP0395302B1 (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
RU2141957C1 (ru) Способ получения 3-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3-дигидро-4-(метоксифенил)-1,5-бенз отиазепин-4(5н)-она, способ получения производных бензотиазепина, способ получения цис-(+)-3-ацетокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил )-1,5-бензотиазепин-4(5н)-она
EP0669327A1 (en) Process for the preparation of 1,5-benzothiazepines by ring closure of amino esters
US5128469A (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
JP3101841B2 (ja) ホスホン酸での環化によるベンゾチアゼピンの製造法
EP0796853B1 (en) Process for the preparation of a benzothiazepine
KR910002879B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
HU225099B1 (en) Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis
US5315005A (en) Process for the single crystallization of enatiomeric ratio's (2S,3S):(2R,3R) of substituted 1,5-benzothiazepinone
JPH04221376A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法及び新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
IE881950L (en) Process for preparing benzothiazepine derivatives
MXPA00003820A (en) Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee