NO167285B

NO167285B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nafto(1,2-b)-1,4-tiazepinon-derivater.

Info

Publication number: NO167285B
Application number: NO870782A
Authority: NO
Inventors: Erno Mohacsi; Jay Philip O'brien
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-02-26
Filing date: 1987-02-25
Publication date: 1991-07-15
Also published as: IL81676A; NO870782D0; US4652561A; FI870796A0; MC1792A1; PT84358A; HUT45241A; CA1272717A; PH23214A; HU197732B; DK93787D0; EP0234561A3; KR900003369B1; NO870782L; AU6925587A; NO167285C; KR870007905A; IL81676A0; DK93787A; EP0234561A2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved '"fremstilling av terapeutisk aktive haf to [ 1', 2-b] -1,4-tiazépinoner medSdén genéréllé formel

hvori Ri er fenyl, substituert med 1 til 3 lavere alkoksy-grupper eller 1 til 3 halogenatomer, R2 er hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere cykloalkylkarbonyloksy,

R3 og R4 er uavhengig lavere alkyl, fenyl-laverealkyl,

n er 2 til 4, og m er 1 eller 2, og farmasøytiske aksep-

table syreaddisjonssalter derav.

Disse forbindelser er aktive som kalsium-kanal-blokkerere,

og i henhold til dette er de nyttige som midler for å

behandle ischemi og som midler for å senke blodtrykket.

Anvendt heri, betyr uttrykket "lavere alkyl" en rett-

kjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til 4 karbon-atomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller ligende. Alternativt er antall karbonatomer i alkylgruppen designert "ci-C3-alkyl" hvilket betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til 3 karbon-atomer. Uttrykket "lavere alkoksy" betyr en rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy-gruppe som inneholder 1 til 4 karbon-atomer, for eksempel, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og lignende.

Uttrykket "halogen" betegner de fire halogener brom, klor, fluor og jod. Uttrykket "lavere alkanoyloksy" betegner en rettkjedet eller forgrenet alkanoyloksy-gruppe med 2 til 5 karbon-atomer, for eksempel, acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isopropionyloksy og ligende. Uttrykket "lavere cykloalkyl" betegner en lavere cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbon-atomer for eksempel, cyklopropyl, cyklobutyl, cyclopentyl og cyklohexyl. Uttrykket "fenyl-lavere alkyl" betegner en lavere alkylgruppe substituert med fenyl, for eksempel, fenylmethyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenyl-butyl og lignende.

Anvendt i formlene betyr en sammenhengende linje

en substituent som ligger over planet for ringen

som inneholder svovel og nitrogen, og en striplet linje (/;// 111) betegner en substituent som ligger nedenfor planet til ringen som inneholder svovel og nitrogen.

Forbindelsene med formel I inneholder 2 asymmetriske sentre i 2- og 3-stillinger. I henhold til dette kan forbindelsen med formelen I være stereoisomere, det vil si cis- eller trans-isomere.

Anvendt heri betegner uttrykket "cis" en forbindelse

hvor R og R substituentene begge er på samme side av planet for ringen som inneholder svovel og nitrogen. Anvendt heri betegner uttrykket "(+)-cis" en enantiomer som har den absolutte konfigurasjon analogt med forbindelsen (2S, 3S)-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl)(nafto)[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on, som er en (+)-cis-forbindelse.

En forbindelse med en generell forbindelse

hvori R1# R2, R3, R4 og n er som betegnet ovenfor, er en (+)-cis forbindelse i henhold til oppfinnelsen.

Forbindelse med den generelle formel

hvori <R>lf R2, R3, R4 og n er som betegnet ovenfor,

er en enantiomer til en forbindelse med formel Ia og er en

(-)-cis forbindelse.

Foretrukne forbindelser er cis-forbindelser.

Særlig foretrukne forbindelser er (+)-cis forbindelser.

Anvendt heri, betegner uttrykket "trans" en forbindelse med formel I hvori R^ og R2 er substituenter er på motsatt side av planet for ringen som inneholder svovel og nitrogen.

En forbindelse med den generelle formel

hvori Rlr R2, R3, R4 og n er som beskrevet ovenfor, er en trans-forbindelse. En forbindelse med den generelle formel

hvor R]_, R2/ R3, R4 og n er som betegnet ovenfor,

er enantiomer til en forbindelse med formel Ic og en annen trans-forbindelse.

Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R^ er 4-lavere-alkoksyfenyl, og R2 er hydroksy, lavere alkoksy, lavere cykloalkylkarbonyloksy,

Av disse er som nevnt ovenfor, cis-forbindelsene foretrukket og (+)-cis særlig foretrukket.

Andre og mer foretrukne forbindelser med formel I er de hvor Ri er 4-lavere alkoksyfenyl, R2 er lavere alkanoyloksy, n er 2 eller 3, og R3 og R4 er hver uavhengig lavere alkyl. Av disse er som nevnt ovenfor, cis-forbindelsene foretrukket og (+)-cis-forbindelsene særlig foretrukket.

Enda mere foretrukne forbindelser med formel I er de hvor Ri er 4-etoksyfenyl, eller mer foretrukket 4-methoksy-fenyl, R2 er propionyloksy eller mer foretrukket acetyloksy, n er 2 og R3 og R4 er hver etyl eller mer foretrukket metyl. Av disse er cis-forbindelsene som nevnt ovenfor foretrukket og (+)-cis forbindelsene særlig foretrukket.

Eksempler på forbindelser med formel I er de følgende:

(±)-cis-2,3-Dihydro-3-metoksy-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on; (±)-cis-2,3-dihydro-3-[4-metoksyacetyl)oksy]-2-(4-metoksyfenyl) - 5r- [2- (dimetylamino) etyl]nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on; (±)-cis-3-[(etoksykarbonyl)oksy]-2,3-dihydro-2-[4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on; (±)-cis-3-[(cyklopropy1karbonyl)oksy]-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on; (±)-cis-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on; (±)-cis-3-(acetyloksy)-5-[2-dietylamino)etyl]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on; (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-[3-(dimetylamino)-propyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on; (±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[3-dimetylamino)-propyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on: (-)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on: (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on: (±)-trans-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4- tiazepin-4(5H)-on: (±)-trans-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksy-fenyl)5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on: (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-[metyl(fenylmetyl)amino]nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on, og

(±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-[metyl(fehylmety1)]amino jetyl]napto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on.

Foretrukne forbindelser med formel I er: (±)-cis-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-

4(5H)-on

(±)-cis-3-(acetyloksy)-2-3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4-

(5H)-on, og

(+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on.

Den mest foretrukne forbindelse med formel I er: (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter

a) å omsette en forbindelse med formel

hvori er som beskrevet ovenfor,

med en forbindelse med den generelle formel

hvori R3, R4 og n er som beskrevet ovenfor, og Z er halogen, og hvis ønsket

b) å spalte på i og for seg kjent måte i dets optisk aktive enantiomerer et racemat av en erholdt forbindelse med den

generelle formel

hvori Ri, R3, R4 og n er som beskrevet ovenfor,

og/eller

c) å omsette et alkyl-metallsalt av en forbindelse med formel le med et lavere alkyleringsmiddel eller d) å omsette en forbindelse med formel le med et lavere alkansyreanhydrid, et lavere alkanoylhalogenid, et C1-C5-alkylhalogenformiat, et Ci-C3-alkoksyacetyl eller propionyl-halogenid eller et lavere cykloalkylkarboksylsyrehalogenid, og/eller e) å omdanne en forbindelse med formel I til et farmasøy-tiskt akseptabelt syreaddisjonssalt. En forbindelse med formel II ovenfor kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel hvori Ri ,R3 , R4 og n er som beskrevet ovenfor, ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel

hvori R3, R4 og n er som beskrevet ovenfor, og Z er halogen, fortrinnsvis klor. Omsetningen utføres ved å omsette et alkali-metallsalt av en forbindelse med formel II, så som natriumsaltet, eller mer foretrukket kaliumsaltet derav, med et amino-alkyl-halid med formel III, fortrinnsvis klorid derav, i et polart organisk løsningsmiddel, så som metylacetat eller mer foretrukket metylacetat ved ca.40°C til ca. 80°C eller ved tilbakeløp av temperaturen for løsningsmiddelet som anvendes, hvilket i tilfellet etylacetat er 77'C, i et tidsrom fra 1 til ca. 17 timer. Omsetningen utføres i nærvær av en base, så som kaliumhydroksyd i aceton eller mer foretrukket kaliumkarbonat i aceton eller i et lavere alkylacetat. Separasjon av forbindelsen med formel le kan utføres på konversjonell måte, så som krystallisering.

Før omdannelsene av en forbindelse med formel le til andre forbindelser méd formel I beskrevet nedenfor, kan en forbindelse med formel le som er erholdt som et racemat, opp-løses i sine optiske aktive enantiomerer. Oppløsningen av en spesiell forbindelse med formel le, (±)-cis-2,3-dihydro-3— hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-dimetylamino)-etyl]nafto-ti, 2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on, er vist i formelskjema I. Oppløsningen av andre forbindelser med formel le kan for eksempel kreve andre konvensjonelle oppløsningsmidler. hvori [S-(R,R)]tar er. d-vinsyre, [R-(R,R)]tar er 1-vinsyre og (+)B og (-)B er henholdsvis (+)- og (-)- enantiomer av forbindelsen med formel le<1> , det vil si

(±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5[2(dimetylamino) etyl]naftol[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on.

I sammenheng med formelskjema I ovenfor, behandles et racemat med formel le' i en lavere alkanol så som metanol med varm metanolisk oppløsning av et spaltningsmiddel, så som d-vinsyre som også kalles S-(R,R)-2,3-dihydroksy-butandionsyre, og den resulterende oppløsning for krystallisere ved omtrent romtemperatur. Krystallene består av et salt av spaltningsmiddelet og (-)-enantiomeren med forbindelsen med formel le<1>. Dette salt har formel V i formelskjema I. Det oppløselige salt er saltet av (+)-enantiomeren av forbindelsen med formel le' og spaltningsmiddelet. Dette er oppløsningen med formel IV i formelskjema I ovenfor.

Den ovenfornevnte oppløsning med formel IV konsentreres og behandles i vann med en base, så som natrium-hydroksyd, eller mer foretrukket konsentrert ammonium-hydroksyd, og ekstraheres med et organisk løsningsmiddel så som metylen-klorid, og konsentreres for å gi råproduktet av (+)-enantiomeren med formel VI fra formelskjema I. Råproduktet (+)-enantiomeren med formel IV kan renses ytterligere ved oppløsning i en varm, lavere alkanol, så som metanol, og ved behandling av den resulterende oppløsning med et spaltningsmiddel, så som etyl-vinsyre, som også kalles R-(R,R)-2,3-dihydroksydbutandionsyre, i metanol. Et salt av dette spaltningsmiddel og (+)-enantiomeren med formel VII er resultatet. Det nettopp nevnte salt kan oppløses i vann og behandles med en base, så som konsentrert ammonium-hydroksyd, og den resulterende suspensjon kan ekstraheres med organiske løsningsmidler så som metylenklorid. (+)-enantiomeren med formel le'<1> kan isoleres fra oppløsningen ved fordampning av løsningsmiddelet og kan anvendes i de ovenfor beskrevne reaksjoner for forbindelser med formel le.

Saltet med formel V kan behandles i vann med en base, så som natrium-hydroksyd, eller mer foretrukket konsentrert ammonium-hydroksyd, deretter ekstraheres den vandige opp-løsning med et organisk løsningsmiddel, så som metylenklorid og konsentreres for å gi (-)-enantiomeren med formel le''<1>. Denne (+)-enantiomer kan også anvendes i de ovenfor

beskrevne reaksjoner for forbindelsene med formel le.

En forbindelse med formel I hvori R2 er lavere alkoksy> kan også erholdes å omsette et alkali-metall-salt av en forbindelse med formel le, så som et natriumsalt (fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel le med et alkani-metall-hydrid som natriumhydrid), med et lavere alkyleringsmiddel så som dialkyl-sulfat, mer spesielt di-metyl-sulfat, i et aromatisk løsningsmiddel, så som toluen eller mer foretrukket benzen, ved koketemperaturen med tilbakeløp i et tidsrom fra 10 minutter til ca. 2 timer. Den resulterende forbindelse med formel I kan isoleres på vanlig måte så som ved krystallisering.

En forbindelse med formel le kan acetyleres ved omsetning med en lavere alkan-syre-anhydrid, så som propion-anhydrid, edikksyre-anhydrid eller et lavere alkanyl-halid, for eksempel acetyl,- propionyl- eller butyryi-bromid, eventuell i nærvær av en base så som pyridin, trietylamin eller dimetylanilin, ved romtemperatur eller opp til ca. 115°C.

Alternativt kan en forbindelse med formel I hvori R2 er

P.

-O-C-0-(Ci-C5~alkyl) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel le med et Ci-C5-alkylhalogenformiat, så som etylklorformiat, i et basiskt løsningsmiddel, så

som pyridin ved ca isbad-temperatur. Den resulterende for-forbindelse med formel I kan isoleres på konvensjonell måte såsom krystallisering.

En forbindelse med formel I hvor R2 er

P.

-O-C(CH2)m-0-(C1-C3-alkyl) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel le med et Ci-C3~alkoksyacetyl-eller propionylhalid så som metoksyacetyl-klorid i et basiskt løsningsmiddel, såsom pyridin, ved ca. isbad-temperatur. Den resulterende forbindelse med formel I kan

isoleres på konvensjonell måte, så som krystallisering.

En forbindelse med formel I hvori R2 er cykloalkylkarbonyloksy kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel le med et cykloalkylkarboksyl-syrehalid, så som cyklopropankarboksylsyreklorid i et basiskt oppløsnings-middel, såsom pyridin, ved ca. isbad-temperatur i ca. 1 til 17 timer. Den resulterende forbindelse med formel I kan isoleres på konvemsjonell måte, såsom ved ekstraksjon.

En forbindelse med formel I hvori R2 er noe annet enn hydroksy, kan omdannes til et korresponderende syreaddisjonssalt ved behandling med en organisk syre, såsom eddiksyre, oksalsyre, malonsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, melkesyre, eplesyre eller fumarsyre og et egnet organisk løsningsmiddel, så som etylacetat, aceton,

metanol eller etanol. Alternativt kan en forbindelse med formel I hvor R2 er noe annet enn hydroksy, omdannes til et korresponderende syreaddisjonssalt ved behandling med en uorganisk syre, så som svovelsyre, hydrobromsyre eller mer foretrukket saltsyre, bortsett fra i de tilfeller hvor R2-substituenten ville spalte seg ved slik behandling. En resulterende forbindelse med formel I hvor R2 er hydroksy kan omdannes til det korresponderende syreaddisjonssalt ved behandling med en organisk syre som beskrevet ovenfor eller en uorganisk syre, så som saltsyre i et egnet organisk løsningsmiddel, så som etylacetat.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles som beskrevet

i det følgende i formelskjema II og hvori R^ er som beskrevet ovenfor, R5 er lavere alkyl, og stjernen * er et asymmetrisk karbonatom.

I sammenheng med beskrivelsen nedenfor av omsetningene i formelskjema II refererer uttrykkene "erytro" og "treo" til de relative konfigurasjoner av hydroksy og I^-substituentene i 2- og 3- stilling i forbindelsene med formel X og XI. Mer spesielt betegner uttrykket "erytro" forbindelser hvori hydroksy og I^-substituenten står på samme side av bindingene mellom 2- og 3-posisjonen i en Fischer projeksjonsformel. Uttrykket "treo" betegner forbindelser med formel X og XI hvori hydroksy og I^-substituentene fremstår på motsatte sider av bindingene mellom 2- og 3-stillingene i en Fischer projeksjonsformel. En Fischer projeksjonsformel av en erytro-forbindelse med formel XI er oppført nedenfor.

hvori Ri er som beskrevet ovenfor.

En Fischer projeksjonsformel med en treo-forbindelse med formel XI er oppført nedenfor

hvori Ri er som beskrevet ovenfor.

I reaksjonsbeskrivelsen som følger, er erytro-forbindelsene med formel X og XI erholdt i form av racematene og omsettes videre i form av racematene. Treo-forbindelsene med formel X og XI erholdes i form av racematene og omsettes videre i form av racemater.

I sammenheng med formelskjema II omsettes 2-aminonaphtyl ene-l-tiol av formel VIII med en forbindelse med den generelle formel

hvori Ri og R5 er som beskrevet ovenfor,

for å fremstille en forbindelse med den generelle formel

hvori Rlf R5 og stjernen * er som beskrevet ovenfor.

Omsetningen utføres uten løsningsmiddel eller i nærvær av et aromatisk løsningsmiddel, såsom benzen, toluen, oksylen, etylbensen eller acetonitril, i nærvær av en katalytisk mengde av basen kaliumkarbonat i et temperaturområde fra 80-140°C i 1 til 20 timer under argon eller mer foretrukket i en nitrogen-atmosfære. Det molare forhold mellom reaktantene er ikke kritisk. Fortrinnsvis anvendes reaktantene i 1:1 molart forhold.

Når omsetningen utføres i et ikke-polart organisk løsnings-middel, fortrinnsvis toluen, resulterer en blanding av erytro- og threo-forbindelsene med formel X. En slik blanding kan separeres ved behandling med en uorganisk vannfri syre, så som vannfritt hydrogenklorid, i et polart organisk løsningsmiddel, så som etylacetat, for å fremstille et hydroklorid-salt av erytro-forbindelsen. Hydroklorid-saltet av erytro-forbindelsen kan behandles med en base, såsom kaliumhydoksyd, eller mer foretrukket natriumhydroksyd, for å fremstille en erytro-forbindelse.

Når omsetningen utføres i acetonitril i nærvær av en katalytisk mengde av basen kaliumkarbonat, dannes en threo-forbindelse med formel X. En threo-forbindelse med formel X kan isoleres ved kromatografi av reaksjonsblandingen etterfulgt av omkrystallisering.

Som beskrevet ovenfor kan forbindelsen med formel X erholdes enten som en blanding av erytro- og threo-forbindelsene eller som threo-bindelsen avhengig av reaksjonsbetingelsene som anvendes. Erytro-forbindelsen med formel X anvendes i det neste trinn..

En erytroforbindelse med formel X kan hydroliseres til en erytroforbindelse med formel XI ved konvensjonelle hydro-lysemetoder som for eksempel behandling med en uorganisk syre, så som saltsyre eller svovelsyre, eller ved behandling med en alkalibase, så som kaliumhydroksyd eller mer foretrukket natriumhydroksyd. Omsetningen utføres i et polart organisk løsningsmiddel, så som en alkanol som propanol eller mer foretrukket etanol, ved tilbakeløp i et tidsrom på fra 10 minutter til 1 time. Separasjon av produktet kan utføres ved konvensjonelle metoder, så som krystallisering.

En erytroforbindelse med formel XI kan cykliseres til racemat med den generelle formel

hvori Ri er som beskrevet ovenfor,

ved omsetning i nærvær av en katalytisk mengde av en syre, så som p-toluensulfonsyre i et aromatisk løsningsmiddel,

så som benzen, oksylen eller mer foretrukket toluen, ved tilbakeløp i et tidsrom på 12 til 72 timer. Separasjon av en forbindelse med formel II<1> kan utføres ved konvensjonelle måter, så som omkrystallisering.

Threo-racematet av forbindelsen med formel X kan cykliseres til racematet med den generelle formel

hvor Ri er som beskrevet ovenfor,

ved oppvarming ved tilbakeløp i en vanlig uorganisk syre,

så som vannfri svovelsyre. Separasjon av en forbindelse med formel II' kan utføres på konvensjonell måté> så som ved omkrystallisering.

I omsetningene beskrevet ovenfor betegner formel II enten et cis-racemat med formel II' eller et trans-racemat med formel II'<1>.

Under anvendelse av en forbindelse med formel II' i omsetningene beskrevet ovenfor resulterer i en cis-forbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen.

Anvendelsen av en forbindelse med formel II'' i omsetningene beskrevet ovenfor resulterer i en trans-forbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen.

Forbindelsen med formel VIII, det vil si 2-amino-naftalen-l-tiol, kan fremstilles som følger. Til en oppløsning av en base, så som kaliumhydroksyd eller mer foretrukket natriumhydroksyd, og en alkylenglykol som etylenglykol, tilsettes 2-aminobenso[g]bensotiasol, som er en kjent forbindelse og kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i en inert atmosfære, så som nitrogen, i 10 til 25 timer, fortynnes med vann og nøytralisereres deretter med eddiksyre. Den vandige suspensjon ekstraheres med eter og løsningsmiddelet fjernes. Forbindelsen med formel VIII, det vil si 2-aminonaftalen-l-tiol, erholdes fra resten ved konvensjonelle fremgangsmåter.

Forbindelsen med formel IX er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. Eksempler på forbindelser med formel IX er: transT3,T (p-metoksyfenyl) glycidat og

transr3-(p-etoksyfenyl)glycidat..

Forbindelsene med formel III er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Eksempler på forbindelser med formel III er:

2-dimetylaminoetyl-klorid

2-dimetylaminoetyl-bromid

2-dietylaminoetyl-klorid

2- dipropylaminoetyl-klorid og

3- dimetylaminopropyl-klorid

Forbindelsen med formel I, omfattende de farmasøytisk akseptable syreaddisjonersalter derav, er kalsium-anta-gonister, mer spesielt kalsium-kanal-blokkerere, og derfor nyttige som midler i behandlingen av ischemi og for å senke blodtrykket. I tillegg utviser forbindelsene med formel I i visse tilfeller calmodulin-antagonist aktivitet i det nedenfor beskrevne ATPase forsøk, hvilken aktivitet også er fordelaktig. Deres farmakologisk nyttige aktiviteter vises i varmblodige dyr under anvendelse av en standard prosedyre som er beskrevet nedenfor.

Blodtrykkssenknin<q> i spontant hypertensive rotter.

Seks SH-hannrotter ble anvendt for hvert forsøk. Kropps-vekten ble nedtegnet. Seks kontrollnedtegnelser av det cystoliske blodtrykk (mmHg) før medisinering ble målt fra halen på rottene som var ubedøvet og holdt tilbake i holdere. Rottene ble forut oppvarmet i 5 til 10 minutter til 32°-34°C. Det cystoliske blodtrykk ble målt ved en okklu-sj onsmansj ett.

Forbindelsene ble administrert oralt til rottene i en blanding som inneholdt 5% av forbindelsen og hvor resten var gum aracia. Blodtrykket til rottene ble målt over et tidsrom av flere timer etter den orale administrering.

Målingen av en forbindelses evne til å senke blodtrykket er et mål for dets evne til å virke som et antihypertensivt middel.

Aktiviteten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i dette forsøk er oppført i tabell I som følger: Forsøk med ileum fra marsvin - Tonisk kontraksjon. Hann-marsvin som veide fra 300-400 g, ble bedøvet og årelatt. Magen ble åpnet, og 10-15 cm av den nedre ileum ble forsiktig fjernet og renset og plassert i Tyrodes opp-løsning som hadde følgende sammensetning: NaCl (8g/l),

KC1 (0,2g/l), MgCl2 (0,2g/l), CaCl2 (0,2g/l),NaH2P04, (0,05g/l), NaHC03 (l,0g/l) og glucose (lg/l). Oppløsningen ble holdt på 37°C og gasset med 95% 02 og 5% C02. Deler av iluem ble plassert over en glass-stav, et grunt innsnitt ble gjort langs lengden av det mesentriale festet, slik at akkurat det ytre longitudinale muskellag ble skilt. Den langsgående muskel ble skilt fra den underliggende sirkulære muskel ved forsiktig disseksjon (Rang, H.P. Annals of N.Y. Academy of Science Vol. 144, side 756, (1964). Vevet ble festet i den ene ende av en vevholder, den andre ende ble forbundet ved hjelp av en tråd til en krafttransduktor og suspendert i et muskelbad som inneholdt Tyrodes oppløsning, holdt på 37°C og gasset med 95% 02 og 5% C02. En begynnende spenning på 500mg ble påført og vevet fikk deretter ekvilibrere 60 minutter forut for forsøksbegynnelsen. I løpet av dette tidsrom ble vevet vasket hvert 16. minutt. Hver preparasjon ble i 16 minutters intervaller tilført tilstrekkelige KC1 for å gi K<+->badkonsentrasjon på 80mMK i 2 minutter og ble deretter vasket med fersk oppløsning. 16 minutters intervaller mellom K<+->tilførselen ble opprettholdt i løpet av hele forsøket. Etter stabilisering av reaksjonen på K+-utfordringen ble forsøks-forbindelsen (potensiell kalsiuminngangsantagonist) ført inn i badet 2 minutter før og i løpet av de 2 minutters utsettelse for K+ hvoretter badet ble klarert og vasket med fersk oppløsning. Logarit-misk økende doser (opptil 10 M) av den potensielle antagonist ble administrert, mens forsøket skred frem. Målet for en forbindelses evne til å hemme den toniske kontraksjon i muskelen er et mål for dens aktivitet som kalsium-kanal-blokkerende middel. IC50 er den konsentrasjon ved hvilken forbindelse hemmer den toniske kontraksjon av muskelen med 50%.

Aktiviteten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i dette forsøk er oppført i tabell II som følger: Calmodulin ( CaM) antagonist aktivitet ( ATPase Test). Calmodulin (CaM) antagonist aktivitet ble bestemt fra hemminger av CaM-aktiviteten Ca <2+> -Mg -ATPase aktiviteten i det følgende forsøk.

Fremstillin<g> av CaM- manqlende erytrocytt- membraner

Erytrocyttmembraner fra rotter ble preparert i henhold til [Luthra et al. Biochim. Biophys. Acta. 418:180, 1976]. Pakkede erytrocytter ble vasket tre ganger med 0,172M Tris-HC1, pH 7,6.

Den brungule kappe ble forsiktig fjernet. Erytrocytthemolyse ble indusert ved tilsetning av 280ml av destillert vann til 20 ml av en 50% suspensjon av erytrocytter i 0,172M Tris-HC1, pH 7,6. Etter sentrifugering ved 27.000 g i 30 minutter, ble erytrocytt-membranene erholdt som en pellet. Pelleten ble vasket tre ganger med 20 mM Tris-HCl buffer, pH 7,6 som inneholdt 1 mM etylen-glykol bis(Ø-aminoetyl eter) N, N, N', N<1->tetraeddiksyre (EGTA), og i den neste vasking ble EGTA tatt bort. Det erholdte nesten hvite "ghosts", det vil si erytrocytt-membranene, ble vasket en gang med 18 mM-18 mM histidin-imidazol buffer, pH 7,1, den resulterende pellet av CaM-manglende erytrocytt-membraner ble suspendert i den samme buffer som gav en endelige protein-konsentrasjon på ca. 2mg/ml.

Ca^- Mg^- ATPase- forsøk

ATPase forsøket anvendt ..h^r var i det vesentlige det samme som det beskrevet av [Gopinath og Vincenzi, Biochim.

Biophys. Res- Commun. 77:1203, 1976]. Reaksjonsblandingen

i et endelig inkubasjonsvolum på 1,0 ml inneholdt 2mM ATP, 18 mM-18 mM Histidin-imidazol buffer, pH 7,1, 0,lmM EGTA, 3 mM MgCl2 , 80 mM NaCl, 15 mM KC1, 0,1 mM ouabain, CaM, 200 jjg av erytrocytt-"ghosts"-proteiner og forbindelsen som skulle testes. CaCl2 (0,2 mM) forelå i alle rørene, bortsett fra de for bestemmelse av Mg<2+->ATPase. Omsetningen ble startet ved tilsetning av ATP og utført ved 37'C i 30 minutter. Uorganisk fosfat som ble frisatt ble bestemt.

Proteinet ble bestemt under anvendelse av metoden beskrevet av [Lowry et al., J. Biol. Chem. 193:265, 1951],

CaM-mangelfulle erytrocytt-membraner gav en Ca<2+->Mg<2+->ATPase som er stimulert av CaM over den basale aktivitet. Den spesifikke aktivitet til den basale Ca<2+->Mg<2+->ATPase er ca. 10 nmol av uorganisk fosfat/mg protein/min og av det maksimalt aktiverte enzym 40-50 nmol av uorganiskt fosfat/mg protein/min. CaM-konsentrasjonen ble satt til 2 enheter (CaM enheter er som beskrevet av Sigma Chemical Company) i de følgende forsøk. Aktiviteten til en forsøksforbindelse ble beregnet som %-vis hemming av CaM stimulert aktivitet. Konsentrasjon-reaksjonskurver ble fremstilt fra den %-vise hemming versus konsentrasjonen av forsøksforbindelsen, og IC50 som ble bestemt grafisk er den konsentrasjon av forsøksforbindelsen som forårsaker 50% hemming.

Aktiviteten av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen i dette forsøk er oppført i tabell II som følger:

I tabellen ovenfor er dosen 50 mg/kg p.o.

I tabellen ovenfor er forbindelsene de følgende:

A er (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on.

B er (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on

I tabellen ovenfor er forbindelsene A og B som tidligere beskrevet, og de andre forbindelser er som følger: C er (±)-cis-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on;

D er (±)-cis-3-(acetyloksy)-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-3-dihydro-2(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on;

E er (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on;

F er (-:)-cis-3-(acetyloksy)-2, 3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[l,2Tb]-1,4-tiazepin-4(5H)-on;

G er (±)-trans-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on;

H er (±)-trans-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl )-5-[2-(dimethylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on.

Forbindelsene med formel I og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav som beskrevet heri kan innlemmes i standard farmasøytiske doseringsformer. Forbindelsene med formel I er nyttig for oral- eller parenteral applikasjon med de vanlige farmasøytiske bærematerialer, for eksempel organiske eller uorganiske inerte bærematerialer, såsom vann, gelatin, lactose, stivelse, magnesium-stearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi, polyalkylenglykoler og lignende. De farmasøytiske praperater kan anvendes i fast form, for eksempel som tabletter eller kapsler eller i flytende form, for eksempel som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjo-ner. Farmasøytiske tilsetningsstoffer kan tilsettes og omfatter preservativer, stabiliseringsstoffer, fukte- og emulgeringsmidler, salter for å forandre det osmotiske trykk eller for å virke som buffere. Farmasøytiske preparater kan også inneholde'andrerterapeutisk aktive substanser. i

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å indisere kalsiumanatagonistaktivitet i varmblodige dyr som har behov for slik behandling, ved å administrere en effektiv mengde av en slik forbindelse med formel I. Forbindelsene kan anvendes til å senke blodtrykket eller behandle ischemi ved å frembringe myocardisk beskyttelse ved ischemi ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav til et varmblodig dyr som trenger slik behandling. Mengden av oral daglig dose kan bestemmes av en fagmann, og kan sammenlignes med doseringen av diltiazem. Mengden av en intravenøs administrering kan også bestemmes av en som er kjent i faget og kan også sammenlignes med diltiazem. Det må dog være underforstått at doseringene kan variere fra individ til individ.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tempera-turer er i °C, hvis intet annet er nevnt.

Eksempel 1

( ±)- cis- 5- r 2- Dimetylamino) etyl1- 2. 3- dihydro- 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl) nafto f 1. 2- b]- 1. 4- tiazepin- 4( 5U )- on

En blanding av.l,4g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metyloksyfenyl).nafto[l, 2-b] -1,4~tiazepin-4 (5H) -on, 0, 6g pulverisert kaliumkarbonat og 0>5g 2-dimetylaminoetylklorid i 30 ml etylacetat ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, deretter ble ytterligere 0,150g 2-dimetylaminoetylklorid tilsatt to ganger i 2-timers intervaller. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i totalt 12 timer, ble deretter avkjølt, til romtemperatur.og filtrert. Filtratet blé fortynnet med etylacetat>■ vasket med saltoppløsriing (40 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet <'• gav l,7g av produktet som etter krystallisering fra etylacetat-eter gav l,3g (81%) av (±)-cis-5-[2-(dimetylamino) etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto [l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on, smp 148-149°C.

Beregnet: C, 68,23; H, 6.20; N, 6,63%

Funnet: C, 68,03; H, 6,11, N, 6,54%.

Den ovenfornevnte base (l,3g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat hydrokloridet som etter omkrystallisering fra aceton-etylacetat gav l,3g (83%) av (±)-cis-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on hydroklorid, smp 267-268"C.

Beregnet: C, 62,80; H, 5,71; N, 6.10%

Funnet: C, 62,76; H, 5,88; N, 6,04%

Eksempel 2

( ±)- cis- 3-( Acetyloksy)- 2. 3- dihydro- 2-( 4- metoksyfenyl)- 5-r 2-( dimetylamino) etyl] nafto[ 1. 2- b]- 1. 4- tiazepin- 4( 5H)- on

En blanding av l,lg (±)-cis-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto-[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid og 20 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til 100°C i 17 timer. Overskuddsreagens ble fjernet under redusert trykk, og resten ble fordelt mellom fortynnet natriumhydroksyd og etylacetat. Etylacetatopp-løsningen ble vasket med saltoppløsning, deretter tørket (magnesiumsulfat), og fjerning av løsningsmiddelet gav l,lg (99%) av (±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl) -5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on. En prøve ble krystallisert med eter, smp 122-124°C.

Beregnet: C, 67,22; H, 6,08; N, 6,03%

Funnet: C, 67,30; H, 6,19; N, 6,04%

Basen ovenfor (1,1 g) gav ved behandling med hydrbgenklorid (vannfri) i etylacetat 1,0 g (±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto [l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid. En prøve ble omkrystallisert fra etanol/etylacetat, smp 238-239°C.

Beregnet: C, 62,33; H, 5,83; N, 5,59%

Funnet: C,: 62,14; H, 5,84; N, 5,56%

Eksempel 3

( ± )- trans- 2. 3- Dihvdro- 3- hydroksy- 2( 4- metoksvfenyl)- 5- T2-( dimetylamino) etyllnaftol- 1. 2- b") - 1. 4- tiazepin- 4 ( 5H) - on

En prøve på 2,2 g (±)-trans-2,3-dihydro-3-hydroksy-2(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on, 1,0 g pulverisert kaliumkarbonat og 0,8g 2-dimetylamino-etylklorid i 50 ml av etylacetat ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, deretter ble det tilsatt ytterligere 0,2 g 2-dimetylaminoetylklorid tre ganger med 2 timers intervaller. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i totalt 12 timer, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Metylen-kloridoppløsningen ble vasket med vann og tørket (magnesium-sulfat). Fjerning av løsningsmiddelet ved redusert trykk gav 2,5 g av produktet som etter omkrystallisering fra et acetylacetat gav 2,Og (76%) (±)-trans-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-dimetylamino)etyl]-nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on, smp 160-161°C.

Beregnet: C, 68,23; H, 6,20; N, 6,63%

Funnet: C, 68,01; H, 6,41; N, 6,76%

Basen ovenfor (2,0 g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat 2,Og (92%) (±)-trans-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)-etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid, smp. 194-195°C. En prøve ble omkrystallisert fra aceton, smp 194-195°C.

Beregnet: C, 62,80; H, 5,71; N, 6,10%

Funnet: C, 62,69; H, 5,59; N, 6,28%

Eksempel 4

f±)- trans- 3-( Acetyloksy)- 2. 3^ dihvdrb- 2- f 4- metoksyfenyl)-5- f 2-( dimetvlaminoVétyl1nafto f 1, 2- b]- 1. 4- tiazepin- 4( 5H )- on

En blanding av l,lg (±)-trans-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto-[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid og 20 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 100°C i 17 timer. Overskudd av reagens ble fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom etylacetat-fortynnet natriumoksyd. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med saltoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav l,0g (91%) (±)-trans-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino) etyl]-nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on. En prøve ble krystallisert fra eter/petrolium-eter, smp 122-123°C.

Beregnet: C, 67,22; H, 6,08; N, 6,03%

Funnet: C, 67,07; H, 6,21; N, 5,98%

Basen ovenfor (l,0g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat 0,7g (65%) (±)-trans-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[dimetylamino) etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid, smp 156-157°C.

Beregnet: C, 62,33; H, 5,83; N, 5,59%

Funnet: C, 62,19; H, 6,06; N, 5,60%

Eksempel 5

(-)- cis- 2. 3- Dihydro- 3- hydroksy- 2- f4- metoksvfenyl)- 5- f2-( dimetylamino) etyll naf to \ 1 . <2- b]- 1. 4- tiazepin- 4 ( 5H) - on f S-( R. R) 1- 2. 3- dihydroksybutandioat

En varm oppløsning av 11,9g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfeny1)-5-[2-(dimetylamino)etyl]-nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on i 600 ml metanol ble kombinert med en varm oppløsning av 4,23g d-vinsyre i 200ml metanol. Den klare oppløsning fikk krystallisere ved romtemperatur i 17 timer. Krystallene ble adskilt ved filtrering og tørket for å gi 8,5g av produktet, smp 195-197°C (s). En omkrystallisering fra metanol (650 ml) gav 5,9g (72%) (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(metoksy-fenyl)-5-[2-(dimetylamino)-etyl]nafto[l,2-b]-1,4-thiazpin-4(5H)-on [S-(R,R)]-2,3-dihydroksybutandioate-semihydrat, smp 202-204°C (d),

[a]2}5 -16,92° (c 0,56%; MeOH) .

Beregnet: C, 57,81; H, 5,72; N, 4,81%

Funnet: C, 57,64; H, 5,50; N, 4,85%

Eksempel 6

(-)- cis- 2. 3- Dihydro- 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl)-5-[2-( dimetylamino) etyl] nafto[ 1. 2- b]- 1, 4- tiazepin- 4( 5H)- on (-)-cis-2,3-Dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on [S-(R,R)]-2,3-dihydroksybutandioat-semihydrat, 5,9g i 50 ml vann, ble spaltet med konsentrert ammonium-hydroksyd. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med metylen-klorid (3 x lOOml). De kombinerte metylenklorid-oppløsninger ble vasket med vann (50 ml) og tørket (magnesium sulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav 4,2g (98%) av (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on.

En prøve ble omkrystallisert fra etylacetat, smp 170-171°C, [ot]<2>,<5> -42,09° (c 0,64%; MeOH). Et 100 MHz NMR-spektrum av titelforbindelsen i CDC13 i nærvær av et chiralt forskyvningsreagens Eu(TFC)3 indikerte at prøven var enantiomert ren.

Beregnet: C, 68,23; H, 6,20; N, 6,63%

Funnet: C, 68 09; H, 6,21; N, 6,64%

Basen ovenfor (4,5 g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat hydrokloridet som etter omkrystal-. lisering fra metanol-etanol gav 4,3g (90%) av (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on hydroklorid,

smp 259-261°C, [CX]<2>,<5> -20,45° (c 0,518%; MeOH).

Beregnet: C, 62,80; H, 5.71; N,. 6,10%

Funnet : C, 62,68; H, 5,91; N, 6,20%

Eksempel 7

(+)- cis- 2. 3- Dihydro- 3- hvdroksy- 2-( 4- metoksyfenyl)- 5-\ 2 -

( dimetylamino) etvl] naftor1. 2- b]- l. 4- tiazepin- 4( 5H)- on fR-( R. R) 1- 2. 3- dihvdroksybutandioat

Den kombinerte moderlut som ble erholdt i eksempel 13 ovenfor, ble konsentrert til tørrhet. Resten i 50 ml vann ble spaltet med konsentrert ammoniumhydroksyd, og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsnings-middelet gav 7,6g av råproduktet (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]-nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on. Basen (7,6g) ble oppløst i 380 ml varm metanol og kombinert med en varm oppløsning av 2,7g 1-vinsyre, i 100 ml metanol. Oppløsningen fikk krystallisere ved romtemperatur i 6 timer. Krystallene ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 7,5g av produktet, smp 201- 203°C (s). En omkrystallisering fra 700 ml metanol gav 6,7g (82%) (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl) -5-[2-dimetylamino)-etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-[R-(R,R)]-2,3-dihydroksybutandioat semihydrat, smp 202- 204-C (s), [a]<2>,<5> + 19,43° (c 0,45%; MeOH).

Beregnet: C, 57>81; H, 5,72; N, 4,81% - Funnet: C, 57,69; H, 5,86; N, 4,88%

Eksempel 8

(+)- cis- 2. 3- Dihydro- 3- hydroksv- 2-( 4- metoksyfenvl)- 5- T2-( dimetylamino) etyl1nafto r 1. 2- b]- 1. 4- tiazepin- 4( 5H)- on

(+)-cis-2,3-Dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on [R-(R,R)]-2,3-dihydroksybutandioat semihydrat, 6,7g i 50

ml vann, ble spaltet med konsentrert ammoniumhydroksyd.

Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med metylen-klorid (3 x 100 ml). De kombinerte metylenkloridoppløsninger ble vasket i vann (50 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav 4,8g (98%) (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)-etyl]nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on. En prøve ble omkrystallisert fra etylacetat, smp 170-172°C, [cx]<2>,<5> 39,98°

(c 0,48%; MeOH).

Beregnet: C, 68,23; H, 6,20; N, 6,63%

Funnet: C, 68,04; H, 6,20; N, 6,74%

Basen ovenfor (5,0 g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i acetylacetat et produkt som etter omkrystalli-Osering fra metanol-etanol gav 4,2 g (78%) (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)-etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid, smp 260-262°C [cx]<2>)<5> + 18,52° (c 0,54%; MeOH).

Beregnet: C, 62,80; H, 5,93; N, 6,10%

Funnet: C, 62,60; H, 6,16; N, 6,11%

Eksempel 9

(-)- cis- 3-( Acetyloksy)- 2, 3- dihvdro- 2-( 4- metoksyfenyl)- 5-C2-( dimetylamino) etyl1naftofl. 2- b]- 1. 4- tiazepin- 4( 5H)- on

En blanding av 3,Og (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4 (5H)-on hydroklorid og 5 ml eddiksyre-anhydrid ble rørt ved 100"C i 17 timer. Overskudd av reagens ble fj ernet under redusert trykk og .til resten ble det tilsatt isvann. Den resulterende suspensjon ble gjort basisk med konsentrert ammoniumoksyd og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (10 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk gav 2,5g (83%) (-)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto-[1,2-b]-l,4-tiazepin-4 (5H) -on som amorf substans, [a]<2>,<5 >-10,1° (c 0,57g); MeOH).

Beregnet: C, 67,22; H, 6,08; N, 6,03%

Funnet: C, 66,87<*>; H, 6,20; N, 6,00%

Basen ovenfor (2,5g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat hydrokloridet, som etter rekrystal-lisering fra acetoneter gav 2,4g av (-)-cis-3-(acetyloksy)-2.3- dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]-nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on hydroklorid, smp 228-230°C, [cx]<2>,<5> -2,42° (c 0,57%; MeOH).

Beregnet: C, 62,33; H, 5,83; N, 5,59%

Funnet: C, 62,20; H, 6,05; N, 5,57%

Eksempel 10

(+)- cis- 3-( Acetyloksy)- 2. 3- dihydro- 2-( 4- metoksyfenvl)- 5-[ 2-( dimetylamino) etyl] nafto r 1. 2- bl- 1. 4- tiazepin- 4( 5H)- on

En blanding av 3,6 g (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1.4- tiazepin-4(5H)^on hydroklorid og 6 ml eddiksyre^ anhydrid ble rørt ved 100°C i 7 timer. Overskuddet av reagens ble fjernet under redusert trykk, og til resten ble det tilsatt;isvann. Denrxesulterende suspensjon ble gjort basisk med konsentrert ammoniumoksyd og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte metylenklorid-oppløsninger ble vasket med vann (15 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet ved redusert trykk gav 3,6g (98%) av (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl) -5-[2-(dimetylamino)etyl]-nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on som amorf substans forbindelse.

[a]<2>)<5> + 11,2' (C 0,56%; MeOH).

Beregnet: C, 67,22; H, 6,02; N, 6,03%

Funnet: C, 66,96; H, 6,20; N, 5,96%

Basen ovenfor (3,6g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat hydroklorid som etter omkrystallisering fra aceton-eter gav 3,3g (87%) av (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]-nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid, smp 229-231°, [cx]<2>,<5> + 4,72° (c 0,52%; MeOH).

Beregnet: C, 62,33; H, 5,83; N, 5,59%

Funnet: C, 62,25; H, 5,92; N, 5,50%

Eksempel 11

( ± )-cis-3-f( Etoksykarbonyl) oksy]- 2. 3- dihydro- 2-( 4- metoksyfenvl)- 5- f 2-( dimetylamino) etyl] nafto f 1. 2- b1- 1. 4- tiazepin-4( 5H)- on

Til en oppløsning av 0,8g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto-[1,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on i lOml pyridin (tørket over kaliumhydroksyd) i et isbad, ble 0,4g etylkloro-formiat tilsatt dråpevis og deretter lagret i dypfryser over natten. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble fordelt mellom eter og fortynnet natriumhydroksyd. Eter-oppløsningen ble vasket med saltoppløsning og deretter tørket (magnesiumsulfat), og fjerning av oppløsningsmiddelet gav 0,9g (97%) av (±)-cis-3-[(etoksykarbonyl)-oksy]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on. En prøve ble krystal-

lisert fra eter-petroleumeter, smp 168-169°C.

Beregnet: C, 65,57; H, 6,11; N, 5,67%

Funnet: C, 65,41; H, 6,31; N, 5,53%

Basen ovenfor (0,9g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i aceton 0,93g (96%) av (±)-cis-3-[(etoksykarbonyl)oksy]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid, smp 138-140°C.

Beregnet: C, 61,07; H, 5,90; N, 5,28%

Funnet: C, 61,00; H, 6,16; N, 5,33%

Eksempel 12

( ± )- cis. 2. 3- Dihydro- 3- metoksy- 5-\ 2-( dimetylamino) etyl]- 2-( 4- metoksvfenyl) nafto f 1. 2- b]- 1. 4- tiazepin- 4( 5H)- on.

Til en oppløsning av l,6g (±)-cis,2-3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto-[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on i 30 ml benzen, ble det tilsatt 0,2 g natriumhydrid (50% dispersjon i mineral-olje), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble 0,6g dimetylsulfat tilsatt dråpevis i blandingen ovenfor og rørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann, og den vandige suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De kombinerte oppløsninger ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og deretter tørket

(magnesium-sulfat), og fjerning av løsningsmiddelet ved redusert trykk gav 0,9 g av en rest. Resten gav ved krystallisering fra eter 0,2 g uomsatt tiazepin-utgangsmateriale. Moderluten ble etter fjerning av tiazepiri-utgangsmateriålét konsentrert til tørrhet, og resten gav etter behandling^med hydrogenklorid (vannfri) i acétonhydrokloridet som etter

omkrystal liser ing fira aceton gav 0,35 g (23%) (±) -cis-2,3-dihydro-S-metoksy-S^<[>2-(dimet<y>lamino)ét<y>l]-2-(4-métoks<y>-- -

fenyl)nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on hydroklorid, smp 242-243°C.

Beregnet: C, 63,48; H, 6,18; N, - 5,92%

Funnet: C, 63,29; H, 6,01; N, 5,89%

Hydrokloridet ovenfor (0,35g) i vann ble behandlet med konsentrert ammmonium-hydroksyd, og deretter ble den vannlige suspensjon ekstrahert med eter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med saltoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav 0,25g (78%) (±)-cis,2,3-dihydro-3-metoksy-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on. En prøve ble omkrystallisert fra eter/petroleumeter, smp 118-120°C.

Beregnet: C, 68,79; H, 6,47; N, 6,42%

Funnet: C, 68,89; H, 6,55; N, 6,32%

Eksempel 13

( ±)- cis- 2. 3- Dihydro- 3- r4-( metoksyacetat) oksy]- 2-( 4- metoksyfenyl )- 5- f 2-( dimetylamino) etvl] nafto r 1. 2- bl- 1. 4- tiazepin-4 f5H)- on.

Til en oppløsning av 2,Og (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on i 25 ml pyridin (tørket over kaliumhydroksyd) ble dråpevis tilsatt ved isbad-temperatur, 0,9 metoksyacetyl-klorid, og blandingen ble holdt på denne temperatur over natt. Den ble konsentrert ved redusert trykk, og resten ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet ammoniumhydroksyd. De kombinerte etylacetat-oppløsninger ble vasket med saltoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav 2,3g (48%) (±)-cis-2,3-dihydro-3-[(4-metoksyfenyl)oksy]-2-(4-metoksyfenyl)-5-[(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on som en amorf forbindelse.

Beregnet: C, 65,57; H, 6,11; N, 5,66%

Funnet: C, 65,56; H, 6,13; N, 5,56%

Basen ovenfor (2,3g) gav etter behandling med hydrogenklorid (vannfri) hydrokloridet som etter omkrystallisering fra aceton gav 2,3g (±)-cis-2,3-dihydro-3-[(4-metoksyacetyl)oksy]-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl] nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on hydroklorid,

smp 241-242°C.

Eksempel 14 ..

( ± )- cis- 3- r( Cyklopropylkarbonyl) oksy]- 2. 3- dihydro- 5~ r2-( dimetylamino) etyl]- 2-( 4- metoksvfenyl) nafto f 1. 2- b]- 1. 4-tiazepin- 4( 5H)- on

Til en oppløsning av 2,Og (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto-[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H) on i 25 ml pyridin ble det tilsatt dråpevis ved isbad-temperatur 0,9g cyklopropan-karboksyl-syreklorid, og oppløsningen ble holdt på denne temperatur i 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten i vann ble gjort basiskt med konsentrert ammoniumhydroksyd. Den vandige suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). De kombinerte etylacetat-oppløsninger ble vasket med saltoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav 2,3,g (100%) (±)-cis-3-[cyklopropylkarbonyl) oksy] -2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on som en amorf forbindelse.

Beregnet: C, 68,55; H, 6,16; N, 5,71%

Funnet: C, 68,31; H, 6,22; N, 5,63%

Basen ovenfor (2,3g) gav ved behandling med hydrogen^ klorid (vannfri) . i, aceton l,7g (85%) av (±) -cis-3-[ (cyklopropylkarbonyl) oksy]-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyl-amino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid, smp 186-187"C.

Beregnet: C, 63,81; H, 5,93; N, 5,31%

Funnet: C, 64,01; H, 6,14; N, 5,58%

Eksempel 15

( ±)- cis- 5-\ 2 -( Dietylamino) etyl]- 2. 3- dihydro- 3- hvdroksy- 2-( 4-metoksyfenyl) naftof 1. 2- b]- 1. 4- tiazepin- 4( 5H)- on En blanding av 4,4g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on, 2,0 g kaliumkarbonat og l,8g 2-dietylaminoetylklorid i 100 ml etylacetat ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, deretter ble ytterligere 0,5g 2-dietylaminoetyl tilsatt fire ganger i 2 timers intervaller. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i totalt 12 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, og til blandingen ble det tilsatt etylacetat og vann. Den organiske fase ble separert, vasket med saltoppløsning og tørket (magnesium-sulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav produktet som etter omkrystallisering fra eter gav 4,9g (87%) av (±)-cis-5-[2-dietylamino)etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on, smp 124-125°C.

Beregnet: C, 69,31; H, 6,71; N, 6,22%

Funnet: C, 69,35; H, 6,58; N, 6,16%

Basen ovenfor (4,9g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i aceton 4,5g (86%) av (±)-cis-5-[2-(dietylamino)etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl) nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on hydroklorid,

smp, 211-212°C.

Beregnet: C, 64,12; H, 6,42; N, 5,75%

Funnet: C, 63,91; H, 6,49; N, 5,52%.

Eksempel 16

( ±) - cis- 3- ( Acetyloksy) - 5- T2-( dietylamino) etyl 1 - 2 . 3- dihydro-2- ( 4- metoksyfenyl) naftoTl. 2- b]- 1. 4- tiazepih- 4( 5H)- on

En blanding av 2,5g (±)-cis,2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dietylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid og 25 ml eddiksyreanhydrid ble rørt og oppvarmet til 100'C i 17 timer. Overskudd av reagens ble fjernet under redusert trykk, og resten ble krystallisert fra etylacetat for å gi 2,5g (93%) (±)-cis-3-(acetyloksy)-5-[2-(dietylamino)etyl]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid, smp 211-212°C.

Beregnet: C, 63,56; H, 6,29; N, 5,29%

Funnet: C, 63,32; H, 6,41; N, 5,30%

En prøve av hydrokloridet ble i vann behandlet med konsentrert ammon iumhy dr oksyd, og den vandige suspensjon ble ekstrahert med eter. Eteroppløsningene ble vasket med vann og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav basen som etter omkrystallisering fra eter gav (±)-cis-3- (acetyloksy)-5[2-(dietylamino)etyl]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on, smp 148-149°C.

Beregnet: C, 68,27; H, 6,55; N, 5,69%

Funnet: C, 68,43; H, 6,59; N, 5,68%.

Eksempel 17

( ±)- cis- 2. 3- Dihydro- 3- hydroksy- 5- f 3-( dimetylamino) propyl1- 2-( 4- metoksyfenvl) naftoT1. 2- bl- 1. 4- tiazeoin- 4( 5H)-on.

En blanding av l,7g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on, 0,75g kaliumkarbonat og 0,7g 3-dimetylaminopropylklorid i 30 ml etylacetat ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, og deretter ble ytterligere 0,2g 3-dimetylaminopropylklorid tilsatt fire ganger i 2 timers intervaller. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i totalt 12 timer, deretter ble det tilsatt til blandingen etylacetat og vann. Den organiske fase ble adskilt, og vasket med saltoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet gav 2,lg (100%) (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-[3-(dimetylamino)-propyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on. En prøve ble omkrystallisert fra eter, smp 123-124°C.

Beregnet: C, 68,78; H, 6,46; N, 6,42%

Funnet: C, 68,92; H, 6,44; N, 6,43%

Basen ovenfor (2,lg) gav etter behandling med hydrogenklorid (vannfri) i aceton l,3g (59%) (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-[3-(dimetylamino)propyl]-2-(4-metoksyfenyl)-nafto[l,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid. En prøve ble omkrystallisert fra acetonitril, smp 234-235°C.

Beregnet: C, 63,48; H, 6,18; N, 5,92%

Funnet: C, 63,68; H, 6,30; N, 6,30%

Eksempel 18

( ±)- cis- 3-( acetyloksy)- 2. 3- dihvdro- 5- r 3-( dimetylamino)-propyl]- 2-( 4- metoksyfenyl) nafto f 1. 2- bl- 1. 4- tiazepin- 4( 5H)- on

En blanding av 2,6g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-[3-(dimetylamino)propyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid og 25ml eddiksyreanhydrid ble rørt og oppvarmet til 100°C i 17 timer. Overskudd av reagens ble fjernet under redusert tryk,k og resten ble oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De kombinerte etylacetat-oppløsninger ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsnings-middelet gav 2 , 2g (84%) av (±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[3-(dimetylamino)-propyl]-2r(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on. En prøve av denne forbindelse ble krystallisert fra eter, smp 98-99°C.

Beregnet: C, 67,-76; H, 6,32; N, 5,85%

Funnet: C, 67,58; H, 6,58; N, 5,68%.

Basen ovenfor (2,2g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i aceton hydrokloridet som etter omkrystallisering gav l,2g (52%) (±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[3-(dimetylamino)propyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid,

smp 135-137°C.

Beregnet: C, 62,96; H, 6,07; , N,, 5,44%

Funnet: C, 62,76; H, 6,26; N, 5,50%

Eksempel 19

( ± )- cis- 2. 3- Dihydro- 3- hydroksy- 2-( 4- metoksvfenvl) 5-r2- rmetyl( fenylmetyl) amino] etyl] naftori. 2- b1- l. 4- tiazepin-4( 5H)- on

En blanding av 2,8g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on,1,Og pulverisert kaliumkarbonat, l,3g pulverisert kaliumjodid og l,5g av 0-(N-benzyl-N-metylamino)etylklorid i 75 ml av etylacetat ble. rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, deretter ble ytterligere l,5g av &-(N-benzyl-N-metylamino) etylklorid i 0,5g porsjoner tilsatt i 2, 3 og 10 timers intervaller. Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i totalt 17 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Den vandige suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (2 x .150. ml) . De kombinerte etylacetat-oppløsninger ble. tørket (magnesiumsulfat), filtrert og.fjerning av løsningsmiddelet gav 5,9g åv produktet som ble krornatografert på en kolonne under anvendelse av 80g silica gel. Kolonnen ble eluert med 30 ml porsjoner av etylacetat. Fraksjonene 5 til og med 9 ble kombinert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi l,25g (32%) (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-[metyl(fenylmetyl)amino]etyl]-nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on som en amorf forbindelse.

Beregnet: C, 72,27; H, 6,07; N, 5,62%

Funnet: C, 72,33; H, 6,32; N, 5,65%

Eksempel 20

( ±)- cis- 3-( Acetyloksy)- 2. 3- dihydro- 2-( 4- metoksyfenyl)- 5-f 2-[ metyl f fenylmetyl)] aminoletyl] naftof 1. 2- b]- 1. 4- tiazepin-4( 5H)- on

Til en oppløsning av l,5g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto-5-[2-[metyl(fenylmetyl)amino]-etyl]-[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on i 25 ml pyridin ble det dråpevis tilsatt ved isbad-temperatur 0,5g acetylklorid, og oppløsningen ble holdt på denne temperatur i 2 timer. Blandingen ble konsentrert og resten i vann ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Den vandige suspensjon ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetat-oppløsninger ble vasket med saltoppløsning og tørket. Fjerning av løsningsmiddelet gav l,5g (92%) av rå

(±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)nafto-5-[2-[metyl(fenyl)]amino]etyl]-[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on som en amorf forbindelse. Denne base (l,5g) gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i aceton l,lg (69%)

(±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-[metyl(fenylmetyl)]amino)]etyl]-nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on-hydroklorid, smp 228-229°C.

Beregnet: C, 66,71; H, 5,78; N, 4,86%

Funnet: C, 66,30; H, 5,71; N, 4,83%

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nafto[l,2-b]-l,4-tiazepinoner ved den generelle formel hvori er fenyl, substituert med 1 til 3 lavere alkok- sygrupper eller 1 til 3 halogenatomer, R2 er hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere cykloalkylkarbonyloksy, R3 og R4 er uavhengig lavere alkyl, fenyllaverealkyl, n er 2 til 4, og m er 1 eller 2, og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formel hvori R^ er som beskrevet ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel hvori R3, R4 og n er som beskrevet ovenfor, og Z er halogen, og hvis ønsket b) å spalte på i og for seg kjent måte i dets optisk aktive enantiomerer et racemat av en erholdt forbindelse med den generelle formel hvori R^, R3, R4 og n er som beskrevet ovenfor, og/eller c) å omsette et alkyl-metallsalt av en forbindelse med formel le med et lavere alkyleringsmiddel eller d) å omsette en forbindelse med formel le med et lavere alkansyreanhydrid, et lavere alkanoylhalogenid, et C^- C^-alkylhalogenformiat, et Ci-C3-alkoksyacetyl eller propionyl-halogenid eller et lavere cykloalkylkarboksylsyrehalogenid, og/eller e) å omdanne en forbindelse med formel I til et farmasøy-tiskt akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av (±)-cis-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on karakterisert ved at man utgår fra til-svarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,, ved fremstilling av (±)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-l,4-tiazepin-4(5H)-on karakterisert ved at man utgår fra til-svarende substituerte utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfeny1)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on karakterisert ved at man utgår fra til-svarende substituerte utgangsforbindelser.

5. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-[2-(dimetylamino)etyl]nafto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on karakterisert ved at man utgår fra til-svarende substituerte utgangsforbindelser.