PL166385B1 - Method of obtaining oxazoline compound - Google Patents
Method of obtaining oxazoline compoundInfo
- Publication number
- PL166385B1 PL166385B1 PL91299059A PL29905991A PL166385B1 PL 166385 B1 PL166385 B1 PL 166385B1 PL 91299059 A PL91299059 A PL 91299059A PL 29905991 A PL29905991 A PL 29905991A PL 166385 B1 PL166385 B1 PL 166385B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- oxazoline
- formula
- oxazoline compound
- reagent
- Prior art date
Links
- -1 oxazoline compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 18
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)C#N STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 9
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 description 8
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)C(F)(F)F BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VANTWUZULFVTRN-NXEZZACHSA-N (4s,5r)-2-(dichloromethyl)-4-(fluoromethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](CF)N=C(C(Cl)Cl)O1 VANTWUZULFVTRN-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKHIXCNJVHVHAG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COC=N1 BKHIXCNJVHVHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- KQQCTWHSWXCZHB-UHFFFAOYSA-N azane;propan-2-ol Chemical class N.CC(C)O KQQCTWHSWXCZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WKFBZNUBXWCCHG-UHFFFAOYSA-N phosphorus trifluoride Chemical class FP(F)F WKFBZNUBXWCCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwiazku oksazolinowego o wzorze (II), w którym Z oznacza atom H, atom chlorowca, grupe nitrowa lub H3CSOx -, a x wynosi 0,1 lub 2, znamienny tym, ze kontaktuje sie zwiazek oksazolinowy o wzorze (I), w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyzej, z wystarczajaca iloscia reagenta ustalajacego równowage, zdolnego do zapewnienia równowagi pomiedzy oksazolinowym zwiazkiem (I) i oksazolinowym zwiazkiem o wzorze (II), który to reagent przesuwa równowage w kierunku zwiazku oksazolinowgo (II) przez preferencyjne wytracanie zwiazku oksazolinowego (II), przy czym reagent ustalajacy rów- nowage wybrany jest sposród rozpuszczalnika protonowego z amoniakiem lub sola amonio- wa, przy czym rozpuszczalnikiem protonowym jest woda, kwas alkanowy C 1 -10, alkohol C1 -10 lub ich mieszaniny, a nastepnie odzyskuje sie tak wytracony zwiazek oksazolinowy. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania związku oksazolinowego. Związek ten stanowi półprodukt do wytwarzania florfenikolu i jego analogów.
Florfenikol, znany także jako [R-(R*,S*)]2,2-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-hydroksy-2[4-(metylosulfonylo)fenylo]-etylo]acetamid, jest środkiem przeciwbakteryjnym o szerokim spektrum działania użytecznym w leczeniu infekcji bakterii Gram-ujemnych, Gram-dodatnich i roketsji, jak opisuje opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 361 557. Wytwarzanie różnych oksazolinowych związków pośrednich florfenikolu opisują opisy patentowe St.Zjedn.Ameryki nr 4 876 352,4 743 700 i zgłoszenie PCT nr PCT/US89/03827 o międzynarodowej dacie złożenia 12 września 1989. Chociaż niektóre z powyższych odnośników opisują wydajne sposoby wytwarzania florfenikolu, spokrewnionych analogów lub sposoby wytwarzania ich oksazolinowych związków pośrednich, pożądane było opracowanie sposobu jeszcze bardziej wydajnego i ekonomicznego dzięki zastosowaniu mniejszej ilości i/lub tańszych substratów oraz wymagającego mniejszego nakładu pracy i prostszej aparatury.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (II):
w którym Z oznacza atom H, atom chlorowca, grupę nitrową lub H3CSOx- a x wynosi 0, 1 lub 2, zaś każda ze strzałek wskazuje atom węgla będący centrum asymetrii i powodujący powstanie konfiguracji stereoizomerycznej R lub S, polegający na zetknięciu związku oksazolinowego o wzorze (I):
w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej, z wystarczającą ilością reagentu ustalającego równowagę, zdolnego do zapewnienia równowagi pomiędzy oksazolinowym związkiem (I) i oksazolinowym związkiem o wzorze (II), który to reagent przesuwa równowagę w kierunku związku oksazolinowego (II) przez preferencyjne wytrącanie związku oksazolinowego (II), przy czym reagent ustalający równowagę wybrany jest spośród rozpuszczalnika protonowego z amoniakiem lub solą amoniową, przy czym jako rozpuszczalnik protonowy stosuje się wodę, kwas alkanowy C1-10, alkohol C1-10 lub ich mieszaniny, a zwłaszcza alkohol izopropylowy, a korzystnie jako sól amoniową stosuje się octan amonu.
Jako związek oksazolinowy o wzorze (I) stosuje się korzystnie mieszaninę związków (I) i (II), wytworzoną przez zetknięcie aminodiolu o wzorze (V):
w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej, z dichloroacetonitrylem i alkoholem, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości kwasu.
166 385
Związek o wzorze (II) można następnie przekształcić w użyteczne związki typu florfenikolu lub jego analogów, a mianowicie w związek o wzorze (III):
w którym Z i strzałki mają znaczenie, jak we wzorze (II) przez poddanie reakcji związku o wzorze (II) ze środkiem fluorującym. Otrzymany w ten sposób fluorowany związek oksazolinowy o wzorze (III) można następnie ewentualnie poddać hydrolizie, otrzymując związek o wzorze (IV):
w którym Z i strzałki mają wyżej podane znaczenie.
Sposób według niniejszego wynalazku jest, w porównaniu z innymi sposobami wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do wytwarzania florfenikolu i jego analogów, bardziej wydajny i ekonomiczny dzięki stosowaniu tańszych substratów w mniejszych ilościach. Inną korzyścią jest mniejsza pracochłonność wytwarzania produktu, ponieważ skraca się czas wytwarzania i zmniejsza zapotrzebowanie na specjalistyczną aparaturę, niezbędną w innych przypadkach.
W niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach poniżej podane terminy, jeśli nie powiedziano inaczej, mają następujące znaczenia:
Termin reagent ustalający równowagę odnosi się do jakiejkolwiek substancji, a także mieszanin substancji, zdolnych do ustalenia równowagi pomiędzy oksazolinowym związkiem (I) i oksazolinowym związkiem (II), który to reagent przesuwa równowagę w kierunku związku oksazolinowego (II) sprzyjając wytrącaniu związku oksazolinowego (II). Oznacza to, że w mieszaninie reakcyjnej zawierającej oksazolinowy związek (I) lub mieszaninę oksazolinowego związku (I) i oksazolinowego związku (II) reagent ustalający równowagę ustala równowagę, a następnie przesuwają sprzyjając wytwarzaniu związku (II) aż do chwili zakończenia reakcji w taki sposób, że stosunek molowy ilości oksazolinowego związku (II) do oksazolinowego związku (I) wynosi około 80:20, lepiej około 90:10, jeszcze lepiej około 95:5, a najlepiej około 99:1.
Termin równowaga ma oznaczać stan, w którym przemiana oksazoliny (I) w oksazolinę (II) i reakcja odwrotna zachodzą z tą samą szybkością, dając stałe stężenie reagentów, zgodnie z definicją, jaką podaje G.G.Havley (Rev.) w The Condensed Chemical Dictionary, wyd. 10, Van Nostrand Reinhold Co., Nowy Jork (1981), str. 1134.
Termin rozpuszczalnik protonowy ma oznaczać rozpuszczalnik wiążący wodór, zgodnie z definicją, jaką podają James B.Hendrickson, Donald J.Cram i George S.Hammond w Organie Chemistry, McGraw Hill Book Company, Nowy Jork (1970), str. 1279. Rozpuszczalnik powinien, chociaż niekoniecznie, być zdolny do wytrącania oksazoliny (II) z roztworu. Rozpuszczalniki takie obejmują, między innymi, wodę, kwasy alkanowe C1-10 takie, jak kwas mrówkowy (HCOOH), octowy i tym podobne, alkohole C1-10 takie jak metanol i etanol, oraz ich miesza166 385 niny. Alternatywnie, rozpuszczalnik protonowy można mieszać z odpowiednim współrozpuszczalnikiem w celu spowodowania wytrącania oksazolinowego związku (II). Takie współrozpuszczalniki mogą obejmować inne rozpuszczalniki protonowe lub rozpuszczalniki mieszające się z rozpuszczalnikami protonowymi, takie, jak alkany C4-10’, rozpuszczalniki aromatyczne takie, jak benzen, toluen, ksylen, chlorowcobenzeny takie, jak chlorobenzen oraz etery takie, jak eter dietylowy, eter t-butylowo-metylowy i eter izopropylowy, a także mieszaniny jakichkolwiek z wymienionych rozpuszczalników w współrozpuszczalników.
Termin amoniak odnosi się do bezbarwnego gazu zdefiniowanego wzorem NH3. Amoniak można dodawać jako roztwór gazu w odpowiednim rozpuszczalniku lub jako produkt uboczny poprzedniej reakcji.
Termin sól amoniowa odnosi się do soli o wzorze NH4+X- gdzie X jest jakimkolwiek odpowiednim anionem, takim jak chlorkowy, bromkowy, jodkowy, siarczanowy, wodorosiarczanowy, fosforanowy, wodorofosforanowy, diwodorofosforanowy, octanowy, propionianowy, maślanowy, izomaślanowy, szczawianowy, benzoesanowy, benzenosulfonianowy i alkilosulfonianowy mający od 1do 4 atomów węgla w grupie alkilowej. Alternatywnie amoniak można zmieszać z solą amoniową. Amoniak można także wytwarzać in situ, np. w czasie wytwarzania związku oksazolinowego (I) z reagentu cyjanowego i amonoalkoholu zgodnie z opisem patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 2 759 001, którego część preparatywną dołącza się niniejszym jako odnośnik literaturowy.
Odczynnikiem Ishikawy jest 1,1,2,3,3,3-heksafluoropropylodietyloamina w roztworze chlorku metylenu, w stosunku wagowym od 20 do 60%.
Sposób wytwarzania związków o wzorze II i następnego ich przekształcania w użyteczne
środek fluorujący t
W sposobie według wynalazku wytwarza się związek oksazolinowy (II) kontaktując ze sobą związek oksazolinowy (I) lub mieszaninę związku oksazolinowego (I) i związku oksazolinowego (II) z reagentem ustalającym równowagę i otrzymując oksazolinę (II). Reagent ustalający równowagę dodaje się do oksazoliny (I) w ilości od nadmiaru do 0,1 mol reagentu na 1 mol związku oksazolinowego (I), lepiej od dwu moli do jednego mola reagentu, a najlepiej równomolową ilość reagentu. Zetknięcie reagentów może nastąpić w temperaturach wahających się od temperatury bliskiej pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a najlepiej od około 50 do około 60°C, pod ciśnieniem normalnym. Reagenty można mieszać przez okres od około 1 godziny do około 24 godzin lub dłużej aż do pożądanego stopnia zaawansowania reakcji. Pożądany, wytrącony związek oksazolinowy (II) można odzyskać metodą odsą6
166 385 czenia, odwirowania, suszenia pod zmniejszonym ciśnieniem lub usunięcie rozpuszczalników mieszaniny reakcyjnej.
Przy praktycznym wykorzystaniu związków o wzorze (II), to jest przy przekształcaniu ich w związek o wzorze (III) można stosować warunki opisane np. w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 4 876 352, którego część preparatywną dołącza się niniejszym jako odnośnik literaturowy. W sposobie tym związek oksazolinowy (II) styka się z α, α-difluoroalkiloaminowym środkiem fluorującym pod ciśnieniem, dając fluorowaną oksazolinę (III). Można stosować inne alternatywne środki fluorujące, takie, jak 1-dietyloamino-1,1-difluoro-2-chloro2-fluoroetan (FAR), fluorki fosforu, kwas fluorowodorowy, nieorganiczny fluorek w poliglikolu i tym podobne, jak podano w opisach patentowych St.Zjedn.Ameryki nr 4 743 788 i 4 743 700 oraz europejskim opisie patentowym nr 130 633, których części preparatywne dołącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe.
Z kolei, przekształca się związek (III) przez hydrolizę kwasem w związek (IV), w którym Z oznacza -SO2CH3, który jest znany jako florfenikol. Odpowiednie kwasy do tej reakcji obejmują między innymi kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy i tym podobne. Kwas ma za zadanie ustalać odczyn pH środowiska reakcji na wartościach od 1 do 7, a w szczególności na pH 4. Hydrolizę można prowadzić w temperaturach od pokojowej do temperatury wrzenia środowiska reakcji. Związek (IV) można odzyskiwać w sposób konwencjonalny, taki jak odsączanie, destylacja, usuwanie rozpuszczalników i krystalizacja.
Poniższe przykłady ilustrują praktyczne wykonanie wynalazku oraz przekształcenie otrzymanych związków o wzorze (II) w produkty użyteczne. Przykłady te nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład I. Etap (a): Przesuwanie równowagi w kierunku D-(-)-treo-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu (II)
Zawiesinę 1,00 g D-treo-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-a-[4-(metylosulfonylo)fenylo]4-oksazoIometanolu (I) w 2 ml izopropanolu nasyconego amoniakiem miesza się w temperaturze 8O0C przez 2 godziny. Energicznie mieszając dodaje się w ciągu dwu minut 10 ml n-heptanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze 60-65°C przez 18 godzin, ochładza do temperatury 0-5°C, odsącza składniki stałe, przemywa n-heptanem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymując 950 mg tytułowego związku (wydajność 95%).
Etap (b): Wytwarzanie przez fluorowanie (4S,5R)-2-(dichlorometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyIo]-4-fluorometylo-1,3-oksazoliny (III)
W naczyniu ciśnieniowym o pojemności 30 ml z wkładem z Teflonu (znak handlowy DuPont E. Nemours Co., Wilmington Delaware), bez mieszadła, umieszczono 2,0 g D-(-)-treo166 385
-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-5-[4-(metylosulfony lo)fenylo]-4-oksazolometanoIu (II) z etapu (a). Do naczynia dodano następnie 10 ml chlorku metylenu i 8,15 g roztworu w chlorku metylenu odczynnika Ishikawy o stężeniu 23,9%. Naczynie szczelnie zamknięto, umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do temperatury 100°C i ogrzewano przez 2 godziny. Usunięto je następnie z łaźni, ochłodzono do temperatury 0°C w łaźni lodowo-wodnej i zawartość, wraz ze związkiem tytułowym (III), przeniesiono do kolby o pojemności 250 ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne.
Etap (c): Wytwarzanie przez hydrolizę [R-(R ,S )]-2,2-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-2hydroksy-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etyloacetamidu (IV) (tj. florfenikolu)
hydroliza
Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml z etapu (b) dodano 0,15 g octanu potasu, 2,0 ml metanolu, z mieszaniem, i zawartość kolby zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości. Do kolby dodano 10 ml mieszaniny wody z izopropanolem (65:35, objętościowo) i usunięto pozostałość chlorku metylenu przez zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano jeszcze 10 ml mieszaniny wody z izopropanolem (65:35) i mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 10 godzin przy odczynie pH od 3,5 do 4,0. Hydrolizę (4S,5R)-2-(dichlorometylo)-5-[4-(metyIosulfonylo)fenylo]-4-fluorometylo-1,3-oksazoliny (III) śledzono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej. Zawartość kolby zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości otrzymując ciężki osad, który ochładzano przez noc w lodówce. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto 20 ml wody i suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 18 godzin otrzymując 1,93 g (wydajność 85,7%) tytułowego produktu (IV) o czystości 90,9%.
Przykład II. Etap (a): Przesuwanie równowagi w kierunku D-(-)-treo-2-(dichlorometylo)4,5-dihydro-5-[4-metylosulfonylo)fenyło]-4-oksazolometanolu (Π). Do 30 ml izopropanolowego nasyconego roztworu amoniaku dodano 20 g D-treo-2-(dichlorometyIo)-4,5dihydro-a-[4(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny, a następnie w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury 5°C osad odsączono i przemyto heksanem otrzymując, po osuszeniu w temperaturze 55°C pod zmniejszonym ciśnieniem, 17,3 g (wydajność 88%) związku tytułowego (II) o czystości 98,8%.
Etap (b): Wytwarzanie przez fluorowanie (4S,5R)-2-(dichlorometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-fluorometylo-1,3-oksazoliny (III). W naczyniu ciśnieniowym o pojemności 300 ml bez mieszadła umieszczono 38 g D-(-)-treo-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu (II) z etapu (a), 155 ml chlorku metylenu ii 71 g roztworu w chlorku metylenu odczynnika Ishikawy o stężeniu 53% (wagowo). Naczynie szczelnie zamknięto, umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do temperatury 100°C i ogrzewano przez 1,5 godziny. Usunięto je następnie z łaźni, ochłodzono do temperatury 25°C i zawartość przeniesiono do rozdzielacza o pojemności 500 ml zawierającego 80 ml wody i 5 ml 50% roztworu NaOH. Mieszaninę wytrząśnięto i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto kolejną ilością 60 ml wody. Po rozdzieleniu warstw warstwę organiczną wraz ze związkiem tytułowym (III), przeniesiono do kolby o pojemności 500 ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne.
Etap (c): Wytwarzanie przez hydrolizę [R^R^S^-ż^-dichloro-N-tHflurometylo^-hydroksy-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etyloacetamidu (IV) (tj. florfenikolu). Warstwę organiczną z etapu (b) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do kolby dodano 114 ml izopropanolu
166 385
76 ml wody. Odczyn pH roztworu izopropanolu w wodzie ustawiono na wartości od 8,5 do 9 przy pomocy wodorotlenku amonu (NH4OH) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70-75°C przez 15 minut. Dodano kwas octowy w celu zmiany odczynu pH do wartości od 4,0 do 5,0 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70-75°C przez 3 godziny w celu zhydrolizowania ^S^R^^dichlorometylo^-J/ł-CmetylosulfonylojfenyloM-florometylo-l^-oksazoliny (III). Po zakończeniu hydrolizy dodano 80 ml wody i mieszano całość przez 2 godziny w temperaturze 25°C. Osad odsączono i przemyto zimną mieszaniną izopropanolu z wodą (1:1) otrzymując, po suszeniu przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem, 33,63 g (wydajność 82,1 %) tytułowego produktu (IV) o czystości 98,4%.
Wytwarzanie substratów. Oksazolinowe substraty o wzorze (I) są znane fachowcom. Analogiczne sposoby wytwarzania związku oksazolinowego (I), w szczególności w mieszaninie ze związkiem oksazolinowym (II), podają opisy patentowe St. Zjedn.Ameryki nr
759 001 i 4 235 892, europejski opis patentowy nr 130 633 i H. Witte i Wolfgang Seeligar w Formation of Cyclic Imidic Esters by Nitriles with Amino Alcohols, Liebigs Ann. Chem., str. 996-1009, których części preparatywne dołącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe.
Typowe wytwarzanie przebiega w następujący sposób:
Zgodnie z powyższą ilustracją związek oksazolinowy o wzorze (I) wytwarza się stykając aminodiol o wzorze (V), w którym Z jest takie, jak zdefiniowano wyżej, a najlepiej Z = H3CSO2, z dichloroacetonitrylem i alkoholem, ewentualnie w obecności katalitycznej ilości kwasu, otrzymując mieszaninę zawierającą związki oksazolinowe (I) i (II). Odpowiednie alkohole obejmują alkohole C1-10, takie jak metanol, etanol, izopropanol i tym podobne. Ewentualnie zaleca się, by stosować katalityczną ilość kwasu organicznego, to jest PTSA, octowego i tym podobnych, lub kwasu mineralnego, to jest siarkowego, chlorowodorowego, fosforowego i tym podobnych. Reagenty stykają się ze sobą w temperaturze pozwalającej na wydajne otrzymywanie mieszaniny zawierającej związki oksazolinowe (I) i (II), zwykle wynoszącej około 50-80°C. Temperaturę można podnieść lub obniżyć w celu wpływania na czystość oksazolin (II) i (I) oraz ich wzajemny stosunek ilościowy. Na przykład temperaturę mieszaniny reakcyjnej można podnieść do 70°C na jedną lub dwie godziny, a następnie obniżyć do 50°C na noc otrzymując mieszaninę oksazolin (II) i (I), w której ilość powstałej oksazoliny (II) jest większa od ilości oksazoliny (I).
Przykład preparatywny. Mieszanina D-(-)ftreo-2-(dichlorometylo)f4,5fdihydro-5f[4(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu (II) i D-treo-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-a[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu (I)
166 385
Wyposaż trójszyjną kolbę o pojemności 500 ml w mieszalnik zewnętrzny, skraplacz, termometr, wlot azotu (N2) i łaźnie do chłodzenia i ogrzewania. Umieść w kolbie 130 ml izopropanolu. Mieszając, dodaj do kolby 50,4 g dichloroacetonitrylu i przemyj pozostałość w naczyniu wagowym 20 ml izopropanolu, wlewając go następnie do kolby. Mieszając, dodaj do kolby 5 ml stężonego kwasu siarkowego, zachowując temperaturę poniżej 32°C przy pomocy łaźni wodno-lodowej. Ochłodź do temperatury około 25°C i dodaj do kolby 100 g D-(-)-treo-2amino-1 -[4-(metylosulfonylo)fenylo]-1,3-propanodiolu w tempie pozwalającym na płynne mieszanie. Ogrzej zawiesinę reakcyjną do temperatury 70°C i pozostaw w tej temperaturze przez 1,5 godziny, otrzymując tytułowe związki (II) i (I) w stosunku 70:30 (11:1).
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związku oksrnzohnowego o wzorze (II):w którym Z oznacza atom H, atom chlorowca, grupę nitrową lub H3CSOx-, a x wynosi 0, 1 lub 2, znamienny tym, że kontaktuje się związek oksazolinowy o wzorze (I):w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej, z wystarczającą ilością reagenta ustalającego równowagę, zdolnego do zapewnienia równowagi pomiędzy oksazolinowym związkiem (I) i oksazolinowym związkiem o wzorze (II), który to reagent przesuwa równowagę w kierunku związku oksazolinowgo (II) przez preferencyjne wytrącanie związku oksazolinowego (II), przy czym reagent ustalający równowagę wybrany jest spośród rozpuszczalnika protonowego z amoniakiem lub solą amoniową, przy czym rozpuszczalnikiem protonowymjest woda, kwas alkanowy C1-10, alkohol C1-10 lub ich mieszaniny, a następnie odzyskuje się tak wytrącony związek oksazolinowy.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik protonowy stosuje się alkohol izopropylowy.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę H3CSO2.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że oksazolinę (II) odzyskuje się przez wytrącenie i odsączenie jej z mieszaniny reakcyjnej.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że związek oksazolinowy (I) miesza się ze związkiem oksazolinowym (II) przed zetknięciem z reagentem ustalającym równowagą.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako związek oksazolinowy o wzorze (I) stosuje się mieszaninę związków o wzorze (I) i (II), wytworzoną przez zetknięcie aminodiolu o wzorze (V):w którym Z jest takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, z dichloroacetonitrylem i alkoholem, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości kwasu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60357590A | 1990-10-25 | 1990-10-25 | |
| PCT/US1991/007608 WO1992007824A1 (en) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL166385B1 true PL166385B1 (en) | 1995-05-31 |
Family
ID=24416027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91299059A PL166385B1 (en) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Method of obtaining oxazoline compound |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382673A (pl) |
| EP (1) | EP0555340B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0645580B2 (pl) |
| KR (1) | KR960008665B1 (pl) |
| AT (1) | ATE115123T1 (pl) |
| AU (1) | AU646910B2 (pl) |
| CA (1) | CA2094810C (pl) |
| CZ (1) | CZ286239B6 (pl) |
| DE (1) | DE69105752T2 (pl) |
| DK (1) | DK0555340T3 (pl) |
| ES (1) | ES2067958T3 (pl) |
| GR (1) | GR3015221T3 (pl) |
| HK (1) | HK185496A (pl) |
| HU (2) | HU9301182D0 (pl) |
| NZ (2) | NZ240319A (pl) |
| PL (1) | PL166385B1 (pl) |
| RU (1) | RU2071468C1 (pl) |
| SK (1) | SK281740B6 (pl) |
| WO (1) | WO1992007824A1 (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5332835A (en) * | 1984-02-03 | 1994-07-26 | Zambon S.P.A. | Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process |
| US5352832A (en) * | 1992-12-18 | 1994-10-04 | Schering Corporation | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates |
| US5663361A (en) * | 1996-08-19 | 1997-09-02 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| US6348625B1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-02-19 | Gloria Long Anderson | Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides |
| SI1453521T1 (sl) * | 2001-12-05 | 2013-11-29 | Teva Women's Health, Inc. | Oralni kontraceptiki za preprečevanje nosečnosti in zmanjševanje predmenstrualne simptomatike |
| CN1649829A (zh) * | 2002-03-08 | 2005-08-03 | 先灵-普劳有限公司 | 新型氟苯尼考类抗生素 |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| EP1776109B1 (en) * | 2004-08-13 | 2008-12-31 | Schering-Plough Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid |
| BRPI0515917A (pt) | 2004-09-23 | 2008-08-12 | Schering Plough Ltd | controle de parasitas em animais pelo uso de novos derivados de éter de oxima de trifluorometanossulfonanilida |
| MX2007006072A (es) * | 2004-11-19 | 2007-07-11 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales mediante el uso de derivados del parasiticida 2-fenil-3-(1h-pirrol-2-il)acrilonitrilo. |
| PL1830885T3 (pl) * | 2004-12-21 | 2009-04-30 | Intervet Int Bv | Iniekcyjna kompozycja weterynaryjna zawierająca florfenikol |
| EP1890547A2 (en) * | 2005-06-09 | 2008-02-27 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives |
| CN1331849C (zh) * | 2005-08-12 | 2007-08-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其关键中间体 |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| CA2672795A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| US8084643B2 (en) * | 2006-12-13 | 2011-12-27 | Intervet Inc. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| PE20090234A1 (es) * | 2007-04-27 | 2009-04-02 | Schering Plough Ltd | Composiciones farmaceuticas que comprenden florfenicol y ciclodextrinas |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| HUE037127T2 (hu) | 2007-06-27 | 2018-08-28 | Du Pont | Állati károkozó irtására szolgáló eljárás |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| AU2008324852A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Intervet International B.V. | Fast release solid formulation, preparation and use thereof |
| TWI401023B (zh) | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| CA2732017A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| EP2461684A2 (en) | 2009-08-05 | 2012-06-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Mesoionic pesticides |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| IN2012DN00838A (pl) | 2009-08-05 | 2015-06-26 | Du Pont | |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| MA34247B1 (fr) | 2010-05-27 | 2013-05-02 | Du Pont | Forme cristalline du 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorométhyl) phényl] -4,5-dihydro-5-(trifluorométhyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2, 2,2-trifluoroéthyl) amino] éthyl]-1-naphtalènecarboxamide |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102911133B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-07-02 | 绍兴民生医药有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法 |
| CN103980167B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-06-08 | 天津大学 | 一种无定形氟苯尼考及其制备方法 |
| CN105218474B (zh) * | 2015-10-22 | 2017-12-05 | 山东国邦药业股份有限公司 | (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN109678811B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-12-29 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法 |
| CN110330463B (zh) * | 2019-08-02 | 2021-05-14 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN113264892B (zh) * | 2021-04-05 | 2022-12-20 | 复旦大学 | 一种使用微反应系统连续制备氟苯尼考关键中间体的方法 |
| CN113185473B (zh) * | 2021-06-30 | 2021-10-08 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法 |
| CN113185474B (zh) * | 2021-07-02 | 2021-11-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2686787A (en) * | 1954-08-17 | x xx xx - - | ||
| US2718520A (en) * | 1955-09-20 | Nitrophenyl-oxazolines and processes | ||
| US2820041A (en) * | 1958-01-14 | Preparation of nitrophenyloxazolines | ||
| US2694071A (en) * | 1954-11-09 | Process for the preparation of tech | ||
| US2402198A (en) * | 1944-09-06 | 1946-06-18 | Du Pont | Preparation of oxazolines |
| US2692897A (en) * | 1952-03-01 | 1954-10-26 | Parke Davis & Co | Process for the production of acylamido diol compounds |
| FR1071077A (fr) * | 1952-03-01 | 1954-08-24 | Parke Davis & Co | Procédé de production de delta 2-oxazolines |
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US2786870A (en) * | 1954-04-19 | 1957-03-26 | Parke Davis & Co | Synthesis of chloramphenicol and related acylamidodiols |
| DE2127776A1 (de) * | 1971-06-04 | 1972-12-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Mari | Verfahren zur Herstellung cyclischer Imidsäureester |
| HU167760B (pl) * | 1972-10-20 | 1975-12-25 | ||
| DE2732213A1 (de) * | 1977-07-16 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Derivate der cyclopropancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur herstellung von insektiziden |
| US4235892A (en) * | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| US5105009A (en) * | 1983-06-02 | 1992-04-14 | Zambon S.P.A. | Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives |
| IT1173213B (it) * | 1984-02-03 | 1987-06-18 | Zambon Spa | Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi |
| EP0678506A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the preparation of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| US5227494A (en) * | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| US4876352A (en) * | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| WO1990002738A1 (en) * | 1988-09-14 | 1990-03-22 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| IT1237798B (it) * | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
| US5243050A (en) * | 1990-12-20 | 1993-09-07 | North Carolina State University | Alkylpyridone DE ring intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs |
-
1991
- 1991-10-23 EP EP91920162A patent/EP0555340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 CZ CZ1993710A patent/CZ286239B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 WO PCT/US1991/007608 patent/WO1992007824A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-23 DE DE69105752T patent/DE69105752T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 ES ES91920162T patent/ES2067958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 SK SK377-93A patent/SK281740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 AT AT91920162T patent/ATE115123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 NZ NZ240319A patent/NZ240319A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 PL PL91299059A patent/PL166385B1/pl unknown
- 1991-10-23 HU HU931182A patent/HU9301182D0/hu unknown
- 1991-10-23 DK DK91920162.4T patent/DK0555340T3/da active
- 1991-10-23 US US08/039,450 patent/US5382673A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 AU AU89279/91A patent/AU646910B2/en not_active Expired
- 1991-10-23 RU RU9193040370A patent/RU2071468C1/ru active
- 1991-10-23 JP JP4500718A patent/JPH0645580B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 HU HU9301182A patent/HU212617B/hu unknown
- 1991-10-23 NZ NZ250394A patent/NZ250394A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 CA CA002094810A patent/CA2094810C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-24 KR KR93701226A patent/KR960008665B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-28 GR GR950400425T patent/GR3015221T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185496A patent/HK185496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT65402A (en) | 1994-06-28 |
| ES2067958T3 (es) | 1995-04-01 |
| AU8927991A (en) | 1992-05-26 |
| DK0555340T3 (da) | 1995-03-06 |
| JPH0645580B2 (ja) | 1994-06-15 |
| US5382673A (en) | 1995-01-17 |
| EP0555340A1 (en) | 1993-08-18 |
| HK185496A (en) | 1996-10-11 |
| JPH05507289A (ja) | 1993-10-21 |
| RU2071468C1 (ru) | 1997-01-10 |
| SK281740B6 (sk) | 2001-07-10 |
| NZ250394A (en) | 1994-10-26 |
| KR960008665B1 (en) | 1996-06-28 |
| ATE115123T1 (de) | 1994-12-15 |
| WO1992007824A1 (en) | 1992-05-14 |
| DE69105752T2 (de) | 1995-05-11 |
| NZ240319A (en) | 1994-10-26 |
| AU646910B2 (en) | 1994-03-10 |
| GR3015221T3 (en) | 1995-05-31 |
| CZ71093A3 (en) | 1994-02-16 |
| CA2094810A1 (en) | 1992-04-26 |
| HU9301182D0 (en) | 1993-08-30 |
| HU212617B (en) | 1996-09-30 |
| SK37793A3 (en) | 1993-10-06 |
| CZ286239B6 (cs) | 2000-02-16 |
| DE69105752D1 (de) | 1995-01-19 |
| EP0555340B1 (en) | 1994-12-07 |
| CA2094810C (en) | 2002-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL166385B1 (en) | Method of obtaining oxazoline compound | |
| US2821541A (en) | Production of dialkyl 2, 5-diarylamino-3, 6-dihydroterephthalates | |
| RU2273636C2 (ru) | Способ непрерывного получения хлортиазолов, используемых в качестве пестицидов | |
| AU2001287699A1 (en) | Continuous process for the preparation of pesticidal chlorothiazoles | |
| JPH0749403B2 (ja) | Ｎ−アクリロイル−α−アミノ酸の提供方法 | |
| KR910002370B1 (ko) | 4-니트로디페닐아민의 제조방법 | |
| RU2329253C2 (ru) | Способ получения производных замещенного имидазола и промежуточные соединения, используемые в этом способе | |
| EP0158556A1 (fr) | Procédé de préparation d'acides hydroxyalkylaminoacétiques | |
| HU189111B (en) | Process for producing thiazol derivatives | |
| JPH02233642A (ja) | Ｄ（＋）‐２‐（４‐アセチルフェノキシ）プロピオン酸エステル類の製造方法 | |
| SU344644A1 (ru) | Способ получения 5-нитрофурфурилиденами- нооксазолидинопов | |
| JP3213746B2 (ja) | １，３−ジアルキル−５−ヒドロキシオキシインドールおよびそのエーテル誘導体の製造法 | |
| CN87106286A (zh) | 化学方法 | |
| JPH0475907B2 (pl) | ||
| JP2004161727A (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| FR2537579A1 (fr) | Procede de preparation d'esters alkyliques et aryliques d'acides 2-anilino-3-pyridine-carboxyliques 3'-substitues et 2', 3'-disubstitues | |
| FR2462427A1 (fr) | Procede de preparation d'esters alkyliques et aryliques d'acides 2-anilino-3-pyridine-carboxyliques 3'-substitues et 2', 3'-disubstitues | |
| JPH0254339B2 (pl) | ||
| WO2000018739A1 (fr) | Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres | |
| JP2004155696A (ja) | 光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体 | |
| FR2717475A1 (fr) | Procédé de préparation d'aryltétrazoles. | |
| JPS589106B2 (ja) | フクソカンシキカゴウブツノセイホウ | |
| MXPA97008350A (es) | Un procedimiento para la preparacion deditiocarbazinato de metilo por reaccion de bromuro de metilo con el producto de reaccion dedisulfuro de carbono e hidrazina en un medioacuoso | |
| JPH0859582A (ja) | Ｎ−アルケニルカルボン酸アミドの製法 |