PL166385B1 - Method of obtaining oxazoline compound - Google Patents

Method of obtaining oxazoline compound

Info

Publication number
PL166385B1
PL166385B1 PL91299059A PL29905991A PL166385B1 PL 166385 B1 PL166385 B1 PL 166385B1 PL 91299059 A PL91299059 A PL 91299059A PL 29905991 A PL29905991 A PL 29905991A PL 166385 B1 PL166385 B1 PL 166385B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
oxazoline
formula
oxazoline compound
reagent
Prior art date
Application number
PL91299059A
Other languages
English (en)
Inventor
Jon E Clark
Doris P Schumacher
Guang-Zhong Wu
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL166385B1 publication Critical patent/PL166385B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania zwiazku oksazolinowego o wzorze (II), w którym Z oznacza atom H, atom chlorowca, grupe nitrowa lub H3CSOx -, a x wynosi 0,1 lub 2, znamienny tym, ze kontaktuje sie zwiazek oksazolinowy o wzorze (I), w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyzej, z wystarczajaca iloscia reagenta ustalajacego równowage, zdolnego do zapewnienia równowagi pomiedzy oksazolinowym zwiazkiem (I) i oksazolinowym zwiazkiem o wzorze (II), który to reagent przesuwa równowage w kierunku zwiazku oksazolinowgo (II) przez preferencyjne wytracanie zwiazku oksazolinowego (II), przy czym reagent ustalajacy rów- nowage wybrany jest sposród rozpuszczalnika protonowego z amoniakiem lub sola amonio- wa, przy czym rozpuszczalnikiem protonowym jest woda, kwas alkanowy C 1 -10, alkohol C1 -10 lub ich mieszaniny, a nastepnie odzyskuje sie tak wytracony zwiazek oksazolinowy. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania związku oksazolinowego. Związek ten stanowi półprodukt do wytwarzania florfenikolu i jego analogów.
Florfenikol, znany także jako [R-(R*,S*)]2,2-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-hydroksy-2[4-(metylosulfonylo)fenylo]-etylo]acetamid, jest środkiem przeciwbakteryjnym o szerokim spektrum działania użytecznym w leczeniu infekcji bakterii Gram-ujemnych, Gram-dodatnich i roketsji, jak opisuje opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 361 557. Wytwarzanie różnych oksazolinowych związków pośrednich florfenikolu opisują opisy patentowe St.Zjedn.Ameryki nr 4 876 352,4 743 700 i zgłoszenie PCT nr PCT/US89/03827 o międzynarodowej dacie złożenia 12 września 1989. Chociaż niektóre z powyższych odnośników opisują wydajne sposoby wytwarzania florfenikolu, spokrewnionych analogów lub sposoby wytwarzania ich oksazolinowych związków pośrednich, pożądane było opracowanie sposobu jeszcze bardziej wydajnego i ekonomicznego dzięki zastosowaniu mniejszej ilości i/lub tańszych substratów oraz wymagającego mniejszego nakładu pracy i prostszej aparatury.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (II):
w którym Z oznacza atom H, atom chlorowca, grupę nitrową lub H3CSOx- a x wynosi 0, 1 lub 2, zaś każda ze strzałek wskazuje atom węgla będący centrum asymetrii i powodujący powstanie konfiguracji stereoizomerycznej R lub S, polegający na zetknięciu związku oksazolinowego o wzorze (I):
w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej, z wystarczającą ilością reagentu ustalającego równowagę, zdolnego do zapewnienia równowagi pomiędzy oksazolinowym związkiem (I) i oksazolinowym związkiem o wzorze (II), który to reagent przesuwa równowagę w kierunku związku oksazolinowego (II) przez preferencyjne wytrącanie związku oksazolinowego (II), przy czym reagent ustalający równowagę wybrany jest spośród rozpuszczalnika protonowego z amoniakiem lub solą amoniową, przy czym jako rozpuszczalnik protonowy stosuje się wodę, kwas alkanowy C1-10, alkohol C1-10 lub ich mieszaniny, a zwłaszcza alkohol izopropylowy, a korzystnie jako sól amoniową stosuje się octan amonu.
Jako związek oksazolinowy o wzorze (I) stosuje się korzystnie mieszaninę związków (I) i (II), wytworzoną przez zetknięcie aminodiolu o wzorze (V):
w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej, z dichloroacetonitrylem i alkoholem, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości kwasu.
166 385
Związek o wzorze (II) można następnie przekształcić w użyteczne związki typu florfenikolu lub jego analogów, a mianowicie w związek o wzorze (III):
w którym Z i strzałki mają znaczenie, jak we wzorze (II) przez poddanie reakcji związku o wzorze (II) ze środkiem fluorującym. Otrzymany w ten sposób fluorowany związek oksazolinowy o wzorze (III) można następnie ewentualnie poddać hydrolizie, otrzymując związek o wzorze (IV):
w którym Z i strzałki mają wyżej podane znaczenie.
Sposób według niniejszego wynalazku jest, w porównaniu z innymi sposobami wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do wytwarzania florfenikolu i jego analogów, bardziej wydajny i ekonomiczny dzięki stosowaniu tańszych substratów w mniejszych ilościach. Inną korzyścią jest mniejsza pracochłonność wytwarzania produktu, ponieważ skraca się czas wytwarzania i zmniejsza zapotrzebowanie na specjalistyczną aparaturę, niezbędną w innych przypadkach.
W niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach poniżej podane terminy, jeśli nie powiedziano inaczej, mają następujące znaczenia:
Termin reagent ustalający równowagę odnosi się do jakiejkolwiek substancji, a także mieszanin substancji, zdolnych do ustalenia równowagi pomiędzy oksazolinowym związkiem (I) i oksazolinowym związkiem (II), który to reagent przesuwa równowagę w kierunku związku oksazolinowego (II) sprzyjając wytrącaniu związku oksazolinowego (II). Oznacza to, że w mieszaninie reakcyjnej zawierającej oksazolinowy związek (I) lub mieszaninę oksazolinowego związku (I) i oksazolinowego związku (II) reagent ustalający równowagę ustala równowagę, a następnie przesuwają sprzyjając wytwarzaniu związku (II) aż do chwili zakończenia reakcji w taki sposób, że stosunek molowy ilości oksazolinowego związku (II) do oksazolinowego związku (I) wynosi około 80:20, lepiej około 90:10, jeszcze lepiej około 95:5, a najlepiej około 99:1.
Termin równowaga ma oznaczać stan, w którym przemiana oksazoliny (I) w oksazolinę (II) i reakcja odwrotna zachodzą z tą samą szybkością, dając stałe stężenie reagentów, zgodnie z definicją, jaką podaje G.G.Havley (Rev.) w The Condensed Chemical Dictionary, wyd. 10, Van Nostrand Reinhold Co., Nowy Jork (1981), str. 1134.
Termin rozpuszczalnik protonowy ma oznaczać rozpuszczalnik wiążący wodór, zgodnie z definicją, jaką podają James B.Hendrickson, Donald J.Cram i George S.Hammond w Organie Chemistry, McGraw Hill Book Company, Nowy Jork (1970), str. 1279. Rozpuszczalnik powinien, chociaż niekoniecznie, być zdolny do wytrącania oksazoliny (II) z roztworu. Rozpuszczalniki takie obejmują, między innymi, wodę, kwasy alkanowe C1-10 takie, jak kwas mrówkowy (HCOOH), octowy i tym podobne, alkohole C1-10 takie jak metanol i etanol, oraz ich miesza166 385 niny. Alternatywnie, rozpuszczalnik protonowy można mieszać z odpowiednim współrozpuszczalnikiem w celu spowodowania wytrącania oksazolinowego związku (II). Takie współrozpuszczalniki mogą obejmować inne rozpuszczalniki protonowe lub rozpuszczalniki mieszające się z rozpuszczalnikami protonowymi, takie, jak alkany C4-10’, rozpuszczalniki aromatyczne takie, jak benzen, toluen, ksylen, chlorowcobenzeny takie, jak chlorobenzen oraz etery takie, jak eter dietylowy, eter t-butylowo-metylowy i eter izopropylowy, a także mieszaniny jakichkolwiek z wymienionych rozpuszczalników w współrozpuszczalników.
Termin amoniak odnosi się do bezbarwnego gazu zdefiniowanego wzorem NH3. Amoniak można dodawać jako roztwór gazu w odpowiednim rozpuszczalniku lub jako produkt uboczny poprzedniej reakcji.
Termin sól amoniowa odnosi się do soli o wzorze NH4+X- gdzie X jest jakimkolwiek odpowiednim anionem, takim jak chlorkowy, bromkowy, jodkowy, siarczanowy, wodorosiarczanowy, fosforanowy, wodorofosforanowy, diwodorofosforanowy, octanowy, propionianowy, maślanowy, izomaślanowy, szczawianowy, benzoesanowy, benzenosulfonianowy i alkilosulfonianowy mający od 1do 4 atomów węgla w grupie alkilowej. Alternatywnie amoniak można zmieszać z solą amoniową. Amoniak można także wytwarzać in situ, np. w czasie wytwarzania związku oksazolinowego (I) z reagentu cyjanowego i amonoalkoholu zgodnie z opisem patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 2 759 001, którego część preparatywną dołącza się niniejszym jako odnośnik literaturowy.
Odczynnikiem Ishikawy jest 1,1,2,3,3,3-heksafluoropropylodietyloamina w roztworze chlorku metylenu, w stosunku wagowym od 20 do 60%.
Sposób wytwarzania związków o wzorze II i następnego ich przekształcania w użyteczne
środek fluorujący t
W sposobie według wynalazku wytwarza się związek oksazolinowy (II) kontaktując ze sobą związek oksazolinowy (I) lub mieszaninę związku oksazolinowego (I) i związku oksazolinowego (II) z reagentem ustalającym równowagę i otrzymując oksazolinę (II). Reagent ustalający równowagę dodaje się do oksazoliny (I) w ilości od nadmiaru do 0,1 mol reagentu na 1 mol związku oksazolinowego (I), lepiej od dwu moli do jednego mola reagentu, a najlepiej równomolową ilość reagentu. Zetknięcie reagentów może nastąpić w temperaturach wahających się od temperatury bliskiej pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a najlepiej od około 50 do około 60°C, pod ciśnieniem normalnym. Reagenty można mieszać przez okres od około 1 godziny do około 24 godzin lub dłużej aż do pożądanego stopnia zaawansowania reakcji. Pożądany, wytrącony związek oksazolinowy (II) można odzyskać metodą odsą6
166 385 czenia, odwirowania, suszenia pod zmniejszonym ciśnieniem lub usunięcie rozpuszczalników mieszaniny reakcyjnej.
Przy praktycznym wykorzystaniu związków o wzorze (II), to jest przy przekształcaniu ich w związek o wzorze (III) można stosować warunki opisane np. w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 4 876 352, którego część preparatywną dołącza się niniejszym jako odnośnik literaturowy. W sposobie tym związek oksazolinowy (II) styka się z α, α-difluoroalkiloaminowym środkiem fluorującym pod ciśnieniem, dając fluorowaną oksazolinę (III). Można stosować inne alternatywne środki fluorujące, takie, jak 1-dietyloamino-1,1-difluoro-2-chloro2-fluoroetan (FAR), fluorki fosforu, kwas fluorowodorowy, nieorganiczny fluorek w poliglikolu i tym podobne, jak podano w opisach patentowych St.Zjedn.Ameryki nr 4 743 788 i 4 743 700 oraz europejskim opisie patentowym nr 130 633, których części preparatywne dołącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe.
Z kolei, przekształca się związek (III) przez hydrolizę kwasem w związek (IV), w którym Z oznacza -SO2CH3, który jest znany jako florfenikol. Odpowiednie kwasy do tej reakcji obejmują między innymi kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy i tym podobne. Kwas ma za zadanie ustalać odczyn pH środowiska reakcji na wartościach od 1 do 7, a w szczególności na pH 4. Hydrolizę można prowadzić w temperaturach od pokojowej do temperatury wrzenia środowiska reakcji. Związek (IV) można odzyskiwać w sposób konwencjonalny, taki jak odsączanie, destylacja, usuwanie rozpuszczalników i krystalizacja.
Poniższe przykłady ilustrują praktyczne wykonanie wynalazku oraz przekształcenie otrzymanych związków o wzorze (II) w produkty użyteczne. Przykłady te nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład I. Etap (a): Przesuwanie równowagi w kierunku D-(-)-treo-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu (II)
Zawiesinę 1,00 g D-treo-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-a-[4-(metylosulfonylo)fenylo]4-oksazoIometanolu (I) w 2 ml izopropanolu nasyconego amoniakiem miesza się w temperaturze 8O0C przez 2 godziny. Energicznie mieszając dodaje się w ciągu dwu minut 10 ml n-heptanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze 60-65°C przez 18 godzin, ochładza do temperatury 0-5°C, odsącza składniki stałe, przemywa n-heptanem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymując 950 mg tytułowego związku (wydajność 95%).
Etap (b): Wytwarzanie przez fluorowanie (4S,5R)-2-(dichlorometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyIo]-4-fluorometylo-1,3-oksazoliny (III)
W naczyniu ciśnieniowym o pojemności 30 ml z wkładem z Teflonu (znak handlowy DuPont E. Nemours Co., Wilmington Delaware), bez mieszadła, umieszczono 2,0 g D-(-)-treo166 385
-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-5-[4-(metylosulfony lo)fenylo]-4-oksazolometanoIu (II) z etapu (a). Do naczynia dodano następnie 10 ml chlorku metylenu i 8,15 g roztworu w chlorku metylenu odczynnika Ishikawy o stężeniu 23,9%. Naczynie szczelnie zamknięto, umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do temperatury 100°C i ogrzewano przez 2 godziny. Usunięto je następnie z łaźni, ochłodzono do temperatury 0°C w łaźni lodowo-wodnej i zawartość, wraz ze związkiem tytułowym (III), przeniesiono do kolby o pojemności 250 ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne.
Etap (c): Wytwarzanie przez hydrolizę [R-(R ,S )]-2,2-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-2hydroksy-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etyloacetamidu (IV) (tj. florfenikolu)
hydroliza
Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml z etapu (b) dodano 0,15 g octanu potasu, 2,0 ml metanolu, z mieszaniem, i zawartość kolby zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości. Do kolby dodano 10 ml mieszaniny wody z izopropanolem (65:35, objętościowo) i usunięto pozostałość chlorku metylenu przez zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano jeszcze 10 ml mieszaniny wody z izopropanolem (65:35) i mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 10 godzin przy odczynie pH od 3,5 do 4,0. Hydrolizę (4S,5R)-2-(dichlorometylo)-5-[4-(metyIosulfonylo)fenylo]-4-fluorometylo-1,3-oksazoliny (III) śledzono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej. Zawartość kolby zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości otrzymując ciężki osad, który ochładzano przez noc w lodówce. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto 20 ml wody i suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 18 godzin otrzymując 1,93 g (wydajność 85,7%) tytułowego produktu (IV) o czystości 90,9%.
Przykład II. Etap (a): Przesuwanie równowagi w kierunku D-(-)-treo-2-(dichlorometylo)4,5-dihydro-5-[4-metylosulfonylo)fenyło]-4-oksazolometanolu (Π). Do 30 ml izopropanolowego nasyconego roztworu amoniaku dodano 20 g D-treo-2-(dichlorometyIo)-4,5dihydro-a-[4(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny, a następnie w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury 5°C osad odsączono i przemyto heksanem otrzymując, po osuszeniu w temperaturze 55°C pod zmniejszonym ciśnieniem, 17,3 g (wydajność 88%) związku tytułowego (II) o czystości 98,8%.
Etap (b): Wytwarzanie przez fluorowanie (4S,5R)-2-(dichlorometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-fluorometylo-1,3-oksazoliny (III). W naczyniu ciśnieniowym o pojemności 300 ml bez mieszadła umieszczono 38 g D-(-)-treo-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu (II) z etapu (a), 155 ml chlorku metylenu ii 71 g roztworu w chlorku metylenu odczynnika Ishikawy o stężeniu 53% (wagowo). Naczynie szczelnie zamknięto, umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do temperatury 100°C i ogrzewano przez 1,5 godziny. Usunięto je następnie z łaźni, ochłodzono do temperatury 25°C i zawartość przeniesiono do rozdzielacza o pojemności 500 ml zawierającego 80 ml wody i 5 ml 50% roztworu NaOH. Mieszaninę wytrząśnięto i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto kolejną ilością 60 ml wody. Po rozdzieleniu warstw warstwę organiczną wraz ze związkiem tytułowym (III), przeniesiono do kolby o pojemności 500 ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne.
Etap (c): Wytwarzanie przez hydrolizę [R^R^S^-ż^-dichloro-N-tHflurometylo^-hydroksy-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etyloacetamidu (IV) (tj. florfenikolu). Warstwę organiczną z etapu (b) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do kolby dodano 114 ml izopropanolu
166 385
76 ml wody. Odczyn pH roztworu izopropanolu w wodzie ustawiono na wartości od 8,5 do 9 przy pomocy wodorotlenku amonu (NH4OH) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70-75°C przez 15 minut. Dodano kwas octowy w celu zmiany odczynu pH do wartości od 4,0 do 5,0 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70-75°C przez 3 godziny w celu zhydrolizowania ^S^R^^dichlorometylo^-J/ł-CmetylosulfonylojfenyloM-florometylo-l^-oksazoliny (III). Po zakończeniu hydrolizy dodano 80 ml wody i mieszano całość przez 2 godziny w temperaturze 25°C. Osad odsączono i przemyto zimną mieszaniną izopropanolu z wodą (1:1) otrzymując, po suszeniu przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem, 33,63 g (wydajność 82,1 %) tytułowego produktu (IV) o czystości 98,4%.
Wytwarzanie substratów. Oksazolinowe substraty o wzorze (I) są znane fachowcom. Analogiczne sposoby wytwarzania związku oksazolinowego (I), w szczególności w mieszaninie ze związkiem oksazolinowym (II), podają opisy patentowe St. Zjedn.Ameryki nr
759 001 i 4 235 892, europejski opis patentowy nr 130 633 i H. Witte i Wolfgang Seeligar w Formation of Cyclic Imidic Esters by Nitriles with Amino Alcohols, Liebigs Ann. Chem., str. 996-1009, których części preparatywne dołącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe.
Typowe wytwarzanie przebiega w następujący sposób:
Zgodnie z powyższą ilustracją związek oksazolinowy o wzorze (I) wytwarza się stykając aminodiol o wzorze (V), w którym Z jest takie, jak zdefiniowano wyżej, a najlepiej Z = H3CSO2, z dichloroacetonitrylem i alkoholem, ewentualnie w obecności katalitycznej ilości kwasu, otrzymując mieszaninę zawierającą związki oksazolinowe (I) i (II). Odpowiednie alkohole obejmują alkohole C1-10, takie jak metanol, etanol, izopropanol i tym podobne. Ewentualnie zaleca się, by stosować katalityczną ilość kwasu organicznego, to jest PTSA, octowego i tym podobnych, lub kwasu mineralnego, to jest siarkowego, chlorowodorowego, fosforowego i tym podobnych. Reagenty stykają się ze sobą w temperaturze pozwalającej na wydajne otrzymywanie mieszaniny zawierającej związki oksazolinowe (I) i (II), zwykle wynoszącej około 50-80°C. Temperaturę można podnieść lub obniżyć w celu wpływania na czystość oksazolin (II) i (I) oraz ich wzajemny stosunek ilościowy. Na przykład temperaturę mieszaniny reakcyjnej można podnieść do 70°C na jedną lub dwie godziny, a następnie obniżyć do 50°C na noc otrzymując mieszaninę oksazolin (II) i (I), w której ilość powstałej oksazoliny (II) jest większa od ilości oksazoliny (I).
Przykład preparatywny. Mieszanina D-(-)ftreo-2-(dichlorometylo)f4,5fdihydro-5f[4(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu (II) i D-treo-2-(dichlorometylo)-4,5-dihydro-a[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-oksazolometanolu (I)
166 385
Wyposaż trójszyjną kolbę o pojemności 500 ml w mieszalnik zewnętrzny, skraplacz, termometr, wlot azotu (N2) i łaźnie do chłodzenia i ogrzewania. Umieść w kolbie 130 ml izopropanolu. Mieszając, dodaj do kolby 50,4 g dichloroacetonitrylu i przemyj pozostałość w naczyniu wagowym 20 ml izopropanolu, wlewając go następnie do kolby. Mieszając, dodaj do kolby 5 ml stężonego kwasu siarkowego, zachowując temperaturę poniżej 32°C przy pomocy łaźni wodno-lodowej. Ochłodź do temperatury około 25°C i dodaj do kolby 100 g D-(-)-treo-2amino-1 -[4-(metylosulfonylo)fenylo]-1,3-propanodiolu w tempie pozwalającym na płynne mieszanie. Ogrzej zawiesinę reakcyjną do temperatury 70°C i pozostaw w tej temperaturze przez 1,5 godziny, otrzymując tytułowe związki (II) i (I) w stosunku 70:30 (11:1).

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania związku oksrnzohnowego o wzorze (II):
    w którym Z oznacza atom H, atom chlorowca, grupę nitrową lub H3CSOx-, a x wynosi 0, 1 lub 2, znamienny tym, że kontaktuje się związek oksazolinowy o wzorze (I):
    w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej, z wystarczającą ilością reagenta ustalającego równowagę, zdolnego do zapewnienia równowagi pomiędzy oksazolinowym związkiem (I) i oksazolinowym związkiem o wzorze (II), który to reagent przesuwa równowagę w kierunku związku oksazolinowgo (II) przez preferencyjne wytrącanie związku oksazolinowego (II), przy czym reagent ustalający równowagę wybrany jest spośród rozpuszczalnika protonowego z amoniakiem lub solą amoniową, przy czym rozpuszczalnikiem protonowymjest woda, kwas alkanowy C1-10, alkohol C1-10 lub ich mieszaniny, a następnie odzyskuje się tak wytrącony związek oksazolinowy.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik protonowy stosuje się alkohol izopropylowy.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę H3CSO2.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że oksazolinę (II) odzyskuje się przez wytrącenie i odsączenie jej z mieszaniny reakcyjnej.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że związek oksazolinowy (I) miesza się ze związkiem oksazolinowym (II) przed zetknięciem z reagentem ustalającym równowagą.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako związek oksazolinowy o wzorze (I) stosuje się mieszaninę związków o wzorze (I) i (II), wytworzoną przez zetknięcie aminodiolu o wzorze (V):
    w którym Z jest takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, z dichloroacetonitrylem i alkoholem, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości kwasu.
PL91299059A 1990-10-25 1991-10-23 Method of obtaining oxazoline compound PL166385B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60357590A 1990-10-25 1990-10-25
PCT/US1991/007608 WO1992007824A1 (en) 1990-10-25 1991-10-23 Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166385B1 true PL166385B1 (en) 1995-05-31

Family

ID=24416027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91299059A PL166385B1 (en) 1990-10-25 1991-10-23 Method of obtaining oxazoline compound

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5382673A (pl)
EP (1) EP0555340B1 (pl)
JP (1) JPH0645580B2 (pl)
KR (1) KR960008665B1 (pl)
AT (1) ATE115123T1 (pl)
AU (1) AU646910B2 (pl)
CA (1) CA2094810C (pl)
CZ (1) CZ286239B6 (pl)
DE (1) DE69105752T2 (pl)
DK (1) DK0555340T3 (pl)
ES (1) ES2067958T3 (pl)
GR (1) GR3015221T3 (pl)
HK (1) HK185496A (pl)
HU (2) HU9301182D0 (pl)
NZ (2) NZ240319A (pl)
PL (1) PL166385B1 (pl)
RU (1) RU2071468C1 (pl)
SK (1) SK281740B6 (pl)
WO (1) WO1992007824A1 (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332835A (en) * 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
US5352832A (en) * 1992-12-18 1994-10-04 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates
US5663361A (en) * 1996-08-19 1997-09-02 Schering Corporation Process for preparing intermediates to florfenicol
US6348625B1 (en) * 2000-11-10 2002-02-19 Gloria Long Anderson Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides
SI1453521T1 (sl) * 2001-12-05 2013-11-29 Teva Women's Health, Inc. Oralni kontraceptiki za preprečevanje nosečnosti in zmanjševanje predmenstrualne simptomatike
CN1649829A (zh) * 2002-03-08 2005-08-03 先灵-普劳有限公司 新型氟苯尼考类抗生素
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol
EP1776109B1 (en) * 2004-08-13 2008-12-31 Schering-Plough Ltd. Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid
BRPI0515917A (pt) 2004-09-23 2008-08-12 Schering Plough Ltd controle de parasitas em animais pelo uso de novos derivados de éter de oxima de trifluorometanossulfonanilida
MX2007006072A (es) * 2004-11-19 2007-07-11 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales mediante el uso de derivados del parasiticida 2-fenil-3-(1h-pirrol-2-il)acrilonitrilo.
PL1830885T3 (pl) * 2004-12-21 2009-04-30 Intervet Int Bv Iniekcyjna kompozycja weterynaryjna zawierająca florfenikol
EP1890547A2 (en) * 2005-06-09 2008-02-27 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives
CN1331849C (zh) * 2005-08-12 2007-08-15 中国科学院上海有机化学研究所 甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其关键中间体
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
US7518017B2 (en) 2006-02-17 2009-04-14 Idexx Laboratories Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
CA2672795A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof
US8084643B2 (en) * 2006-12-13 2011-12-27 Intervet Inc. Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs
PE20090234A1 (es) * 2007-04-27 2009-04-02 Schering Plough Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden florfenicol y ciclodextrinas
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
HUE037127T2 (hu) 2007-06-27 2018-08-28 Du Pont Állati károkozó irtására szolgáló eljárás
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
AU2008324852A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Intervet International B.V. Fast release solid formulation, preparation and use thereof
TWI401023B (zh) 2008-02-06 2013-07-11 Du Pont 中離子農藥
CA2732017A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Intervet International B.V. Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol
EP2461684A2 (en) 2009-08-05 2012-06-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Mesoionic pesticides
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
IN2012DN00838A (pl) 2009-08-05 2015-06-26 Du Pont
UA107804C2 (en) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
BRPI1002023A2 (pt) 2010-03-01 2011-10-25 Nanocore Biotecnologia S A forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas
MA34247B1 (fr) 2010-05-27 2013-05-02 Du Pont Forme cristalline du 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorométhyl) phényl] -4,5-dihydro-5-(trifluorométhyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2, 2,2-trifluoroéthyl) amino] éthyl]-1-naphtalènecarboxamide
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN102911133B (zh) * 2012-10-31 2014-07-02 绍兴民生医药有限公司 (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法
CN103980167B (zh) * 2014-04-17 2016-06-08 天津大学 一种无定形氟苯尼考及其制备方法
CN105218474B (zh) * 2015-10-22 2017-12-05 山东国邦药业股份有限公司 (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法
CN106278964B (zh) * 2016-07-31 2018-01-16 浙江润康药业有限公司 氟苯尼考的制备方法
CN109678811B (zh) * 2019-01-25 2020-12-29 湖北中牧安达药业有限公司 一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法
CN110330463B (zh) * 2019-08-02 2021-05-14 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法
CN113264892B (zh) * 2021-04-05 2022-12-20 复旦大学 一种使用微反应系统连续制备氟苯尼考关键中间体的方法
CN113185473B (zh) * 2021-06-30 2021-10-08 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法
CN113185474B (zh) * 2021-07-02 2021-11-05 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686787A (en) * 1954-08-17 x xx xx - -
US2718520A (en) * 1955-09-20 Nitrophenyl-oxazolines and processes
US2820041A (en) * 1958-01-14 Preparation of nitrophenyloxazolines
US2694071A (en) * 1954-11-09 Process for the preparation of tech
US2402198A (en) * 1944-09-06 1946-06-18 Du Pont Preparation of oxazolines
US2692897A (en) * 1952-03-01 1954-10-26 Parke Davis & Co Process for the production of acylamido diol compounds
FR1071077A (fr) * 1952-03-01 1954-08-24 Parke Davis & Co Procédé de production de delta 2-oxazolines
US2759001A (en) * 1952-03-01 1956-08-14 Parke Davis & Co Process for the production of delta2-oxazolines
US2786870A (en) * 1954-04-19 1957-03-26 Parke Davis & Co Synthesis of chloramphenicol and related acylamidodiols
DE2127776A1 (de) * 1971-06-04 1972-12-14 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Mari Verfahren zur Herstellung cyclischer Imidsäureester
HU167760B (pl) * 1972-10-20 1975-12-25
DE2732213A1 (de) * 1977-07-16 1979-01-25 Bayer Ag Derivate der cyclopropancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur herstellung von insektiziden
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
US4361557A (en) * 1980-01-28 1982-11-30 Schering Corporation 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor
US5105009A (en) * 1983-06-02 1992-04-14 Zambon S.P.A. Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives
IT1173213B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi
EP0678506A3 (en) * 1983-06-02 1996-07-24 Zambon Spa Intermediates for the preparation of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives.
US5227494A (en) * 1988-09-14 1993-07-13 Schering Corporation Process for preparing oxazoline compounds
US4876352A (en) * 1988-09-14 1989-10-24 Schering Corporation Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups
WO1990002738A1 (en) * 1988-09-14 1990-03-22 Schering Corporation Process for preparing oxazoline compounds
IT1237798B (it) * 1989-10-20 1993-06-17 Zambon Spa Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r).
US5243050A (en) * 1990-12-20 1993-09-07 North Carolina State University Alkylpyridone DE ring intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
HUT65402A (en) 1994-06-28
ES2067958T3 (es) 1995-04-01
AU8927991A (en) 1992-05-26
DK0555340T3 (da) 1995-03-06
JPH0645580B2 (ja) 1994-06-15
US5382673A (en) 1995-01-17
EP0555340A1 (en) 1993-08-18
HK185496A (en) 1996-10-11
JPH05507289A (ja) 1993-10-21
RU2071468C1 (ru) 1997-01-10
SK281740B6 (sk) 2001-07-10
NZ250394A (en) 1994-10-26
KR960008665B1 (en) 1996-06-28
ATE115123T1 (de) 1994-12-15
WO1992007824A1 (en) 1992-05-14
DE69105752T2 (de) 1995-05-11
NZ240319A (en) 1994-10-26
AU646910B2 (en) 1994-03-10
GR3015221T3 (en) 1995-05-31
CZ71093A3 (en) 1994-02-16
CA2094810A1 (en) 1992-04-26
HU9301182D0 (en) 1993-08-30
HU212617B (en) 1996-09-30
SK37793A3 (en) 1993-10-06
CZ286239B6 (cs) 2000-02-16
DE69105752D1 (de) 1995-01-19
EP0555340B1 (en) 1994-12-07
CA2094810C (en) 2002-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166385B1 (en) Method of obtaining oxazoline compound
US2821541A (en) Production of dialkyl 2, 5-diarylamino-3, 6-dihydroterephthalates
RU2273636C2 (ru) Способ непрерывного получения хлортиазолов, используемых в качестве пестицидов
AU2001287699A1 (en) Continuous process for the preparation of pesticidal chlorothiazoles
JPH0749403B2 (ja) N−アクリロイル−α−アミノ酸の提供方法
KR910002370B1 (ko) 4-니트로디페닐아민의 제조방법
RU2329253C2 (ru) Способ получения производных замещенного имидазола и промежуточные соединения, используемые в этом способе
EP0158556A1 (fr) Procédé de préparation d'acides hydroxyalkylaminoacétiques
HU189111B (en) Process for producing thiazol derivatives
JPH02233642A (ja) D(+)‐2‐(4‐アセチルフェノキシ)プロピオン酸エステル類の製造方法
SU344644A1 (ru) Способ получения 5-нитрофурфурилиденами- нооксазолидинопов
JP3213746B2 (ja) 1,3−ジアルキル−5−ヒドロキシオキシインドールおよびそのエーテル誘導体の製造法
CN87106286A (zh) 化学方法
JPH0475907B2 (pl)
JP2004161727A (ja) トリアジン誘導体の製造方法
FR2537579A1 (fr) Procede de preparation d'esters alkyliques et aryliques d'acides 2-anilino-3-pyridine-carboxyliques 3'-substitues et 2', 3'-disubstitues
FR2462427A1 (fr) Procede de preparation d'esters alkyliques et aryliques d'acides 2-anilino-3-pyridine-carboxyliques 3'-substitues et 2', 3'-disubstitues
JPH0254339B2 (pl)
WO2000018739A1 (fr) Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
JP2004155696A (ja) 光学活性2−アミノ−2−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体
FR2717475A1 (fr) Procédé de préparation d'aryltétrazoles.
JPS589106B2 (ja) フクソカンシキカゴウブツノセイホウ
MXPA97008350A (es) Un procedimiento para la preparacion deditiocarbazinato de metilo por reaccion de bromuro de metilo con el producto de reaccion dedisulfuro de carbono e hidrazina en un medioacuoso
JPH0859582A (ja) N−アルケニルカルボン酸アミドの製法