CN87106286A - 化学方法 - Google Patents

Abstract

一种生产具有下式的取代的酰胺的方法：式中R¹是一个任意取代的芳基，X¹是-O-或-S-，R²是一个任意取代的烷基，链烯基，或炔基，或者X¹R²是一个N-连结的五元含氮杂环；该方法包括：在惰性溶剂中使具有式R¹CONHCH₂CN的N-氰甲基酰胺发生卤化作用，最好是溴化作用；然后向已卤化的混合物中，或向正在发生卤化作用的混合物中，加入杂环叔胺，所加的比例是，每摩尔反应的卤素，加杂环叔胺约为1.0至2.5摩尔，最好是1.3至2.1摩尔，最后用具有式R²X¹H的醇，硫醇或胺处理所得到的季盐。

Description

本发明涉及某些取代的酰胺衍生物的制备方法，由于这些衍生物具有除草和杀真菌性能，因而是很有用的。

具有式（Ⅰ）的取代的酰胺衍生物，我们在欧洲专利说明书0059536中已叙述可用作除草剂和杀真菌剂，同时还介绍了它们的制备方法，

式中R¹是一个芳基，X¹是-O-或-S-，R²是一个任意取代的烷基、链烯基或炔基，或者X¹R²是N-连结的含氮五元杂环，如吡唑或1，2，4-三唑。上述制备方法之一包括下列反应示意图中的一系列反应：

反应示意图：

在图中第（ⅰ）步，酰氯R′COCl与氨基乙腈用通常的方法进行反应得到化合物（Ⅱ）。第（ⅱ）步中用溴的冰乙酸溶液处理化合物（Ⅱ），得到溴化衍生物（Ⅲ）。同时，溴化作用也使氰基水合成氨基甲酰基-CONH₂，这就需要以后用脱水剂处理。在第（ⅲ）步中，溴代化合物（Ⅲ）与适当的醇或硫醇、或者五元含氮杂环反应，得到氨甲酰基化合物（Ⅳ），它在第（ⅳ）步中用脱水剂处理使其转变为相应的氰基化合物（Ⅰ）。

这个反应系列的缺点是不仅需要最后的脱水步骤以恢复氰基，而且化合物（Ⅱ）在冰乙酸中进行溴化作用时产生具有高度腐蚀性的反应介质，这种介质由乙酸、乙酰溴和溴化氢的混合物组成。而且所得溴代酰胺（Ⅲ）的产率有些不稳定。按照我们在欧洲专利说明书0144177号所述，将第（ⅱ）步的过程反过来，即将溶于冰乙酸的化合物（Ⅱ）加到溴中，可使产率得到某些改善，但其它的缺点依然存在。

因此，已就溴化步骤做过一些试验，想使氰基不反应，避免生成不希望的副产物。我们在英国专利说明书2146983号中已经叙述了另一个反应示意图，其中溴化步骤（ⅱ）是在惰性溶剂、具体说是在乙酸乙酯中进行的。不过，为成功地避免氰基的水合，溴化反应必需在稀溶液中进行，而且在第（ⅱ）步中加溴和在第（ⅲ）步中加反应试剂R²X¹H（如一种醇）都要快。这些特点使得该方法不便于大规模生产，而且还发现，在这些条件下，最终产物（Ⅰ）的产率不可预料。

现在我们发现一种合成酰胺衍生物（Ⅰ）的方法，它保留了原料化合物中的氰基避免水合作用的优点，而且克服了上面最后提到的方法中的固有困难，于是它有助于满足大规模生产的需要。

按照本发明，我们提供了一种生产式（Ⅰ）的取代的酰胺衍生物的方法：

式中R¹是一个任意取代的芳基，X¹是-O-或-S-，R²是一个任意取代的烷基、链烯基或炔基，或者X¹R²是N-连结的五元含氮杂环（如吡唑或1，2，4-三唑），该方法包括以下步骤：

（a）在惰性溶剂中用卤化剂处理一种式（Ⅱ）的N-氰甲基酰胺：

（b）在卤化作用时或卤化后，向卤化混合物中加入杂环叔胺，加入的比例是：相对于每摩尔反应的卤化剂，加入约1.0至2.5摩尔的胺，结果生成式（Ⅴ）的季盐：

式中Hal代表一个卤原子，Het代表杂环基，以及

（c）用式为R²X¹H的试剂处理盐（Ⅴ）。

在上述具有式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅴ）的化合物中，任意取代的芳基R¹可以是苯基或萘基。其中可能存在的取代基的例子包括氟、氯、溴、碘、C_1-4烷氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基（如CF₃）、硝基和氰基。可以带有1至3个或更多个相同或不同的取代基。当R¹是取代的苯基时，所带的取代基最好位于3、4或5位上。当所带的取代基是亚甲二氧基或亚乙二氧基时，它最好连在苯环的3和4位上。在这样的化合物中，卤素取代基（如氯或溴）也可以位于4或5位上，或两者都有。

当R²为烷基时，它最好含有1至4个碳原子;它可以是线性的或带支链的，即甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基或叔丁基。

当R²是链烯基时，它可以含有3至5个碳原子。对于这些烷基或链烯基，合适的取代基包括卤原子，如氟、氯、溴和碘，C_1-4烷氧基，如甲氧基，或者，当R²是一个链烯基时，可以有另一个合适的C_1-4烷基取代基，如甲基。

当R²是炔基时，它可含3至5个碳原子，例如可以是炔丙基。合适的取代基包括氯、溴或碘，或C_1-4烷基，如甲基。

当X¹R²是一个N-连结的五元含氮杂环时，它可以是例如吡唑或1，2，4-三唑，但最好是吡唑。

在上述方法的（a）步中，所用的卤化剂可以是氯或溴，但最好是溴。本发明方法中也可使用其它的卤化剂，例如磺酰氯，三氯化磷等等。所用比例应是每摩尔化合物（Ⅱ）用1摩尔卤素，但不需过量。惰性溶剂是指既能溶解氰甲基酰胺原料（Ⅱ）、又能溶解卤素、但又不与卤素起反应的溶剂。适宜的溶剂包括酯类，如乙酸乙酯和乙腈，但是我们已经发现，特别适宜的溶剂是二甘醇二甲基醚（diglyme）。溶剂应是尽量无水的。在用溴进行溴化反应时，我们发现在有少量三溴化磷存在时，反应进行得更平稳。卤化作用最好在-10℃至50℃之间进行，典型的温度范围是20℃至25℃。

至于在（a）步卤化作用时或卤化后加入到卤化混合物中（作为步骤（b））的杂环叔胺，我们发现吡啶是特别有效的，但是也可以使用取代的吡啶，如甲基吡啶和乙基吡啶、或喹啉及其取代的衍生物。如上所述，对于每摩尔反应的卤素，所用杂环叔胺的比例是约1.0至2.5摩尔，较好是1.3至2.1摩尔（最好是2摩尔）;一摩尔的胺完全用于形成季盐（Ⅴ），而另一摩尔的胺用以中和卤化反应中生成的卤化氢。杂环胺可在卤化反应进行期间，或在其完成之后，加入到步骤（a）所生成的混合物中，而不必分离出式（Ⅵ）的卤化物中间体：

其实最好不要企图分离该化合物，而是直接进行步骤（b）。较好的方法是基本上将步骤（a）和（b）合并在一起，但最好是在加入杂环胺（如吡啶）以前先发生卤化反应（如溴化反应）。例如，先加入卤素总量的5～25%（如10%），然后基本上同时与其余的卤素一起加入杂环胺，加入的胺与卤素的摩尔比最好是在1.3至2.1之间，最好是2。溴和杂环胺的适宜的加料速度分别是0.01摩尔/分和0.02摩尔/分。溴和杂环胺各自所用的总加料时间是相同的，例如100分钟。这样，当首先发生囟化反应时，则在最先几分钟（如10分钟）内，单独加入溴。然后（例如在以后的90分钟里），杂环胺（如吡啶）与溴共同加入。在最后几分钟（如10分钟），单独加入杂环胺。季盐（Ⅴ）通常是稳定的物质，并且在用醇、硫醇或五元含氮杂环（根据情况而定）处理以前，将其从同时生成的叔胺氢卤化物中分离出来是有利的。这种分离过程通常以简单的水洗方法来进行，在水中叔胺的氢卤化物是可溶的，而盐（Ⅴ）是不溶的。

在最后的（c）步中，季盐（Ⅴ）与醇或硫醇或五元含氮杂环反应，可在适当的溶剂中并且可在升高的温度下进行反应;在反应试剂是低级醇，如乙醇的情况下，可使其过量以用作溶剂。反应完成以后，通过在过量水中溶解可除去溶剂和释放出的叔胺，留下不溶的、基本纯净的产物（Ⅰ）。另外，也可将反应混合物淹没于盐水和适当溶剂（如乙酸乙酯）的混合物中，分出溶剂层，然后通过例如蒸馏法除去溶剂而从中回收产物。

本方法对于生产4-氯-N-（1-氰基-1-乙氧基）甲基苯甲酰胺（Ⅶ）和它的4-溴代类似物是特别有用的。

这两种化合物都有除草和杀真菌性能，因而是很有价值的。

相对于原先的技术，本发明方法的优点是：（ⅰ）加入卤素的速度不严格，而且不必为了避免原料化合物（Ⅱ）中的氰基发生水合作用而在稀溶液中操作;（ⅱ）通过控制反应混合物的温度，可以很容易地调节卤化反应，或者合并的或基本合并的（a）和（b）两步反应的进程;该反应不是特别放热的，将温度维持在上述较好的水平上没有困难;（ⅲ）在（b）步结束时，反应介质中不含卤化氢，因而不必进一步处理即可在下批中循环使用;（ⅳ）终产物（Ⅰ）的产率始终是高的。所这些优点都特别适用于大规模的正规生产过程。

本发明通过以下实例加以说明。

例1

制备4-氯-N-（1-氰基-1-乙氧基）甲基苯甲酰胺，（a）步溴化作用

在配有搅拌器、滴液漏斗、温度计和空气冷凝器的2升4颈瓶中装入二甘醇二甲醚（1000毫升;水含量0.2%）。

在室温和搅拌下加入4-氯-N-氰甲基苯甲酰胺（250克，1.285摩尔），将混合物搅拌5分钟使之完全溶解。将所得溶液在冰-盐浴中冷至0～5℃，加入2毫升三溴化磷，然后在40分钟内滴加205.7克（1.285摩尔）的溴，同时使反应混合物的温度维持在3～5℃范围内。

将所得混合物再搅拌5分钟，在此期间温度降至2℃。

（b）步：碱的氢溴酸盐的中和及除去

将上述（a）步的溴化混合物在冰-盐浴中搅拌，在20分钟内滴加吡啶（204克，2.58摩尔），并维持混合物的温度在9±3℃范围内，将所得的液体和黄色固体的混合物进一步在5-10℃下搅拌2小时，然后过滤，以除去尽可能多的二甘醇二甲醚。将被分离的固体物质转移至原来的反应瓶内，加入冷水（800毫升），在室温下搅拌10分钟。然后将该混合物再次过滤，并用冷水（2×75毫升）洗涤，弃去洗涤液，并把固体产物尽可能抽干。固体中残留的水分用丙酮（5×150毫升）洗涤，最终产品在45℃和真空下干燥。吡啶鎓盐的产量为228克。

（c）步：乙氧基化

在配有搅拌器，温度计和回流冷凝器的1升的4颈瓶中装入无水乙醇（300毫升），室温搅拌下加入（b）步所得的干吡啶鎓盐（228克）。然后将该混合物加热至回流温度，继续搅拌、回流至盐完全溶解，再搅拌5分钟。将冷水（150毫升）和10%的分散剂溶液，如聚蓖麻醇酸甘油酯，如商品牌号“DISPERSOL    OG”（10毫升）所组成的混合物快速搅拌，同时以细流方式在15分钟时间内将上述乙醇溶液加入。

进一步搅拌30分钟后，过滤分离沉淀的标题化合物;用过量的水洗涤，尽量抽干，在50℃、真空中干燥至恒重。产品重159克。

例2

本例说明了例1所述相同的化合物的制备，但在产品分离中用了另外一种方法。

重复例1的（a）和（b）步，所用原料的量如下：

二甘醇二甲醚    6000毫升

4-氯-N-氰甲基苯甲酰胺    1167克

三溴化磷    几滴

溴    306毫升

吡啶    972毫升

将在（b）步得到的深黄色吡啶鎓盐用无水乙醇（2000毫升）处理，在氮气下搅拌得一黄色悬浮液，加热至回流温度时即转变成红色溶液。一旦完全变成溶液，即将混合物冷却30分钟。加入饱和盐水（4400毫升）和乙酸乙酯（6600毫升）搅拌混合物，静置，使分成深色的两层。分出有机层，用盐水（2×2300毫升）洗涤以除去乙醇，然后干燥（无水MgSO₄），过滤并浓缩，得一棕色固体（963克，粗品产率76%）。将该粗品用四氢化碳（每克2.5毫升）重结晶，得一米色固体，熔点102-106℃（618克，产率43%）。进一步重结晶得到熔点为112-114℃的物质，在薄层色谱中显示为一均一物质，用红外分析鉴定是标题化合物，从第一次重结晶的母液中，还可得出第二批化合物。

例3

本例说明了用改进方法制备吡啶季盐，涉及到溴和吡啶的同时加入，反应过程如下：

MW    194.5    160    79    352.5    160

上述反应所用原料的量如下：

重量（克）    摩尔数

N-氰甲基-4-氯苯甲酰胺（Ⅰ）    194.5    1.0

溴    160    1.0

吡啶    158    2.0

三溴化磷    2

二甘醇二甲醚    700

在20-25℃将N-氰甲基-4-氯苯甲酰胺（Ⅰ）溶解在二甘醇二甲醚中，并加入三溴化磷。

将溴以0.01摩尔/分的速度加入，加入溴的总时间为100分钟。吡啶的加入速度为0.02摩尔/分，加入吡啶的总时间为100分钟。在共同加入反应物的期间，用外部冰/水浴使反应混合物的温度维持在20-25℃之间。未加吡啶之前，加入溴量的10%。过滤沉淀出来的固体，用丙酮洗涤，干燥，得467.7克产品。

用水洗去副产品溴化吡啶鎓，剩下的吡啶季盐经过滤，用丙酮洗涤，干燥后，得303克吡啶季盐。

例4

本例说明了用溴化试剂-氢溴化吡啶鎓的过溴化物制备吡啶季盐，

MW    194.5    320    79    352.5    160

方法：

（a）溴化：

将N-氰甲基-4-氯苯甲酰胺（Ⅰ）（9.7克，0.05摩尔）在20℃溶解于二甘醇二甲醚（35克）中，用大约5分钟的时间加入氢溴化吡啶鎓的过溴化物（16.0克，0.05摩尔），同时用冰/水溶维持反应温度在20℃。

（b）季化

将吡啶（7.9克，0.10摩尔）在约5分钟内加入上述反应物中，并用冰/水浴维持反应温度在20-25℃之间。

过滤沉淀出来的固体，用水洗去副产物溴化吡啶鎓，再用丙酮洗，然后干燥，得到如分子式（Ⅱ）所示的吡啶季盐13.3克。

例5

本例说明用溴和过溴化吡啶的混合物作为溴化剂制备吡啶季盐的方法，反应过程如下：

MW    194.5    160/239    79    352.5    160

方法：

（a）溴化

在20℃将N-氰甲基-4-氯苯甲酰胺（Ⅰ）（9.7克，0.05摩尔）溶解在二甘醇二甲醚（35克）中。加入三溴化磷（0.1克）和溴（1.0克，0.006摩尔）以引发溴化反应。用约5分钟的时间加入过溴化吡啶（10.5克，0.044摩尔），并用冰/水浴维持反应温度在20℃。

（b）季化

将吡啶（3.95克，0.05摩尔）在约5分钟内加入上述反应物中，用冰/水浴维持反应温度在20-25℃。

过滤沉淀出来的固体，用水洗去副产副溴化吡啶鎓，再用丙酮洗，干燥后得14.3克如分子式（Ⅱ）所示的吡啶季盐。

Claims (12)

1、一种生产式(I)的取代的酰胺衍生物的方法：

式(I)中R¹为一任意取代的芳基，X¹是-O-或-S-，R²是一个任意取代的烷基、链烯基或炔基，或者X¹R²是N-连结的五元含氮杂环，该方法包括：(a)在惰性溶剂中，用卤化剂处理式(Ⅱ)的N-氰甲酰胺，

(b)向已卤化的混合物中或正在发生卤化反应的混合物中加入杂环叔胺，对于每摩尔反应的卤化剂，加入1.0至2.5摩尔，最好是1.3至2.1摩尔的胺，生成式(V)的季盐，

在(V)中Hal代表一个卤原子，Het代表杂环基，和(c)，用式R²X¹H的试剂处理盐(V)。

2、一种如权利要求1中所述的方法，其中式（Ⅰ）中R¹是可被一个或多个氟、氯、溴、碘、C_1-4烷氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷硫基、C_1-4的卤代烷基（例如CF₃）、硝基和氰基的任意取代的苯基或萘基;R²是含有1-4个碳原子的烷基，或者是各含有3至5个碳原子的链烯基或炔基，这些烷基、链烯基或炔基可被1个或多个卤原子、C_1-4的烷氧基所取代，当R²是链烯基或炔基时，可以被C_1-4的烷基取代;X¹是-O-或-S-，或者X¹R²一起表示一个N-连结的五元含氮杂环，该杂环是一个任意取代的吡唑或1，2，4-三唑基。

3、一种如权利要求1和2中所述的方法，其中步骤（a）中用的囟素是氯或溴。

4、一种如权利要求3中所述的方法，其中所用化合物的比例是对每一摩尔化合物（Ⅱ）用1摩尔卤素，对每一摩尔卤素用2摩尔的杂环胺。

5、一种上述权利要求之一所述的方法，其中的惰性溶剂是乙酸乙酯，乙腈或二甘醇二甲醚。

6、一种上述权利要求之一所述的方法，其中，步骤（a）中使用的卤素是溴，其中有少量的三溴化磷存在。

7、一种上述权利要求之一所述的方法，其中，步骤（b）中所用的杂环叔胺是吡啶或取代的吡啶，例如3-甲基吡啶，或喹啉或取代的喹啉。

8、一种权利要求7中所述的方法，其中的杂环叔胺是吡啶。

9、一种上述权利要求之一所述的方法，其中，卤化过程（a）中首先有几分钟的引发时间，然后，开始加入杂环胺（b）步），因此，胺和卤素的添加同时进行，卤素加毕，用同样的几分钟时间单独加胺。

10、一种如上述权利要求之一所述的方法，其中，用离析和分出的盐（Ⅴ）和在溶剂中与试剂R²X¹H反应来完成步骤（c）。

11、用上述权利要求之一的方法制备化合物4-氯-N-（1-氰-1-乙氧基）甲基-苯甲酰胺。

12、用上述权利要求之一的方法制备化合物4-溴-N-（1-氰-1-乙氧基）甲基-苯甲酰胺。