MXPA03000170A - Combinaciones de un inhibidor de recaptacion de serotonina selectivo y agentes estrogenicos. - Google Patents

Combinaciones de un inhibidor de recaptacion de serotonina selectivo y agentes estrogenicos.

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MXPA03000170A
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Abstract

Esta invencion comprende metodos para tratar depresion, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), bochornos, depresion post parto, sindrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de tension postraumatica, fobia social, trastornos, de comportamiento negativo, trastornos de control de impulso, trastorno de personalidad limitrofe, trastorno de fatiga cronica, eyaculacion precoz, dolor, trastornos de deficit de atencion, con y sin hiperactividad, sindrome de Gilles de la Tourette, bulimia nerviosa, o sindrome de Shy Drager el cual comprende la administracion de un inhibidor de recaptacion de serotonina selectivo y un compuesto de la formula (I) o (II) :en donde z es una porcion seleccionada del grupo de: en donde R1 se selecciona de H, OH o esteres de C1-C12 o alquil eteres de C1-C12 de los mismos, benciloxi o halogeno; o eteres halogenados de C1-C4 los cuales incluyen trifluorometil eter y triclorometil eter; R2, R3, R4, R5 y R6 son H, OH, o esteres de C1-C12 o alquil eteres de C1-C12 de los mismos, halogenos, o eteres halogenados de C1-C4, ciano, alquilo de C1-C6 o trifluorometilo, con la condicion de que cuando R1 es H, R2 no es OH; Y es como se define; o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.

Description

COMBINACIONES DE UN INHIBIDOR DE RECAPTACION DE SEROTONINA SELECTIVA Y AGENTES ESTROQENICOS Descripción de la Invención Esta invención se relaciona a métodoe para usar compuestos de indol substituidos en la combinación con un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo (SSRI) para el tratamiento, prevención, inhibición o alivio de depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , bochornos, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, fobia social, trastornos de comportamiento negativo, trastornos de control de impulso, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, trastorno de tensión postraumática, trastornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, síndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome de Shy Drager y composiciones farmacéuticas relacionadas y equipos . Antecedes de la Invención La Patente Europea 0 802 183 Al y la Patente de los Estados Unidos No. 5,780,497 describen compuestos de indol substituidos de las fórmulas posteriores: Rßfi 144556 así como también su uso como agentes estrogénicos, los cuales incluyen el tratamiento de pérdida ósea, enfermedad cardiovacular, enfermedades asociadas con o que resultan de la proliferación o desarrollo anormal de tejidos endometriales o similares a endometriales, y estados de enfermedad o síndromes asociados con deficiencia de estrógenos. La Patente Europea 0 802 184 Al, publicada el 22 de Octubre de 1997, describe usos comparables para compuestos de indol substituidos de las fórmulas posteriores. se describen compuestos de indol análogos que tienen las estructuras generales: en la Patente de los Estados Unidoe No. 5,880,137 (Miller et al . ) Filipponi P et al: Cyclical clodronate is effective in preventing postmenopausal bone loss: A comparative study with transcutaneous hormone replacement therapy. J. Bone Min Res 10:697-703, 1995. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención comprende métodos para tratar, prevenir, aliviar o inhibir la depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , bochornos, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, traetorno de teneión postraumática, fobias socialee, trastornoe de comportamiento negativo, trastornos de control de impulsos, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, trastornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, síndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome de Shy Drager en un mamífero, preferentemente en un humano, los métodos comprenden administrar a un mamífero en necesidad de la misma una combinación efectiva farmacéuticamente de: a) una cantidad efectiva farmacéuticamente de un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo (SSRI) o una sal efectiva farmacéuticamente del mismo; y b) una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto indol substituido de las fórmulas I o II, posteriores en donde Z es una porción seleccionada del grupo de *(CH2)n == (CHz)n Y ; en donde : Ri se selecciona de H, OH o esteres de C1-C12 (cadena lineal o ramificada) o alquil éteres de C1-C12 (cadena lineal o ramificada o cíclica) de los mismos, benciloxi, o halógenos; o éteres halogenados de Cj.-C4 que incluyen trifluorometíl éter y triclorometil éter. R2- R . s y R-e se seleccionan independientemente de H, OH, o éeteree de C1-C12 (cadena lineal o ramificada) o alquil éteres de C1-C12 (de cadena lineal o ramificada o cíclica) de los mismoe, halógenoe, o éteres halogenados de C1-C los cuales incluyen trifluorometil éter y triclorometil éter., ciano, alquilo de Ci-Cs (de cadena lineal o ramificada) , o trifluorometilo, con la condición de que cuando Rx es" H, R2 no es OH; R4 se selecciona de H, OH o los esteres de C?-C12 (cadena lineal o ramificada) o alquil éteres de C1-C12 (cadena lineal o ramificada o cíclica) de los mismos, benciloxi, halógenos, o éteres halogenados de C1-C4 los cuales incluyen trifluorometil éter y triclorometil éter, ciano, alquilo de C?-C6 (cadena lineal o ramificada) o trifluorometilo; X se selecciona de H, alquilo de C?-C6, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; n ee 1, 2 ó 3; Y se selecciona de la porción \ en donde R7 y R8 se eeleccionan independientemente del grupo de H, alquilo de Cj-C6 o fenilo opcionalmente substituido por CN, alquilo de Cx-Cß (cadena lineal o ramificada) , alcoxi de C?-C6 (cadena lineal o ramificada) , halógeno, -OH, -CF3/ o -OCF3 ; o R7 y Re se combinan por - (CH2)P- en donde p es un entero de 2 a 6, para así formar un anillo, el anillo que está opcionalmente eubetituido por hasta tres substituyentee seleccionados del grupo de hidróxilo, halo, alquilo de C?-C4, trihalometilo, álcoxi de C?-C , trihalometoxi, alquiltio de C?-C4, alquilsulfinilo de C?-C4, alquilsulfonilo de C?-C4, hidroxialquilo (Cx-C4) , -C02H, -CN, -CONHalquilo (CL-C4) , -NH2, -alquilamino de C?-C4, dialquil (C1-C4) amino, NHS02alquilo (Ci-C , -NHCOalquilo (C?-C4) y -N02 ; b) un heterociclo de cinco miembros, eaturado, insaturado o parcialmente insaturado el cual contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH- , -N (alquilo de Ci-C4)-, -N=, y - S(0)m-, en donde m es un entero de 0-2, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo el cual consiste de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C?-C4/ trihalometilo, alcoxi de C3.-C4, trihalometoxi , aciloxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, hidroxialquilo (C1-C4) , -C02H-, -CN-, -CONHR, -NH2-, alquilamino de C1-C4, dialquil (Ci-C amino, -NHS02R?-, -NHCORi-, -CONHalquilo (C1-C4), NHS02alquilo (C1-C4) , -NHCOalquilo (d-O ; -N02, y fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C?-C4) ; c) un heterociclo de seis miembros, saturado, insaturado o parcialmente insaturado el cual contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH- , -N (alquilo de C?-C4)-, -N=j y -S(0)m-, en donde m es un entero de 0-2, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo el cual consiste de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C1-C4, trihalometilo, alcoxi de C1-C4, trihalometoxi, aciloxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, hidroxialquílo (C1-C4) , -C02H-, -CN-, -CONHRi, -NH2-, alquilamino de d-C4, dialquil (Ci-C4)amino, -NHS02R?-, -NHCORi-, -CONHalquilo (C1-C4) , NHS02alquilo (C1-C4) , -NHCOalquilo (C1-C4) ; -N02, y fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C?-C4) ; d) un heterociclo de siete miembros, saturado, msaturado o parcialmente insaturado el cual contiene haeta dos heteroátomoe eeleccionadoe del grupo que consiste de -O-, -NH- , -N (alquilo de C?-C4)-, -N=, y -S(0)m-, en donde m ee un entero de 0-2, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo el cual consiete de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C?-C4, trihalometilo, alcoxi de d-C4, trihalometoxi, aciloxi de C?-C , alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, hidroxialquilo (C1-C4) , -C02H-, -CN-, -CONHRi, -NH2-, alquilamino de C?-C4, dialquil (d-C4) amino, -NHS02R?-, -NHCORi-, -CONHalquilo (C1-C4) , NHS02alquilo (d-d) , -NHCOalquilo (d-C4) ; -N02, y fenilo opcionalmente subetituido con 1-3 alquilo (C1-C4) ; o e) un heterociclo bicíclico el cual contiene de 6 a 12 átomos de carbono ya sea en puente o fueionado y el cual contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N (alquilo de C1-C4)-, y -S(0)m-, en donde m es un entero de 0-2, opcionalmente substituido con 1-3 subetituyentee seleccionados independientemente del grupo el cual consiete de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C?-C4, trihalometilo, alcoxi de C?-C4, trihalometoxi, aciloxi de C?-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquileulfonilo de d-d, hidroxialquilo (C1-C4) , -C02H-, - CN-, -CONHRi, -NH2-, alquilamino de C1-C4, dialquil (Cx- C4)amino, -NHS02R?-, -NHCORi-, -CONHalquilo (C1-C4) , NH?02alquilo (C1-C4) , -NHCOalquilo (C1-C4) ; -N02", y fenilo opcionalmente eubetituido con 1-3 alquilo (d-C4) ; y las sales aceptables farmacéuticamente de los miemos. Loe compueetoe indol eubetituidos más preferidoe de esta invención eon aquellos que tienen lae estructuras generales I ó II, anteriores, en donde: Ri se selecciona de H, OH o esteres de C1-C12 o alquil éteres de los mismos, benciloxi, o halógeno; R2, R3, R; y Re se seleccionan independientemente de H, OH, o esteres de C3.-C12 o alquil éteres de los mismos, halógeno, ciano, alquilo de C?-C3, o trihalometilo, preferentemente trifluorometilo, con la condición de que cuando Ri es H, R2 no es OH; R4 se selecciona de H, OH o los ésteree de C1-C12 o alquil éteres de los mismos, benciloxi, halógeno, ciano, alquilo de d-C6 o trihalometilo; X se selecciona de H, alquilo de C?-C6, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; Y es la porción R7 y Re se eeleccionan independientemente de H, alquilo de C?-C6 o combinado por -(CH2)P-, en donde p es un entero de 2 a 6, para así formar un anillo, el anillo que eetá opcionalmente eubstituido por haeta tree substituyentes seleccionadoe del grupo de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de Ci- , trihalometilo, alcoxi de C?-C4, trihalometoxi, alquiltio de C?-C4, alquilsulfinilo de Ci- C4, alquilsulfonilo de C?-C4, hidroxialquilo (Ci-d) , C02H, -CN, -CONHalquilo (C_.-C4) , -NH2, -alquilamino de Ci- C4, dialquil (C1-C4) amino, -NH?02alquilo (d-C4) , NHCOalquilo (C1-C4) y -N02 ; Y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . Los anillos formados por R7 y R8 concatenados, mencionados anteriormente, pueden incluir, pero no se limitan a anillos, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenamina, o heptametilenamina . Los compuestos de indol substituidos más preferidos de la presente invención eon aquellos que tienen las fórmulas estructurales I ó II, anteriores, en donde Ri es OH; R2-Re son como se define anteriormente; X se selecciona del grupo de Cl, N02, CN, CF3 o CH3; y Y es la porción y R7 y Rß están concatenados entre ei como -(CH2)r-, en donde r es un entero de 4 a 6 , para formar un anillo opcionalmente substituido por hasta tree substituyentee seleccionados del grupo de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C1-C4, trihalometilo, alcoxi de d-d, trihalometoxi, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C?-C4, alquilsulfonilo de C_,-C4, hidroxialquilo (C1-C4) , -C02H, -CN, -CONHalquilo (C?-C4) , -NH2, -alquilamino de C1-C4, dialquil (Cl-C4)amino, -NHS02alquilo (C1-C4) , -NHCOalquilo (C1-C4) y -N02 ; y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad de esta invención, cuando R7 y R8 están concatenados entre si como -(CH2)P-, en donde p es un entero de 2 a 6, preferentemente 4 a 6, el anillo así formado está opcionalmente substituido con 1-3 eubetituyentes seleccionados del grupo el cual contiene alquilo de C?-C3, trifluorometilo, halógeno, hidrógeno, fenilo, nitro, CN. La invención incluye esteres de sulfato, sulfamatos y sulfato de grupos fenólicos de los Índoles subetituidos . Los sulfatos pueden ser fácilmente preparadoe por la reacción de los compuestos fenólicos libres con trióxido de azufre en complejo con una amina tal como piridina, trimetilamina, trietilamina, etc. Los sulfamatos pueden ser preparados por tratar el compuesto fenólíco libre con el amino o alquilamino o dialquilamino deseado cloruro de sulfamilo en la presencia de una base adecuada tal como piridina. Pueden ser preparados los esteres de sulfato por reacción del fenol libre con el cloruro de alcansulfonilo deseado en la presencia de una base adecuada tal como piridina. Adicionalmente, esta invención incluye compuestos que contienen fosfatos en e fenol así como también fosfatos de dialquilo. Pueden ser preparados los fosfatos por reacción del fenol con el clorofosfato apropiado. Pueden eer hidrolizados los dialquilfosfatos para producir los fosfatos libres. Los fosfinatos son también reclamados donde se reacciona el fenol con el cloruro dialquilfosfónico deseado para producir el dialquilfosfinato deseado del fenol . La invención incluye formas de eales aceptables del indol substituido formado a partir de la reacción de adición con cualesquiera ácidos inorgánicos u orgánicoe. Loe ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico útiles así como también ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ftálico, ácido euccínico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido bencensulfónico son útiles. Se conoce que los compuestos que poseen un nitrógeno básico pueden ser formados en complejos con muchos ácidos diferentes (tanto próticos y no próticos) y usualmente se prefiere administrar un compuesto de esta invención en la forma de una sal de adición de ácido. Adicionalmente, esta invención incluye sales de amonio cuaternarias de los compuestos de la presente. Estae pueden eer preparadas por reaccionar las aminas nucleofílicas de la cadena lateral con un agente alquilante reactivo adecuadamente tal como haluro de alquilo o haluro de bencilo. La presente invención incluye métodos para tratar dolor usando combinaciones descritas en la presente. El dolor en eetos casos incluye, pero no se limita a, dolor neuropático, dolor crónico, dolor mueculoeequelético, dolores de cáncer, fibromialgia, dolor sicogénico, dolor neurogénico, neuralgias faciales y dolor asociado con herpes zoster. Eetoe métodos cada uno comprenden administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un agente SSRI y una cantidad efectiva farmacéuticamente de uno de los índoles substituidos enseñados en la presente, o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de estos agentes. Estas administraciones pueden ser terapéuticas o profilácticas. Entre los compuestos indol subetituidoe preferidos para uso en estos métodos son 1- [4- (2 -azepan-1-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi- fenil) -3 -metil-lH-indol-5-ol , también conocido como T?E-424, y 2 - (4 -hidroxi-fenil ) -3 -metil- 1 - (4 - (2 -píperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol , también conocido como ERA-923. Los agentes S?RI útiles con los presentes métodos de tratamiento incluyen, pero no se limitan a, venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, o fluvoxamina o una sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. La presente invención incluye métodos que utilizan junto con un compuesto ?SRI un primero subconjunto o subgrupo de compuestos de indol substituidos de las fórmulas III o IV, posteriores : m (IV) en donde los substituyentes variables incluyen Ri, R2í R3. R R5, Re, n, X, y Y son como se define anteriormente, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos . Los compuestoe de indol eubetituidos más preferidos de este primer subconjunto de compueetos son aquellos los cualee tienen las estructuras generales III o IV, anteriores, en donde : Ri se selecciona de H, OH o esteres de C?-Cx2 o alquil éteres de los mismoe, bencíloxi, o halógeno; R2, R3, R5 y R-6 se eeleccionan independientemente de H, OH, o esteres de C1-C12 o alquil éteres de los mismos, halógeno, ciano, alquilo de C?-Ce o trihalometilo, preferentemente trifluorometilo, con la condición de que cuando Ri es H, R no es OH; R4 se selecciona de H, OH o los ésteree de C1-C12 o alquil éteres de los mismoe, benciloxi, halógeno, ciano, alquilo de d-C6 trihalometilo; X se selecciona de H, alquilo de C_-C6, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; Y es la porción R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-C6 o combinado por -(CH2)P-, en donde p es un entero de 2 a 6, para así formar un anillo, el anillo que está opcionalmente substituido por haeta tree eubstituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, hidrdxilo, halo, alguilo de C?-C4, trihalometilo, alcoxi de C?-C4, trihalometoxi, alquiltio de Ci-d, alquilsulfinilo de Ci-d, alquilsulfonilo de d-C4, hidroxialquilo (C?-C4) , -C02H, -CN, -CONHalquilo (C?-C4), -NH2, -alquilamino de C?-C4, dialquil (Cl-C4)amino, -NHS02alquilo (C?-C4) , -NHCOalquilo (C?-C4) y -N02 ; Y las salee aceptablee farmacéuticamente de los mismos . Los anillos formados por R7 y R8 concatenadoe , mencionados anteriormente, pueden incluir, pero no se limitan a anillos, azipdina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenamina, o heptametilenamina . Los compuestoe de indol substituidoe máe preferidos de este primer subconjunto de los compuestoe son aquellos los cuales tienen las fórmulas estructurales I ó II, anteriores, en donde Ri es OH; R2- 6 son como se define anteriormente; X se selecciona del grupo de Cl, N02, CN, CF3 o CH3 ; y Y es la porción y R7 y RB eetán concatenados entre si como -(CH2)r-, en donde r es un entero de 4 a 6, para formar un anillo opcionalmente substituido por hasta tres substituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C?-C4/ trihalometilo, alcoxi de C?-C4, trihalometoxi, alquiltio de C?-C4, alquilsulfinilo de d-C4, alquilsulfonilo de d-C4, hidroxialquílo (C?-C4) , -CÓ2H, -CN, -CONHalquilo (C?-C4) , -NH2, -alquilamino de d-d, dialquil (Cl -C4) amino, -NHS02alquilo (C?-C4) , -NHCOalquilo (C?-C4) y -N02; y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad de este primer subconjunto de compuestos, cuando R7 y R8 están concatenadoe entre si como - (CH2)P-, en donde p ee un entero de 2 a 6 , preferentemente 4 a 6, eJ anillo así formado eetá opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados del grupo el cual contiene alquilo de C?-C3/ trifluorometilo, halógeno, hidrógeno, fenilo, nitro, CN. Entre loe compuestos preferidos de este primer subconjunto de los indolee eubetituidos están loe eiguientes: 5-benciloxi-2- (4-etoxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol; 5-benciloxi-2-fenil-3-metil-l- [4- (2 -azepan-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol; 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-f nil) -3-metil-l- [4- (2- azepan-1-il-etoxi) -bencil] - ÍH- indol; 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-diisopropilamino-1-il-etoxi) -bencil] -ÍH- indol; 5 -benciloxi - 2 - (4 -benciloxi - f enil ) - 3 -metil - l - [4 - (2 -butil -metilammo- 1 - il -etoxi ) -bencil] - ÍH- indol ; 5-bencilox?-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- {4-dimetilamino) etoxi] -bencil} -ÍH- indol ; 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- {4- [2 - (2 -metil -piperidin- 1-il) -etoxi] -bencil} -ÍH-indol ; 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3 -metil-1- {4- [2- (3 -metil -piperidin- 1-il) -etoxi] -bencil } -ÍH- indol ,- 5-benciloxi-2 - (4-benciloxi-fenil) -3 -metil-1- {4- [2- (4-metil-piperidin-l-il) -etoxi] -bencil } -lH-indol ; 5-benciloxi-2- (4 -benciloxi-fenil) -3 -metil-1- {4- [2- ( (cis) -2 , 6 -dimetil -piperidin- 1-il) -etoxi] -bencil } -ÍH- indol ; 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil ) -3 -metil-1- {4- [2-(1,3, 3 -trimetil -6 -azabiciclo [3.2.1]oct-6-il) -etoxi] -bencil} -ÍH- indol; (ÍS, 4R) -5-benciloxi-2- (4-bencíloxi-fenil) -3-metil-{4- [2- (2- (2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il) -etoxi) -bencil }- 1H-indol ; 5-benciloxi-2- (4-fluorofenil) -3-metil-l- [4- (2-azepan-l-il) -etoxi] -bencil] -lH-indol; 5-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -3-metil-l- [4- (2- p?peridin-1-?l-etox?) -bencil] -lH-indol; 5-benciloxi-2- (4-cloro-f enil) -3-met?l-l- [4- (2-p?peridin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol; 5-benc?lox?-2- [3 , 4 -metilendioxi-f enil] -3-metil-l- [4- (2-p?per?din-l-il-etoxi) -bencil] -lH-mdol; 5-benciloxi-2- [4- isopropoxi -f enil] -3-met?l-l- [4- (2-p?per?dm-1-il-etoxi) -bencil] -lH-mdol; 5-benciloxi-2- [4 -metil-f enil] -3-metil-l- [4- (2-piper?dm-1-?l-etoxi) -bencil] -lH-indol; 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -5-benciloxi-2 - (3 -benciloxi -fenil) -3 -metil-lH-mdol ; 5-benciloxi-2- (4-bencilox?-3-fluoro-fenil) -3-metil-1- [4- (2-p?pepdin-l-?l-etox?) -bencil] -lH-indol; 5-benc?loxi-2- (4 -benciloxi-3 -fluoro-fen l) -3-met?l-1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -lH-mdol; 5-benc?lox?-2- (3 -metoxi-fen?l-1- [4- ( -piper?dm-1-il-etoxi) -bencil] -3 -metil-lH-mdol ; 5-benc?loxi-3 -metil-1- [4- (2-p?peridin-l-?l-etoxi) -bencil] -2- (4-tr?fluoro-metoxi-fenil) -lH-mdol; (2- {4- (5 -benciloxi -2- (4-benc?loxi-fenil) -3-metil— mdol- ilmetil] -fenoxi } -etil) -ciclohexil -amina ; 5-benciloxi-2- (4-benc?lox?-feml) -3 -met?l-1- {4-metilpiperazm-1-il) -etoxi] -bencil } -lH-indol ; 1- [4- (2-azepan-l-il-etox?) bencil] -5-benc?loxi-2- (3- metoxi -fenil) -3-metil-lH-indol ; 4- {3-metil-l- [4- (2 -piperidin-1-il -etoxi) -bencil] -ÍH- indol ; 4- {3 -metil-1- [4- (2 -piperidin- 1 -il -etoxi) -bencil] -lH-indol-2-il}-fenol; 3-metil-2-fenil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol; 4- {5-metoxi-3-metil-l- {4- [2 -piperidin-1-il-etoxi] -bencil }-lH- indol -2-il} -fenol; 2- (4 -metoxi -fenil) -3-metil-l- (4- [2- (piperidin- 1-il) -etoxi] -bencil } -lH-indol-5-ol ; 5-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol; 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -5-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -3-metil-lH-indol ; 2- (4-etoxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2 -piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-etoxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol; 4- {5-fluoro-3 -metil-1- [4- (2 -piperidin- 1-il -etoxi) -bencil] -lH-indol-2-il} -fenol ; 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -3 -metil-2-fenil-lH-indol-5-ol; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2 -pirrolidin-1- il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi- fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol; 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi- fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol; 1- [4- (2-azocan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-dimetíl-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-dietil-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 1- [4- (2-dipropilamino-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol ; 1- [4- (2-dibutil-amino-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol ; 1- [4- (2-diisopropilamino-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi- fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol ; l-{4- [2- (butilmetil-amino) -etoxi] -bencil}-2- (4-hidroxi-fenil) -3 -metil-lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- {4- [2- (2-metil-piperidin-1-il) -etoxi] -bencil } -lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- {4- [2- (3-metil-piperidin-1-il) -etoxi] -bencil} -lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -3 -metil-1- (4 - [2- (4-metil- piperidin-1-il) -etoxi] -bencil } -lH-indol-5-ol ; l-{4- [2- (3 , 3-dimetil-piperidin-l-il) -etoxi] -bencil}-2- (4-hidroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol ; l-{4- [2- ( (cis) - 2 , 6 -dimetiIpiperidin- 1-il) -etoxi] -bencil}-2- (4-hidroxi-fenil) -3 -metil-lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -l-{4- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -etoxi] -bencil} -3-metil-lH-indol-5-ol ; (ÍS, 4R)-l-{4-[2- (2-aza-biciclo[2.2.1] hept -2-il) etoxi] -bencil } -2- (4 -hidroxi -fenil) -metil-lH-indol-5-ol ; 2- (4-hídroxi-fenil) -3 -metil-1- {4 - [2- (1,3,3-trimetil -6 -azabiciclo [3.2.1] -oct-6-il) -etoxi] -bencil } -1H-indol-5-ol ; 2- (4-fluoro-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il) -etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-fluoro-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol; 2- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 2 -benzo [1,3] dioxo-5-il-3 -metil-1- [4- (2 -piperidin- 1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 2- (4 - isopropoxi -fenil ) -3-metil-l- [4- (2 -piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-isopropoxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol; 2- (4-ciclopen?lox?-fenil) -3-metil-l- [4- (2-pipepdin- 1-il -etoxi) bencil] -lH-mdol-5-ol ; 3-met?l-l- [4- (2-piperidin-l-il-etox?) -bencil] -2- (4-tpfluorometilfenil) -lH-indol-5-ol ; 3-metil-l- [4- (2 -p?peridm-1-?l-etox?- ) bencil] -2-p-tolil-lH-ind?l-5-ol; 2- (4-cloro-fenil) -3-metil-l- [4- (2-p?pepdm-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 2- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-íl-etoxi) -bencil] -lH-mdol-5-ol ; 2- (3-h?droxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-p?peridin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 1- [4- (2-azepan-l-?l-etoxi) -bencil] -2- (3-hidroxi-fem ) -3-metil-lH-indol-5-ol ; 2- (3-fluoro-4-hidroxi-fen?l) -3-met?l-l- [4- (2-piperidin-1-?l-etox?) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 2- (3-fluoro-4-h?drox?-fen?l) -3-met?l-l- [4- (azepan-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 2- (3-metoxi-fenil) -3-met?l-l- [4- (2-p?pepdm-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 3-metil-l- [4- (2-p?peridm-l-?l-etoxi) -bencil] -2- (4-trifluorometoxi -fenil) -lH-mdol-5-ol ; 3-cloro-2- (4-hidrox?-fenil ) -1- [4- (2 -pirrolidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 3-cloro-2- (4-h?droxi-fenil) -1- [4- (2-p?per?din-l-il-etoxi) -benc l] -lH-mdol-5-ol ; 3-cloro-2- (4-hidrox?-fen?l) -1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -lH-mdol-5-ol ; 3-cloro-2- (4-h?drox?-2-met?l-fenil) -1- [4- (2-p?per?dm-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-etil-l- [4- (2 -piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 5-hidroxi-2- (4-h?droxi-fen?l) -1- [4- (2 -piperidin-1-íl-etoxi) -bencil] -lH-indol-3 -carbonitrilo; 1- [4- (2-azepan-l-?l-etoxi) -bencil] -5-hidrox?-2- (4-hidroxi-fenil) - ÍH- indol -3 -carbonitrilo; 5-bencilox?-2- (4-benc?loxi-f enil) -3-cloro-l- [4- (2-p?per?dm-1-il-etoxi) -bencil] -lH-mdol; 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-f enil) -3-cloro-l- [4- (2-azepan-1-il-etox?) -bencil] -IH-indol; 5-benciloxi-2 - (2 -metil-4-benc?loxi-f enil) -3-cloro-1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-mdol; 5-benciloxi-2- (4-benc?lox?-f enil) -3-etil-l- [4- (2-p?peridin-1-il-etox?) -bencil] -lH-indol; 5-benc?loxi-2- (4-bencilox?-f enil) -3-c?ano-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol; 5-bencilox?-2- (4-benc?loxi-f enil) -3-ciano-l- [4- (2-azepan-1-il-etox?) -bencil] -lH-indol; dipropionato de 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol ; Dipivalato de 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4 -hidroxi -fenil) -3 -metil -ÍH- indol -5 -ol ; 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -1- [4- (3-piperidin-1-il-propoxi) bencil] -3-metil-lH-indol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- {4- [3- (piperidin-1-il) -propoxi] -bencil} -lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -1- [3-metoxi-4- (2 -piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -3 -metil-lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -1- [3-metoxi-4- (2 -azepan-1-il-etoxi) -bencil] -3 -metil-lH-indol-5-ol ; 5-benciloxi-2- (4 -benciloxi-fenil) -3-metil-l- [3-metoxi -4- (2 -piperidin- 1-il -etoxi ) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- [2-metoxi-4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2 -piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol ; o las eales aceptables farmacéuticamente de los mismos . Los compuestos de este primer subconjunto o subgrupo pueden ser producidos por los métodos descritoe en EP 0802183 Al, publicada el 22 de Octubre de 1997, y la Patente de los Estados Unidos NO. 5,780,497, la materia objeto de la cual se incorpora en la presente para referencia, o por otros métodoe conocidos en la técnica.
Pueden ser producidas y usadae las ariloxi-alquil-dialquilaminas o aminas ariloxi-alquil-cíclicas útiles como intermediarios en la producción de los compuestos anteriores y como se deecribe en la solicitud WO 99/19293, publicada el 22 de Abril de 1999, la materia objeto de la cual se incorpora también en la presente para referencia. Un eegundo eubconjunto o eubgrupo de compueetos indol substituidoe útilee con eeta invención incluye aquellos de las fórmulas (V) o (VI) posteriores: (V) (VI) en donde los substituyentes variables los cuales incluyen R1# R , R3, R , R5 , R6 , n, x y Y son como se define anteriormente, o una sal aceptable f rmacéuticamente de los mismos . Entre los compuestos indol substituidos preferidos de este segundo subconjunto o subgrupo son los siguientes: (E) -N,N-dietil-3-{4- [5-hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil) -3 -metil -indol -1-ilmetil] -fenil} -acrilamida; 1 (E) -N-tert-butil-3-{4- [5 -hidroxi -2- (4 -hidroxifenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenil } -acrilamida; (E) -pirrolidino-3- {4- [5-hidroxi-2- (4-hidroxi-feníl) -3 -metil -indol -1-ilmetil] -fenil } -acrilamida; (E) -N-,N-dimetil-3-{4- [5-hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenil} -acrilamida ; (E) -N-,N-dibutil-3-{4- [5 -hidroxi -2- (4 -hidroxifenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenil } -acrilamida; (E) -N-butil, N'-metil-3-{4- [5-hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenil } -acrilamida; (E) -morfolinino-3- {4- [5 -hidroxi -2 - (4 -hidroxifenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenil } -acrilamida; (E) -3- {4- [5-hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil) - 3 -metiJ -indol- 1-ilmetil] -fenil} -acrilamida; (E) -N, metil-3 -{4- [5 -hidroxi -2 - (4 -hidroxi -fenil) -3-metil-indol-1-ilmetil] -fenil} -acrilamida; (E) -N-,N-dibutil-3-{4- [5-hidroxi-2 - (4-fluoro-fenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenil } -acrilamida; (E) -N-butil, N'-metil-3-{4- [5-hidroxi-2 - (4-fluoro-fenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenil } -acrilamida; así como también las sales y esteres aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Los compuestos de este segundo subconjunto o subgrupo de compuestos indol substituidos pueden ser producidos por los métodos descritoe en EP 0 802 184 Al, publicada el 22 de Octubre de 1997, la cual ee incorpora en la presente para referencia, o por otros métodos conocidos en la técnica. Un tercer subgrupo de compuestos indol substituidos útiles con la presente invención incluyen aquellos de las fórmulas VII y VIII : (vp) ( DD en donde n es 1, 2 ó 3 y los substituyentes variablee que incluyen Rl t R2 , R3 , R4, R5, Rs, n, X y Y son como se define anteriormente, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismoe Entre loe compueetoe preferidoe de este tercer subconjunto de Índoles eubstituidos están: 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (3 -N, N-dimetil-1- il-prop-1-inil) -bencil] -lH-indol-5-ol ; 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (3 -piperidin-1-il-prop-1-inil) -bencil] -lH-indol-5-ol ; y 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (3-pirrolidin-l- il-prop-1-inil) -bencil] -lH-indol-5-ol ; o sales o esteres aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestoe de este tercer eubconjunto o subgrupo de compuestos de indol substituidoe pueden ser producidos por los métodos descritos en la Patente de los Eetados Unidos No. 5,880,137 (Miller et al.) la cual se incorpora en la presente para referencia, o por otroe métodos conocidos en la técnica. Dentro de cada uno del primer, segundo y tercer subconjuntos de compuestos indol subetituidos de esta invención están subdivisiones adicionales de compuestos indol substituidos más preferidos los cualee tienen las estructuras generales I a VII, anteriores, en donde: Ri se selecciona de H, OH o esteres de C1-C12 o alquil éteres de loe mismos, o halógeno; R2í R3, R4, R5 y Re se seleccionan independientemente de H, OH, o esteres de C?-C?2 o alquil éteres de los mismos, halógeno, ciano, alquilo de C?-C6 o trihalometilo, preferentemente trifluorometilo, con la condición de que cuando R ee H, R2 no ee OH; X se selecciona de H, alquilo de C?-C6, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; Y es la porción 0 R7 y R8 se eeleccionan independientemente de H, alquilo de C?-C6 o combinado por -(CH2)P-, en donde p es un entero de 2 a 6, para así formar un anillo, el anillo que eetá opcionalmente substituido por hasta tres substituyentes - -. seleccionados del grupo de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C1-C4, trihalometilo, alcoxi de d-d, trihalometoxi, alquiltio de C?-C4/ alquilsulfinilo de Ci- d, alquilsulfonilo de Ci-d, hidroxialquilo (Ci-d) , C02H, -CN, -CONHalquilo (d-C4) , -NH2, -alquilamino de d- 0 d, dialquil (C1-C4) amino, -NHS02alquilo (C1-C4) , NHCOalquilo (d-d) y -N02 ; Y lae sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . Los anillos formadoe por R7 y RB concatenados, 5 mencionados anteriormente, pueden incluir, pero no se limitan a anillos, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenamina, o heptametilenamina . Los compuestos de indol subetituidos más preferídoe de la presente invención eon aquellos que tienen las fórmulas estructurales I a VIII, anteriores, en donde Ri es OH; R2-Re son como se define anteriormente; X se selecciona del grupo de Cl, N02, CN, CF3 o CH3 ; y Y es la porción y R7 y Rß eetán concatenados entre ei como -(CH2)r-, en donde r es un entero de 4 a 6, para formar un anillo opcionalmente eubetituido por haeta tres substituyentes ,,- seleccionados del grupo de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C?~C4/ trihalometilo, alcoxi de d-d, trihalometoxi, alquiltio de C?-C4, alquilsulfinilo de C?-C4, alquileulfonilo de Ci- , hidroxialquilo (d-C4) , -C02H, -CN, - CONHalquilo (C?-C4) , -NH2, -alquilamino de C?-C4, dialquil (Cl- 20 C4)amino, -NHS02alquilo (d-C4) , -NHCOalquilo (C?-C4) y -N02 ; y las salee aceptables farmacéuticamente de loe mismos. En otra modalidad de los Índoles substituidos de esta invención, cuando R7 y R8 están concatenados entre si como -(CH2)P-, en donde p ee un entero de 2 a 6, 25 preferentemente 4 a 6, el anillo aeí formado está opcionalmente eubstituido con 1-3 substituyentes seleccionados del grupo el cual contiene alquilo de C_.-C3, trifluorometilo, halógeno, hidrógeno, fenilo, nitro, CN. La invención incluye esteres sulfato, sulfamatos y sulfato de grupos fenólicos en estos índoles substituidos. Loe eulfatoe pueden ser fácilmente preparados por la reacción de los compuestos fenólicos libres con trióxido de azufre en complejo con una amina tal como piridina, trimetilamina, trietilamina, etc. Los sulfamatos pueden ser preparados por tratar el compuesto fenólico libre con el amino o alquilamino o dialquilamino deseado cloruro de sulfamilo en la presencia de una base adecuada tal como piridina. Pueden ser preparadoe los esteres de sulfato por reacción del fenol libre con el cloruro de alcansulfonilo deseado en la presencia de una base adecuada tal como piridina. Adicionalmente, eeta invención incluye compueetos que contienen fosfatos en los fenoles así como también fosfatos de dialquilo. Pueden ser preparados los fosfatos por reacción del fenol con el clorofosfato apropiado. Pueden ser hidrolizados los dialquilfosfatos para producir los fosfatos libres. Los fosfinatos son también reclamados donde se reacciona el fenol con el cloruro dialquilfosfónico deseado para producir el dialquilfoefinato deeeado del fenol . La invención incluye formas de sales aceptablee de los índoles subetituidos formados a partir de la reacción de adición con cualesquiera ácidos inorgánicos u orgánicos . Los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido foefórico, ácido nítrico útiles así como también ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido ' tartárico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido tolueneulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido bencensulfónico son útiles. Se conoce qae los compuestos que poseen un nitrógeno básico pueden ser formados en complejos con muchos ácidos diferentes (tanto próticoe y no próticos) y usualmente se prefiere administrar un compuesto de esta invención en la forma de una eal de adición de ácido. Adicionalmente, esta invención incluye salee de amonio cuaternariae de los compuestoe de la presente. Estas pueden ser preparadas por reaccionar las aminae nucleofílicas de la cadena lateral con un agente alquilante reactivo adecuadamente tal como haluro de alquilo o haluro de bencilo. Se entiende que la dosis, régimen y modo de administración de estos compuestoe variará de acuerdo con el grado de la enfermedad y el individuo a ser tratado y se someterá al juicio del practicante médico implicado. Se prefiere que la administración de uno o más de los SSRI y compuestos indol substituidos en la presente empiece en una dosis baja y se incremente hasta que se logren los efectos deseados . La administración efectiva de estos compuestos puede ser dada en una dosie efectiva de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día. Preferentemente, la adminietración será de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 200 m/día en una dosis simple o en dos o más dosis divididae . Tales dosis pueden ser adminietradas en cualquier manera útil para dirigir los compuestos activos de la presente a la corriente sanguínea del receptor, la cual incluye oral, parental (las cuales incluyen inyecciones intravenosas, intraperitoneales y subcutáneas) , y transdérmicamente. Para los propósitos de esta descripción, se entiende que las administraciones transdérmicas incluyen todas las administraciones entre la superficie del cuerpo y los forros internos de los pasajee corporales los cuales incluyen tejidos epiteliales y mucosales. Tales administraciones pueden ser realizadas usando los compuestos presentes, o sales aceptables f rmacéuticamente de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, euspensiones , soluciones y supositorios (rectal y vaginal) . Cuando el ingrediente activo en las formulaciones y métodos de esta invención es 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-h?droxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol , también conocido como TSE-424, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, la dosis diaria preferida para suministro oral es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg, pref rentemente de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 40 mg por día. Cuando el ingrediente activo en las formulaciones y métodos de esta invención ee 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- (4- (2-p?pepdin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-mdol-5-ol , también conocido como ERA- 923, o una forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo, la dosis diaria preferida para suministro oral es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg, preferentemente de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 100 mg por día. Las formulaciones oralee lae cualee contienen los compueetoe activos de esta invención pueden comprender cualesquiera formas orales usadas convencionalmente, las cuales incluyen tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, pastillae y líquidos orales, suepeneionee o soluciones. Las cápsulas pueden contener mezclas del compuesto activo con agentes de relleno inertes y/o diluyentes tales como los almidones aceptables farmacéuticamente (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosae en polvo, talee como celuloeae cristalinas y microcrietalinae, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tabletas útiles pueden ser hechas por métodoe de compresión, granulación húmeda o granulación eeca convencionales y utilizan diluyentee, agentes de unión, lubricantee, desintegrantes, agentes de suspensión o estabilizantes aceptables farmacéuticamente, los cuales incluyen, pero no se limitan a, eetearato de magneeio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celuloea m crocrietalina, carboximetilcelulosa calcica, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma de acacia, goma xantano, citrato de eodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. Las formulaciones orales de la presente pueden utilizar formulacionee de retraso estándar o liberación en el tiempo para alterar la absorción del compuesto activo. Pueden ser hechas formulaciones de supositorios a partir de materiales tradicionales, los cuales incluyen manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio y glicerina. Las bases de supoeitorio solublee en agua, talee como polietilenglicolee de varios pesos moleculares, pueden ser usados también. Los compuestos ??RI de estos métodoe pueden ser administradoe en regímenes y en dosie conocidas en la técnica. Por ejemplo, el clorhidrato de venlafaxina, el cual es vendido por Wyeth-Ayerst Laboratories bajo el nombre Effexor , tiene una dosis inicial recomendada de 75 mg por día, la cual puede ser incrementada a una dosis diaria final de hasta 225 mg . La administración promedio es de aproximadamente 140 a aproximadamente 180 mg por día. Puede 10 ser adminietrado el clorhidrato de fluoxetina, vendido por Dista Producte División of Eli Lilly and Company bajo el nombre comercial Prozac , en una dosis diaria de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg . El clorhidrato de *. *. paroxetina, ofrecido por ?mithKline Beecham, Inc. Bajo el nombre Paxil , tiene una dosie diaria recomendada de 20 a 50 mg . Puede ser adminietrado el clorhidrato de sertralina, vendido bajo el nombre Zoloft por Pfizer, Inc., en una dosis inicial de 25 mg por día y se incrementa a una dosie diaria 20 de 50 a 200 mg . Puede eer dado el maleato de fluvoxamina, vendido bajo la marca Luvox por Solvay Pharmaceuticals, Inc., en una dosis inicial de 50 mg y se incrementa a una dosis diaria en el intervalo de 100 a 300 mg/día. Será determinada la administración conjunta de los 25 dos grupos de compuestoe en estos métodos por un profesional médico en base a la condición del receptor y la enfermedad para la cual ee proporciona el profilaxis o tratamiento. La adminietración de los dos compuestos puede iniciar simultáneamente o se puede introducir uno en un régimen inicial del otro. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de los métodos de la presente se suminietran en una forma de dosis de unidad, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en una doeis de unidad que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosie de unidad pueden eer composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, viales, ampolletas, jeringas prellenadae o eaches los cuales contienen líquidoe. La forma de dosis de unidad puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta por eí misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de tales composiciones en forma empacada. Loe compuestos de indol substituidos y SSRI de las presentes formulaciones pueden ser administrados en unidades de dosis separadas, tales como pildoras, tabletae, polvos separadoe, etc., o combinadoe en una formulación. Cuando las dosis óptimas para los compuestoe de indol y el SSRI de estas formulaciones han sido determinadas, puede ser preferible incorporar ambos en una formulación simple para facilidad de administración. Se entiende también que las formulaciones de la preeente pueden o no pueden incluir otros componentes activos farmacéuticamente. Esta invención también incluye equipos o empaques de formulaciones farmacéuticas dieeñados para uso en loe regímenes y métodos descritos en la preeente. Eetos equipos se diseñan preferentemente para administración oral diaria sobre el término o ciclo específico de administración, preferentemente para el número de administraciones orales prescritas por día, y ee organiza para así indicar una formulación oral simple o combinación de formulaciones orales a ser tomadae en cada día del régimen o ciclo. Preferentemente cada equipo incluirá tabletas oralee a eer tomadas en cada uno de loe días especificados, en algunas modalidades una tableta oral contendrá cada una de las dosis diarias combinadae indicadas y en otras modalidades las administraciones de los compuestos separados estarán presentes en formulaciones o composiciones separadas. Es más preferible que el empaque o equipo tenga un calendario o designación de días de la semana que se dirigen a la administración de las composiciones apropiadas en el día o tiempo apropiado. Por consiguiente esta invención también proporciona un producto el cual comprende un compuesto de la fórmula I o II como se define en la presente o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un inhibidor de recaptación de serotonina eelectivo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para administración como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de depresión, ansiedad, trastorno de aneiedad generalizada (GAD), bochornos, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de tensión postraumática, fobiae eociales, traetornos de comportamiento negativo, trastornos de control de impulso, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, trastornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, síndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome ?hy Drager en un mamífero. Una combinación preferida de eeta invención incluye composiciones farmacéuticas de 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4 -hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol , o una eal aceptable farmacéuticamente del miemo, empacado y/o utilizado en combinación con venlafaxina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Otra comprende 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- (4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -1H-indol-5-ol o una eal aceptable farmacéuticamente del mismo, empacado y/o usado en combinación con venlafaxina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
Las formulaciones orales sólidas, preferentemente en la forma de una tableta recubíerta con película o cápsula, útiles para esta invención incluyen los agentee farmacológicoe de indol substituidos activos deecritoe en la presente en combinación con sistemas de portador o excipiente que tienen loe componentes: a) un componente agente de relleno y desintegrante el cual comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 82% en peso (peso) de la formulación total, preferentemente entre aproximadamente 30% y aproximadamente 80% de la formulación, de la cual de aproximadamente 4% a aproximadamente 40% en peso de la formulación total comprende uno o más desintegrantes aceptables farmacéuticamente; b) opcionalmente, un agente humectante el cual comprende de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% de la composición (peeo) , tal como se selecciona del grupo de laurilsulfato de eodio, esteres de ácido graso, sorbitan y polioxietileno, éteres alquilo de polioxietileno, ésteree de ácido graso y sorbitan, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, docusato sódico, compuestoe de amonio cuaternarios, esteres de azúcares de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos; c) un lubricante el cual comprende de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10% de la composición (peso) , tal como se selecciona del grupo de estearato de magneeio u otroe eetearatoe metálicoe (por ejemplo estearato de calcio o estearato de zinc) , esteres de ácidos grasos (por ejemplo, estearilfumarato de sodio) , ácidos grasoe (por ejemplo, ácido eeteárico) , alcoholee grasos, behenato de glicerilo, aceite mineral, parafinas, aceitee vegetales hidrogenadoe, leucina, polietilenglicolee , laurilsulfatos metálicos y cloruro sódico; y d) opcionalmente, un agente deslizante el cual comprende aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% (peso) de la composición, el agente deslizante se selecciona de aquellos conocidos en la técnica, incluyendo del grupo de bióxido de silicio, talco, estearatos metálicos, silicato de calcio o laurilsulfatos metálicos. Mientrae que las formulaciones deecritae én la preeente pueden ser ueadae en una forma sólida no recubierta o no encapsulada, preferentemente las composiciones finales están recubiertas o encapsuladas . Las composiciones farmacéuticas pueden ser recubiertas opcíonalmente con un recubrimiento de película, preferentemente el cual comprende de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 8% en peso de la composición total. Los recubrimientos de película útiles con las presentes formulaciones son conocidoe en la técnica y generalmente consisten de un polímero (usualmente un tipo celulóeico de polímero), un colorante y un plastificante. Ingredientee adicionales tales como agentee de humectación, azúcaree, saboree, aceites y lubricantes pueden ser incluidos en formulaciones de recubrimiento de película para impartir ciertas características al recubrimiento de película. Las composiciones y formulaciones de la presente pueden también ser combinadas y procesadae como un sólido, despué ee coloca en una forma de cápsula, tal como cápsula de gelatina. El componente de agente de relleno enlistado anteriormente puede utilizar los componentes agentes de relleno o aglutinantes conocidos en la técnica para formulaciones orales sólidas. Los agentes de relleno o agentes de aglutinante aceptables farmacéuticamente seleccionados de aquellos conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, lactosa, celulosa microcristalina, sacarosa, manitol, fosfato de calcio, carbonato de calcio, celulosa en polvo, maltodextrina, sorbital, almidón o xilitol. Junto con o en lugar de los materiales enlistados anteriormente para el componente de agente de relleno las presentes formulaciones utilizan agentes desintegrantes. Estoe desintegrantes pueden ser seleccionados de aquellos conocidos en la técnica, los cuales incluyen almidón pregelatinizado y glicolato de almidón y sodio. Otros desintegrantes útiles incluyen croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcillas (por ejemplo goma de veegum o xantano), floculo de celulosa, resinas de intercambio de iones, o sistemas efervescentes, tales como aquellos que utilizan ácidos alimenticios (tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aepártico, ácido eritórbico, ácido glutámico, y ácido succínico) y un componente de carbonato 10 alcalino (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magneeio, carbonato de potaeio, carbonato de amonio, etc.) . Los desintegrantes útiles en la preeente comprenderán de aproximadamente 4% a aproximadamente 40% de -. j- la composición en peso, preferentemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, más preferentemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 35%. Algunos componentes pueden tener múltiples funciones en lae formulacionee de eeta invención, que actúan por ejemplo, 20 tanto como agente de relleno y desintegrador, tal componente puede ser referido a un desintegrante agente de relleno y su función en una formulación específica puede ser singular a pesar de que sue propiedades pueden permitir múltiple funcionalidad . 25 Las formulacionee farmacéuticae y eietemae de portador o excipiente en la presente también contienen preferentemente un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, máe preferentemente ácido ascórbico. Otroe antioxidantes los cuales pueden ser usadoe incluyen ascorbato de eodio y palmitato de ascorbilo, preferentemente junto con una cantidad de ácido ascórbico. Un intervalo preferible para el antioxidante es de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15% en peso, máe preferentemente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peeo. Entre las formulaciones de esta invención están las formulacionee farmacéuticas las cuales contienen una cantidad efectiva farmacéuticamente de un agente farmacológico activo y un sistema portador o excipiente el cual comprende: a) un componente de agente de relleno y desintegrante el cual comprende entre aproximadamente 50% y aproximadamente 87% de la formulación, con de aproximadamente 4% a aproximadamente 40% de la formulación que comprende uno o máe agentes desintegrantes; b) un agente humectante el cual comprende entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 2.7% de la formulación; c) un lubricante el cual comprende entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 5.5% de la formulación; y d) un agente deslizante el cual comprende entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5.5% de la formulación. Los porcentajes enlietados en lae formulacionee anteriores indican porcentajes en peso del peso total de los componentes enlietadoe de a) a d) . Lae formulacionee anteriores también contienen preferentemente un componente antioxidante opcional, preferentemente ácido ascórbico, en una concentración de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10 5.5% en peeo de la formulación. Lae formulacionee están también contenidas preferentemente dentro de una cápeula aceptable farmacéuticamente, tal como una cápsula de gel, o recubierta con un recubrimiento de película el cual comprende *. *. de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 8% en peeo de la formulación. Eeta invención también comprende sistemas de portador o excipiente farmacéuticos útiles en composiciones farmacéuticas que utilizan como un ingrediente activo uno o 20 más de los compuestos descritos en la presente, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, como se describe en la presente. Estos sietemae de portador o excipiente farmacéuticos pueden comprender, en peeo: a) un componente de agente de relleno y 25 desintegrante el cual comprende entre aproximadamente 54% y aproximadamente 80% de la formulación, con el agente deeintegrante en el miemo que comprende de aproximadamente 4% a aproximadamente 40% en peso de la formulación total; b) un agente humectante el cual comprende entre aproximadamente 0.55% y aproximadamente 2.5% de la formulación; c) un lubricante el cual comprende entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 5.5% de la formulación; y d) un agente deelizante el cual comprende entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5.0% de la formulación. Los eietemas de portador o excipiente más preferidos anteriores también contienen opcional y preferentemente un componente antioxidante, preferentemente ácido ascórbico, en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5.0% en peso. Entre los sietemas de portador o excipiente de esta invención están aquellos los cuales comprenden: a) un componente de agente de relleno y deeintegrante, como se describe anteriormente, el cual comprende entre aproximadamente 50% y aproximadamente 87% de la formulación, el desintegrante en el mismo que comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 35 de la formulación. en peeo; b) un agente humectante el cual comprende entre aproximadamente 0.55% y aproximadamente 2.7% de la formulación; c) un lubricante el cual comprende entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 5.5% de la formulación; d) un agente deslizante el cual comprende entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5.5% de la formulación; y e) un componente antioxidante, preferentemente ácido ascdrbico, en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5.5% en peeo. Ejemplo 1. Formulaciones de disolución rápida de acetato TSE-424 *la cantidad en la fórmula ee ajusta para potencia real de T?E-424 como base libre. Que corresponde al ajuste hecho con la lactosa. Se preparan las formulaciones dadas anteriormente en la Tabla 1 por incorporar una porción de los excipientes en la granulación y una porción se agrega también en las etapas de mezclado finales como polvos secos. Un perfil de disolución generado por las formulaciones demueetra caei 90% de liberación del fármaco en 30 minutos. De esta forma, la combinación única de desintegrantes y díluyentes solubles más la incorporación de ambos sólidos granulados y en polvo en la composición asegura la liberación más rápida del fármaco. Puede ser realizada la granulación húmeda de las formulaciones como se describe en la Tabla 1 por mezclar el fármaco y ácido ascórbico con una porción de la lactosa, celuloea microcrietalina, almidón pregelatinizado y glicolato sódico de almidón. Se disuelve el laurilsulfato de sodio en el agua y se usa para granular la mezcla de polvos en una mezclador de alto esfuerzo cortante. Se seca la granulación en un secador de lecho fluido a una humedad de 2-3%. Se controla el tamaño de la partícula de la granulación seca por pasar a través de un molino equipado con cuchillas de borde de cuchillo y ueando un tamiz de malla 20 ó 30. Se mezclan el bióxido de eilicio y lactosa restante, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y glicolato sódico de almidón con la granulación molida en un mezclador del tipo de girado. Se prepara la mezcla final por agregar estearato de magnesio al mezclador tipo girador y se mezcla. Se realiza la .compresión en una prensa de mesa giratoria usando herramientas de tamaño apropiado. Se realiza el recubrimiento en bandejas de recubrimiento convencionales y se aplica la suspensión de recubrimiento para lograr un recubrimiento de película adecuada. Ejemplo 2. Formulación de TSE-424 modificado la cantidad en la fórmula se ajusta para potencia real de TSE-424 como base libre. Que correeponde al ajuste hecho con la lactosa. b ueado en el proceso pero no aparece en el producto final. Ejemplo 3. Formulaciones de ERA-923 como el clorhidrato monohidratado. Se ajusta la cantidad en base a la potencia real (teoría =89.34%). busado en el proceso pero no aparece en el producto final. Se comprimen las tabletas ERA- 923 a un peso de tableta de hasta 640 mg . para lograr la dosie objetivo (hasta 100 mg) . Lae tabletas pueden entonces ser recubiertae por película . Ejemplo 4. TSE-424 en 5% de granulación Un sistema portador o excipiente preferido para formular una granulación de aproximadamente 2 a aproximadamente 8% en peso de uno de los agentes farmacológicos activos de esta invención, preferente y aproximadamente 5%, puede eer producido utilizando los componentes de portador o excipiente en un porcentaje en peso; lactosa a partir de aproximadamente 32% a aproximadamente 38%, celulosa microcrístalina de aproximadamente 32% a aproximadamente 38%, almidón pregelatinizado a partir de aproximadamente 12% a aproximadamente 16%, ácido ascórbico de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, laurilsulfato de sodio de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, glicolato eódico de almidón de aproximadamente 4% a aproximadamente 8%, bióxido de eilicio de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.2% y eetearato de magnesio de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.7%. Se prepara una formulación de eeta invención utilizando TSE-424 como el ingrediente activo en 5% de granulación utilizando loe componentee enlistados posteriormente en una parte de granulación de componentes y 10 una parte seca.
Art. No. Ingredientes mg/unidad Parte de - r granulación 1 Acetato de TSE-424 5.00 2 Lactosa Nf 26.60 3 Celulosa microcristalina NF 25.00 4 Almidón pregelatinizado NF 1C ).00 20 5 Acido ascórbico USP 1. 50 6 Laurilsulfato de eodio Nf 1. 50 7 Glicolato sódico de almidón Nf 4. 00 8 Agua purificada USP cant . suf 73.60 25 Parte seca 9 Lactosa NF (floculo rápido) 9. .75 10 Celulosa microcristalina NF 10.00 11 Almidón pregelatiniado NF 4. .00 12 Glicolato sódico de almidón NF 2. .00 13 Bióxido de silicio NF 0. 15 14 Estearato de magnesio NF 0. 50 100.00 Se aplica un recubrimiento de película de White Opadry I (YS-1-18027-A) a las tabletas, las cuales se comprimen como a continuación: Dosis de TSE-424 Peso de la tableta, Mg del recubrimiento mg de película apiicado/tableta 5 mg 100 6.0 10 mg 200 8.0 20 mg 400 13.0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente deecripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndoee descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , bochornos, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de tensión postraumática, fobia eocial, trastornos de comportamiento negativo, trastornoe de control de ímpuleo, traetorno de personalidad limítrofe, traetorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, traetornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, eíndrome de Gillee de la Tourette, bulimia nervioea, o síndrome de Shy Drager en un mamífero, el método caracterizado porque comprende administrar 'a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de las fórmulas I o II en donde Z es una porción seleccionada del grupo de -(CH¡¡)n Y en donde : Ri se selecciona de H, OH o esteres de C?-C? , o alquil éteres de C?-C?2 de los mismos, benciloxi, o halógeno; o éteres halogenados de C?-C que incluyen trifluorometil éter y triclorometil éter. R2, R3, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, OH, o esteres de C?-C1 o alquil éteree de C?-C?2 de los mismos, halógenos, o éteres halogenados de C?-C4, ciano, alquilo de C?-C6, o trifluorometilo, con la condición de que cuando Rx es H, R2 no es OH; R4 se selecciona de H, OH o los esteres de C1-C12 o alquil éteres de C?-C?2 de los mismos, halógenos, o éteres halogenados de C?-C4, benciloxi, ciano, alquilo de Ci-d o trifluorometilo; X se selecciona de H, alquilo de C?-C6, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; n es 1, 2 ó 3; Y se selecciona de: a) la porción en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo de H, alquilo de C?-C6 o fenilo opcionalmente substituido por CN, alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, halógeno, -OH, -CF3, o -OCF3 ; o R7 y R8 se combinan por - (CH2)P- en donde p es un entero de 2 a 6 , para así formar un anillo, el anillo que eetá opcionalmente eubstituido por hasta tres substituyentes seleccionados del grupo de hidróxilo, halo, alquilo de C?-C4, trihalometilo, alcoxi de C?-C4, trihalometoxi, alquiltio de C?-C4, alquilsulfinilo de C?-C4, alquilsulfonilo de C?-C4, hidroxialquilo (C?-C4) , -C02H, -CN, -CONHalquilo (C?-C4) , - NH , -alquilamino de C?-C4, dialquil (C1-C4 ) amino, NHS0alquilo (d-d), -NHCOalquilo (C1-C4) y -N02 ; b) un heterociclo de cinco miembros, saturado, insaturado o parcialmente insaturado el cual contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N (alquilo de C?-C4)-, -N=, y - S(0)m-, en donde m es un entero de 0-2, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo el cual coneiete de 10 hidróxilo, halo, alquilo de Ci-d, trihalometilo, alcoxi de C?-C4, trihalometoxi, aciloxi de C2-C4, alquiltio de d- C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C?-C4, hidroxialquilo (C?-C4) , -C02H-, -CN-, -CONHR!, -NH2-, , ¡- alquilamino de C1-C4, dialquil (C?-C4) amino, -NHS02R?-, NHCORi-, -CONHalquilo (C?-C4) , -NH?02alquilo (C1-C4) , NHCOalquilo (C1-C4) ; -N02, y fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4) ; c) un heterociclo de seis miembros, saturado, 20 insaturado o parcialmente insaturado el cual contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N (alquilo de C1-C4)-, -N=, y - S(0)m-, en donde m es un entero de 0-2, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes eeleccionados 25 independientemente del grupo el cual consiste de hidróxilo, halo, alquilo de C?-C4, trihalometilo, alcoxi de d-C4, trihalometoxi, aciloxi de C2-C4, alquiltio de Ci-C4, alquilsulfinilo de C?-C4, alquilsulfonilo de C -C4, hidroxialquilo (C1-C4) , -C02H-, -CN-, -CONHRi, -NH2-, alquilamino de C1-C4, dialquil (C1-C4) amino, -NHS02R?-, NHCORi-, -CONHalquilo (C1-C4) , -NH?02alquilo (C1-C4) . NHCOalquilo (C?-C4) ; -N02, y fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C?-C4) ; d) un heterociclo de siete miembros, eaturado, insaturado o parcialmente insaturado el cual contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiete de -O-, -NH-, -N (alquilo de C1-C4)-, -N=, y -S(0)m-, en donde m es un entero de 0-2, opcionalmente eubetituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo el cual consiete de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C1-C4, trihalometilo, alcoxi de Ci-d, trihalometoxi, aciloxi de C2-C , alquiltio de C?-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C?-C4, hidroxialquilo (C1-C4) , -C02H-, -CN-, -CONHRi, -NH2-, alquilamino de C1-C4, dialquil (Ci-C4) amino, -NHS02R?-, -NHCOR!-, -CONHalquílo (C1-C4) , NHS02alquilo (C1-C4), -NHCOalquilo (C1-C4); -N02, y fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C?-C4) ; e) un heterociclo bicíclico el cual contiene de 6 a 12 átomos de carbono ya eea en puente o fusionado y el cual contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH- , -N (alquilo de C?-C4)-, - N=, y -S(0)m-, en donde m es un entero de 0-2, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionadoe independientemente del grupo el cual consiste de hidróxilo halo, alquilo de C?-C4, trihalometilo, alcoxi de C?-C4, trihalometoxi, aciloxi de C2-d, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de Ci-d, alquilsulfonilo de C?-C4, hidroxialquilo (C?-C4) , -C0H-, - CN-, -CONHRi, -NH2-, alquilamino de C?-C4, dialquil (Ci- C4) amino, -NHS02R?-, -NHCORi-, -CONHalquilo (C?-C ) , NHS02alquilo (C?-C4) , -NHCOalquilo (C?-C4) ; -N02, y fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (d-C4) ; o las salee aceptablee farmacéuticamente de loe mismos. 2. El método de conformidad con la reivindicación
1, caracterizado porque en el compuesto de las fórmulas I o II: Ri se selecciona de H , OH , o loe esteres de C1 -C12 o alquil éteres de los mismos, benciloxi, o halógeno; R2, R3, R5 y Rs se seleccionan independientemente de H, OH, o esteres de C?-C?2 o alquil éteres de los mismos, halógeno, ciano, alquilo de C?-C6 o trihalometilo, con la condición de que cuando Ri es H, R2 no es OH; R4 se selecciona de H, OH o los esteres de C?-C? o alquil éteres de los mismoe, benciloxi, halógeno, ciano, alquilo de C?-C6 o trihalometilo; X ee selecciona de H, alquilo de C?-C3, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; Y es la porción R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-C6 o combinado por -(CH2)P-, en donde p es un entero de 2 a 6 , para así formar un anillo, el anillo que está opcionalmente subetituido por hasta tres substituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de Ci-d, trihalometilo, alcoxi de "C?-C4, trihalometoxi, alquiltio de C?-C4, alquilsulfinilo de C?-C4/ alquilsulfonilo de C?-C4, hidroxialquilo (C?-C4) , -C0H, -CN, -CONHalquilo (C?-C4) , -NH2, -alquilamino de C?-C4/ dialquil (Cl-C4)amino, -NH?02alquilo (C?-C4) , -NHCOalquilo (C?-C4) y ™N02 ; O una sal aceptable f rmacéuticamente de los miemoe. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque en el compueeto de lae fórmulas I o II, el anillo formado por una combinación de R7 y R8 por -(CH2)P- se selecciona de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenamina o heptametilenamina . 4. El método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque utiliza un compuesto de las fórmulas I o II, en donde Ri es OH; R2-Re son como se define de conformidad con la reivindicación 1; X se selecciona del grupo de Cl , N02, CN, CF3 o CH3 ; y Y es la porción y R7 y R8 están concatenados entre sí como -(CH2)r-, en donde r es un entero de 4 a 6, para formar un anillo opcionalmente substituido por hasta tres subetituyentee seleccionados del grupo de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo de C_,-C4, trihalometilo, alcoxi de "C1-C4, trihalometoxi, alquiltio de C?-C4/ alquilsulfinilo de C?-C4, alquileulfonilo de C?-C , hidroxialquilo (C?-C4) , -C02H, -CN, -CONHalquilo (d.-C4) , -NH2, -alquilamino de Ci- , dialquil (Cl-C4)amino, -NHS02alquilo (C?-C4) , -NHCOalquilo (C?-C4) y -N02 ; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I o II es: 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol ,
2- (4-hidroxi-fenil) -
3-metil-l- (
4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -bencil] -lH-indol-
5-ol , o una forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo . 6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el SSRI se selecciona del grupo de venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, sertralina o fluvoxamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 10 7. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el trastorno es la depresión. 8. Un método de conformidad con cualquiera de las -je reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el trastorno ee dolor. 9. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el trastorno es trastorno de ansiedad generalizada. 20 10. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el trastorno es ansiedad. 11. Un método para tratar la depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , 25 bochornos, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de tensión postraumática, fobia social, trastornoe de comportamiento negativo, traetornos de control de impulso, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, trastornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, síndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome de Shy Drager en un mamífero, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de S?RI , o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de lae fórmulas III o IV an) (IV) en donde Ri, R2, R3, R4, R5, R6/ n, X, y Y son como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. 12. Un método para tratar depresión, ansiedad, traetorno de ansiedad generalizada (GAD) ; bochornos, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de tensión postraumática, fobia social, trastornoe de comportamiento negativo, trastornos de control de impulso, traetorno de personalidad limítrofe, trastorno de fatiga' crónica, eyaculación precoz, dolor, trastornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, eíndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome de Shy Drager en un mamífero, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de ?SRI, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de las fórmulae (V) o '(VI) : en donde Ri # R2 , R3 / R4 , R5 , R6 , n , X y Y son como se define de conformidad con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismoe. 13. Un método para tratar depreeión, aneiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), bochornoe, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obseeivo, trastorno de tensión postraumática, fobia social, trastornoe de comportamiento negativo, trastornos de control de impulso, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, traetornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, síndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome de Shy Drager en un mamífero, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de SSRI, o una eal aceptable f rmacéuticamente del miemo, y una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de lae fórmulas VII o VIII: (vp) (VIO) en donde Rl t R2, R3 , R4 , R5, R6, n, X y Y son como se define de conformidad con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de loe mismos. 14. Un método para tratar depresión, ansiedad, traetorno de aneiedad generalizada (GAD) , bochornos, depreeión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obseeivo, trastorno de tensión postraumática, fobia social, trastornos de comportamiento negativo, trastornos de control de impulso, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, trastornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, síndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome de Shy Drager en un mamífero, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de 1- [4 - (2 -azepan-1-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil ) -3-metil-lH-indol-5-ol , y una cantidad efectiva farmacéuticamente de un SSRI , o una eal aceptable farmacéuticamente del miemo. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque SSRI se selecciona del grupo de venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, o fluvoxamina o una eal aceptable farmacéuticamente del miemo. 16. Un método para tratar depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), bochornos, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, traetorno de teneión postraumática, fobia eocial, traetornos de comportamiento negativo, trastornos de control de impulso, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, trastornoe de déficit de atención, con y sin hiperactividad, síndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome de Shy Drager en un mamífero, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en neceeidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de 2- (4-hidroxi-fenil) -3 -metil-1- (4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol , y una cantidad efectiva farmacéuticamente de un SSRI, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque SSRI se selecciona del grupo de venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, o fluvoxamina o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 18. Una compoeición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I o II de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 5 o una sal aceptable f rmacéuticamente del mismo, y un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo, o una sal aceptable farmacéutica del mismo. 19. Un producto caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula I o II como ee define de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 5 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un inhibidor de recaptación de serotonina eelectivo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para administración como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para tratar la depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), bochornos, depresión post parto, síndrome premenstrual, obesidad, trastorno compulsivo obeesivo, trastorno de tensión postraumática, fobia social, trastornoes de comportamiento negativo, trastornos de control de impulso, trastorno de personalidad limítrofe, traetorno de fatiga crónica, eyaculación precoz, dolor, trastornos de déficit de atención, con y sin hiperactividad, síndrome de Gilíes de la Tourette, bulimia nerviosa, o síndrome de Shy Drager en un mamífero. 20. Un producto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque S?RI se selecciona del grupo de venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, o fluvoxamina o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo . 21. Un producto de conformidad con la reivindicación 19 ó reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es depresión. 22. Un producto de conformidad con' la reivindicación 19 ó reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es dolor. 23. Un producto de conformidad con la reivindicación 19 ó reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es trastorno de ansiedad generalizada. 24. Un producto de conformidad con la reivindicación 19 ó reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es ansiedad.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1453521B1 (en) 2001-12-05 2013-09-04 Teva Women's Health, Inc. Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology
NZ585546A (en) 2003-07-16 2011-10-28 Teva Womens Health Inc Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008509148A (ja) * 2004-08-05 2008-03-27 ワイス 塩酸ピピンドキシフェン一水和物の結晶多形
US20070111975A1 (en) 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
MX2007012167A (es) * 2005-03-31 2007-11-22 Wyeth Corp Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedoxifeno, y usos del mismo.
EP2986587B1 (en) 2013-04-17 2023-11-22 Sharon Anavi-Goffer Cb2 receptor ligands for the treatment of psychiatric disorders
JP6776348B2 (ja) 2015-10-01 2020-10-28 オレマ ファーマシューティカルズ インク． テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール抗エストロゲン薬物
AU2016366680B2 (en) 2015-12-09 2021-06-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3858835A1 (en) 2016-07-01 2021-08-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
CN110177554B (zh) 2017-01-06 2023-06-02 G1治疗公司 用于治疗癌症的组合疗法
US10208011B2 (en) 2017-02-10 2019-02-19 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
CA3067873A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of g1t38 and methods of manufacture thereof
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
WO2024097980A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein inhibitors
WO2024097989A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein degraders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2194984C (en) * 1994-07-26 2002-07-02 John Eugene Macor 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
TW397821B (en) 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US5780497A (en) * 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
DK0802183T3 (da) 1996-04-19 2002-02-04 American Home Prod Østrogenforbindelser
US5880137A (en) 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
EE200000225A (et) 1997-10-15 2001-06-15 American Home Products Corporation Arüüloksüalküüldialküülamiinid, nende valmistamismeetodid ja farmatseutiline kompositsioon
CN1309637A (zh) * 1998-05-15 2001-08-22 美国家用产品公司 包含2－苯基－吲哚化合物和雌激素制剂的组合物

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Publication number Publication date
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CA2414938A1 (en) 2002-01-17
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