CN104387282B - 一种氘代莱克多巴胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，提供了一种氘代莱克多巴胺的制备方法，有机酮在有机溶剂中与氘代试剂进行还原反应，制得氘代醇；氘代醇在碱性条件下与磺酰氯反应得到氘代磺酸酯；氘代磺酸酯在碱性条件下与醇胺反应得到氘代胺醇，氘代胺醇在有机溶剂中经脱保护得到氘代莱克多巴胺。本发明的方法是以酮为原料，经还原、保护、偶联、脱保护得氘代莱克多巴胺。本发明的方法设计新颖，条件温和，操作简便，具有工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种同位素标记化合物，具体来说是一种氘代莱克多巴胺的制备方法。
背景技术
盐酸莱克多巴胺属于国家违禁药物，大量或长期使用易在动物体内累积，引发一系列中毒事件。但由于其能显著提高酮体瘦肉含量，利润较大，使得莱克多巴胺的非法滥用日益严重。以氘代莱克多巴胺为内标，可以定量检测食品中莱克多巴胺的残留量，同时减少了前处理和基质效应带来的差异，提高检测的稳定性和准确度。氘代莱克多巴胺的结构式如下式(I)所示：
目前仅有一篇文献报道了氘代莱克多巴胺的合成，该专利(卢伟京，徐仲杰，卢浩，颜章伟，一种稳定同位素标记莱克多巴胺的合成方法，CN 102786426 A，2012)通过奥克巴胺-Dm与覆盆子酮-Dn反应，经脱水还原得到氘代莱克多巴胺，如下方所示。但按照该专利所给的条件进行，反应是不完全的。同时所给的氘代原料价格昂贵，同时产品的分离提纯困难，造成收率低，成本较高。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种氘代莱克多巴胺的制备方法，所述的这种氘代莱克多巴胺的制备方法要解决现有技术中的氘代莱克多巴胺的合成方法中反应不完全、提纯困难、收率低、成本高的技术问题。
本发明一种氘代莱克多巴胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取有机酮，所述的有机酮的结构式如下所示，
R为甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、对甲氧基苄基、苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、甲硫基甲基、甲酰基、新戊酰基、或者苯酰基，再称取氘代试剂，所述的氘代试剂为LiBD4、NaBD4、或者LiAlD4，所用的有机酮与氘代试剂的摩尔比为1：1～15，有机酮在第一有机溶剂中与氘代试剂进行还原反应得到氘代醇，所述的有机酮和第一有机溶剂的体积比是1:1～100，所述的氘代醇的结构式如下所示，
所述的第一有机溶剂为醇类、或醚类，反应温度为-40℃～100℃，反应时间为0.5～60小时；
(2)称取磺酰氯，所述的磺酰氯的结构式如下所示，
G为对硝基苯基、甲基、乙基、氯、氟、丁基、N-对甲苯磺酰基-L-苯丙氨基、苄基、间甲基苯基、或者对甲基苯基，所述的氘代醇与磺酰氯的摩尔比为1：1～20，将氘代醇与磺酰氯溶解在第二有机溶剂中，所述的氘代醇和第二有机溶剂的体积比是1:1～100，再加入碱溶液，所用碱溶液与磺酰氯的质量比为0.01～30：1，所述的氘代醇在碱溶液中与磺酰氯反应得到氘代磺酸酯，所述的氘代磺酸酯结构式如下所示，
所述的碱溶液为有机碱溶液或无机碱溶液，所述的第二有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类、醚类、或酰胺类，反应温度为-10℃～150℃，反应时间为0.1～20小时；
(3)称取醇胺，所述的氘代磺酸酯与醇胺的摩尔比为1～12：1，将氘代磺酸酯与醇胺溶解在第三有机溶剂中，所述的氘代磺酸酯与醇胺的体积和第三有机溶剂的体积比是1:1～100，再加入碱溶液，所用氘代磺酸酯与碱溶液的质量比为1：0.01～20，所述的氘代磺酸酯与醇胺在碱溶液中反应得到氘代胺醇，所述的氘代胺醇的结构式如下所示，
所述的碱为有机碱和无机碱，所用的第三有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，反应温度-10℃～280℃，反应时间为0.5～24小时；
(4)将氘代胺醇溶解在第四有机溶剂中，所述的氘代胺醇和第四有机溶剂的体积比是1:1～100，在第四有机溶剂中脱保护基试剂，所述的脱保护基试剂为Lewis酸，所述的氘代醇胺与脱保护基试剂的摩尔比为1：1～30，氘代胺醇经脱保护得到氘代莱克多巴胺，所述的第四有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，反应温度为-80℃～90℃，反应时间为0.1～12小时。
进一步的，在步骤(1)中，所述的有机酮与氘代试剂的摩尔比为1：1～10；第一有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、或者二氧六环，所述的有机酮和第一有机溶剂的体积比是1:1～20；反应温度为-10℃～60℃，反应时间为1～30小时。
进一步的，在步骤(2)中，所述的磺酰氯为对硝基苯磺酰氯、甲基磺酰氯、磺酰氯、苄磺酰氯、间甲基苯磺酰氯、或者对甲基苯磺酰氯。
进一步的，在步骤(2)中，所述的氘代醇与磺酰氯的摩尔比为1：1～10。
进一步的，在步骤(2)中，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钠、或者碳酸氢钠，所述的第二有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、或者二氯甲烷，所述的氘代醇和第二有机溶剂的体积比是1:1～20；反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.2～10小时。
进一步的，步骤(3)中，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钠、或者碳酸氢钠。
进一步的，步骤(3)中，所述的氘代磺酸酯与醇胺的摩尔比为1～5：1，所述的第三有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、或者二氯甲烷，所述的氘代磺酸酯和第三有机溶剂的体积比是1:1～20；反应温度为0℃～120℃，反应时间为1～15小时。
进一步的，步骤(4)中，所述的脱保护基试剂为氯化铝、三溴化硼、三氟化硼、或者氯化亚铁，氘代醇胺与脱保护基试剂的摩尔比为1：1～10，所述的第四有机溶剂为甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二氧六环、乙腈、乙硫醇、或者四氢呋喃，所述的氘代醇胺和第四有机溶剂的体积比是1:1～20；反应温度为-80℃～70℃，反应时间为0.5～10小时。
本发明合成路线如下：
本发明的方法是以酮为原料，经还原、保护、偶联、脱保护得氘代莱克多巴胺(TM)。本发明克服了现有技术的现有技术的诸多不足，路线简短，条件温和，操作简便，收率高，具有工业化生产前景。
具体实施方式
实施例1 氘代醇的制备
在氮气保护下，将10g酮、25mL甲醇、6g硼氘化锂置于50mL茄形瓶中，于40℃下反应12小时。反应结束后，加盐酸中和至pH为7左右，用乙酸乙酯萃取，干燥、减压蒸馏，即得到氘代醇，室温下产品为白色液体，HPLC为99％，收率为85％。
1H NMR(D6-DMSO，ppm)：δ＝1.065(s，3H，CH3)，2.577(t，2H，CH2)，3.709(s，3H，CH3)，4.434(s，1H，CH)，6.825(t，2H，CH)，7.089(s，2H，CH)。
实施例2 氘代醇的制备
在氮气保护下，将10.1g酮、25mL乙醇、7.2g氘化铝锂置于50mL茄形瓶中，于40℃下反应12小时。反应结束后，加盐酸中和至pH为7左右，用乙酸乙酯萃取，干燥、减压蒸馏，即得到氘代醇，室温下产品为白色液体，HPLC为99％，收率为84％。
1H NMR与实例1一致。
实施例3 氘代磺酸酯的制备
在氮气保护下，将3.5g氘代醇、8.1g对甲基苯磺酰氯、30mL三乙胺、20mL乙酸乙酯置于50mL茄形瓶中，室温下反应8小时。反应结束后，旋干溶剂，粗产物经柱层析分离得到氘代磺酸酯，室温下产品为白色液体，HPLC为100％，收率为81％。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝1.285(s，3H，CH3)，1.735-1.928(m，2H，CH2)，2.435(s，3H，CH3)，2.423-2.578(d，2H，CH2)，3.780(s，3H，CH3)，6.791(d，2H，CH)，6.977(d，2H，CH)，7.327(d，2H，CH)，7.791(d，2H，CH)。
实施例4 氘代磺酸酯的制备
在氮气保护下，将3g氘代醇、6g甲基磺酰氯、30mL三乙胺、20mL四氢呋喃置于50mL茄形瓶中，室温下反应8小时。反应结束后，旋干溶剂，粗产物经柱层析分离得到氘代磺酸酯，室温下产品为淡黄色液体，HPLC为100％，收率为88％。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝1.45(d，3H，CH3)，1.88-2.03(m，2H，CH2)，2.62-2.71(m，2H，CH2)，2.99(s，3H，CH3)，3.78(s，3H，CH3)，6.83(d，2H，CH)，7.11(d，2H，CH)。
实施例5 氘代醇胺的制备
将15g氘代对硝基苯磺酸酯、7.5g 2-(4-甲氧基)苯基乙醇胺、12.4g碳酸钾、25mLDMF置于茄形瓶中，加热回流9小时，冷却、减压抽滤、旋干溶剂，粗产物经柱层析分离得到氘代胺醇，室温下产品为白色固体，HPLC为100％，收率为50％。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝1.246(d，3H，CH3)，1.731-1.995(m，2H，CH2)，2.549-2.695(m，2H，CH2)，2.721-3.055(m，2H，CH2)，3.766(d，3H，CH3)，3.787(d，3H，CH3)，4.904(d，1H，CH)，6.796(d，2H，CH)，6.850(d，2H，CH)，7.077(m，2H，CH)，7.277(q，2H.CH)
ESI-HRMS：(m/z)＝331.2122([M+H]+)，353.1934([M+Na]+)
实施例6 氘代醇胺的制备
将14g氘代对甲基苯磺酸酯、7.6g 2-(4-甲氧基)苯基乙醇胺、6.4mL、20mL四氢呋喃置于茄形瓶中，加热回流9小时，冷却、减压抽滤、旋干溶剂，粗产物经柱层析分离得到氘代胺醇，室温下产品为白色固体，HPLC为100％，收率为45％。
1H NMR和HRMS与实例5一致。
实施例7 氘代莱克多巴胺的制备
将氘代莱克多巴胺(100mg)加入三溴化硼(10mL)，于室温下反应5小时。反应结束后旋去三溴化硼，倒入冰水浴中析出白色固体，为氘代莱克多巴胺，HPLC为98.4％，收率为70％。
1H NMR(D2O，ppm)：δ＝1.321(2，3H，CH3)，1.773-2.026(m，2H，CH2)，2.504-2.742(m，2H，CH2)，3.171(m，2H，CH2)，4.856(m，1H，CH)，6.833(d，2H，CH)，6.887(d，2H，CH)，7.140(d，2H，CH)，7.243(t，2H，CH)
ESI-HRMS：(m/z)＝303.2000([M+H]+)，325.1637([M+Na]+)。
实施例8 氘代莱克多巴胺的制备
在反应管中加入氘代莱克多巴胺(100mg)、氢碘酸(10mL)，加热回流5小时。反应完全后加入10％碳酸钠溶液调pH＝7，用二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、旋干，即得氘代莱克多巴胺，HPLC为98.4％，收率为83％。
1H NMR和HRMS与实例7一致。
本发明不限于上述实例。
Claims (8)
1.一种氘代莱克多巴胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)称取有机酮，所述的有机酮的结构式如下所示，
R为甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、对甲氧基苄基、苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、甲硫基甲基、甲酰基、新戊酰基、或者苯酰基，再称取氘代试剂，所述的氘代试剂为LiBD4、NaBD4、或者LiAlD4，所用的有机酮与氘代试剂的摩尔比为1：1～15，有机酮在第一有机溶剂中与氘代试剂进行还原反应得到氘代醇，所述的有机酮和第一有机溶剂的体积比是1:1～100，所述的氘代醇的结构式如下所示，
所述的第一有机溶剂为醇类、或醚类，反应温度为-40℃～100℃，反应时间为0.5～60小时；
(2)称取磺酰氯，所述的磺酰氯的结构式如下所示，
G为对硝基苯基、甲基、乙基、氯、氟、丁基、N-对甲苯磺酰基-L-苯丙氨基、苄基、间甲基苯基、或者对甲基苯基，所述的氘代醇与磺酰氯的摩尔比为1：1～20，将氘代醇与磺酰氯溶解在第二有机溶剂中，所述的氘代醇和第二有机溶剂的体积比是1:1～100，再加入碱溶液，所用碱溶液与磺酰氯的质量比为0.01～30：1，所述的氘代醇在碱溶液中与磺酰氯反应得到氘代磺酸酯，所述的氘代磺酸酯结构式如下所示，
所述的碱溶液为有机碱溶液或无机碱溶液，所述的第二有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类、醚类、或酰胺类，反应温度为-10℃～150℃，反应时间为0.1～20小时；
(3)称取醇胺，所述的氘代磺酸酯与醇胺的摩尔比为1～12：1，将氘代磺酸酯与醇胺溶解在第三有机溶剂中，所述的氘代磺酸酯与醇胺的体积和第三有机溶剂的体积比是1:1～100，再加入碱溶液，所用氘代磺酸酯与碱溶液的质量比为1：0.01～20，所述的氘代磺酸酯与醇胺在碱溶液中反应得到氘代胺醇，所述的氘代胺醇的结构式如下所示，
所述的碱为有机碱和无机碱，所用的第三有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，反应温度-10℃～280℃，反应时间为0.5～24小时；
(4)将氘代胺醇溶解在第四有机溶剂中，所述的氘代胺醇和第四有机溶剂的体积比是1:1～100，在第四有机溶剂中加入脱保护基试剂，所述的脱保护基试剂为Lewis酸，所述的氘代醇胺与脱保护基试剂的摩尔比为1：1～30，氘代胺醇经脱保护得到氘代莱克多巴胺，所述的第四有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，反应温度为-80℃～90℃，反应时间为0.1～12小时。
2.根据权利要求1所述的一种氘代莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的有机酮与氘代试剂的摩尔比为1：1～10；第一有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、或者二氧六环，所述的有机酮和第一有机溶剂的体积比是1:1～50；反应温度为-10℃～60℃，反应时间为1～30小时。
3.根据权利要求1所述的一种氘代莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的磺酰氯为对硝基苯磺酰氯、甲基磺酰氯、磺酰氯、苄磺酰氯、间甲基苯磺酰氯、或者对甲基苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种氘代莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的氘代醇与磺酰氯的摩尔比为1：1～10。
5.根据权利要求1所述的一种氘代莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钠、或者碳酸氢钠，所述的第二有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、或者二氯甲烷，所述的氘代醇和第二有机溶剂的体积比是1:1～50，反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.2～10小时。
6.根据权利要求1所述的一种氘代莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钠、或者碳酸氢钠。
7.根据权利要求1所述的一种氘代莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的氘代磺酸酯与醇胺的摩尔比为1～5：1，所述的第三有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、或者二氯甲烷，所述的氘代磺酸酯与醇胺和第三有机溶剂的体积比是1:1～50，反应温度为0℃～120℃，反应时间为1～15小时。
8.根据权利要求1所述的一种氘代莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的脱保护基试剂为氯化铝、三溴化硼、三氟化硼、或者氯化亚铁，氘代醇胺与脱保护基试剂的摩尔比为1：1～10，所述的第四有机溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二氧六环、乙硫醇、或者四氢呋喃，所述的氘代胺醇和第四有机溶剂的体积比是1:1～50，反应温度为-80℃～70℃，反应时间为0.5～10小时。
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