CN1116620A - 一种β-拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是以复盆子酮和ω-溴-对羟基苯乙酮为原料合成Ractopamine Hydrochloride的方法。
复盆子酮经肟化和催化氢化制得1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。
在四氢呋喃中按1∶1∶1.1～1.3的摩尔比加入ω-溴-对羟基苯乙酮、1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和三乙胺，反应后得中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3(4-羟基苯基)丙氨基]-乙酮的盐酸盐，然后氢化还原即得。

Description

一种β-拟肾上腺素兴奋剂饲料添加剂的合成方法
本发明涉及一种β-拟肾上腺素兴奋剂(β-adrenergicagonist)型的新型饲料添加剂RAC的合成方法。
RAC是Ractopamine Hydrochloride的简称。RactopamineHydrochloride的学名是1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙醇盐酸盐{(1-(4-hydroxyphenyl)-2-[1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamino]ethanol hydrochloride}，其分子结构式为：
Figure A9411194700041
RAC是美国礼来公司(Eli Lilly & Company)研制成功的一种β-拟肾上腺素兴奋剂型的饲料添加剂。将此饲料添加剂用于养猪业，可明显提高猪的平均日增重(ADG)，饲效(G/F)和猪的胴体的瘦肉率。为此礼来公司已申请了专利(UK Patent Appli-cation GB 2133986A，08 Aug.1984.European Publication No.0117674，05 Sept.1984.)。近十几年来美国和加拿大的动物营养专家和药理学专家对RAC用作猪的饲料添加剂的效果和机理进行了大量的研究。众多的研究论文和报告认为RAC能提高饲效10％左右，提高平均日增重8～12％，提高瘦肉率8～9％。研究结果还表明在猪的饲料中添加适量(20ppm左右)RAC对猪肉的风味、品质无不良影响，对人体亦未发现不良影响。因此RAC作为一种新型的饲料添加剂正日益引起人们的重视。但至今在文献中所能见到的RAC的合成方法就是该专利中介绍的两种方法。
1，以对羟基苯乙醇酸和复盆子酮为原料合成RAC：
Figure A9411194700051
上法的合成步序很长，反应过程中需使用昂贵的化学试剂和高压反应釜等特殊的设备，因此用于制备RAC无实际意义。
2，以对羟基苯乙醇胺和复盆子酮为原料合成RAC：
Figure A9411194700052
Figure A9411194700061
上法的反应按专利所给的条件进行，实际是不完全的，分离、纯制均相当困难。原料对羟基苯乙醇胺的合成步序长，价格昂贵。
针对现有技术的不足，本发明提出了一种新的方法，采用廉价的化学原料，以较短的合成步序和简单的方法制备Rac-topamine Hydrochloride。
本发明的方法是以复盆子酮
Figure A9411194700062
为原料，将其溶于醇中与碳酸盐和盐酸羟胺进行酮肟化反应，然后催化加氢，所得产物与ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺在低温避光下反应，再经催化氢化制得。
本发明方法分三步进行，其化学反应示意式如下：
Figure A9411194700063
1，将复盆子酮溶于醇中，然后加入碳酸盐粉末和盐酸羟胺，原料比是：复盆子酮∶盐酸羟胺∶碳酸盐＝1∶3～4∶3～4(摩尔比)。轻微加热，搅拌反应12～15小时，反应过程中有气体排出，用薄层色谱监视反应终点。反应毕，抽吸过滤除去固体残渣，经减压蒸馏，抽提，干燥等得到粘稠胶状物复盆子酮肟。反应中使用的醇为甲醇或乙醇。
将复盆子酮肟溶于无水乙醇，加瑞尼镍作催化剂，在常压加热(40～50℃为宜)下通入氢气，机械搅拌，进行氢化反应，8～10小时反应完成。经过滤、减压蒸馏，所得白色固体为1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。
2，按1∶1∶1.1～1.3(摩尔比)的比例将1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺依次溶于四氢呋喃中，搅拌后置于低温(0～10℃为宜)，避光处反应，十几个小时后取出，过滤除去反应中生成的白色沉淀(其主要成份为三乙胺的溴化物)，再加入适量的氯化氢的乙醇(或乙醚)溶液酸化，搅拌后重置于低温避光处反应，十几个小时后取出，所得白色沉淀为粗品1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮的盐酸盐。
3，将此粗品在乙醇和蒸馏水中净化后，加入钯-活性炭催化剂和乙醇(或甲醇)溶剂，在常压下通入氢气，轻微加热(40～50℃为宜)、搅拌，氢化时间8小时左右。再经过滤，减压蒸馏，真空干燥后所得白色固体产物为Ractopamine Hydrochloride。
本发明的合成RAC方法所用原料复盆子酮和ω-溴-对羟基苯乙酮价廉、易得，为扩大生产创造了条件。本方法的合成过程，步序短，反应都是在常压和不高的温度条件下进行，反应条件平和，设备简单，易于操作，不需采用特殊的高压设备和昂贵的化学试剂。制得的产品经IR、NMR、MS检测和元素分析，质量好，总收率较高。
附图说明：
图1、2分别为本发明所制中间产物复盆子酮肟的IR和NMR谱图。
图3、4分别为本发明所制中间产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺的IR和NMR谱图。
图5、6、7分别为本发明所制中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮的盐酸盐的IR、NMR和MS谱图。
图8、9、10分别为本发明所制RAC的IR、NMR和MS谱图。
以下结合实施实例对本发明的方法作进一步的阐述：
实施例一：
在带磁力搅拌的一升圆底反应烧瓶中加入0.5升甲醇，33克(0.2摩尔)复盆子酮，搅拌溶解后再加入42克(0.6摩尔)盐酸羟胺和55克(0.65摩尔)碳酸氢钠。此混合物在室温下搅拌六小时，有大量气体产生。
在产生的气体已明显减少时，缓缓加热反应瓶，使烧瓶内容物在不断搅拌下轻微回流，并用薄层色谱监视反应终点，至薄层色谱上不再有复盆子酮斑点为止。全部反应时间约需12～15小时。
过滤，滤液经减压蒸馏除去甲醇，加入0.5升蒸馏水，搅匀后用约0.4升乙酸乙酯分三次抽提。乙酸乙酯抽提液用水洗涤三次后加入无水硫酸钠干燥。
过滤，滤液经减压蒸馏除去乙酸乙酯后可得一粘稠胶状物，此胶状物即是产物复盆子酮肟。
产量：35克，产率：97.7％
元素分析：C10H13NO2 M.W.：179.2
  计算值：C67.02 H7.31 N7.82
  分析值：C67.00 H7.38 N7.75
该复盆子酮肟的IR和NMR谱图如图1，图2。
实施例二：
称取21.5克(0.12摩尔)复盆子酮肟，溶于0.2升无水乙醇中，并转入氢化反应瓶内，最后加入一角匙瑞尼镍(约3克)。氢化反应在常压下进行，温度40～50℃，不断搅拌，反应时间八小时。
过滤，除去瑞尼镍，浅橙黄色滤液经减压蒸馏除去乙醇后得白色固体产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺。熔点：113～115℃。产量：19.5克，产率：98.5％
元素分析：C10H15NO M.W.：165.23
  计算值：C72.69 H9.15 N8.48
  分析值：C72.99 H9.06 N8.03
该产物的IR和NMR谱图为图3和图4。
实施例三：
在250毫升三角瓶中加入7.45克(0.045摩尔)1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺和100毫升四氢呋喃，溶解后再加入9.8克(0.045摩尔)ω-溴-对羟基苯乙酮，溶液由无色转为棕红色，最后加入三乙胺7.2毫升(0.052摩尔)，再搅拌几分钟，将三角瓶加盖密封，静置于冰箱冷藏室中，中途取出摇动几次。
在上述操作过程中应注意避光。
次日，取出三角瓶，瓶底和瓶壁附有大量沉淀，其主要成份为三乙胺的溴化物，应过滤除去。
在浅棕红色滤液中滴加入2.5M氯化氢的乙醇溶液30毫升(0.075摩尔)，并不断摇动三角瓶，此时有白色沉淀开始析出。最后将三角瓶静置于冰箱冷藏室中，中途取出摇动几次。
次日，取出三角瓶，此时在瓶底淀积的白色沉淀为粗产品。
抽吸过滤，收集白色沉淀并用乙醚洗涤三次，抽干，真空干燥，可得粗产品9～10克。
粗产品在蒸馏水和乙醇中各重结晶一次，真空干燥后可得白色细粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐。熔点：195℃分解
产量：4.1～4.8克，产率：27～32％
元素分析：C18H22NO3Cl    M.W.：335.8
计算值：C64.37 H6.60 N4.17 Cl10.56
分析值：C64.42 H6.46 N4.12 Cl10.60
该产物的IR、NMR和MS谱图为图5、图6和图7。
实施例四：
在氢化反应瓶内加入实施例三中所得到的白色粉末状产品4克(0.012摩尔)，5％钯-活性炭催化剂0.5克，无水乙醇200毫升，搅拌后成一灰黑色悬浊液，常压下通氢氢化，温度40～50℃，不断搅拌，氢化时间八小时。
氢化毕，过滤除去催化剂，滤液淡橙黄色，透明。减压蒸馏除去乙醇，真空干燥，得白色固体产物。熔点：165～167℃
产量：4克产率：100％
此白色固体产物即为终产品Ractopamine Hydrochloride。
元素分析：C18H24NO3Cl    M.W.：337.83
  计算值：C63.99 H7.16 N4.15 Cl10.49
  分析值：C63.67 H7.29 N4.02 Cl10.47
产物的IR、NMR和MS谱图为图8、图9和图10。

Claims (10)

1，一种结构式为
Figure A9411194700021
的β-拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂RAC(Ractopamine Hy-drochloride)的合成方法，以复盆子酮为原料，其特征在于：
(1)复盆子酮在醇-碳酸盐体系中与盐酸羟胺反应制得复盆子酮肟，然后在常压加热下催化氢化制得1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺，
(2)将1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺、ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺于溶剂中在低温避光下反应，然后加氯化氢的乙醇(或乙醚)溶液酸化，生成中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮的盐酸盐，
(3)在加热常压下对中间产物催化氢化制得RAC。
2，按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)的配料比为：复盆子酮∶盐酸羟胺∶碳酸盐＝1∶3～4∶3～4(摩尔比)。
3，按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)所用醇为甲醇或乙醇。
4，按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)所用碳酸盐为碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾和碳酸氢铵。
5，按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)采用的催化剂为瑞尼镍(Raney Nickel)。
6，按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)或(3)的催化氢化温度以40～50℃为宜。
7，按照权利要求1所述方法，其特征在于(2)的配料比为：1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺∶ω-溴-对羟基苯乙酮∶三乙胺＝1∶1∶1.1～1.3(摩尔比)。
8，按照权利要求1所述方法，其特征在于(2)所用的溶剂为四氢呋喃。
9，按照权利要求1所述方法，其特征在于(2)的反应温度以0～10℃为宜。
10，按照权利要求1所述方法，其特征在于(3)的氢化催化剂为钯-活性炭。
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