CN115385805A - 一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法，属于药物合成技术领域。本发明通过将4‑（4‑甲氧基苯基）‑2‑丁酮进行还原反应，获得4‑（4‑甲氧基苯基）‑2‑丁醇，经过磺酯化反应获得4‑甲基苯磺酸‑4‑（4‑甲氧基苯基）‑丁烷‑2‑基酯，经过氨解反应获得N‑（3，4‑二甲氧基苯乙基）‑4‑（甲氧基苯基）丁‑2‑胺盐酸盐，经过脱保护去甲基反应盐酸多巴酚丁胺。本发明的收率好，经过4步反应总摩尔收率为52%，总质量收率为高达99%，粗品的纯度就能达到99.5%，能有效地减低生产成本，反应温度在0℃到110℃之间，规避高压力反应的危险操作状态，规避有毒重金属的使用，有利于最总成品的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法。
背景技术
盐酸多巴酚丁胺是一种选择性心脏β1受体兴奋剂，用于治疗器质性心脏病或心肌收缩力下降而引起心力衰竭、心肌埂塞所致的心源性休克和术后低血压。
该药的合成专利最早出现在US3987200A中，其合成过程是：用3，4-二甲氧基苯乙胺和4-（4-甲氧基苯基）-2-丁酮作为原料，以甲苯作为反应溶剂，在对甲苯磺酸的催化下得到一种稳定性差的希夫碱，同时用金属钯在高压的氢气下还原得到中间体，最后用48%HBr去保护脱去3个甲基，用HCl置换后得到盐酸多巴酚丁胺，其工艺路线如图1所示。专利US3987200A反应过程需要用到高压力的氢气，有毒重金属钯、铂和过敏金属镍，对工艺操作的安全性高很难实现批量生产，质量控制的严苛程度对生产要求极高，且需要消耗巨大的成本。
另外，中国专利CN101121670A和CN108707079A用甲苯作溶剂，在对甲苯磺酸的催化下，回流除水得到极不稳定的希夫碱，再用硼氢化钾还原进而得到中间体，最终经过HBr水解和盐酸置换后得到盐酸多巴酚丁胺，其工艺路线如图2所示。用甲苯和对甲苯磺酸回流除水合成时不能完全反应，且所合成得到的希夫碱亚胺中间体不稳定，给工艺操作带来诸多不便，另外该反应时间过长而产生过多的杂质，最终只能得到少量产物，收率非常低，不适合大批量生产。
发明内容
本发明实施例提供一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法，旨在解决现有盐酸多巴酚丁胺的合成方法存在反应条件要求苛刻、反应中间体不稳定、产物杂质多、以及收率低等合成问题。
本发明实施例是这样实现的，一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法，包括以下步骤：
（1）还原反应：将4-（4-甲氧基苯基）-2-丁酮用还原剂在醇类溶剂的反应体系中进行还原反应，得到4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇；
（2）磺酯化反应：将步骤（1）所得到的4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇与磺酰氯在非质子性溶剂以及碱性的条件下，用催化剂催化反应，得到4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯；
（3）氨解反应：将步骤（2）所得到的4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯，在溶剂中，加入3，4-二甲氧基苯乙胺，在碱性的条件下反应，最后用盐酸成盐后得到白色固体N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐；
（4）脱保护去甲基反应：将步骤（3）所得到的化合物N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐，在溶剂和催化剂的作用下反应，经过降温析出固体，固体用盐酸置换得到目标产物4-[2-[[1-甲基-3-(4-羟苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐，即为盐酸多巴酚丁胺。
步骤（1）中：
所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、乙酰氧基硼氢化钾、乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种。
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
步骤（1）中的反应温度为25±25℃。
作为优选的实施方式，步骤（1）中所述还原反应具体步骤如下：将11.6-100g 4-（4-甲氧基苯基）-丁-2-酮于醇类溶剂中溶清，室温下加入3.5-12.1g 还原剂，控温25+25℃以下反应0.5-1小时，TLC（薄层色谱）监控反应完毕，减压旋干，得到油状物夹带固体，用DCM（二氯甲烷）和水萃取，DCM层经饱和氯化钠溶液洗涤后减压旋干，得到无色透明油状物4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇。
步骤（2）中：
所述的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、3-甲基磺酰氯、2-甲基磺酰氯中的一种或多种。
所述的非质子性溶剂为DCM（二氯甲烷）。
所述的催化剂为DMAP（4-二甲氨基吡啶）、吡啶、HOBT（1-羟基苯并三唑）、4-PPY（4-吡咯烷基吡啶）、HOAt（苯并三唑）中的一种或多种。
优选的，所述的碱性的条件由缚酸剂提供；所述的缚酸剂优选为三乙胺、乙二胺、DIPEA（二异丙基乙胺）、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。
步骤（2）中所述的催化反应的温度为20±20℃。
作为优选的实施方式，步骤（2）中所述磺酯化反应具体步骤如下：将步骤（1）所得到的产物4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇溶于非质子性溶剂中溶清，加入18.6-139g磺酰氯，滴加13.2 -113.6g缚酸剂，加入7.9-34.5g 催化剂，于20±20℃下反应，TLC监控反应完毕，反应液加入水洗涤，分液，二氯甲烷层用盐酸洗涤，分液，有机相再用水洗涤，分液，减压旋干，得到棕黄色油状物4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯。
步骤（3）中：
所述的碱性的条件由缚酸剂提供；所述的缚酸剂优选为三乙胺、乙二胺、DIPEA（二异丙基乙胺）、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。
所述的溶剂为体系自身（不加额外的溶剂）、或乙腈、乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
步骤（3）中的反应温度为80±40℃。
作为优选的实施方式，步骤（3）中所述氨解反应具体步骤如下：将步骤（2）所得的4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯加至反应瓶中，加入乙腈溶解，加入3，4-甲氧基苯乙胺16.2-111.9g，缚酸剂18.2-85.2g，升温至80±20℃反应8小时，TLC监控反应完毕，降至室温后用水和二氯甲烷萃取，有机相用盐酸搅拌，有机相减压浓缩，得到油状物加入乙醇搅拌析晶，过滤，固体干燥，得到N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐。
步骤（4）中：
所述的溶剂为40%-48%浓度的氢溴酸、无水溴化铝、氢碘酸或无水碘化铝中的一种或多种。
所述催化剂为KI、NaI、NaBr、KBr中的一种或多种。
步骤（4）的反应温度和盐酸置换的温度为90±20℃，反应时间为16小时至30小时。
作为优选的实施方式，步骤（4）中所述脱保护去甲基反应具体步骤如下：将步骤（3）所得到的化合物N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐，加入溶剂和催化剂，于100-110℃下回流反应5-7小时，反应液降温至0-10℃得到黄色固体，过滤，固体用水溶清，滴加盐酸搅拌降温，析出固体，过滤，真空干燥，得到盐酸多巴酚丁胺。
与已有的专利技术相比之下，本发明的收率好，经过4步反应总摩尔收率为52%，总质量收率为高达99%，粗品的纯度就能达到99.5%，能有效地减低生产成本，反应温度在0℃到110℃之间，规避高压力反应的危险操作状态，规避有毒重金属的使用，有利于最总成品的质量控制，操作常规化易于实现大批量生产，成本更低。
附图说明
图1是现有技术US3987200专利中提供的盐酸多巴酚丁胺的合成工艺路线图。
图2是现有技术CN101121670和CN108707079专利中提供的盐酸多巴酚丁胺的合成工艺路线图。
图3是本发明提供的盐酸多巴酚丁胺的分步合成工艺路线图。
图4是本发明提供的盐酸多巴酚丁胺的合成工艺路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
目前，现有盐酸多巴酚丁胺的合成存在反应条件要求苛刻、反应中间体不稳定、产物杂质多、以及收率低等合成问题，为解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸多巴酚丁胺的新的合成方法，通过还原反应、磺酯化反应、氨解反应、脱甲基去保护反应的新的合成路径。
实施例一
如图3和图4所示，本发明提供了一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法，具体包括以下步骤：
（1）合成中间体1：4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇（如图3中的A所示）
将11.6g 4-（4-甲氧基苯基）-2-丁酮于110mL甲醇中溶清，室温下加入3.5gKBH4，控温50℃以下反应0.5小时，TLC监控反应完毕，减压旋干，得到油状物夹带固体，用110mL DCM和110mL水萃取，DCM层经饱和氯化钠溶液洗涤后减压旋干，得到无色透明油状物4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇11.4g，收率97.4%。
（2）合成中间体2：4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯（如图3中的B所示）
将上一步所得到的产物4-（4-甲氧基苯基）-丁-2-醇溶于60mLDCM中溶清，室温下加入18.6g对甲苯磺酰氯，滴加13.2 g三乙胺，加入7.9g DMAP，于30℃以下反应16小时，TLC监控反应完毕，反应液加入60 mL水洗涤，分液，二氯甲烷层用0.5N盐酸186mL，洗涤，分液，有机相再用60mL水洗涤，分液，减压旋干，得到中间体2：棕黄色油状物4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯20.5g，收率94.5%。
（3）合成中间体3：N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐（如图3中的C所示）
将20.0g 4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯加至反应瓶中，加入200 mL乙腈溶解，加入3，4-甲氧基苯乙胺16.2g，三乙胺18.2g，升温至80℃反应8小时，TLC监控反应完毕，降至室温后用200 mL水和200 mL二氯甲烷萃取，有机相用200 mL盐酸搅拌1小时，有机相减压浓缩，得到油状物加入500 mL乙醇于0℃搅拌析晶3小时，过滤，固体置于60℃干燥16小时，得到15.8g中间体3白色产品：N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐，收率69.6%，纯度99.8%。
（4）合成盐酸多巴酚丁胺
将10.0g中间体3 N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐加入30mL 48%HBr,加入2.2g KI于110℃下回流反应6小时，反应液降温至10℃得到黄色固体，过滤，固体用30mL水于95℃溶清，滴加如30mL盐酸搅拌降温至25℃，析出固体，过滤，50℃真空干燥，得到盐酸多巴酚丁胺粗品8.6g，收率97.2%，纯度99.6%。
实施例二
（1）合成中间体1：4-（4-甲氧基苯基）-丁-2-醇
将100g 4-（4-甲氧基苯基）-2-丁酮于300mL甲醇中溶清，降温至10℃以下，慢慢加入12.1g KBH4，控温25±25℃以下反应1小时，TLC监控反应完毕，减压旋干，得到油状物夹带固体，用500mL DCM和500mL水萃取，DCM层经饱和氯化钠溶液洗涤后减压旋干，得到无色透明油状物4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇100.6g.
（2）合成中间体2：4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯
将上一步所得到的产物4-（4-甲氧基苯基）-丁-2-醇溶于700 mLDCM中溶清，降温至10℃以下，慢慢加入139g对甲苯磺酰氯，113.6g三乙胺，加入34.5g DMAP，于20±5℃，TLC监控反应完毕，反应液加入700 mL水洗涤，分液，二氯甲烷层用1000L 0.5N盐酸洗涤，分液，有机相再用700mL水洗涤后，减压旋干，得到中间体2：棕黄色油状物4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯。
（3）合成中间体体3：N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐
将上一步所得到的中间体2 4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯加至反应瓶中，加入3，4-甲氧基苯乙胺111.9g，三乙胺85.2g，升温至80℃反应8小时，TLC监控反应完毕，反应液降至室温后用500 mL水和500 mL二氯甲烷萃取，有机相用400 mL盐酸搅拌0.5小时，减压浓缩，得到油状物加入500 mL乙醇于0℃搅拌析晶3小时，过滤，固体置于60℃干燥16小时，得到141.8g中间体3白色产品：N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐。
（4）合成盐酸多巴酚丁胺
将100g N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐加300mL 48%HBr,加入21.8g KI于100℃下回流反应6小时，反应液降温至0℃析出黄色固体，过滤，固体加入300mL水于95℃溶清，滴加入300mL盐酸搅拌降温至25℃，析出固体，过滤，50℃真空干燥，得到盐酸多巴酚丁胺86.4g，收率97.2%。
与已有的专利技术相比之下，本发明的收率好，经过4步反应总摩尔收率为52%，总质量收率为高达99%，粗品的纯度就能达到99.5%，能有效地减低生产成本，反应温度在0℃到110℃之间，规避高压力反应的危险操作状态，规避有毒重金属的使用，有利于最总成品的质量控制，操作常规化易于实现大批量生产，成本更低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）还原反应：将4-（4-甲氧基苯基）-2-丁酮用还原剂在醇类溶剂的反应体系中进行还原反应，得到4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇；
（2）磺酯化反应：将步骤（1）所得到的4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇与磺酰氯在非质子性溶剂以及碱性的条件下，用催化剂催化反应，得到4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯；
（3）氨解反应：将步骤（2）所得到的4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯，在溶剂中，加入3，4-二甲氧基苯乙胺，在碱性的条件下反应，最后用盐酸成盐后得到白色固体N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐；
（4）脱保护去甲基反应：将步骤（3）所得到的化合物N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐，在溶剂和催化剂的作用下反应，经过降温析出固体，固体用盐酸置换得到目标产物盐酸多巴酚丁胺。
2.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：步骤（1）中：
所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、乙酰氧基硼氢化钾、乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；
步骤（1）中的反应温度为25±25℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述还原反应具体步骤如下：将11.6-100g 4-（4-甲氧基苯基）-丁-2-酮于醇类溶剂中溶清，室温下加入3.5-12.1g 还原剂，控温25+25℃以下反应0.5-1小时，薄层色谱监控反应完毕，减压旋干，得到油状物夹带固体，用二氯甲烷和水萃取，DCM层经饱和氯化钠溶液洗涤后减压旋干，得到无色透明油状物4-（4-甲氧基苯基）-2-丁醇。
4.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：步骤（2）中：
所述的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、3-甲基磺酰氯、2-甲基磺酰氯中的一种或多种；
所述的非质子性溶剂为二氯甲烷；
所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、1-羟基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶、苯并三唑中的一种或多种；
所述的碱性的条件由缚酸剂提供，所述的缚酸剂为三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾碳酸氢钠中的一种或多种；
步骤（2）中所述的催化反应的温度为20±20℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：作为优选的实施方式，步骤（2）中所述磺酯化反应具体步骤如下：将步骤（1）所得到的产物4-（4-甲氧基苯基）-丁-2-醇溶于非质子性溶剂中溶清，加入18.6-139g磺酰氯，滴加13.2 -113.6g缚酸剂，加入7.9-34.5g 催化剂，于20±20℃下反应，TLC监控反应完毕，反应液加入水洗涤，分液，二氯甲烷层用盐酸洗涤，分液，有机相再用水洗涤，分液，减压旋干，得到棕黄色油状物4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯。
6.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：步骤（3）中：
所述的碱性的条件由缚酸剂提供，缚酸剂为三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或者多种；
所述的溶剂为体系自身、或乙腈、乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯中的一种或多种；
步骤（3）中的反应温度为80±40℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述氨解反应具体步骤如下：将步骤（2）所得的4-甲基苯磺酸-4-（4-甲氧基苯基）-丁烷-2-基酯加至反应瓶中，加入乙腈溶解，加入3，4-甲氧基苯乙胺16.2-111.9g，缚酸剂18.2-85.2g，升温至80±20℃反应8小时，TLC监控反应完毕，降至室温后用水和二氯甲烷萃取，有机相用盐酸搅拌，有机相减压浓缩，得到油状物加入乙醇搅拌析晶，过滤，固体干燥，得到N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐。
8.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：步骤（4）中：
所述的溶剂为40%-48%浓度的氢溴酸、无水溴化铝、氢碘酸或无水碘化铝中的一种或多种；
所述催化剂为KI、NaI、NaBr、KBr中的一种或多种；
步骤（4）的反应温度和盐酸置换的温度为90±20℃，反应时间为16小时至30小时。
9.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于：步骤（4）中所述脱保护去甲基反应具体步骤如下：将步骤（3）所得到的化合物N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-4-（甲氧基苯基）丁-2-胺盐酸盐，加入溶剂和催化剂，于100-110℃下回流反应5-7小时，反应液降温至0-10℃得到黄色固体，过滤，固体用水溶清，滴加盐酸搅拌降温，析出固体，过滤，真空干燥，得到盐酸多巴酚丁胺。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20221125 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |