CN110343096A - 一种循环法合成3-o-烷基-5,6-o-异亚丙基抗坏血酸的方法 - Google Patents

一种循环法合成3-o-烷基-5,6-o-异亚丙基抗坏血酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种循环法合成3‑O‑烷基‑5,6‑O‑异亚丙基抗坏血酸的方法，该方法用过量的5,6‑O‑异亚丙基‑抗坏血酸与碱及烷基化试剂在高沸点极性非质子溶剂中进行反应，反应结束后，用低极性非质子溶剂萃取，低极性非质子溶剂萃取液经水洗处理后，浓缩制得3‑O‑烷基‑5,6‑O‑异亚丙基抗坏血酸，高沸点极性非质子溶剂萃取余液被补足碱和烷基化试剂，可继续进行下一批的合成3‑O‑烷基‑5,6‑O‑异亚丙基抗坏血酸的反应，3‑O‑烷基‑5,6‑O‑异亚丙基抗坏血酸经脱保护后即制得3‑O‑烷基抗坏血酸。该方法选择性好，原料反应完全，总收率高，几乎无有机废物排放，合成成本大幅度下降，具有极大的工业应用价值。

Description

一种循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法
技术领域
本发明属于精细有机化工领域，涉及合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，具体是指循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，并可进一步制得3-O-烷基抗坏血酸。
背景技术
抗坏血酸可以抑制黑色素的形成，保持肌肤美白。但由于其容易被氧化，其在化妆品里的应用受到了限制。当其3位的羟基被修饰后，其稳定性就会大大提升。其中一种在化妆品中得到广泛应用的产品是抗坏血酸乙基醚(3-O-乙基抗坏血酸)。抗坏血酸乙基醚pH值为4.0-6.0，接近人体皮肤pH值(4.5-6.5)。故含抗坏血酸乙基醚的化妆品很适合人体皮肤使用。文献中报道的合成抗坏血酸乙基醚的方法很多，主要可分“一步法”和“三步法”。
“一步法”是指抗坏血酸直接在碱性条件下和烷基化试剂在合适温度下进行反应。早期的一步法由抗坏血酸钠与卤代烷在极性非质子溶剂中直接反应(Can.J.Chem.1965,43,450；J.Med.Chem.1988,31,793)。文献(Heterocycles2005,66,579)利用硫酸酯做烷基化试剂，三乙胺做碱，在醇中回流反应一步制得坏血酸乙基醚。尽管一步法工艺简单，但其致命缺点是产物副反应多，提取困难，需柱层析法分离提纯，收率低。如欧洲专利EP086554和日本专利JP2005320310均采用柱层析分离。中国专利CN101130534A采用强碱性阴离子交换树脂进行离子交换达到分离提纯的目的。
“三步法”是：第一步将抗坏血酸的5,6位羟基保护得到5,6-O-异亚丙基抗坏血酸。第二步用5,6-O-异亚丙基抗坏血酸与烷基化试剂反应制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸。第三步脱去3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的异亚丙基制得3-O-乙基抗坏血酸。第一步反应，在酸催化下，丙酮与抗坏血酸反应得到5,6-O-异亚丙基抗坏血酸，是有机化学中常规的反应(例中国专利CN102453052A和CN103588759A)。中国专利CN103113333B提出在第二步反应中，5,6-O-异亚丙基抗坏血酸在碱作用下，在DMSO中烷基化试剂在35-45℃下反应12-24h生成5,6-O-异亚丙基-3-O-乙基抗坏血酸，萃取分离后，以抗坏血酸计得到的总收率为65％。其中，烷基化试剂的用量为抗坏血酸的1-2倍。该方法反应时间长，烷基化试剂用量较大。即造成了原料的浪费，也会产生大量的副产物，从而给产物的分离带来了困难。中国专利CN105367524A提出在第二步反应中，5,6-O-异亚丙基抗坏血酸与烷基化试剂在叔胺中回流反应制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸，收率为88％。其中，烷基化试剂的用量为抗坏血酸的1.1倍。该反应由于烷基化试剂过量，也会产生副产物和造成原料浪费。第三步中酸催化下脱保护方法也为有机化学中常规方法。
发明内容
本发明的任务是提供一种循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，使其具有环境友好，操作简便，绿色环保，无原料浪费，总收率高等特点，增强其工业应用价值，从而克服现有技术三步法中第二步反应的不足。
本发明提供了一种循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，该方法用过量的5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸与碱及烷基化试剂在高沸点极性非质子溶剂中进行反应，反应结束后，用低极性非质子溶剂萃取，低极性非质子溶剂萃取液经水洗处理后，浓缩制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸，高沸点极性非质子溶剂萃取余液被补足碱和烷基化试剂，可继续进行下一批的合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的反应，3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸经脱保护后即制得3-O-烷基抗坏血酸。所述过量的5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸可以是1.1-2倍的完全反应用量。所述高沸点极性非质子溶剂可以是沸点大于100℃的极性非质子溶剂。
实现本发明的具体方案是：
本发明提供的循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，包括以下步骤：
步骤一：将5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸，碱，烷基化试剂加入一种高沸点极性非质子溶剂，40–80℃反应1-6小时；5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸与烷基化试剂的摩尔比为1:0.4-0.8；5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸与碱的摩尔比为1:0.6-1；
步骤二：将步骤一所得反应液冷却至室温，接着加入弱极性非质子溶剂萃取三次，弱极性非质子溶剂的用量与步骤一中高沸点极性非质子溶剂的用量体积比为1～3﹕1，分层得到弱极性非质子溶剂萃取液和高沸点极性非质子溶剂萃余液，将分层得到的高沸点极性非质子溶剂萃余液补加消耗掉的5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸，碱和烷基化试剂重复步骤一中的反应；
步骤三、将步骤二中分层得到的弱极性非质子溶剂萃取液，用与该弱极性非质子溶剂萃取液相比0.5倍体积的水水洗，浓缩后结晶分离即可制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸；
上述步骤一中所述的高沸点极性非质子溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
上式步骤一所述的烷基化试剂具有以下的化学通式：
R-X
其中：R是任意苄基或烷基，X为氯、溴、碘、硫酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或磺酸酯；
上述步骤一中所述的碱为氢氧根离子型的碱、碳酸盐、碳酸氢盐或碱金属的氧化物；
上述步骤二中所述的弱极性非质子溶剂为C1-C4的氯代烷、环己烷、苯、甲苯、乙醚、石油醚、乙酸乙酯和乙酸丙酯中的一种或2种以上的混合溶剂。
所述的高沸点极性非质子溶剂可以是沸点大于100℃的极性非质子溶剂。
上述实验步骤中所述的室温可以是25℃。
该方法选择性好，原料反应完全，总收率高,几乎无有机废物排放，合成成本大幅度下降，具有极大的工业应用价值。
本专利申请的发明人在研究中发现，5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸，在碱作用下，在高极性非质子溶剂中，较高温度下，与烷基化试剂反应很快。然而，如果烷基化试剂过量就会生成大量副产物。导致后续分离困难。当5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸过量时，随着烷基化试剂量的相对比例的降低，反应生成的副产物逐渐减少。当5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸的量为烷基化试剂量的两倍时，烷基化试剂在反应中完全被消耗且几乎全部生成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸，没有副产物生成。再用低极性溶剂萃取，只有3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸会被萃取到萃取液中，只需简单浓缩结晶，就可得到3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸纯品。当我们根据分离得到的产物来补足反应中消耗的原料时，重复反应过程，反应的结果与上一次反应几乎没有区别。该操作可以进行无限次循环，结果5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸和烷基化试剂都几乎100％的转化为了3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸。3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸经简单的脱保护后即可制得3-O-烷基抗坏血酸。
综上所述，本发明在于公开了一种一种循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的工艺，该方法操作简便，原料易得，价格便宜，反应速度快，选择性好，几乎不消耗溶剂，原料利用率高，大大降低了生产成本。具有极大的工业应用价值。
具体实施方式
以下实施方式对本发明作进一步说明，但本发明所涉及的范围不局限于以下所列举的方式。
实例1 5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸的合成：
向1.5升的单口烧瓶中加入70g抗坏血酸，22克对甲苯磺酸，700毫升丙酮，室温(25℃)下反应8小时，反应液中有大量结晶生成。过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥后，得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸晶体80克，收率为93％。补足丙酮和抗坏血酸后，重复该步反应可循环制得5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。
以下实例为3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的合成：
实例2DMSO为溶剂，溴乙烷与抗坏血酸摩尔比为0.5/1：
称取30克5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，溶于120毫升DMSO中，加入7.6克溴乙烷，11.6克碳酸氢钠，然后在70℃下反应2小时。冷却至室温(25℃)后，用1000毫升甲苯分三次萃取，萃取液经水洗后浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸16.2克，以溴乙烷计收率为95％。
实例3DMSO为溶剂，溴乙烷与抗坏血酸摩尔比为0.8/1：
称取30克5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，溶于120毫升DMSO中，加入12.2克溴乙烷，11.6克碳酸氢钠，然后在70℃下反应2小时。冷却至室温(25℃)后，用1000毫升甲苯分三次萃取，萃取液经水洗后浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸23.2克，以溴乙烷计收率为85％。
实例4DMSO为溶剂，使用相对于抗坏血酸0.8倍当量的氢氧化钠：
称取30克5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，溶于120毫升DMSO中，加入7.6克溴乙烷，4.4克氢氧化钠，然后在60℃下反应6小时。冷却至室温(25℃)后，用1000毫升甲苯分三次萃取，萃取液经水洗后浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸16.0克，以溴乙烷计收率为94％。
实例5DMSO为溶剂，反应温度为50℃：
称取30克5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，溶于120毫升DMSO中，加入7.6克溴乙烷，5.5克氢氧化钠，然后在50℃下反应6小时。冷却至室温(25℃)后，用1000毫升甲苯分三次萃取，萃取液经水洗后浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸9.4克，以溴乙烷计收率为55％。
实例6DMSO为溶剂，硫酸二乙酯与抗坏血酸摩尔比为0.5/1：
称取30克5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，溶于120毫升DMSO中，加入10.7克硫酸二乙酯，7.8克氢氧化钾，然后在80℃下反应2小时。冷却至室温(25℃)后，用1000毫升甲苯分三次萃取，萃取液经水洗后浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸16.5克，以硫酸二乙酯计收率为97％。
实例7DMF为溶剂，溴苄与抗坏血酸摩尔比为0.6/1：
称取30克5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，溶于120毫升DMF中，加入14.3克溴苄，14.7克碳酸钠，然后在70℃下反应2小时。冷却至室温(25℃)后，用1000毫升甲苯分三次萃取，萃取液经水洗后浓缩结晶得到3-O-苄基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸23.5克，以溴苄计收率为92％。
实例8DMF为溶剂，用乙酸丙酯萃取：
称取30克5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，溶于120毫升DMF中，加入7.6克溴乙烷，11.6克碳酸氢钠，然后在70℃下反应2小时。冷却至室温(25℃)后，用1000毫升乙酸丙酯分三次萃取，萃取液经水洗后浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸15.8克，以溴乙烷计收率为93％。
实例9对实例2中萃余液补足原料后循环反应：
向实例2中萃余液中补加15克5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，再加入7.6克溴乙烷，5.8克碳酸氢钠,在70℃下反应2小时。冷却至室温(25℃)后，用1000毫升甲苯分三次萃取，萃取液经水洗后浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸15.8克，以溴乙烷计收率为93％。按上述操作继续循环3次，分别得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸16.0，15.8和15.8克，以溴乙烷计收率为94％，93％，93％。晶体晶体熔点为98-100℃，1H NMR(CDCl3,400MHz):δ：1.33-1.40(m,9H,H8a,H8b,H2’),4.03(dd,1H,J＝6.8,8.5Hz,H6a),4.13(dd,1H,J＝6.6,8.5Hz,H6b),4.25(ddd,1H,J＝3.5,6.5,6.5Hz,H5),4.47-4.55(m,3H,H4,H1’)。
实例10 3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸脱保护：
3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸10克溶于100毫升甲醇，再加入5毫升(体积分数为50％)盐酸，加热至60℃反应3小时。用碳酸氢钠中和后加入乙酸乙酯萃取结晶得到3-O-乙基抗坏血酸8.2克，收率为98％。

Claims (10)

1.一种循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，包括以下步骤：
步骤一：用过量的5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸与碱及烷基化试剂在沸点大于100℃的极性非质子溶剂中进行反应；
步骤二：将步骤一所得反应液冷却至室温，用弱极性非质子溶剂萃取，分层得到弱极性非质子溶剂萃取液和极性非质子溶剂萃余液，将分层得到的极性非质子溶剂萃余液补加消耗掉的5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸、碱和烷基化试剂重复步骤一中的反应；
步骤三：将步骤二得到的弱极性非质子溶剂萃取液经水洗处理后浓缩制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一所述的用过量的5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸与碱及烷基化试剂在沸点大于100℃的极性非质子溶剂中进行反应的具体方法是：将5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸、碱、和烷基化试剂加入一种沸点大于100℃的极性非质子溶剂，40-80℃反应1-6小时；5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸与烷基化试剂的摩尔比为1:0.4-0.8；5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸与碱的摩尔比为1:0.6-1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中所述的将步骤一所得反应液冷却至室温，用弱极性非质子溶剂萃取的具体方法是：将步骤一所得反应液冷却至室温，接着加入弱极性非质子溶剂萃取三次，弱极性非质子溶剂的用量与步骤一中沸点大于100℃的极性非质子溶剂的用量体积比为1～3:1，分层得到的弱极性非质子溶剂萃取液和极性非质子溶剂萃余液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤三所述的将步骤二得到的弱极性非质子溶剂萃取液经水洗处理后浓缩制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的具体方法是：将步骤二中分层得到的弱极性非质子溶剂萃取液，用与该弱极性非质子溶剂萃取液相比0.5倍体积的水水洗，浓缩后结晶分离即制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中所述的沸点大于100℃的极性非质子溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中所述的弱极性非质子溶剂为C1-C4的氯代烷、环己烷、苯、甲苯、乙醚、石油醚、乙酸乙酯和乙酸丙酯中的一种或2种以上的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一所述的烷基化试剂具有以下的化学通式：
R-X
上式中：R是任意苄基、烷基；X为氯、溴、碘、硫酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或磺酸酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中所使用的碱为氢氧根离子型的碱、碳酸盐、碳酸氢盐或碱金属的氧化物。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中沸点大于100℃的极性非质子溶剂的用量为4毫升/克5,6-O-异亚丙基-抗坏血酸。
10.权利要求1至9中任一项所述方法制得的3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸经脱保护制备得到的3-O-乙基抗坏血酸。
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