KR0128282B1 - 피롤 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤의 제조방법, 그 과정의 중간체인 4-메탈로-2,2-디플루오로-벤조디옥솔 및 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
N-아실-3-페닐-4-시아노피롤이 살진균 작용을 가진다는 것이 DE-PS 2,927,480에 공지되어 있다. EP-A 206999에서는 3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤이 살진균제인 것으로 기재하고 있다.
α-시아노신남산(또는 그 산의 적절한 에스테르)과 치환된 메틸 이소시아니드를 반응시켜 3-페닐-4-시아노피롤을 제조하는 방법이 DE-OS 3,601,285에 공지되어 있다.
그 방법의 단점은, 출발 물질로서 알파-시아노신남산의 기본이 되는 벤즈알데히드가 핵에서 어떤 치환을 하는 어려움을 거치고서야 수득될 수 있다는 것이다. 그런 경우에, 그 일련의 반응에 기초를 둔 방법은 수행하기가 매우 어렵고 비경제적이다.
본 발명의 목적은 기술적, 경제적 측면에서 개선되고 일반적으로 적용될 수 있는 3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤의 제조 방법을 제공하는데 있다.
하기 일반식(Ⅲ)의 4-메탈로-2,2-디플루오로벤조디옥솔이, 용매상에서 착물-형성 화합물의 존재 또는 부재하에서, 먼저 하기 일반식(Ⅵ)의 불포화 니트릴과 반응되고, 그 다음 하기 일반식(Ⅴ)의 이소시아니드와 반응될 때, 하기 일반식(Ⅰ)의 3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤이 회분식(one-pot)으로 아주 쉽게 제조될 수 있다는 것이 발견되었다 :
R3-SO2CH2NC (Ⅴ)
상기식에서, Me는 금속이고, n은 그 금속의 원자가이며, Y는 C1-C14유기 염기성 라디칼이 될 수 있는 음이온 라디칼이고, R1은 할로겐 C1-C4알콕시, C6-C10아릴옥시, 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬술포닐옥시, C6-C10아릴술포닐옥시 또는 C1-C4알킬카르보닐옥시(=아실옥시) 라디칼이며 R2는 C1-C4알콕시카르보닐 라디칼이고 R3는 열린 사슬 또는 고리모양의, 치환 또는 비치환된 C1-C10탄화수소이다.
마찬가지로, 본 발명의 요지인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 적절한 용매상태에서, 착물-형성 화합물의 존재 또는 부재하에 금속이나 금속화합물과 하기 일반식(Ⅱ)의 2,2-디플루오로벤조디옥솔을 반응시킴으로써 4-위치 이외의 어떤 위치에서도 감지될 정도의 금속화는 일어나지 않고 매우 쉽게 그리고 위치 특이적으로(regioselectively) 제조될 수 있다는 것이 발견되었다 :
상기 일반식에서, Me, Y 및 n은 위에서 정의된 바와 같고, 최소한 하나의 Y는 유기 염기성 라디칼이다.
금속이 사용되는 경우 n은 0이고 Y는 적용되지 않는다.
사용되는 금속 Me와 또한 사용되는 금속화합물 MenYn의 성질은 원칙적으로 어떤 제약도 받지 않으나, 알칼리 또는 알칼리 토금속류, 특히 리튬, 나트륨, 세슘, 칼슘 및 마그네슘 그리고 C1-C10탄화수소 라디칼이 있는 그 금속의 화합물들이 바람직하다.
반응은 -70 내지 +150℃, 바람직하게는 -25℃ 내지 +80℃의 온도 범위내에서 진행된다.
적절한 용매의 예로는 아래에 상술된 것들외에 탄화수소(석유에테르, 톨루엔, 헥산, 헵탄등) 그리고 에테르(디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란)가 있다. 만약 비극성 또는 약한 극성의 용매가 금속화에 사용된다면, 높은 위치특이성(regioselectivity)이 보장될지라도 착화제의 사용은 필요하거나 또는 최소한 유리하다.
방법의 조건 중에서, 3급-아민, 고리모양 요소, 에테르 및 N-치환된 산 아미드로부터 선택된 착물-형성 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 그중에서도, 헥사메틸인산 트리아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,3-디메틸-2-이미다졸론, 디메틸에틸렌우레아, 디메틸프로필렌우레아 및 N,N,N',N'-테트라-메틸에틸렌디아민이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 그 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식(Ⅲ)의 화합물에 관한 것이다.
유기화학에서 기술한 바와 같이, 방향족 화합물에 대한 공지의 금속화 방법은 일반적으로 비선택적으로 일어나며, 그 결과 이성체 유기금속 화합물의 혼합물이 생긴다. 따라서, 2,2-디플루오로벤조디옥솔의 금속화가 4-위치에서 선택적으로 일어난다는 것은 특이한 것이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은, 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물과 일반식 MenYn화합물의 전이-금속화 반응에 의해서 수득될 수 있다 :
상기식에서, 금속 Me'는 Me 이외의 금속이다. Me' 및 그 화합물의 의미는 주로 알칼리 및 알칼리 토금속류로 제한된다. 바람직한 것은 Li, Na, K, Cs, 및 Mg이며, 리튬이 특히 바람직하다. 본 발명은 또한 그러한 전이금속화 반응에 관한 것이다. 2,2-디플루오로벤조디옥솔의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 유도체는 일반적으로 직접적인 금속화 반응에 의해 수득될 수 있지만, 다른 그룹에 속하는 금속은 전이금속화에 의해서 전자 그룹으로부터 유리하게 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 전이금속화나 직접 금속화에 의해 수득될 수 있는 일반식(Ⅲ)의 4-메탈로-2,2-디플루오로벤조디옥솔 유도체, 특히 금속이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이거나 아연, 카드뮴, 구리, 팔라듐, 니켈, 알루미늄, 규소, 주석, 티탄 또는 지르코늄인 것들에 관한 것이다.
그러한 전이금속화 조작으로, 예를들어 2,2-디플루오로벤조디옥솔-리튬은 브롬화 마그네슘 또는 염화 아연에 의해 2,2-디플루오로벤조디옥솔-브롬화 마그네슘 또는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-염화아연으로 각각 전환된다.
놀랍게도, 일반식(Ⅱ)의 2-2-디플루오로벤조디옥솔을 출발물질로 하여 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 전체 과정이, 반응물들이 완전히 다르고 점차적으로 첨가되며 가능한 한 변하는 조건하에 있다는 사실에도 불구하고, 게다가 반응 중간에 생성되는 기타 생성물을 단리시키지 않고도, 일반식(Ⅲ) 화합물의 단계를 통해 회분식으로 진행될 수 있다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 2,2-디플루오로벤조디옥솔이 용매상에서 착물-형성 화합물의 존재 또는 부재하에 유기금속 화합물이나 금속과 반응하여 일반식(Ⅲ)의 4-메탈로-2,2-디플루오로벤조디옥솔로 전환되고, 이 일반식(Ⅲ) 화합물이 단리되지도 않은 채 먼저 일반식(Ⅳ)의 불포화 니트릴과 반응된 다음 일반식(Ⅴ)의 이소시아니드와 반응되는 3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤의 제조방법에 관한 것이다.
그러므로 일반식(Ⅲ)의 금속 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 직접적인 중간체이며, 그 자체로서 제조과정에 도입되거나 반응 첫단계에서 생성된다.
본 발명에 의한 방법을 사용하면, 3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤을 높은 수율로 얻을 수 있다.
다른 라디칼의 부분으로서 일반식(Ⅳ)의 독립적인 라디칼 R1과 R2를 나타내는 C1-C4알킬은 측쇄이거나 직쇄이며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸이다.
C6-C10아릴옥시 또는 C6-C10아릴술포닐옥시 라디칼인 R1은 펜옥시, C1-C4알킬펜옥시, α-또는 β-나프틸옥시, 다른 페닐술포닐옥시, C1-C4알킬술포닐옥시, 또는 α-또는 β-나프틸-술포닐옥시이다.
일반식(Ⅴ)의 R3로 나타내진 C1-C10탄화수소 라디칼의 예로서는 메틸, 에틸, 이소프로필, 헵틸, 옥틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데실, 메틸시클로헥실, 페닐, p-톨릴, 1-나프틸 및 2-나프틸을 들 수 있으나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
언급된 것처럼 2,2-디플루오로벤조디옥솔에 대한 금속화제 MenYn에서 최소한 하나의 Y는 C1-C10알킬-, 바람직하게는 C1-C4알킬-, C6-C14아릴-, C1-C10알콕시-, 바람직하게는 C1-C4알콕시-, NH2 -, C1-C10하이드로카르빌 NH-또는 디(C1-C10하이드로카르빌)N-또는 H-와 같은 강염기성 음이온인 것이다.
이 음이온중에서 알킬-, 아릴-(예 페닐-), 디-(C1-C4알킬)N-, (C1-C4알킬)(C5-C6시클로알킬)N-및 디-(C5-C6시클로알킬)N-가 바람직하다. 금속화 반응의 경우에도, 할로겐화물, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 포르메이트등과 같은 음이온을 포함하는 화합물을 사용할 수 있다.
다음의 용매는 단계적인 과정 혹은 회분식 과정에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에 특별히 적합하다 :
지방족 또는 방향족 탄화수소, 에테르, 3급 아민, N-알킬화된 산아미드, 락탐 또는 고리형 요소, 술폭시드, 술폰, 니트릴, 케톤, 알코올 또는 그 혼합물. 그 예로는 펜탄, 이소펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸 인산 트리아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈, 에틸렌디메틸우레아, 프로필렌디메틸우레아, 디메틸술폭시드, 테트라메틸렌술폰, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥산온, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 3급-부탄올이 있다.
반응을 원활히 진행시키기 위해서 비극성 용매를 사용할때에는 거의 항상 착화제를 첨가해야 하며, 약한 극성의 용매를 사용할 때에는 착화제를 첨가하는 것이 최소한 유리하다. 착화제는, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 기준으로 하여 0.01몰% 내지 10배 초과량을 첨가한다. 3급 아민, N-치환된 산 아미드, 락탐, 고리형 요소, 알코올레이트, 술폭시드, 또는 에테르중의 몇몇은 이미 위의 용매에서 혹은 그보다 먼저 바람직한 착화제에서 언급하였는데, 이것들은 일반적으로 적당한 것들이다.
더 넓은 의미의 에테르 중에는 크라운 에테르(crown ether)가 포함되며, 그 예로는 15-크라운-5 : 18-크라운-6; 디벤조-18-크라운-6; 디시클로헥실-18-크라운-6; 디벤조-24-크라운-8; 및 디시클로헥실-24-크라운-8이 있다.
본 발명에 의한 방법은 착물-형성 화합물(=착화제)의 존재하에, 용매 혹은 혼합물 내에서 그리고 불활성 기체 하에서 바람직하게 실시된다.
위에서 언급한 일반식(Ⅲ)(Ⅲa) 또는 (Ⅰ) 화합물의 각 제조방법에서 바람직한 제1단계는, 일반식(Ⅱ)의 2,2-디플루오로벤조디옥솔과 리튬 혹은 바람직하게는 유기리튬 화합물과의 금속화 반응이다. 그러므로, 일반식(Ⅲ)의 화합물중에서, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일-리튬이 중간체로서 특히 바람직하다.
3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤 제조의 전체 과정중에서 바람직한 형태 중 하나는, -25℃ 내지 -5℃의 온도에서, 탄화수소에 용해된 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔이 약 동몰량의 테트라메틸에틸렌디아민과 n-부틸리튬의 혼합물에 첨가된 후, 동몰량의 에톡시메틸렌시아노아세트산 에틸에스테르, 뒤이어서 동몰량의 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아니드가 -25℃ 내지 +25℃의 온도에서 반응혼합물에 첨가되는 것이다. 기타 용매로서 테트라하이드로푸란이 유리하게 사용된다. 메탄올은 최종 반응물에 대해 바람직한 용매이다.
3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤 제조의 전체 과정에서 특히 바람직한 형태중의 하나는, -25℃ 내지 -5℃의 온도에서, 탄화수소에 용해되어 있는 거의 동몰량의 2,2-디플루오로벤조디옥솔과 테트라메틸에틸렌디아민의 혼합물에 n-부틸리튬을 첨가한 후, 동몰량의 에톡시메틸렌시아노아세트산 에틸 에스테르와 이어서 동몰량의 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아니드를 -25℃ 내지 +25℃의 온도에서 반응혼합물에 첨가되는 것이다.
일반식(Ⅲ)의 유기 금속 화합물은, 용액이거나 현탁액이거나간에, 각각에 상응하는 착물의 형태로 저온에서 잠시동안 안정하다. 예를들어, 유기리튬 화합물은 때로 이합체의 형태로 존재한다고 공지되어 있다. 덧붙여, 예를들어 에테르나 3급-아민과 같이 자유 전자쌍을 가지고 있는 용매나 착화제는 금속에 배위적으로 결합되어 있다.
본 발명에 따라 일반식(Ⅱ) 화합물로부터 일반식(Ⅲ) 화합물을 제조하는 과정에서는 유기 금속 화합물이 반응물로서 아주 좋다. 유기 금속 화합물중에서 유기 리튬 화합물, 특히 메틸리튬, n-부틸리튬, 2급-부틸리튬, 3급-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬디시클로 헥실아미드가 특히 바람직하다.
일반식(Ⅲ) 화합물의 제조에 사용되는 금속 화합물과 일반식(Ⅱ),(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은, 시중에서 구입할 수 있거나 종래의 방법에 의해 제조될 수 있는 공지된 생성물이다.
본 발명에 의한 방법을 다음 실시예로 설명한다 :
[실시예]
[실시예 1]
2.2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일-리튬의 제조
a) 먼저 톨루엔/테트라하이드로푸란(2 : 1) 30ml와 섞은 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 13g(110mmol)과 톨루엔/테트라하이드로푸란(2 : 1) 120ml에 용해된 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 15.8g(100mmol)을, 질소분위기하 -15℃ 내지 -10℃에서 n-부틸리튬(톨루엔중 1.6몰 현탁액) 69ml(110mmol)에 방울방울 떨어뜨리면 n-부탄이 생성된다.
그 결과 얻어진 일반식(Ⅲ)의 용해 생성물의 시료를 NMR 분광법으로 분석한다.
Signals δ ppm : 6.83 d(J=7Hz) : H7
7.10 dd(J=7Hz) : H6
7.80 d(J=4Hz) : H5
b) n-부틸리튬(톨루엔중 18.5%) 94.0g(272mmol)을 질소분위기하 -15°내지 -10℃에서, 톨루엔 35ml, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 29.5g(254mmol) 및 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 40.0g(253mmol)으로 이루어진 용액에 방울방울 떨어뜨리면, 표제 화합물과 함께 n-부탄이 형성된다.
c) N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 39.3%(339mmol)을, 질소분위기하 -15°내지 -10℃에서, n-부틸리튬용액(톨루엔중 19.0%) 137.8g(409mmol)에 방울방울 떨어뜨린다. 그 결과 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기하 -15°내지 -10℃의 온도에서 톨루엔 46ml와 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 53.3g(337mmol)로 된 용액에 방울방울 떨어뜨리면, 표제 화합물과 함께 n-부탄이 생성된다.
하기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된다.
[실시예 2]
3-(2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일)-4-시아노피롤의 제조
a) 먼저 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 48.2g을 헥산 200ml에 용해시키고 30분 동안 교반한 후 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 60g을 용해시킨 용액을 불활성 분위기하의 -20℃ 온도에서 헥산과 섞은 1.6N n-부틸리튬 261ml에 첨가한다.
15분 후 테트라하이드로푸란 250ml에 용해된 에톡시메틸렌시아노아세트산 에틸 에스테르 70.7g을 -15°의 온도에서 25분동안 첨가한다. 다시 30분이 지난 후 테트라하이드로푸란 220ml에 용해된 p-톨루엔술포닐-메틸 이소시아니드 81.5g을 얻어진 현탁액에 0℃에서 25분 동안 첨가한다. 용액을 25°까지 가열하고 용매 400ml를 진공 증발시킨다.
잔류물을 에틸아세테이트 500ml로 희석시켜 얻어진 용액을 물 300ml로 두번 세척하고 포화 염화나트륨 용액 300ml으로 두번 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 진공 증발시킨다.
실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(3 : 1)을 용리제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 잔류물을 분석한다.
용매를 진공 증발시키면 융점이 193 내지 195℃인 표제 화합물이 얻어진다. 2,2-디플루오로벤조-1,3-디옥솔 기준으로 하여 이론치의 70%가 얻어진다.
b) n-부틸리튬 용액(톨루엔중 18.5%) 106.2g(307mmol)을 질소분위기하 -15°내지 -10℃에서 톨루엔 35ml에 용해된 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 40g(253mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 29.5g(254mmol)의 용액에 방울방울 떨어뜨린다.
톨루엔 115ml에 용해된 에톡시메틸렌시아노아세트산 에틸 에스테르 52.1g(308mmol)을 -15°내지 -10℃에서 2시간 동안 첨가한다. 20분 후 생성된 현탁액을 0℃까지 가온하고 테트라하이드로푸란 135ml에 용해된 p-토룰엔술포닐메틸 이소시아니드 50g(256mmol)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가열한 후, 물 150ml에 첨가한 다음 여과하여 표제 화합물을 얻는다.
c) N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 39.3g(339mmol)을 질소분위기하 -15°내지 -10℃에서 n-부틸리튬 용액(톨루엔중 19.0%) 137.8g(409mmol)에 방울방울 떨어뜨린다. 생성된 반응 혼합물을 질소분위기하 15°내지 -10℃에서 톨루엔 46ml와 2,2-디플루오로벤조-2,3-디옥솔 53.3g(337mmol)으로 된 용액에 첨가한다. 톨루엔 150ml와 섞은 에톡시메틸렌시아노아세트산 에틸 에스테르 69.1g(409mmol)을 15°내지 -10℃에서 첨가한다. 이어 생성된 현탁액을 0℃까지 가온하고 테트라하이드로푸란 180ml에 용해된 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아니드 66.6g(342mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가열하고 물 200ml에 첨가한 후 여과하여 표제 화합물을 얻는다.
Claims (9)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 2,2-디플루오로벤조디옥솔이 적절한 용매내에서 착물-형성 화합물의 존재 또는 부재하에 금속 또는 금속화합물 MenYn과 반응하는 하기 일반식(Ⅲ) 화합물의 제조 방법.
상기식에서, Me는 금속이고, n은 금속의 원자가이며, Y는 음이온성 라디칼이고, 만약 Y가 존재한다면 최소한 하나의 Y는 유기 염기성 라디칼이다. - 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물이 일반식 MenYn화합물과 반응하는 일반식(Ⅲ) 화합물의 제조 방법.
상기식에서, Me'는 Me 이외의 다른 금속이다. - 제1항 또는 제2항에 따른 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식(Ⅲ)의 화합물.
- 제3항에 있어서, Me가 Li, Na, K, Cs, Mg, Ba, Zn 및 Cu로부터 선택된 금속이고, n이 1 또는 2이며 Y가 염소화물 또는 브롬화물인 화합물.
- 제4항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일-리튬인 화합물.
- 제1항에 있어서, 유기리튬 화합물이 금속화합물 MenYn로서 사용되는 방법.
- 제6항에 있어서, 메틸리튬, n-부틸리튬, 2급-부틸리튬, 3급-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 다시클로헥실아미드로부터 선택된 유기리튬 화합물이 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 거의 동몰양의 유기 금속 화합물 및 3급-아민 또는 아미드로부터 제조된 착물과 반응되는 방법.
- 제8항에 있어서, 유기 금속 화합물이 유기-Li, -Na, -K, -Cs 및 -Mg 화합물로부터 선택되는 방법.
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