SK288415B6 - Spôsob prípravy kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8- metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej - Google Patents
Spôsob prípravy kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8- metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej Download PDFInfo
- Publication number
- SK288415B6 SK288415B6 SK50066-2015A SK500662015A SK288415B6 SK 288415 B6 SK288415 B6 SK 288415B6 SK 500662015 A SK500662015 A SK 500662015A SK 288415 B6 SK288415 B6 SK 288415B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- pyrrolo
- formula
- octahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Vynález sa týka spôsobov prípravy chemickej zlúčeniny kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)- oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej, ktoré zahŕňajú pridanie heterocyklického amínu obsahujúceho chrániacu skupinu do etyl-3-oxo-3-(2,4,5- trifluór-3-metoxy-fenyl)propanoátu, reakciu s trietylortomravčanom, pridanie cyklického amínu, následnú cyklizáciu a vytvorenie cieľového produktu. Nárokovaný spôsob prípravy je v porovnaní s analogickými spôsobmi technologicky jednoduchý a nevyžaduje žiadne špeciálne zložité technické operácie, čo zasa zjednodušuje spôsob prípravy tejto chemickej zlúčeniny a znižuje náklady na konečný produkt, pričom komerčná výroba pri využití nárokovaného spôsobu má nízky stupeň ohrozenia životného prostredia.
Description
Predložený vynález sa týka spôsobov prípravy chemickej zlúčeniny kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Doterajší stav techniky
Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej majú rozsiahle využitie ako syntetické antibaktériálne liečivá v medicíne. Zlúčeniny zo skupiny fluórchinolónov majú baktericídne pôsobenie a vykazujú aktivitu proti širokému spektru grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov, anaeróbnych, kyselinovzdorných a atypických baktérií: Mycoplasma spp., Chlamydia spp. a Legionella spp. Antimikrobiálne prostriedky na báze kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sú účinné proti väčšine kmeňov mikroorganizmov rezistentných na beta-laktámové antibiotiká a makrolidy.
Spôsoby prípravy zlúčenín kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sú opísané v prihláške DE 42004144 Al (zverejnenej 15.07.1993). Táto zlúčenina sa získava dvoma spôsobmi.
Pri prvom spôsobe sa kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová získava zo solí derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej (adičné soli s kyselinami, soli s alkalickými kovmi, soli s kovmi alkalických zemín, strieborné a guanidínové soli zodpovedajúcich kyselín) zahŕňajúcich cyklické amíny, interakciou so zlúčeninami obsahujúcimi halogén, za prítomnosti činidiel viažucich kyseliny.
Pri druhom spôsobe sa tie isté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podrobia interakcii s Michaelovým akceptorom, napríklad s dialkylesterom kyseliny acetyléndikarboxylovej alebo alylesterom kyseliny propiolovej. Pri týchto spôsoboch racemické medziprodukty interagujú s enantiomérne čistým pomocným činidlom, získané diastereoméry sa separujú chromatografiou a pomocná chirálna skupina v získanom diastereoméri sa znova odstráni. Racemické bicyklické amíny sa dajú premeniť interakciou s enantiomérne čistými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami na zmes diastereomérnych solí, ktoré sa separujú trakčnou kryštalizáciou na diastereomérne čisté soli. Molárny pomer amínu a enantiomérne čistej kyseliny sa môže pohybovať v širokom rozmedzí. Pôsobenie hydroxidov alkalických kovov a kovov alkalických zemín na tieto soli umožňuje rozdelenie enantiomérne čistých amínov. Štiepenie racemátov základných medziproduktov vytvorených počas prípravy racemických bicyklických amínov s enantiomérne čistými kyselinami sa uskutočňuje podobným spôsobom. Racemické amíny a medziprodukty možno rozdeliť chromatograficky na chirálnom nosiči, možno ich premeniť chemickým viazaním s chirálnym acylovým zvyškom na zmes diastereomérov, ktoré sa delia destiláciou, kryštalizáciou alebo chromatografiou na diastereomérne čisté acylové deriváty, z ktorých sa zmydelnením získajú enantiomérne čisté amíny. Tieto spôsoby majú nedostatok spočívajúci v tom, že postup realizácie týchto metód vedie k vzniku racemickej zmesi medziproduktov a racemickej zmesi finálnych zlúčenín, čo vyžaduje chromatografické delenie, ktoré zasa vyžaduje veľké množstvá rozpúšťadiel a času.
Je známy spôsob prípravy derivátov kyseliny 3-chinolínkarboxylovej, pri ktorom sa zlúčeniny všeobecného vzorca
podrobia interakcii s dietylesterom kyseliny malónovej v prostredí rozpúšťadla za prítomnosti metoxidu horečnatého za vzniku zodpovedajúcich esterov, pričom zodpovedajúce substituenty X1, X2, X3 a Hal, ktoré predstavujú rôzne substituenty vrátane chlóru, fluóru a metoxyskupiny, môžu byť rovnaké alebo rôzne, a potom sa podrobia čiastočnému zmydelneniu a dekarboxylácii vo vodnom prostredí za prítomnosti katalytických množstiev kyseliny sírovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej. Získané zlúčeniny sa podrobia interakcii s trietylesterom kyseliny ortomravčej za prítomnosti anhydridu kyseliny octovej. Vzniknuté medziprodukty sa ďalej podrobia interakcii s cyklopropylamínom, po ktorej nasleduje krok cyklizácie, po ktorej sa naviaže potrebný amín (prihláška EP č. 0167763 Al, zverejnená 15.01.1986). Nedostatok tejto metódy spočíva v neuspokojivom výťažku produktu. Okrem toho alkalické zmydelňovanie môže viesť k vzniku vedľajších produktov schopných tvoriť polyméry, čo je nežiaduce. Zmydelnenie za kyslých podmienok tiež vedie k uvoľňovaniu fluorovodíka, čo vedie ku korózii výrobného zariadenia a kontaminácii produktu fluoridovými komplexmi kovov. Patent na vynález UA 41323 C2 opisuje spôsob prípravy derivátov kyseliny 3-chinolónkar2 boxylovej zahŕňajúci kroky interakcie halogenidu kyseliny s esterom karboxylovej kyseliny v rozpúšťadle za prítomnosti alkalického činidla, interakcie s heterocyklickým amínom, alkalického zmydelnenia a izolácie produktu vo voľnej forme alebo vo forme solí. Halogenid kyseliny vzorca
Hal kde X1, X2 a Hal sú chlór alebo fluór a A označuje CH, CF, CCI, sa podrobia zmydelneniu s kyselinou aminoakrylovou, potom s cyklopropylamínom a následné zmydelnenie vedúce k cyklizácii prebieha za prítomnosti uhličitanu draselného. Každý krok sa uskutočňuje bez predchádzajúcej izolácie a čistenia medziproduktov. Nasledujúca zlúčenina sa používa ako heterocyklický amín:
N H
Izolácia konečného produktu sa uskutočňuje tak, že po alkalickom zmydelnení sa reakčná zmes neutralizuje kyselinou a oddelí sa od získaného produktu. Nedostatok tejto metódy spočíva v tom, že interakcia s esterom kyseliny akrylovej vedie k tvorbe vedľajších produktov schopných vstupovať do adičných reakcií s nenasýtenou väzbou kyseliny akrylovej za vzniku polymerizačných produktov, ktoré sú jedovaté a výbušné. Okrem toho uskutočňovanie nasledujúcich krokov metódy bez izolácie a čistenia medziproduktov vedie k tvorbe zmesi vedľajších produktov, ktoré sa môžu zúčastňovať na následných krokoch metódy, čo zasa vedie k tvorbe malého množstva konečného produktu. Konečný produkt obsahuje značné množstvá nečistôt, a preto vyžaduje podstatné výdavky na jeho izoláciu od nečistôt. Uskutočnenie tohto spôsobu teda vyžaduje značné výdavky na činidlá, rozpúšťadlá a je technologicky zložité.
Podstata vynálezu
Vynález je zameraný na zlepšenia spôsobu výroby zlúčeniny kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej zmenou úkonov a činidiel v spôsobe prípravy tejto zlúčeniny.
Problém sa rieši spôsobom prípravy kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej zahŕňajúcim nasledujúce kroky:
(1) reakcia zlúčeniny vzorca (I)
s terc-butyloktahydro-lH-pyrolo[3,4b]pyridín-l-karboxylátom za vzniku zlúčeniny vzorca (II)
(2) interakcia zlúčeniny vzorca (II) s alkylortomravčanom (výhodne trietylortomravčanom) v acetanhydride za vzniku zlúčeniny vzorca (III)
(3) pridanie cyklického amínu k zlúčenine vzorca (III) za vzniku zlúčeniny vzorca (IV)
X (4) cyklizácia zlúčeniny vzorca (IV) za alkalických podmienok za vzniku zlúčeniny vzorca (V)
(5) odštiepenie chrániacej skupiny Boe zo zlúčeniny vzorca (V) za vzniku konečnej zlúčeniny vzorca (VI)
O (VI)
Krok 1 nárokovaného spôsobu sa môže navyše uskutočňovať za prítomnosti bázy.
Krok 2 nárokovaného spôsobu sa môže navyše uskutočňovať v acetanhydride pri 130 °C.
Krok 3 nárokovaného spôsobu sa môže navyše uskutočňovať pri laboratórnej teplote.
Krok 4 nárokovaného spôsobu sa môže navyše uskutočňovať za prítomnosti 3N hydroxidu draselného pri 50 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Krok 1 zahŕňa úkon, ktorým je pridanie chirálneho amínu, v tomto prípade (4AS,7aS)-terc-butyloktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-l-karboxylátu, k etyl-3-oxo-3-(2,4,5-trifluór-3-metoxyfenyl)propanoátu (I) za vzniku (4AS,7aS)-terc-butyl-6-(4-(3-etoxypropanol)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-l-karboxylátu (II).
Chrániaca skupina v amíne môže byť vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, acyl, alkoxyalkyl alebo substituovaný silyl. Na typ skupiny chrániacej amín sa nevzťahujú žiadne osobitné obmedzenia a niektoré skupiny možno používať v reakcii za predpokladu, že neinhibujú interakciu me5 dzi zlúčeninou vzorca (I) a aminozlúčeninou. výhodne sa používa terc-butoxykarbonylová skupina a 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, pričom terc-butoxykarbonylová skupina je výhodnejšia. V reakcii sa používa jeden alebo viac ekvivalentov amínu. Reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy, keďže v tomto kroku vzniká HF, ktorý môže inhibovať reakciu so zlúčeninou vzorca (I) tvorbou amino vej soli.
Krok 2 zahŕňa úkon, ktorým je interakcia zlúčeniny vzorca (II) s alkylortomravčanom v acetanhydride za vzniku zlúčeniny vzorca (III).
Alkylortomravčan a acetanhydrid sa používajú v ekvivalentným množstvách. Alkylortomravčan môže obsahovať jednu alkylovú skupinu až šesť alkylových skupín. Výhodnými zlúčeninami sú trietylortomravčan a trimetylortomravčan. Alkylortomravčan sa používa ako činidlo a rozpúšťadlo súčasne. Reakcia sa uskutoč15 ňuje v rozmedzí teplôt od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla počas jednej až šiestich hodín.
Krok 3 zahŕňa interakciu zlúčeniny vzorca (III) s cyklickým amínom za vzniku zlúčeniny vzorca (IV).
Reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy, ktorá môže byť vybraná zo skupiny organických báz, ako je napríklad trimetylamín, trietylamín a 4-(dimetylamino)pyridín, a anorganických báz, ako je napríklad amo20 niak, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný a hydroxid draselný. Výhodné sú terciárne amíny, najmä trietylamín. Amínovou zlúčeninou môže byť soľ s kyselinou. Kyselinová soľ môže byť vytvorená s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina jodovodíková, ako aj s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina toluénsulfónová, benzénsulfónová, metánsulfónová (sulfónové kyseliny môžu obsahovať atóm halogénu alebo alkylovú skupinu ako substituent), kyselina trifluóroctová, kyselina maleínová a kyselina fumarová. Nie sú žiadne obmedzenia ani na výber rozpúšťadla a využívajú sa mnohé rozpúšťadlá za predpokladu, že neinhibujú reakciu. Je možné použiť toluén, N,N-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a N-metylpyrolidón. Osobitne výhodný je toluén. Reakcie sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote v priebehu 30 minút až 6 hodín v závislosti od tvorby konečného produktu a spotreby východiskových zlúče30 nín.
Krok 4 zahŕňa cyklizáciu zlúčeniny vzorca (IV) za vzniku zlúčeniny vzorca (V):
Krok 4 sa uskutočňuje za prítomnosti bázy, možno použiť aj katalyzátor fázového prenosu a nie je vždy nutné izolovať a čistiť zlúčeninu vzorca (IV).
Pri reakcii sa využívajú organické bázy, ako je napríklad trimetylamín, trietylamín a 4-(dimetylamino)pyridín, a anorganické bázy, ako je napríklad amoniak, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný a hydroxid draselný. Výhodné je použitie hydroxidu draselného. Báza sa výhodne používa v množstve potrebnom na zachytávanie fluorovodíka vznikajúceho pri uzatváraní kruhu a na hydrolýzu esteru. Bázu možno pridávať priamo do reakčnej zmesi alebo ju možno pridať do reakčnej zmesi vo forme vodného roztoku. Nie je nutné, aby báza alebo roztok boli miešateľné s reakčným rozpúšťadlom.
Medzi používané rozpúšťadlá patrí toluén, N,N-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a N-metylpyrolidón. Výhodné je použitie toluénu. Ako katalyzátor sa používa tetrabutylamóniumbromid. Reakciu možno uskutočňovať v teplotnom rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu varu reakčnej zmesi. Reakčný čas závisí od času konverzie východiskových zlúčenín na konečné zlúčeniny a môže sa pohybovať od jednej do 24 hodín.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa nárokov možno zlúčeninu vzorca (V) izolovať a čistiť bežnými technikami. Pri jednom spôsobe sa pH reakčnej zmesi upravuje pridávaním zodpovedajúcej kyseliny a zmes sa mieša, pričom sa chladí ľadom. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Pri ďalšom spôsobe sa pH reakčnej zmesi upravuje pridávaním zodpovedajúcej kyseliny a do reakčnej zmesi sa pridá vhodné rozpúšťadlo, aby sa izolovala požadovaná zlúčenina. Získaný extrakt sa nakoncentruje a zlúčenina vzorca (V) sa prekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla. Zlúčenina vzorca (V) sa získa vo voľnej forme alebo vo forme soli. Medzi príklady solí patria soli s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková, kyselina fluorovodíková a kyselina j odo vodíková, ako aj soli s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina toluénsulfónová, benzénsulfónová, metánsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina fumarová, a soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, draslík, vápnik alebo lítium. Aj keď je zlúčenina zmesou voľnej formy a soli, zlúčeninu možno izolovať vo forme solvátu. Solvát môže byť tvorený s vodou, etanolom, propanolom, acetonitrilom, acetónom alebo môže byť vytvorený absorpciou vody.
Krok 5 sa uskutočňuje odštiepením terc-butylkarboxylátu zo zlúčeniny vzorca (V) za vzniku zlúčeniny vzorca (VI):
Krok 5 sa uskutočňuje v rozpúšťadle pri zahrievaní s kyselinou chlorovodíkovou.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 je spektrum zlúčeniny (4AS,7aS)-terc-butyl-6-(4-(3-etoxypropanol)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-l-karboxylátu.
Obrázok 2 je spektrum zlúčeniny (4aS,7aS)-terc-butyl-6-(4-((Z)3-etoxy-2-(etoxykarbonyl)akryloyl)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-l-karboxylátu.
Obrázok 3 je spektrum zlúčeniny (4aS,7aS)-terc-butyl-6-(4-((Z)3-cyklopropylamino)-2-(etoxykarbonyl)akryloyl)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-l-karboxylátu.
Obrázok 4 je spektrum zlúčeniny kyseliny 7-((4aS,7aS)-l-terc-butoxykarbonyl)hexahydro-lH-pyrolo[3,4-b]-pyridín-6-(2H)-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej.
Obrázok 5 je spektrum zlúčeniny kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl] -4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujú príklady ilustrujúce jedno z možných uskutočnení nárokovaného spôsobu prípravy zlúčeniny kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl] -4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Príklad 1
Príprava (4AS,7aS)-terc-butyl-6-(4-(3-etoxypropanol)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-bjpyridín-1 -karboxylátu (4AS,7aS)-terc-butyloktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-l-karboxylát (4,10 g, 18,1 mmol) sa pridal do roztoku obsahujúceho etyl-3-oxo-3-(2,4,5-trifluór-3-metoxyfenyl)propanoát (5 g, 18,1 mmol), acetonitril (50 ml) a trietylamín (5,1 ml, 2 ekvivalenty) a zmes sa miešala pri 25 °C počas troch dní a pri 50 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Do zvyšku sa pridal toluén (50 ml) a nasýtený roztok chloridu sodného (30 ml). Organický zvyšok sa vysušil nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zlúčenina sa získala vo forme žltozelenej látky (7,295 g, 84 %).
Zlúčenina sa identifikovala fyzikálnochemickými metódami. NMR spektrum zlúčeniny je uvedené na obrázku 1.
Príklad 7
Príprava (4aS,7aS)-terc-butyl-6-(4-((Z)3-etoxy-2-(etoxykarbonyl)akryloyl)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-1 H-pyrolo [3,4-b]pyridín-1 -karboxylátu (4AS,7aS)-terc-butyl-6-(4-(3-etoxypropanol)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-l-karboxylát (1,033 g, 2,14 mmol) sa rozpustil v acetanhydride (1,21 ml, 6 ekvivalentov) a trietylortomravčane (2,13 ml, 6 ekvivalentov). Reakčná zmes sa miešala 14 hodín pri 130 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Do zvyšku sa pridal toluén (10 ml) a reakčná zmes sa nechala dvakrát zovrieť. Kyselina octová nachádzajúca sa v kvapaline sa neutralizovala hydrogénuhličitanom sodným a vzniknutý anorganický produkt sa odfiltroval. Rozpúšťadlo získané po filtrácii sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získal žltooranžový sediment (933 mg, 81 %).
Zlúčenina sa identifikovala fyzikálnochemickými metódami. NMR spektrum zlúčeniny je uvedené na obrázku 2.
Príklad 3
Príprava (4aS,7aS)-terc-butyl-6-(4-((Z)3-cyklopropylamino)-2-(etoxykarbonyl)akryloyl)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro -1 H-pyrolo [3,4-b]pyridín-1 -karboxylátu
Cyklopropylamín (390 mg, 6,83 mmol) sa pridal do roztoku obsahujúceho (4aS,7aS)-terc-butyl-6-(4-((Z)3-etoxy-2-(etoxykarbonyl)akryloyl)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-l-karboxylát (787 mg, 1,45 mmol), toluén (15,2 ml) a trietylamín (0,22 ml, 1,1 ekvivalentu). Reakčná zmes sa miešala 10 minút pri 25 °C. Organický zvyšok sa premyl vodou (10 ml x 2) a soľankou (10 ml) a vysušil sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. (4aS,7aS)-terc-Butyl-6-(4-((Z)3-cyklopropylamino)-2-(etoxykarbonyl)akryloyl)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-1-karboxylát (789 mg, 99 %) sa získal vo forme žltooranžovej látky.
Príklad 7
Príprava kyseliny 7-((4aS,7aS)-l-terc-butoxykarbonyl)hexahydro-lH-pyrolo[3,4-b]-pyridín-6-(2H)-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Tetrabutylamóniumbromid (TBAB, 8 mg) sa pridal do roztoku obsahujúceho (4aS,7aS)-terc-butyl-6-(4-((Z)3-cyklopropylamino)-2-(etoxykarbonyl)akryloyl)-3,6-difluór-2-metoxyfenyl)oktahydro-lH-pyrolo[3,4-bjpyridín-1-karboxylát (736 mg, 1,34 mmol), toluén (14,8 ml) a 3N roztok hydroxidu draselného (2,23 ml, 5 ekvivalentov) a reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri 50 °C. Do reakčnej zmesi sa pridala ďalšia dávka 3N roztoku hydroxidu draselného (2,23 ml, 5 ekvivalentov) a miešanie pokračovalo 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes vyliala na ľad a mierne sa okyslila 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získala suspenzia, do ktorej sa pridala voda (15 ml) a roztok chloridu sodného (5 ml) na separáciu. Vodný zvyšok sa extrahoval toluénom (20 ml x 2), aby sa spätne extrahovali organické zložky, a všetky organické vrstvy sa spojili. Spo7 jené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke za zníženého tlaku. Zvyšok sa vykryštalizoval a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa potom rozpustil v toluéne (1,5 ml) a hexáne (15 ml). Zmes sa miešala 3 hodiny pri 25 °C. Vzniknuté zrazeniny sa odfiltrovali a vysušili. Získalo sa 558 mg (83 %) zlúčeniny kyseliny 7-((4aS,7aS)-l-terc-butoxykarbonyl)hexahydro-lH-pyrolo[3,4-b]-pyridín-6-(2H)-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej vo forme žltooranžových kryštálov.
Zlúčenina sa identifikovala fyzikálnochemickými metódami. NMR spektrum zlúčeniny je uvedené na obrázku 4.
Príklad 5
Príprava kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-((4aS,7aS)-hexahydro-lH-pyrolo[3,4-b]pyridín-6(2H)-yl)-8-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Kyselina 7-((4aS,7aS)-1 -terc-butoxykarbonyl)hexahydro- lH-pyrolo[3,4-b]-pyridín-6-(2H)-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová sa suspendovala v etanole (727 mg, 1,45 mmol) pri 22 - 30 °C, pridalo sa 21,70 mg kyseliny chlorovodíkovej (37 % hmotnostných) a zmes sa zahrievala na refhtx 2 hodiny. Po skončení premeny sa väčšina alkoholu oddestilovala. Vzniknutá soľ kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl] -4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa vyzrážala, roztok sa zahrial na 40 °C a pridal sa dichlórmetán. Vyzrážanie kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa uskutočnilo rozpustením hydrochloridovej soli v zmesi rozpúšťadiel EtOH/voda v pomere 1 : 1 . Po dávkach sa pridával 30 % roztok hydroxidu sodného pri teplote 0-7 °C, kým pH nedosiahlo hodnotu nad 12,5. Po 4 - 48 hodinách sa vyzrážaná látka odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušila sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal prášok bielej až žltkastej farby (518 mg, 89 %) s teplotou topenia 324 až 325 °C.
Zlúčenina sa identifikovala fyzikálnochemickými metódami. NMR spektrum zlúčeniny je uvedené na obrázku 5.
Z uvedených príkladov vidno, že pri uskutočňovaní nárokovaného spôsobu prípravy kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa používajú ľahšie dostupné činidlá a pri vykonávaní jednotlivých fáz nárokovaného spôsobu sa v dôsledku pridania (v prvej fáze) chirálneho amínu obsahujúceho chrániacu skupinu netvoria žiadne racemické zmesi, ktoré by vyžadovali separáciu a čistenie na chromatografickej kolóne so silikagélom. Takýmto spôsobom sa pri nárokovanej metóde tvoria enantiomérne čisté medziprodukty, ktoré sa dajú ľahko kryštalizovať a čistiť a používať v nasledujúcich fázach. V dôsledku toho sa zvyšuje výťažok medziproduktov aj konečného produktu. Nárokovaný spôsob teda nie je spojený so zbytočnými dodatočnými výdavkami na rozpúšťadlá, silikagél, činidlá, čas a je hospodárny. Výrobné operácie samotné sa spravidla vykonávajú za normálnych podmienok (bez dodatočného zahrievania alebo značného znižovania teploty) a bez potreby prísne udržiavať hodnoty pH a spôsob sa uskutočňuje bez použitia drahých rozpúšťadiel. Vzhľadom na vyššie uvedené je nárokovaný spôsob prípravy v porovnaní s analogickými spôsobmi technologicky jednoduchý a nevyžaduje žiadne špeciálne zložité technické operácie, čo zasa zjednodušuje spôsob prípravy danej chemickej zlúčeniny a znižuje náklady na konečný produkt, pričom komerčná výroba pri využití nárokovaného spôsobu má nízky stupeň ohrozenia životného prostredia.
Uvedené príklady uskutočnenia nárokovaného spôsobu prípravy kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]-pyridín-6-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sú určené len na ilustráciu vynálezu a nie na obmedzenie jeho rozsahu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (VI)
O O
N H
Á (V,) vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:
Reakciu zlúčeniny vzorca (I) s terc-butyloktahydro-lH-pyrolo[3,4b]pyridín-l-karboxylátom za vzniku zlúčeniny vzorca (II) interakciu zlúčeniny vzorca (II) s trietylortomravčanom v acetanhydride za vzniku zlúčeniny vzorca (III) pridanie cyklického amínu k zlúčenine vzorca (III) za vzniku zlúčeniny vzorca (IV) odštiepenie chrániacej skupiny Boe zo zlúčeniny vzorca (V) za vzniku konečnej zlúčeniny vzorca (VI)
O (VI)
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci bázy.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci pri 130 °C.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúc miestnosti.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci 3N hydroxidu draselného pri 50 °C.
sa tým, že krok 1 sa uskutočňuje za prítomnosti sa tým, že krok 2 sa uskutočňuje v acetanhydride i sa tým, že krok 3 sa uskutočňuje pri teplote sa tým, že krok 4 sa uskutočňuje za prítomnosti
3 výkresy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201305962A UA106556C2 (uk) | 2013-05-13 | 2013-05-13 | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
| PCT/UA2013/000055 WO2014185881A1 (ru) | 2013-05-13 | 2013-06-05 | Способ получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4as,7as)-октагидро-6h-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK500662015A3 SK500662015A3 (sk) | 2016-01-07 |
| SK288415B6 true SK288415B6 (sk) | 2016-10-03 |
Family
ID=54704529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK50066-2015A SK288415B6 (sk) | 2013-05-13 | 2013-06-05 | Spôsob prípravy kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8- metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9556173B2 (sk) |
| EP (1) | EP2998304B1 (sk) |
| CN (1) | CN104507938B (sk) |
| AP (1) | AP2015008736A0 (sk) |
| AU (1) | AU2013389353B2 (sk) |
| BR (1) | BR112015023626A2 (sk) |
| CA (1) | CA2912711A1 (sk) |
| DE (1) | DE112013004452T5 (sk) |
| EA (1) | EA024004B1 (sk) |
| ES (1) | ES2597976B1 (sk) |
| GB (1) | GB2530200A (sk) |
| PL (1) | PL415082A1 (sk) |
| RO (1) | RO131120A2 (sk) |
| RU (1) | RU2641699C2 (sk) |
| SK (1) | SK288415B6 (sk) |
| UA (1) | UA106556C2 (sk) |
| WO (1) | WO2014185881A1 (sk) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| TW209865B (sk) | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4200414A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Chinolon- und naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| US20060111369A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-25 | Somberg John C | Synthesis, characterization and biological action of optically active isomers of floxacins |
| US7693869B2 (en) * | 2006-09-06 | 2010-04-06 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for using item dwell time to manage a set of items |
| WO2008059521A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Msn Laboratories Limited | Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin |
| UA41323U (uk) * | 2009-01-26 | 2009-05-12 | Владимир Анатольевич Билко | Безалкогольний газований напій для зняття похмільного синдрому |
-
2013
- 2013-05-13 UA UAA201305962A patent/UA106556C2/uk unknown
- 2013-06-05 US US14/890,445 patent/US9556173B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-05 ES ES201590015A patent/ES2597976B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2013-06-05 DE DE112013004452.8T patent/DE112013004452T5/de not_active Ceased
- 2013-06-05 CN CN201380037920.4A patent/CN104507938B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-05 SK SK50066-2015A patent/SK288415B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2013-06-05 GB GB1521642.7A patent/GB2530200A/en not_active Withdrawn
- 2013-06-05 PL PL415082A patent/PL415082A1/pl unknown
- 2013-06-05 WO PCT/UA2013/000055 patent/WO2014185881A1/ru active Application Filing
- 2013-06-05 BR BR112015023626-0A patent/BR112015023626A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-06-05 AU AU2013389353A patent/AU2013389353B2/en not_active Ceased
- 2013-06-05 CA CA2912711A patent/CA2912711A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-05 RU RU2015139406A patent/RU2641699C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-06-05 RO ROA201500957A patent/RO131120A2/ro unknown
- 2013-06-05 AP AP2015008736A patent/AP2015008736A0/xx unknown
- 2013-06-05 EA EA201491340A patent/EA024004B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-06-05 EP EP13884675.3A patent/EP2998304B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2013389353A1 (en) | 2015-11-26 |
| ES2597976R1 (es) | 2017-04-17 |
| EP2998304A1 (en) | 2016-03-23 |
| GB2530200A (en) | 2016-03-16 |
| PL415082A1 (pl) | 2016-08-01 |
| AU2013389353B2 (en) | 2017-08-31 |
| CA2912711A1 (en) | 2014-11-20 |
| CN104507938B (zh) | 2017-02-15 |
| ES2597976B1 (es) | 2018-02-28 |
| SK500662015A3 (sk) | 2016-01-07 |
| CN104507938A (zh) | 2015-04-08 |
| BR112015023626A2 (pt) | 2018-05-15 |
| EA024004B1 (ru) | 2016-08-31 |
| EP2998304A4 (en) | 2016-12-28 |
| EA201491340A1 (ru) | 2015-04-30 |
| US20160159788A1 (en) | 2016-06-09 |
| US9556173B2 (en) | 2017-01-31 |
| WO2014185881A1 (ru) | 2014-11-20 |
| RO131120A2 (ro) | 2016-05-30 |
| RU2641699C2 (ru) | 2018-01-22 |
| GB201521642D0 (en) | 2016-01-20 |
| ES2597976A2 (es) | 2017-01-24 |
| AP2015008736A0 (en) | 2015-09-30 |
| UA106556C2 (uk) | 2014-09-10 |
| EP2998304B1 (en) | 2017-08-30 |
| RU2015139406A (ru) | 2017-06-19 |
| DE112013004452T5 (de) | 2015-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4111431B2 (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
| KR910009330B1 (ko) | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| SK667886A3 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolonecarboxylic acids, process for producing and pharmaceutical compositions containing the same | |
| WO2013169964A1 (en) | Heteroaryl compounds and methods of use thereof | |
| RU2145604C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| SK288415B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8- metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej | |
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| SK137194A3 (en) | 1-(2-fluorinecyclopropyl)-quinoline-carboxylic) and 1-(2- -florinecyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid derivatives, method of their producing and their using in medicines | |
| WO2015177801A1 (en) | Novel process for the preparation of a lactam-containing compound | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| KR101346555B1 (ko) | 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 | |
| KR100270898B1 (ko) | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 | |
| WO2011074017A1 (en) | A novel process for the preparation of paliperidone | |
| KR101657599B1 (ko) | 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 | |
| WO2007011021A1 (ja) | イミダゾチアゾール誘導体の製造方法 | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| NZ239718A (en) | 2-(substituted phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoline derivatives and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20180605 |