CN112920107B - 一种盐酸洛贝林的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及药物合成技术领域，具体公开一种盐酸洛贝林的合成方法，即以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为原料在NaOH、NH4Cl等存在下进行酰化反应，得到的苯甲酰乙酸乙酯在氢氧化钾存在下在水中进行水解反应得到苯甲酰乙酸，然后与戊二醛和甲胺盐酸盐在柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，缩合反应得到的盐酸洛贝林双酮在由硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇组成的混合溶液中，进行还原反应，所得的反应液经硫酸淬灭还原剂后依次经过滤、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后加入L‑DBTA依次经拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林。该合成方法具有合成步骤少，合成条件简单、操作方便等特点，同时所用的原料具有来源广，价格便宜等特点。

Description

一种盐酸洛贝林的合成方法
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种盐酸洛贝林的合成方法。
背景技术
盐酸洛贝林是呼吸兴奋剂，可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器，对呼吸中枢无直接兴奋作用，对植物神经节先兴奋而后阻断，可用于呼吸衰竭病人，应遵医嘱治疗使用，剂量较大时可引起心动过速、传导阻滞、呼吸抑制甚至惊厥，恶心、呕吐、腹泻、头痛、眩晕和震颤，还可引起出汗、血压下降、体温下降、强直性阵挛性惊厥及昏迷。
目前相关文献报道中，洛贝林的合成方法，即以3,4-二氢-2H-吡喃为原料，依次经开环反应、氧化反应、脱水反应、加成反应、还原反应、保护反应、取代反应、水解反应、偶合反应和水解关环反应等10个反应步骤得到洛贝林，其存在合成过程繁琐等问题。
相关文献报道的，盐酸洛贝林的制备方法，是在无水乙醇和甲基叔丁基醚体系，直接加入左旋洛贝林，然后加入质量百分比浓度10-25％为盐酸-乙醇溶液，加热至回流状态下反应0.5-2h，然后经低温析晶、过滤、洗涤和干燥，最终得到盐酸洛贝林产品，而所用左旋洛贝林原料价格昂贵。
发明内容
为了解决上述的洛贝林合成过程繁琐，而直接采用左旋洛贝林生产盐酸洛贝林时，左旋洛贝林作为原料存在价格昂贵等技术问题，本申请提供一种盐酸洛贝林的合成方法。
本申请的一种盐酸洛贝林的合成方法，采用如下技术方案
首先，苯甲酰乙酸乙酯的合成，以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为原料，在NaOH、NH4Cl和NH3H2O存在的条件下进行酰化反应，得到苯甲酰乙酸乙酯，其酰化反应过程方程式如下所示：
Figure BDA0002938270800000011
然后，苯甲酰乙酸乙酯与氢氧化钾在水存在的条件下进行水解反应，得到苯甲酰乙酸,其水解反应过程方程式如下所示：
Figure BDA0002938270800000012
然后，苯甲酰乙酸、戊二醛和甲胺盐酸盐在pH为4的柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，得到盐酸洛贝林双酮,其缩合反应过程方程式如下所示：
Figure BDA0002938270800000021
最后，盐酸洛贝林双酮在硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇溶剂中进行还原反应，所得的反应液加入硫酸淬灭还原剂终止还原反应，所得的反应液依次经过滤除去活性炭、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后所得的洛贝林消旋体依次经L-(-)二苯甲酰酒石酸(所述的L-(-)二苯甲酰酒石酸以下简称L-DBTA)拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林，其还原反应过程方程式如下所示：
Figure BDA0002938270800000022
通过采用上述的技术方案，制备过程采用以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯、戊二醛、甲胺盐酸盐等为原料，依次经酰化反应、水解反应、缩合反应和还原反应后，得到的反应液经萃取、浓缩、结晶、L-DBTA拆分、游离后盐酸化成盐，即得盐酸洛贝林，因此该合成方法具有步骤少，合成条件简单、操作方便等特点，同时所用的原料乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯、戊二醛、甲胺盐酸盐等具有来源广，价格便宜等特点。
优选的，步骤(1)中所述酰化反应，反应过程控制温度为35-45℃、转速为200-300r/min进行酰化反应1-2h；酰化反应过程所用的乙酰乙酸乙酯、苯甲酰氯、NaOH、NH4Cl的量，按摩尔比计算，乙酰乙酸乙酯：苯甲酰氯：NaOH：NH4Cl为1:1.17:2.15:1.2，所用NH3H2O的量为按NH3H2O：乙酰乙酸乙酯为0.5-1ml：1g。
通过采用上述技术方案，即酰化反应控制合适的反应温度、时间及合适的原料配比，可提高酰化后的产物苯甲酰乙酸乙酯的收率，所得的苯甲酰乙酸乙酯相对于乙酰乙酸乙酯的得率为52-57％(实际重量/理论重量)。
优选的，步骤(2)中所述水解反应，反应过程先控制温度0-5℃进行水解反应3-6h，然后再升温至25-30℃进行水解反应8-14h；水解反应过程所用的苯甲酰乙酸乙酯、氢氧化钾和H2O的用量，按摩尔比计算，苯甲酰乙酸乙酯：氢氧化钾：H2O的为1:1.05：50-55。
通过采用上述技术方案，即水解反应过程由于二次阶梯升温便于控制水解反应速率，进一步由于水解反应采用在氢氧化钾的作用下进行，可以使得水解反应不可逆进行，同时结合特定的原料配比，使得水解反应更完全，从而提高水解产物苯甲酰乙酸的收率，所得的苯甲酰乙酸相对于苯甲酰乙酸乙酯的收率为80-85％(实际重量/理论重量)。
优选的，步骤(3)中所述缩合反应，反应过程控制温度为22-28℃、转速为250-300r/min进行缩合反应36-48h；反应过程所用的甲胺盐酸盐、戊二醛和苯甲酰乙酸、柠檬酸缓冲溶液的用量，按摩尔比计算，戊二醛：甲胺盐酸盐：苯甲酰乙酸：柠檬酸缓冲溶液为1:1.31：2.67：0.55-0.65，所述的柠檬酸缓冲溶液的浓度为0.1M/L、pH为4。
通过采用上述技术方案，即缩合反应控制合适的温度、转速、pH，及合适的原料配比，提高缩合反应的产物盐酸洛贝林双酮的收率，所得的盐酸洛贝林双酮相对于戊二酮的收率为40-47％(实际重量/理论重量)。
优选的，步骤(3)中所述的柠檬酸缓冲溶液，由一水柠檬酸、二水合柠檬酸三钠和水配制而成的pH为4的柠檬酸缓冲溶液，其中一水柠檬酸：二水合柠檬酸三钠：水的摩尔比为1：0.5：820-850。
通过采用上述技术方案，缩合反应体系更稳定，得到的产物盐酸洛贝林双酮的收率更高，其相对于戊二醛的收率最高为38％。
优选的，步骤(4)的还原反应，反应过程中控制温度在-15-(-10℃)进行还原反应0.5-1h；反应过程所用的盐酸洛贝林双酮、硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠、硫酸和甲醇的用量，按盐酸洛贝林双酮：硼氢化钾：活性炭：氢氧化钠：硫酸：甲醇的质量比为1:0.248:5.58:0.47:0.651:80-120，L-DBTA的用量为盐酸洛贝林双酮的克当量的0.5-1倍；
上述活性炭为针用活性炭；
所述的硫酸为质量百分比浓度为98％的硫酸水溶液。
通过采用上述的技术方案，还原反应过程以硼氢化钾为还原剂，以甲醇为溶剂，活性炭吸附未反应的盐酸洛贝林双酮，氢氧化钠溶液用于控制硼氢化钾的反应速率，从而使还原反应的速度不至于过快，即通过氢氧化钠的控制，可以使得盐酸洛贝林双酮不至于还未来得及反应，反应就结束了，同时通过控制还原反应过程合适的温度、时间、合适的原料配比，以提高最终盐酸洛贝林的收率，其相对于盐酸洛贝林双酮的收率为3.1％(实际重量/理论重量)，相对于左旋洛贝林的收率为56％(实际重量/理论重量)。
优选的步骤(4)的还原反应过程中得到的反应液经萃取浓缩后得到的浓缩液在结晶过程中的回收料重复盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程2-3次。
通过采用上述的技术方案，最终盐酸洛贝林的收率，其相对于盐酸洛贝林双酮的收率可达5.75％，相对于左旋洛贝林的收率为60％。
本申请的有益技术效果
本申请的一种盐酸洛贝林的合成方法，由于采用以苯甲酰乙酸乙酯为原料，依次经酰化反应、水解反应、缩合反应和还原反应后，得到的反应液经萃取、浓缩、结晶、L-DBTA拆分、游离后成盐，即得盐酸洛贝林。该合成方法具有合成步骤少、合成过程简单等特点。
进一步，本申请的一种盐酸洛贝林的合成方法，由于所用的原料乙酰乙酸乙酯、苯甲酰氯、戊二醛、甲胺盐酸盐等具有来源广，价格便宜等特点，因此合成方法具有成本低的特定。
进一步，本申请的一种盐酸洛贝林的合成方法，所用的酰化反应、水解反应、缩合反应和还原反应等的反应过程反应条件温和，操作简单，便于规模化生产。
附图说明
图1为实施例1的步骤(3)所得的红白色固体的核磁共振图谱；
图2为实施例1的步骤(5)所得的白色固体的液相色谱谱图；
图3为实施例1的步骤(5)所得的白色固体的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明，但并不限制本申请。
本申请各实施例中所用的原料或试剂，除特殊说明之外，均为市售医药级。
Figure BDA0002938270800000041
本申请的具体实施方式如下：
一种盐酸洛贝林的合成方法，步骤如下：
(1)、苯甲酰乙酸乙酯的合成，具体包括如下步骤：
首先，用冰水将NaOH溶解，配制成质量百分比浓度为14％的NaOH水溶液；
然后，控制温度为0-10℃，向一半体积的质量百分比浓度为14％的NaOH水溶液中，控制滴加速率10-15ml/min滴入乙酰乙酸乙酯，滴加完毕，得到白色膏状溶液；
然后，控制温度10-20℃、滴加速率控制为5-10ml/min，向上述所得的白色膏状溶液中依次加入剩余的一半体积的质量百分比浓度为14％的NaOH水溶液、苯甲酰氯，滴加过程中上述白色膏状固体逐渐溶解成黄色液体，滴加完毕后，控制温度为27℃、转速为200-250r/min搅拌进行反应1h，得到反应液1；
最后，向所得的反应液1中依次加入与所用氨水等体积的水、NH4Cl及氨水，加完后控制温度为35-45℃、转速为200-250r/min搅拌进行反应1-2h，得到反应液2；
将上述所得的反应液2静置分层，进行第一次静置分层，第一次静止分层所得的有机相保留，所得的水相用为其体积0.25-0.3倍的乙酸乙酯进行萃取2次，合并2次萃取所得的有机相与上述第一次静止分层所得有机相，然后控制真空度为-0.1MPa、温度为45-60℃进行减压浓缩至干以除去乙酸乙酯，得到浓缩液1；
向上述减压浓缩后所得的浓缩液1中加入为浓缩液1体积1-1.5倍的浓度为1mol/L的硫酸水溶液，混匀后进行第二次静置分层，静置分层所得的有机相保留，所得的水相用为其体积0.25-0.3倍的乙酸乙酯进行萃取2次，2次萃取所得的有机相和上述第二次静止所得的有机相合并后控制真空度-0.1MPa、温度为45-60℃的条件进行减压浓缩至干以除去乙酸乙酯，得到黄色的浓缩液2；
浓缩后所得的黄色浓缩液2控制压力为20-25mmHg、120℃进行减压蒸馏至干，收集馏出液，得到的无色液体即为苯甲酰乙酸乙酯，其相对于乙酰乙酸乙酯的收率为54.9％(实际重量/理论重量)；
(2)、苯甲酰乙酸的合成，具体包括如下步骤：
将步骤(1)所得的苯甲酰乙酸乙酯加入到质量百分比浓度为6％的KOH水溶液，先控制温度为0-5℃、转速为250-300r/min条件下进行水解反应3-6h，然后再控制温度为27℃、转速为250-300r/min条件下继续进行水解反应8-14h，得到反应液3；
将上述所得的反应液3用为其体积0.1-0.25倍的甲基叔丁基醚萃取2次，合并2次萃取所得的水相，然后控制温度0-5℃，通过滴加浓硫酸调节合并后的水相pH＝1-2，上述滴加浓硫酸过程中，由于成酸，水相溶液颜色逐渐变浅，大量白色固体析出，然后采用常压抽滤的过滤方式进行第一次过滤；
上述第一次过滤得到的滤饼1(白色固体)用为其重量10-15倍体积的混合溶剂(所述的混合溶剂由乙酸乙酯和石油醚按体积比，即乙酸乙酯：石油醚为1:10组成)进行混合后控制转速为250-300r/min进行搅拌2h，得到的混合液采用常压抽滤的过滤方式进行第二次过滤；
上述第二次过滤得到的滤饼2控制温度25-30℃，真空度-0.1MPa进行真空干燥，得到白色固体即为苯甲酰乙酸，其相对于苯甲酰乙酸乙酯的收率为83.6％(实际重量/理论重量)；
(3)、盐酸洛贝林双酮的合成，具体包括如下步骤：
首先，配制浓度为0.1M/L、pH为4的柠檬酸缓冲溶液，即将一水柠檬酸、二水合柠檬酸三钠加入水中进行混合后，得到浓度为0.1M/L、pH为4的柠檬酸缓冲溶液；
然后，在0.1M/L、pH为4的柠檬酸缓冲溶液中依次加入苯甲酰乙酸、戊二醛、甲胺盐酸盐，然后控制温度为25℃、转速为250-300r/min条件下搅拌进行缩合反应36-48h，得到反应液4；
然后，在上述所得的反应液4用为其体积0.1-0.2倍的甲基叔丁基醚萃取2次，合并2次萃取所得的水相，然后用浓HCl调pH＝1继续搅拌0.5-1h，析出的固体采用常压抽滤的过滤方式进行第三次过滤，得到的滤饼3为红白色，往其中加入为滤饼3体积7.5倍的由甲醇和甲基叔丁基醚组成的混合溶剂(混合溶剂中甲醇和甲基叔丁基醚的量，按体积比计算，甲醇：甲基叔丁基醚为1：14)，然后控制转速为250-300r/min条件下搅拌2h，得到的混合液采用常压抽滤的过滤方式进行第四次过滤，所得的滤饼4控制温度为40℃烘干得红白色固体，即为盐酸洛贝林双酮，其相对于戊二醛的收率为44.8％(实际重量/理论重量)；
(4)、洛贝林消旋体的合成，具体包括如下步骤：
首先，将氢氧化钠配制成质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液，然后将硼氢化钾加入到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液中，得到硼氢化钾溶液；
然后，将盐酸洛贝林双酮、活性炭和甲醇混合，然后控制温度为55-60℃、转速为250-300r/min进行搅拌30min混合均匀，得到的混合液；
将上述所得的混合液降温至-15-(-10)℃后，将上述所得的硼氢化钾溶液在2-3min内加入到混合液中，控制转速为250-300r/min进行搅拌45min后，继续在温度为-15～(-10)℃、转速为250-300r/min的条件下，控制所用的浓硫酸在1-2min内加入到混合液，加完后，继续控制温度为-15-(-10)℃、转速为250-300r/min下搅拌30min，然后采用常压抽滤方式进行第五次过滤去除活性炭，所得的滤液5控制温度为35-45℃、压力为-0.1MPa的条件进行浓缩至有白色固体析出时，停止浓缩，得到浓缩液3；
然后，将所得浓缩液3加入到为浓缩液3的体积4-5倍的水中，然后再加入甲基叔丁基醚进行搅拌，甲基叔丁基醚的加入量为加入的水的体积量的一半，然后用氨水调节pH＝10，进行第一次静止分层；
分层后所得的水相加入与上述等量的甲基叔丁基醚进行萃取，萃取所得的有机相与上述第一次静置分层后的有机相合并，合并后的有机相用为其体积0.3-0.5倍的体积百分比为4％的盐酸水溶液进行提取2次，每次提取过程控制时间为10min；
合并2次提取所得的水相，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集过滤所得的滤液6；
向上述所得的滤液6中加入为滤液6的体积0.3-0.5倍的甲基叔丁基醚后用氨水调节溶液pH＝10，然后进行第二次静止分层；
分层后所得的水相用一半水相体积的甲基叔丁基醚萃取1次，将萃取后所得的有机相和上述第二次静止分层后所得的有机相进行合并，然后控制真空度为-0.1MPa、温度为35-45℃进行旋蒸除去甲基叔丁基醚(待有少量固体析出时停止旋蒸)，旋蒸后剩余的溶液放到T＝-20℃下冷冻24h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第七次过滤，过滤得滤饼7白色固体即为洛贝林消旋体A；
上述4％的盐酸水溶液进行提取第一次时析出的固体进行过滤，收集所得的滤饼作为回收料1；
上述体积百分比为4％的盐酸水溶液对合并后的有机相提取2次所得的水相合并，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集所得的滤饼作为回收料2；
上述的回收料1、2合并，依次经游离、氧化得到盐酸洛贝林双酮，然后再进行由盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程，即回收后再利用以提高最终产品盐酸洛贝林的得率，具体步骤如下：
游离：回收料1、2合并后得到混合料，加入为混合料体积的5-8倍的水、1-2倍的氨水、8-12倍的乙酸乙酯搅拌混匀，进行第一次静止分层，得到有机层和水层，得到的水层再用8-12倍水层体积的乙酸乙酯萃取一次后，将萃取后所得的有机层和上述第一次静止分层后所得的有机层合并，控制真空度-0.1MPa、温度为45-60℃进行减压浓缩,得黄色油状物；
氧化：在上述所得的黄色油状物中加入为黄色油状物体积8-12倍的丙酮搅拌溶清，冰浴下控制滴加速率为1-5ml/min滴加琼斯试剂(所述的琼斯试剂为2.5N三氧化铬、水和体积百分比浓度为98％的浓硫酸，按三氧化铬：水：体积百分比浓度为98％的浓硫酸为1g:3ml:1mL的比例混合而成)，琼斯试剂的滴加量按琼斯试剂：黄色油状物为2-3ml:1g的比例计算，滴加完控制温度≤5℃进行减压浓缩去掉丙酮，浓缩液中加入为浓缩液体积1-3倍的水进行搅拌，过滤，所得的滤饼用水洗至流出液澄清，所得的滤饼呈黄色，加入为滤饼重量8-12倍体积的甲基叔丁基醚搅拌混匀后，用氨水调节pH＝10(固体溶清)，进行第二次静止分层，得到有机层和水层；
上述第二次静止分层所得的水层再用8-12倍体积的甲基叔丁基醚萃取一次后，合并萃取后的有机层和上述第二次静止分层所得的有机层，用6N盐酸调节pH＝1，有固体析出，常压过滤得到滤饼，用0.5倍滤饼体积的无水乙醇和7倍滤饼体积的甲基叔丁基醚打浆，然后过滤得白色固体，即为回收所得的盐酸洛贝林双酮；
上述回收所得的盐酸洛贝林双酮重复步骤(4)的洛贝林消旋体的合成步骤，进行回收再利用，得到洛贝林消旋体B；
上述在回收所得的盐酸洛贝林双酮重复步骤(4)的洛贝林消旋体的合成步骤，进行回收再利用得到洛贝林消旋体B的过程中，第一次静止分层所得的水相经甲基叔丁基醚萃取后所得的水相，然后过滤，收集所得的滤饼作为回收料3；
体积百分比为4％的盐酸水溶液对合并后的有机相提取2次所得的水相合并，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集所得的滤饼作为回收料4；
上述的回收料3、4合并，依次经游离、氧化，得到回收所得的盐酸洛贝林双酮，然后再进行由盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程，得到洛贝林消旋体C：
即将步骤(4)洛贝林消旋体制备过程所得的回收料，依次经游离、氧化进行回收所得的盐酸洛贝林双酮重复步骤(4)的洛贝林消旋体的合成步骤，直至步骤(4)中最终的回收所得的盐酸洛贝林双酮为步骤(4)所用的原料盐酸洛贝林双酮的质量的5-9％时，停止步骤(4)的回收料依次经游离、氧化制备盐酸洛贝林双酮，这时回收再利用得到的洛贝林消旋体相对于步骤(4)所用原料盐酸洛贝林双酮的得率最高可达17％；
(5)、将上述步骤(4)所得的洛贝林消旋体A、回收所得的盐酸洛贝林双酮再利用后所得的洛贝林消旋体B和洛贝林消旋体C合并，依次经拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林，具体步骤如下：
首先，在合并后的洛贝林消旋体(含水量率为30％)中加入为洛贝林消旋体质量5倍的无水乙醇，加热升温至55-60℃，然后加入L-DBTA，搅拌至析出固体，降温至20-25℃，常压抽滤进行过滤，过滤得白色固体1(未干燥)，白色固体1就是左旋洛贝林粗品；
上述L-DBTA的加入量，按洛贝林消旋体(含水量率为30％)：L-DBTA为1:0.355；
然后，取上述白色固体1，加入水体积百分比浓度为25-28％的氨水溶液，混匀后所得的混合液用乙酸乙酯萃取2次，合并2次萃取后所得的有机相用无水硫酸钠干燥，干燥所得的白色固体2(未干燥)即为左旋洛贝林，白色固体2相对于白色固体1的收率为1/1.5×100％＝66.7％；
上述白色固体1、水、氨水和每次萃取所用乙酸乙酯的用量，按白色固体1：水：氨水：乙酸乙酯为1.5g:20ml:10ml:15-30ml；
最后，取上述所得的白色固体2，加入为白色固体2质量5倍的质量百分比浓度为40％的盐酸乙醇溶液，混合均匀后所得的混合液升温至55-60℃，然后加入为混合液的体积等量的甲基叔丁基醚,搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行过滤得白色固体3，然后控制温度为40℃进行干燥，即得盐酸洛贝林。
实施例1
一种盐酸洛贝林的合成方法，步骤如下：
(1)、苯甲酰乙酸乙酯的制备，具体包括如下步骤：
首先，将66.08gNaOH加入到472ml冰水中，得到质量百分比浓度为14％的NaOH水溶液；
然后，控制温度为0-10℃，向上述一半体积的质量百分比浓度为14％的NaOH水溶液中滴入100g乙酰乙酸乙酯，滴加速率控制为15ml/min，滴加完毕，得到的白色膏状溶液；
然后，控制温度为10-20℃、滴加速率为5ml/min，向白色膏状溶液中依次加入剩余一半体积的质量百分比浓度为14％的NaOH水溶液及126.38g苯甲酰氯，滴加过程中白色膏状固体逐渐溶解成黄色液体，滴加完毕后，控制温度为27℃、搅拌转速为250r/min进行搅拌反应1h，得到反应液1；
最后向反应液1中依次加入与88.46ml水、49.32g的NH4Cl及88.46ml氨水，加完后控制温度为40℃、搅拌转速为250r/min进行搅拌反应1h，得到反应液2；
按摩尔比计算，乙酰乙酸乙酯：苯甲酰氯：NaOH：NH4Cl为1:1.17:2.15:1.2，所用NH3H2O的量为按NH3H2O：乙酰乙酸乙酯为0.88ml：1g；
将上述所得的反应液2进行第一次静置分层，第一次静置分层所得的有机相保留，分层所得的水相用200ml乙酸乙酯萃2次，2次萃取所得的有机相与上述的第一次静置分层所得的有机相合并，控制真空度为-0.1MPa、温度为55℃进行减压浓缩以去除乙酸乙酯，得到浓缩液1；
相上述减压浓缩后所得的浓缩液1中加入400mL浓度为1mol/L的硫酸水溶液，搅拌10min,进行第二次静置分层，第二次静置分层所得的有机相保留，水相用100ml乙酸乙酯萃取2次，2次萃取所得的有机相与上述的第二次静置分层所得的有机相合并，控制真空度为-0.1MPa、温度为55℃的条件下进行减压浓缩以去除乙酸乙酯，得到138g黄色浓缩液2；
浓缩所得的138g浓缩液2控制压力为20-25mmHg、温度为120℃进行减压蒸发至没有液体流出，目的是为了提纯除去杂质，得81g无色液体，即为苯甲酰乙酸乙酯，其相对于乙酰乙酸乙酯的收率为54.9％，(实际重量/理论重量＝81/147.6＝0.549)；
采用安捷伦1260型液相色谱仪，对上述所得的无色液体进行测定，根据测定的结果进行分析，所得的结果与标准的苯甲酰乙酸乙酯的图谱一致，由此表明所得的无色液体为苯甲酰乙酸乙酯；
(2)、苯甲酰乙酸的制备，具体包括如下步骤：
在氢氧化钾存在的条件下，苯甲酰乙酸乙酯在水中，进行水解反应，得到苯甲酰乙酸，上述水解反应所用的苯甲酰乙酸乙酯、氢氧化钾和H2O的用量，按摩尔比计算，苯甲酰乙酸乙酯：氢氧化钾：H2O的为1:1.05：51；
上述的苯甲酰乙酸制备过程，具体包括如下步骤：
首先将24.82g氢氧化钾加入到390ml的水中，得到氢氧化钾水溶液；
将81g苯甲酰乙酸乙酯加入到上述所得的氢氧化钾水溶液，控制温度为0℃、转速为250r/min条件下搅拌反应4h，然后升温至27℃、转速为250r/min条件下继续搅拌反应10h，得到反应液3；
将上述所得的反应液3用100ml甲基叔丁基醚萃取2次，合并2次萃取所得的水相，控制温度0-5℃，通过滴加浓硫酸调节合并后的水相pH＝1-2，滴加浓硫酸过程中，合并后的水相溶液颜色逐渐变浅，大量白色固体析出，然后采用常压抽滤的过滤方式进行第一次过滤；
上述第一次过滤得到的72.68g滤饼1为白色，用混合溶剂(所述的混合溶剂由73ml乙酸乙酯和730ml石油醚按体积比，即乙酸乙酯：石油醚为1:10组成)进行混合，然后控制转速为250r/min进行搅拌混合2h，得到的混合液采用常压抽滤的过滤方式进行第二次过滤；
上述第二次过滤所得的滤饼2控制温度28℃、真空度-0.1MPa进行真空干燥2h，得到57.84g白色固体即为苯甲酰乙酸，其相对于苯甲酰乙酸乙酯的收率为83.6％,(实际重量/理论重量＝57.84/69.18＝0.836)；
采用安捷伦1260型液相色谱仪，对上述所得的无色液体进行有关物质测定，根据测定的结果进行分析，所得的结果与标准的苯甲酰乙酸的图谱一致，由此表明所得的无色液体为苯甲酰乙酸；
(3)、盐酸洛贝林双酮的制备，具体包括如下步骤：
首先，配制0.1M/L、pH为4的柠檬酸缓冲溶液，即将35.78g一水柠檬酸、23.98g二水合柠檬酸三钠加入到2600ml水中进行混合后，得到浓度为0.1M/L、pH为4的柠檬酸缓冲溶液；
然后，在上述所得的0.1M/L、pH为4的柠檬酸缓冲溶液中依次加入150g苯甲酰乙酸、68.53g戊二醛、30.27g甲胺盐酸盐，然后控制温度为25℃、转速为250r/min条件下搅拌反应48h，得到反应液4；
按摩尔比计算，甲胺盐酸盐：戊二醛：苯甲酰乙酸：柠檬酸缓冲溶液为1mol:1.31：2.67：7.6L；
然后，上述所得的反应液4用200ml的甲基叔丁基醚(以下简称MTBE)萃取2次，合并2次萃取所得的水相，合并后的水相用浓HCl调pH＝1，有大量固体析出，然后采用常压抽滤的过滤方式进行第三次过滤，得到红白色的107g滤饼3，往其中加入由53ml甲醇及742ml甲基叔丁基醚组成的混合溶剂(所述的混合溶剂中甲醇和甲基叔丁基醚的量，按体积比计算，甲醇：甲基叔丁基醚为1：14)，然后控制转速为250r/min条件下搅拌2h，得到的混合液采用常压抽滤的过滤方式进行第四次过滤，所得红白色的滤饼4控制温度为40℃烘干得57g盐酸洛贝林双酮，其相对于戊二醛的收率44.8％，(实际重量/理论重量＝57/127.28＝0.448)；
采用布鲁克400M型核磁共振波谱仪，对上述所得的红白色的滤饼进行测定，所得的核磁共振谱图如图1所示，根据测定的结果进行分析，所得的结果与标准的盐酸洛贝林双酮的图谱一致，由此表明所得的红白色的滤饼为盐酸洛贝林双酮；
(4)、洛贝林消旋体的制备
首先，将1.12g氢氧化钠加入到12.88ml的水中，得到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液，然后将0.8g硼氢化钾加入到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液中，得到硼氢化钾溶液；
然后，将20g盐酸洛贝林双酮、4g活性炭和250ml甲醇混合，然后控制温度为55-60℃、转速为250r/min进行搅拌30min混合均匀，得到的混合液；
将上述所得的混合液降温至-15℃～-10℃，将上述所得的硼氢化钾溶液在2-3min内加入到混合液中，继续控制转速为250r/min、温度为-15℃～-10℃进行搅拌45min，然后在1-2min加入3.8g硫酸至混合液中，加完后，继续控制温度为-15℃～-10℃、转速为250r/min下搅拌30min，然后采用常压过滤方式进行第五次过滤去除活性炭，所得的滤液控制温度40℃，真空度-0.1MPa进行浓缩以去除甲醇，有白色固体析出时，停止浓缩，得到浓缩液3；
按摩尔比计算，盐酸洛贝林双酮：硼氢化钾：活性炭：氢氧化钠：硫酸：甲醇为1:0.248:5.58:0.47:0.651:115；
然后，将所得浓缩液3加入到200ml的水中，然后往其内加入100ml的甲基叔丁基醚，然后用氨水调节pH＝10，进行第一次静止分层；
分层后所得的水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取，萃取所得的有机相与上述第一次静止分层所得的有机相合并，合并后的有机相用100ml体积百分比为4％的盐酸水溶液进行提取2次；
合并2次提取后所得的水相，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集过滤所得的滤液6；
向上述所得的滤液6中加入100ml的甲基叔丁基醚后用氨水调节溶液pH＝10，然后进行第二次静止分层；
分层后所得的水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取1次，将萃取后所得的有机相与上述第二次静止分层后所得的有机相合并后，然后控制真空度为-0.1Mpa、温度为35-45℃进行旋蒸除去约150mL甲基叔丁基醚(有少量固体析出时停止旋蒸)，旋蒸后剩余的溶液放到T＝-20℃下冷冻24h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第七次过滤，过滤得2g白色固体即为洛贝林消旋体(含水量率为30％)；
(5)、将步骤(4)所得的洛贝林消旋体(含水量率为30％)依次经L-DBTA拆分、游离、盐酸化，得到盐酸洛贝林，具体步骤如下：
首先，在步骤(4)所得的2g洛贝林消旋体(含水量率为30％)中加入10g无水乙醇，加热升温至55-60℃，然后加入0.71g L-DBTA，搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行第八次过滤，过滤烘干得1.5g白色固体1，即为左旋洛贝林消旋体粗品；
洛贝林消旋体(含水量率为30％)、无水乙醇和L-DBTA的用量，按质量比计算，即洛贝林消旋体(含水量率为30％)：无水乙醇：L-DBTA为1：5：0.355；
然后，取上述所得的1.5g白色固体1，加20ml水、10ml氨水,然后用15-30ml乙酸乙酯萃取2次，合并2次萃取所得的有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，控制温度40℃，真空度-0.1MPa进行浓缩滤液，浓缩干得1g白色固体2即为左旋洛贝林，白色固体2相对于白色固体1的收率为75％(实际重量/理论重量＝1/1.5*100％)；
上述白色固体1、水、氨水和萃取所用乙酸乙酯的用量，按白色固体1：水：氨水：乙酸乙酯为1.5g:20ml:10ml:15-30ml；
最后，取上述所得的1g白色固体2，加入5g质量百分比浓度为40％的盐酸乙醇溶液(3g无水乙醇+2g浓盐酸)，混合均匀后升温至55-60℃，然后加入6g甲基叔丁基醚,搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行第九次过滤，得到的滤饼40℃烘干，得到0.62g白色固体3，即为盐酸洛贝林,其纯度为99.6％，其相对于左旋洛贝林的收率为56％(实际重量/理论重量＝0.62/1.1＝0.56)，相对于盐酸洛贝林双酮的收率为3.1％(实际重量/理论重量＝0.62/20.1＝0.031)。
采用液相色谱仪(安捷伦1260)对上述所得的白色固体3进行测定，所得的HPLC液相色谱谱图如图2所示，其与标准的盐酸洛贝林的HPLC谱图一致；
采用布鲁克400M型核磁共振仪对上述所得的白色固体3进行测定，所得的核磁共振图谱如图3所示其与标准的盐酸洛贝林的核磁共振图谱一致，由此表明，所得的白色固体3为盐酸洛贝林。
采用上海索光光电技术有限公司生产的WZZ-2B自动旋光仪对上述所得的白色固体3进行测定，所得的比旋度为-56.7°，也进一步验证了所得的白色固体3为盐酸洛贝林。
实施例2
一种盐酸洛贝林的合成方法，步骤如下：
(1)、苯甲酰乙酸乙酯的制备，同实施例1的步骤(1)，得到苯甲酰乙酸乙酯；
(2)、苯甲酰乙酸的制备，同实施例1的步骤(2)，得到苯甲酰乙酸；
(3)、盐酸洛贝林双酮的制备，同实施例1的步骤(3)，得到盐酸洛贝林双酮；
(4)、洛贝林消旋体的制备，
首先，将1.12g氢氧化钠加入到12.88ml的水中，得到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液，然后将0.8g硼氢化钾加入到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液中，得到硼氢化钾溶液；
然后，将20g盐酸洛贝林双酮、4g活性炭和250ml甲醇混合，然后控制温度为55-60℃、转速为250r/min进行搅拌30min混合均匀，得到的混合液；
将上述所得的混合液降温至-15℃～-10℃，将上述所得的硼氢化钾溶液在2-3min内加入到混合液中，继续控制转速为250r/min、温度为-15℃～-10℃进行搅拌45min，然后在1-2min加入3.8g硫酸至混合液中，加完后，继续控制温度为-15℃～-10℃、转速为250r/min下搅拌30min，然后采用常压过滤方式进行第五次过滤去除活性炭，所得的滤液控制温度40℃，真空度-0.1MPa进行浓缩以去除甲醇，有白色固体析出时，停止浓缩，得到浓缩液3；
按摩尔比计算，盐酸洛贝林双酮：硼氢化钾：活性炭：氢氧化钠：硫酸：甲醇为1:0.248:5.58:0.47:0.651:115；
然后，将所得浓缩液3加入到200ml的水中，然后往其内加入100ml的甲基叔丁基醚，然后用氨水调节pH＝10，进行第一次静止分层；
分层后所得的水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取，萃取所得的有机相与上述第一次静止分层所得的有机相合并，合并后的有机相用100ml体积百分比为4％的盐酸水溶液，室温下进行提取2次；
合并2次提取后所得的水相，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集过滤所得的滤液6；
向上述所得的滤液6中加入100ml的甲基叔丁基醚后用氨水调节溶液pH＝10，然后进行第二次静止分层；
分层后所得的水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取1次，将萃取后所得的有机相与上述第二次静止分层后所得的有机相合并后，然后控制真空度为-0.1Mpa、温度为35-45℃进行旋蒸除去约150mL甲基叔丁基醚(有少量固体析出时停止旋蒸)，旋蒸后剩余的溶液放到T＝-20℃下冷冻24h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第七次过滤，过滤烘干得2g白色固体即为洛贝林消旋体A；
上述第一次静止分层所得有机相第一次用4％HCl萃取时有大量白色固体析出直接过滤，收集所得的滤饼作为回收料1，经干燥为10g；
上述体积百分比为4％的盐酸水溶液对合并后的有机相提取2次所得的水相合并，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集所得的滤饼作为回收料2，经干燥为2.4g；
上述的回收料1、2合并，依次经游离、氧化得到盐酸洛贝林双酮，然后再进行由盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程，即回收后再利用以提高最终产品盐酸洛贝林的得率，具体步骤如下：
游离：回收料1、2合并后得到12.4g混合料，加入60ml水、14ml氨水、130ml的乙酸乙酯搅拌混匀，进行第一次静止分层，得到有机层和水层，得到的水层再用130ml的乙酸乙酯萃取一次后，将萃取后所得的有机层和上述第一次静止分层后所得的有机层合并，控制真空度-0.1MPa、温度为45-60℃进行减压浓缩以去除乙酸乙酯,得9.6g黄色油状物；
氧化：在上述所得的9.6g黄色油状物中加入100ml的丙酮搅拌溶清，冰浴下控制滴加速率为1-5ml/min滴加25.45ml的2.5N三氧化铬配置的琼斯试剂(所述的琼斯试剂，是6.38g的三氧化铬溶于19.14ml水中，加入6.38ml硫酸(98％)所得)，滴加完控制温度≤5℃进行减压浓缩去掉丙酮，浓缩液中加水进行搅拌、过滤，所得的滤饼用水洗至流出液澄清，所得的滤饼呈黄色，加入100ml的甲基叔丁基醚搅拌混匀后，用氨水调节pH＝10(固体溶清)，进行第二次静止分层，得到有机层和水层；
上述第二次静止分层所得的水层再用100ml的甲基叔丁基醚萃取一次后，合并萃取后的有机层和上述第二次静止分层所得的有机层，用6N盐酸调节pH＝1，有固体析出，常压过滤得到10g滤饼，用5ml的无水乙醇和70ml的甲基叔丁基醚打浆，然后过滤得到的白色滤饼烘干后得到9g白色固体，即为回收所得的盐酸洛贝林双酮B；
上述回收所得的9g盐酸洛贝林双酮B重复步骤(4)的洛贝林消旋体的合成步骤，进行回收再利用，得到0.9g洛贝林消旋体B；
上述结果表明，上述盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程中的回收料1、2再次利用1次，共计得到2.9g洛贝林消旋体，其相对于盐酸洛贝林双酮的得率为14.5％；
(5)、将步骤(4)所得的2.9g洛贝林消旋体(含水量率为30％)依次经L-DBTA拆分、游离、盐酸化，得到盐酸洛贝林，具体步骤如下：
首先，在2.9g洛贝林消旋体(含水量率为30％)中加入14.5g无水乙醇，加热升温至55-60℃，然后加入1.03g L-DBTA，搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行过滤，过滤烘干得2.18g白色固体1即为左旋洛贝林消旋体粗品；
洛贝林消旋体(含水量率为30％)、无水乙醇和L-DBTA的用量，按质量比计算，即洛贝林消旋体(含水量率为30％)：无水乙醇：L-DBTA为1：5：0.355；
然后，取2.18g上述白色固体1，加30ml水、15ml氨水，得到的混合溶液每次用45ml乙酸乙酯进行萃取2次，所得的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，控制真空度为-0.1Mpa、温度为40℃进行减压浓缩干得1.45g白色固体2即为左旋洛贝林，白色固体2相对于白色固体1的收率为66.5％；
上述白色固体1、水、氨水和萃取所用乙酸乙酯的用量，按白色固体1：水：氨水：乙酸乙酯为1.5g:20ml:10ml:15-30ml；
最后，取上述所得的1.45g白色固体2，加入乙醇4.35g，加入2.9g质量百分比浓度为40％的盐酸乙醇溶液(白色固体2：无水乙醇：40％乙醇盐酸的质量比为1：3：2)，混合均匀后升温至55-60℃，然后加入12g甲基叔丁基醚,搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行过滤烘干得0.9g白色固体3即为盐酸洛贝林,其纯度为99.6％，其相对于白色固体2的收率为56.3％，相对于盐酸洛贝林双酮的收率为4.5％。
采用上海索光光电技术有限公司生产的WZZ-2B自动旋光仪对上述所得的白色固体3进行测定，所得的比旋度为-57°，也进一步验证了所得的白色固体3为盐酸洛贝林。
实施例3
一种盐酸洛贝林的合成方法，步骤如下：
(1)、苯甲酰乙酸乙酯的制备，同实施例1的步骤(1)，得到苯甲酰乙酸乙酯；
(2)、苯甲酰乙酸的制备，同实施例1的步骤(2)，得到苯甲酰乙酸；
(3)、盐酸洛贝林双酮的制备，同实施例1的步骤(3)，得到盐酸洛贝林双酮；
(4)、洛贝林消旋体的制备，步骤如下：
首先，将1.12g氢氧化钠加入到12.88ml的水中，得到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液，然后将0.8g硼氢化钾加入到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液中，得到硼氢化钾溶液；
然后，将20g盐酸洛贝林双酮、4g活性炭和250ml甲醇混合，然后控制温度为55-60℃、转速为250r/min进行搅拌30min混合均匀，得到的混合液；
将上述所得的混合液降温至-15℃～-10℃，将上述所得的硼氢化钾溶液在2-3min内加入到混合液中，继续控制转速为250r/min、温度为-15℃～-10℃进行搅拌45min，然后在1-2min加入3.8g硫酸至混合液中，加完后，继续控制温度为-15℃～-10℃、转速为250r/min下搅拌30min，然后采用常压过滤方式进行第五次过滤去除活性炭，所得的滤液控制温度40℃，真空度-0.1MPa进行浓缩以去除甲醇，有白色固体析出时，停止浓缩，得到浓缩液3；
按摩尔比计算，盐酸洛贝林双酮：硼氢化钾：活性炭：氢氧化钠：硫酸：甲醇为1:0.248:5.58:0.47:0.651:115；
然后，将所得浓缩液3加入到200ml的水中，然后往其内加入100ml的甲基叔丁基醚，然后用氨水调节pH＝10，进行第一次静止分层；
分层后所得的水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取，萃取所得的有机相与上述第一次静止分层所得的有机相合并，合并后的有机相用100ml体积百分比为4％的盐酸水溶液，室温下进行提取2次；
合并2次提取后所得的水相，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集过滤所得的滤液6；
向上述所得的滤液6中加入100ml的甲基叔丁基醚后用氨水调节溶液pH＝10，然后进行第二次静止分层；
分层后所得的水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取1次，将萃取后所得的有机相与上述第二次静止分层后所得的有机相合并后，然后控制真空度为-0.1Mpa、温度为35-45℃进行旋蒸除去约150mL甲基叔丁基醚(有少量固体析出时停止旋蒸)，旋蒸后剩余的溶液放到T＝-20℃下冷冻24h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第七次过滤，过滤烘干得2g白色固体即为洛贝林消旋体A；
上述第一次静止分层所得有机相第一次用4％HCl萃取时有大量白色固体析出直接过滤，收集所得的滤饼作为回收料1，经干燥为10g；
上述体积百分比为4％的盐酸水溶液对合并后的有机相提取2次所得的水相合并，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集所得的滤饼作为回收料2，经干燥为2.4g；
即上述的20g盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程得到2g洛贝林消旋体A和回收料1、2，及回收料1、2合并，依次经游离、氧化得到盐酸洛贝林双酮，然后再进行由盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程同实施例2的步骤(4)，最终得到0.9g洛贝林消旋体B和回收料3、4；
上述所得的回收料3、4合并，依次经游离、氧化得到4.05g盐酸洛贝林双酮，然后所得的4.05g盐酸洛贝林双酮再进行由盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程，最终得到0.4g洛贝林消旋体；
上述结果表明，上述盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程中的回收料再次利用2次，最终可得的洛贝林消旋体3.3g(2g+0.9g+0.4g)，其相对于盐酸洛贝林双酮的得率为16.5％；
(5)、将步骤(4)所得的3.3g洛贝林消旋体(含水量率为30％)依次经L-DBTA拆分、游离、盐酸化，得到盐酸洛贝林，具体步骤如下：
首先，在3.3g洛贝林消旋体(含水量率为30％)中加入16.5g无水乙醇，加热升温至55-60℃，然后加入1.17g L-DBTA，搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行过滤，过滤烘干得2.5g白色固体1即为左旋洛贝林消旋体粗品；
洛贝林消旋体(含水量率为30％)、无水乙醇和L-DBTA的用量，按质量比计算，即洛贝林消旋体(含水量率为30％)：无水乙醇：L-DBTA为1：5：0.355；
然后，取2.5g上述白色固体1，加33ml水、17ml氨水，得到的混合溶液每次用50ml乙酸乙酯进行萃取2次，所得的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，控制真空度为-0.1Mpa、温度为40℃进行减压浓缩干得1.67g白色固体2即为左旋洛贝林，白色固体2相对于白色固体1的收率为66.8％；
上述白色固体1、水、氨水和萃取所用乙酸乙酯的用量，按白色固体1：水：氨水：乙酸乙酯为1.5g:20ml:10ml:15-30ml；
最后，取上述所得的1.67g白色固体2，加入5g无水乙醇，3.3g质量百分比浓度为40％的盐酸乙醇溶液((白色固体2：无水乙醇：40％乙醇盐酸的质量比为1：3：2))，混合均匀后升温至55-60℃，然后加入10g甲基叔丁基醚,搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行过滤烘干得1.1g白色固体3即为盐酸洛贝林,其纯度为99.6％，其相对于白色固体2的收率为59.5％，相对于盐酸洛贝林双酮的收率为5.5％。
采用上海索光光电技术有限公司生产的WZZ-2B自动旋光仪对上述所得的白色固体3进行测定，所得的比旋度为-57°，也进一步验证了所得的白色固体3为盐酸洛贝林。
实施例4
一种盐酸洛贝林的合成方法，步骤如下：
(1)、苯甲酰乙酸乙酯的制备，同实施例1的步骤(1)，得到苯甲酰乙酸乙酯；
(2)、苯甲酰乙酸的制备，同实施例1的步骤(2)，得到苯甲酰乙酸；
(3)、盐酸洛贝林双酮的制备，同实施例1的步骤(3)，得到盐酸洛贝林双酮；
(4)、洛贝林消旋体的制备，步骤如下：
首先，将1.12g氢氧化钠加入到12.88ml的水中，得到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液，然后将0.8g硼氢化钾加入到质量百分比浓度为12％的氢氧化钠水溶液中，得到硼氢化钾溶液；
然后，将20g盐酸洛贝林双酮、4g活性炭和250ml甲醇混合，然后控制温度为55-60℃、转速为250r/min进行搅拌30min混合均匀，得到的混合液；
将上述所得的混合液降温至-15℃～-10℃，将上述所得的硼氢化钾溶液在2-3min内加入到混合液中，继续控制转速为250r/min、温度为-15℃～-10℃进行搅拌45min，然后在1-2min加入3.8g硫酸至混合液中，加完后，继续控制温度为-15℃～-10℃、转速为250r/min下搅拌30min，然后采用常压过滤方式进行第五次过滤去除活性炭，所得的滤液控制温度40℃，真空度-0.1MPa进行浓缩以去除甲醇，有白色固体析出时，停止浓缩，得到浓缩液3；
按摩尔比计算，盐酸洛贝林双酮：硼氢化钾：活性炭：氢氧化钠：硫酸：甲醇为1:0.248:5.58:0.47:0.651:115；
然后，将所得浓缩液3加入到200ml的水中，然后往其内加入100ml的甲基叔丁基醚，然后用氨水调节pH＝10，进行第一次静止分层；
分层后所得的水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取，萃取所得的有机相与上述第一次静止分层所得的有机相合并，合并后的有机相用100ml体积百分比为4％的盐酸水溶液，室温下下进行提取2次；
合并2次提取后所得的水相，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集过滤所得的滤液6；
向上述所得的滤液6中加入100ml的甲基叔丁基醚后用氨水调节溶液pH＝10，然后进行第二次静止分层；
分层后所得的水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取1次，将萃取后所得的有机相与上述第二次静止分层后所得的有机相合并后，然后控制真空度为-0.1Mpa、温度为35-45℃进行旋蒸除去约150mL甲基叔丁基醚(有少量固体析出时停止旋蒸)，旋蒸后剩余的溶液放到T＝-20℃下冷冻24h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第七次过滤，过滤烘干得2g白色固体即为洛贝林消旋体A；
上述第一次静止分层所得有机相第一次用4％HCl萃取时有大量白色固体析出直接过滤，收集所得的滤饼作为回收料1，经干燥为10g；
上述体积百分比为4％的盐酸水溶液对合并后的有机相提取2次所得的水相合并，0℃下静置12h后，采用常压抽滤的过滤方式进行第六次过滤，收集所得的滤饼作为回收料2，经干燥为2.4g；
即上述的20g盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程得到2g洛贝林消旋体A和回收料1、2，及回收料1、2合并，依次经游离、氧化得到盐酸洛贝林双酮，然后再进行由盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程同实施例2的步骤(4)，最终得到0.9g洛贝林消旋体B和回收料3、4；
上述的回收料3、4合并，依次经游离、氧化得到的4.05g盐酸洛贝林双酮进行由盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程，最终得到0.4g洛贝林消旋体和回收料5、6；
上述所得的回收料5、6合并，依次经游离、氧化得到1.82g盐酸洛贝林双酮，再进行由盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程，最终得到0.18g洛贝林消旋体；
上述结果表明，上述盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程中的回收料再次利用3次，最终可得的洛贝林消旋体3.48g(2g+0.9g+0.4g+0.18g)，其相对于盐酸洛贝林双酮的得率为17.4％；
(5)、将步骤(4)所得的3.48g洛贝林消旋体(含水量率为30％)依次经L-DBTA拆分、游离、盐酸化，得到盐酸洛贝林，具体步骤如下：
首先，在3.48g洛贝林消旋体(含水量率为30％)中加入17.4g无水乙醇，加热升温至55-60℃，然后加入1.24g L-DBTA，搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行过滤，过滤烘干得2.61g白色固体1即为左旋洛贝林消旋体粗品；
洛贝林消旋体(含水量率为30％)、无水乙醇和L-DBTA的用量，按质量比计算，即洛贝林消旋体(含水量率为30％)：无水乙醇：L-DBTA为1：5：0.355；
然后，取2.61g上述白色固体1，加35ml水、17.5ml氨水，得到的混合溶液每次用50ml乙酸乙酯进行萃取2次，所得的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤烘干得1.74g白色固体2即为左旋洛贝林，白色固体2相对于白色固体1的收率为66.7％；
上述白色固体1(未干燥)、水、氨水和萃取所用乙酸乙酯的用量，按白色固体1：水：氨水：乙酸乙酯为1.5g:20ml:10ml:15-30ml；
最后，取上述所得的1.74g白色固体2，加入5.22g无水乙醇，3.48g质量百分比浓度为40％的盐酸乙醇溶液((白色固体2：无水乙醇：40％乙醇盐酸的质量比为1：3：2))，混合均匀后升温至55-60℃，然后加入11g甲基叔丁基醚,搅拌至析出固体，降温至20-25℃，采用常压抽滤的过滤方式进行过滤烘干得1.15g白色固体3即为盐酸洛贝林,其纯度为99.6％，其相对于白色固体2即左旋洛贝林的收率为60％，相对于盐酸洛贝林双酮的收率为5.75％。
采用上海索光光电技术有限公司生产的WZZ-2B自动旋光仪对上述所得的白色固体3进行测定，所得的比旋度为-57.2°，也进一步验证了所得的白色固体3为盐酸洛贝林。
上述实施例2，步骤(4)中回收料再利用1次，共计所得的2.9g洛贝林消旋体，最终可得0.9g盐酸洛贝林，其相对于白色固体2即左旋洛贝林的收率为56.3％，相对于盐酸洛贝林双酮的收率为4.5％。其相对于实施例1中步骤(4)中回收料不回收再利用得到的0.62g盐酸洛贝林，收率提高了45.2％。
上述实施例3，步骤(4)中回收料再利用2次，共计所得的3.3g洛贝林消旋体，最终可得1.1g盐酸洛贝林，其相对于白色固体2即左旋洛贝林的收率为59.5％，相对于盐酸洛贝林双酮的收率为5.5％。其相对于实施例1中步骤(4)中回收料不回收再利用仅得到的0.62g盐酸洛贝林，盐酸洛贝林的收率提高了77.4％。
上述实施例4，步骤(4)中回收料再利用3次，共计所得的3.48g洛贝林消旋体，最终可得多少1.15g盐酸洛贝林，其相对于白色固体2即左旋洛贝林的收率为60％，相对于盐酸洛贝林双酮的收率为5.75％。其相对于实施例1中步骤(4)中回收料不回收再利用仅得到的0.62g盐酸洛贝林，盐酸洛贝林的收率提高了85.4％。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (8)

1.一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于其合成过程包括如下步骤：
（1）、乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯在NaOH、NH4Cl和NH3H2O存在下进行酰化反应，得到苯甲酰乙酸乙酯，其酰化反应过程方程式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）、苯甲酰乙酸乙酯与氢氧化钾在水存在下进行水解反应，得到苯甲酰乙酸，其水解反应过程方程式如下所示：
Figure 945522DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）、苯甲酰乙酸、戊二醛和甲胺盐酸盐在pH为4的柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，得到盐酸洛贝林双酮其合成过程的反应方程式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
（4）、盐酸洛贝林双酮在由硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇组成的混合溶液中，进行还原反应，所得的反应液经硫酸淬灭还原剂后依次经过滤、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后加入L-DBTA依次经拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林，其合成过程的反应方程式如下所示：
Figure 957603DEST_PATH_IMAGE004
。
2.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述酰化反应，反应过程控制温度为35~45℃进行酰化反应1~2h；
反应过程所用的乙酰乙酸乙酯、苯甲酰氯、NaOH、NH4Cl的量，按摩尔比计算，乙酰乙酸乙酯：苯甲酰氯：NaOH：NH4Cl为1：1.17：2.15：1.2，所用NH3H2O的量为按NH3H2O：乙酰乙酸乙酯为0.5~1ml：1g。
3.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（2）中所述水解反应，反应过程先控制温度0~5℃进行水解反应3~6h，然后再升温至25-30℃进行水解反应8~14h；
反应过程所用的苯甲酰乙酸乙酯、氢氧化钾和H2O的用量，按摩尔比计算，苯甲酰乙酸乙酯：氢氧化钾：H2O的为1：1.05：50~55。
4.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（3）中所述缩合反应，反应过程控制温度为22~28℃、转速为250~300r/min、pH为4进行缩合反应36~48h；
反应过程所用的戊二醛、甲胺盐酸盐和苯甲酰乙酸、柠檬酸缓冲溶液的用量，按摩尔比计算，戊二醛：甲胺盐酸盐：苯甲酰乙酸：柠檬酸缓冲溶液为1：1.31：2.67：0.55~0.65。
5.如权利要求4所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（3）中所述的柠檬酸缓冲溶液，由一水柠檬酸、二水合柠檬酸三钠和水配制而成的pH为4的柠檬酸缓冲溶液，其中一水柠檬酸：二水合柠檬酸三钠：水的摩尔比为1：0.5：848000。
6.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（4）的还原反应，反应过程中控制温度在-15~-10℃进行还原反应0.5~1h；
反应过程所用的盐酸洛贝林双酮、硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠、硫酸和甲醇的用量，按盐酸洛贝林双酮：硼氢化钾：活性炭：氢氧化钠：硫酸：甲醇为1：0.248：5.58：0.47：0.651：80~120。
7.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（4）的还原反应过程中得到的反应液经硫酸淬灭还原剂后依次经过滤、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体的过程中，经萃取浓缩后得到的浓缩液在冷却结晶过程中的回收料重复盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程1~3次，直至回收得到的盐酸洛贝林双酮的质量为步骤（4）所用原料盐酸洛贝林双酮质量的5~9％时，停止洛贝林消旋体的制备。
8.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（4）中所得的洛贝林消旋体依次经L-DBTA拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林的过程中，拆分所用的L-DBTA和盐酸化所用的盐酸乙醇溶液的用量，按含水率为30％的洛贝林消旋体：L-DBTA：质量百分比浓度为40％的盐酸乙醇溶液的质量比为1：0.355：1。
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