CN113582912B - 一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法。该方法以苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐和戊二醛作为原料，依次经过缩合、还原、酰化、拆分、氧化、水解反应后可制备得到目标产物。采用了去对称化的策略将内消旋的山梗菜定经酰化衍生为外消旋体，为进一步拆分创造了条件，避免了使用价格昂贵、制备繁琐的手性催化剂。拆分步骤将产物过滤后所得滤液经水解等处理后能得到中间体化合物II，可以循环利用，极大地节约了工艺成本；并且，整个制备工艺流程操作简单、条件温和，产物光学纯度高，非常适合大规模产业化生产。

Description

一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法。
背景技术
洛贝林又称山梗菜碱，化学名为2-[(2R，6S)-6-[(S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮，是原产于北美的植物——美山梗菜的主要生物碱成分，可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器(均为N1受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用，因此可用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。其前体药洛贝林盐酸盐已经被用作平喘、祛痰、呼吸刺激剂和戒烟的辅助药物。
但是现有的合成洛贝林盐酸盐的路线中有一些使用手性试剂或助剂制备手性中间体的方法，但这些方法的反应路线冗长、收率低，成本高，阻碍了大规模的工业化生产。如最早的合成方法重点放在四个手性中心并逐步合成(Felpin F X.Lebreton J.Ahighlystereoselective asymmetric synthesis of(-)-lobeline and(-)-sedamine.[J].Journal of Organic Chemistry,2002,67(26):9192-9199.)，其公开的合成路线反应步骤多，操作繁琐，很难在实际生产中应用。另外有一些不对称催化、酶催化等方法应用于该化合物的合成，如专利申请WO2006008029A1公开了一种有效的不对称氢化方法用于制备(-)-洛贝林，该方法采用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体与(2R，4R)-4-(二环己基膦)-2-[(二苯基膦)甲基]-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺组成的催化体系，选择性地还原山梗烷酮两个羰基中的一个，不对称合成洛贝林，但是该路线需要使用贵金属催化剂，催化剂合成困难且价格昂贵。Morin等提供了一种通过酶促去对称化山梗菜定合成洛贝林的方法，该方法以醋酸乙烯酯为酰化剂和溶剂，采用南极假丝酵母脂肪酶B(CAL-B)催化酰化，然后经氧化、水解去除酰基得到洛贝林(R Chênevert,Morin P.Synthesis of(-)-lobeline via enzymaticdesymmetrization of lobelanidine[J].Bioorganic&medicinal chemistry,2009,17(5):1837-1839.)；该法需要用到酶作为催化剂，酶促反应产量小，成本高。
可见，现有合成洛贝林盐酸盐的方法都存在手性催化剂制备复杂，配体价格昂贵；酶促反应产量小，反应条件苛刻、成本高等缺点，不适合大规模产业化生产。因此，迫切需要提供一种操作简单、条件温和、成本低的光学纯洛贝林盐酸盐的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有合成洛贝林盐酸盐的方法手性催化剂制备复杂，配体价格昂贵；酶促反应产量小，成本高的缺陷和不足，提供一种操作简单、条件温和、成本低的光学纯洛贝林盐酸盐的制备方法。
本发明的目的是提供一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法，苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐和戊二醛缩合反应后，依次经过还原反应、酰化反应、拆分、氧化反应、水解反应，即得；
具体合成路线如下：
其中，所述R选自CH3CO-、CH2CH3CO-、CH2CH2CH3CO-、CF3CO-、CH3C6H4SO2-、C6H5CO-中的一种；
所述拆分步骤中采用的拆分剂选自D-酒石酸、L-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-对甲氧苯酰-L-酒石酸、二-对甲氧苯酰-D-酒石酸、(-)-二特戊酰-L-酒石酸、(+)-二特戊酰-D-酒石酸、(R)-(-)-扁桃酸、(S)-(+)-扁桃酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、D-苹果酸、L-苹果酸中的一种；优选地，所述拆分剂为L-酒石酸或D-酒石酸。
所述拆分步骤中采用的溶剂选自乙腈、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙醇、甲醇、甲苯中的一种；优选地，所述拆分步骤中采用的溶剂为乙醇或异丙醇。
进一步地，所述拆分步骤的温度为20～95℃。优选地，所述拆分步骤的温度为50～95℃；更优选地，所述拆分步骤的温度为80℃。
更进一步地，所述拆分步骤的反应时间为20～120min；优选地，所述拆分步骤的反应时间为50～100min；更优选地，所述拆分步骤的反应时间为60min。
进一步地，所述拆分步骤中，化合物III(外消旋体)与拆分剂的摩尔比为1:(0.5～0.7)；优选地，化合物III(外消旋体)与拆分剂的摩尔比为1:0.55。
更进一步地，所述拆分步骤中采用的溶剂使得化合物III(外消旋体)的质量浓度为0.05～0.2g/mL；优选地，所述拆分步骤中采用的溶剂使得化合物III(外消旋体)的质量浓度为0.1～0.2g/mL；更优选地，所述拆分步骤中采用的溶剂使得化合物III(外消旋体)的质量浓度为0.1g/mL。
具体的，所述拆分步骤中，采用不同构型的拆分剂可以拆分得到不同构型的化合物III(a)、III(b)，采用相反构型的拆分剂，得到的是相反构型的化合物III。
进一步地，所述拆分步骤将产物过滤后所得滤液去除拆分剂，在酸性条件下水解，得到山梗菜定Ⅱ，可再进行后续的酰化反应、拆分等步骤，进行多次循环拆分利用；其中所述酸性条件的酸为盐酸、硫酸或醋酸。
具体的，所述滤液先用饱和NaHCO3溶液在20～90℃(优选50℃)下搅拌0.5h，经萃取后在酸性条件下水解再转变为山梗菜定II。优选地，将酸与醇溶液混合制成混合溶液效果更好；更优选地，酸性条件可以为盐酸/乙醇溶液。
更进一步地，所述缩合反应在缓冲溶液中进行，pH值为2～8；其中，所述缓冲溶液选自柠檬酸缓冲溶液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸-磷酸盐缓冲液中的一种。优选pH值为4～5。
进一步地，所述还原反应中所采用的还原剂为硼烷、NaBH4、KBH4、LiAlH4或三叔丁基氢化铝锂。优选地，所述还原反应中所采用的还原剂为NaBH4。
根据还原剂的不同，所述还原反应中的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或多种。优选地，所述还原反应中的溶剂为乙醇。
更进一步地，所述酰化反应在碱性条件下与酸酐进行反应，所述碱性条件采用的碱为三乙胺(TEA)、N,N'-二异丙基乙胺(DIPEA)、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。优选地，所述碱性条件采用的碱为TEA或DIPEA。
进一步地，所述酸酐为醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、三氟乙酸酐或对甲苯磺酸酐。
更进一步地，所述氧化反应采用PDC试剂、PCC试剂、Sarett试剂、Collins试剂、Swern试剂、DMP试剂或Jones试剂进行氧化。优选地，所述氧化反应采用Jones试剂进行氧化。
进一步地，所述水解反应在酸性条件下进行，其中，所述酸性条件采用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。优选地，将酸与醇溶液混合制成混合溶液效果更好；更优选地，酸性条件可以为盐酸/乙醇溶液。
更进一步地，不同构型的化合物III(外消旋体)按照相同的氧化、水解步骤，可以分别制备得到洛贝林盐酸盐的两种不同对映体(-)-V、(+)-V。
本发明具有以下有益效果：
本发明一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法，以苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐和戊二醛作为原料，依次经过缩合、还原、酰化、拆分、氧化、水解反应后可制备得到目标产物，采用了去对称化的策略将内消旋的山梗菜定经酰化衍生为外消旋体，为进一步拆分创造了条件，避免了使用价格昂贵、制备繁琐的手性催化剂，拆分步骤将产物过滤后所得滤液经水解等处理后能得到中间体化合物II，可以循环利用，极大地节约了工艺成本；并且，整个制备工艺流程操作简单、条件温和，产物光学纯度高，非常适合大规模产业化生产。
附图说明
图1为本发明一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法的合成路线图。
图2为本发明实施例1步骤(3)所得产物化合物Ⅲ(外消旋体)的HPLC分析谱图。
图3为本发明实施例1步骤(4)所得产物Ⅲ(a)的HPLC分析谱图。
图4为本发明实施例2步骤(4)所得产物Ⅲ(a)的HPLC分析谱图。
图5为本发明实施例3步骤(4)所得产物Ⅲ(a)的HPLC分析谱图。
图6为外消旋化合物Ⅴ的HPLC分析谱图。
图7为本发明实施例1步骤(6)所得产物化合物(-)-Ⅴ的HPLC分析谱图。
图8为本发明实施例1步骤(6)所得产物化合物(-)-Ⅴ经重结晶后的HPLC分析谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法
所述光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法，反应路线图如下：
具体包括以下步骤：
(1)缩合反应：将苯甲酰乙酸13.12g(0.08mol)、甲胺盐酸盐2.72g(0.04mol)、50％戊二醛水溶液8.0mL(0.04mol)溶于600mL柠檬酸缓冲溶液中(0.05M，pH＝4.0)，在室温下搅拌反应48小时，反应结束后用正己烷(500mL×2)洗涤，再将水相降温至0℃以下，用4mol/L的HCl水溶液酸化至pH＝1～2，并搅拌形成白色沉淀，用布氏漏斗抽滤出白色沉淀并用少量的水洗涤滤饼，真空干燥，得山梗烷酮盐酸盐Ⅰ(8.2g，产率：55.1％)；
(2)还原反应：将步骤(1)所得山梗烷酮盐酸盐Ⅰ(7.4g，0.02mol)溶于60mL甲醇中并降温至0℃，再加入硼氢化钠(4.6g，0.12mol)，添加完毕后移至室温搅拌过夜；通过滴加4mol/L的HCl水溶液至pH＜2使反应淬灭，搅拌几分钟后，有白色颗粒状晶体析出，继续搅拌2个小时，抽滤出晶体，用饱和NaHCO3水溶液(60mL×3)洗涤，二氯甲烷(60mL×3)萃取，随后用饱和食盐水(60mL×3)洗涤，浓缩干燥，得到白色结晶产物山梗菜定Ⅱ(5.12g，产率：75.4％)；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.24(m,10H),4.89(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),2.95(m,2H),2.34(s,3H),2.04(ddd,J＝14.4,10.3,8.7Hz,2H),1.82–1.49(m,6H),1.18–1.12(m,2H)。13C-NMR(100MHz,Chloroform-d)δ144.9,128.4,127.4,125.9,74.1,62.1,41.6,25.7,25.0,23.2.
(3)酰化反应：将步骤(2)所得山梗菜定Ⅱ(5.1g，0.015mol)溶于50mL二氯甲烷中，依次加入DIPEA(2.64mL，0.015mol)、丙酸酐(1.92mL，0.015mol)和无水硫酸钠5.0g，在室温(30℃)下搅拌24小时，反应结束后抽滤出无水硫酸钠，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(先正己烷：异丙醇＝50:1洗脱出双酯，再用正己烷：异丙醇＝50:1加1％的三乙胺洗脱出单酯，以上比例均为体积比)，得到无色油状物III(外消旋体)(5.13g，产率：86.5％)；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.21(m,10H),5.82(t,J＝7.3Hz,1H),5.00(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H),3.08(t,J＝11.6,1H),2.70(m,1H),2.40(s,3H),2.48–2.22(m,3H),1.98(m,1H),1.84–1.69(m,2H),1.66–1.41(m,4H),1.31–1.21(m,1H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H),1.15–1.06(m,1H)。13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ173.8,145.2,140.3,128.6,128.3,128.1,127.0,126.9,125.5,76.1,73.8,64.6,59.1,40.7,40.5,27.9,25.9,25.0,23.4,22.9,9.1.
测定所得无色油状物III(外消旋体)的HPLC分析谱图，结果参见图2，可见，9.0min出峰为Ⅲ(b),14.0min出峰为Ⅲ(a)。
(4)拆分：
在室温下将步骤(3)所得化合物III(外消旋体)(3.95g，0.01mol)溶于40mL乙醇中，搅拌并加热至80℃，溶解后，加入拆分剂L-酒石酸(0.83g，0.0055mol)，继续加热搅拌至全部溶解后冷却，直到有白色固体析出，抽滤得到化合物Ⅲ(a)与拆分剂形成的盐1.93g，拆分收率为35.5％(计算方法为：实际析出的盐质量/全部对映体和等当量拆分剂完全成盐质量理论值，以下拆分收率计算方法相同)；
参考上述步骤，采用D-酒石酸代替L-酒石酸进行拆分，可得到Ⅲ(b)与拆分剂形成的盐，具体过程如下：在室温下将步骤(3)所得化合物Ⅲ(外消旋体)(3.95g，0.01mol)溶于40mL乙醇中，搅拌并加热至80℃，溶解后，加入拆分剂D-酒石酸(0.83g，0.0055mol)，加热搅拌至全部溶解后冷却，直到有白色固体析出，抽滤得到化合物Ⅲ(b)与拆分剂形成的盐2.03g，收率为37.3％，收率基本一致；
将上述步骤中使用L-酒石酸为拆分剂拆分后，抽滤所得到的滤液用2倍体积量的饱和NaHCO3溶液在50℃下搅拌0.5小时，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥得淡黄色油状物2.42g；将所得黄色油状物溶解于乙醇与盐酸的混合溶剂(每克黄色油状物使用30mL乙醇与15mL 4N的盐酸混合溶液)中，60℃加热搅拌水解；反应结束后，滴加4mol/L的HCl水溶液至pH＜2，冷却得到II的盐酸盐，抽滤出晶体，用饱和NaHCO3水溶液(30mL×2)洗涤，二氯甲烷(20mL×3)萃取，随后用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，浓缩干燥，得到山梗菜定Ⅱ(1.87g，5.5mmol)。重复(3)的操作步骤，得到III(外消旋体)(1.96g，4.95mmol)。重复(4)的操作得到Ⅲ(a)与拆分剂形成的非对映异构体盐1.26g，收率为36.5％。将其与步骤(4)所得的非对映异构体盐合并共得到3.19g，循环一次的总收率为58.4％。重复上述步骤可以进一步提高收率。
将上述步骤中所得化合物Ⅲ(a)与拆分剂形成的盐溶解于饱和NaHCO3溶液中，50℃下搅拌0.5小时，再用二氯甲烷萃取、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得淡黄色油状物化合物Ⅲ(a)2.19g，测定ee值为97％((10％i-PrOH/hexane，OJ-H,1mL/min)11.3min：Ⅲ(b)，15.0min：Ⅲ(a)，具体参见图3)；采用AD-H柱测试可得相同ee值，但保留时间略有区别：8％i-PrOH/hexane，AD-H,1mL/min，10.1min：Ⅲ(b),24.2minⅢ(a)，保留时间与文献报道基本一致。对照文献，比较两对映体出峰顺序，可确定主产物为Ⅲ(a)所示构型。(VladimirB.Birman,Hui Jiang,Ximin Li.Enantioselective Synthesis of Lobeline viaNonenzymatic Desymmetrization[J].Organic Letters,2007,9(17):3237–3240.)。
(5)氧化反应：将步骤(4)所得化合物Ⅲ(a)(1.98g，5.0mmol)溶于60mL的丙酮中，冷却至0℃，加入1.5当量的琼斯试剂，在室温下搅拌1h，用二氯甲烷稀释，反应结束后逐渐加入饱和的NaHCO3水溶液直到有机相变得无色，加入适量的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状物化合物Ⅳ(1.53g，3.89mmol)产率为77.8％；
(6)水解反应将步骤(5)所得化合物Ⅳ(500mg，1.27mmol)溶于20mL的甲醇与4N盐酸的混合溶液(甲醇与4N盐酸的体积比2：1)中，60℃加热搅拌，反应结束后减压浓缩蒸除溶剂，得(-)-洛贝林盐酸盐Ⅴ(415mg，1.11mmol)，产率为87.4％，ee值为97％((30％i-PrOH/hexane，AD-H,0.8mL/min)测定外消旋化合物Ⅴ，具体参见图6，确定(+)-V出峰时间为8.8min，(-)-V出峰时间为9.6min；再对所得(-)-V进行测定，具体参见图7，(+)V出峰时间为9.1min，(-)-V出峰时间为9.4min)，经异丙醇重结晶后ee值>99％(具体参见图8，(-)-V出峰时间为9.5min)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝7.3Hz,2H),7.63–7.57(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.40-7.32(m,4H),7.28-7.22(m,1H),5.01-4.99(m,1H),4.25-4.07(m,1H),3.94-3.79(m,1H),3.49-3.27(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.81-2.66(m,3H),2.45-2.34(m,1H),2.30-2.12(m,1H),2.07-1.75(m,6H),1.67-1.51(m,2H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ195.2,144.14,135.9,133.9,128.8,128.5,128.4,127.5,125.6,70.7,63.5,60.9,41.7,40.4,27.3,24.1,23.6,22.5.
所得终产物化合物与洛贝林盐酸盐商业标准品的NMR谱图一致。
实施例2一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法
与实施例1制备方法相比，实施例2制备方法不同之处在于，步骤(4)拆分具体采用以下步骤：
在室温下将步骤(3)所得化合物Ⅲ(外消旋体)(3.95g，0.01mol)溶于40mL乙醇中，搅拌并加热至80℃，溶解后，加入拆分剂(-)-樟脑-10-磺酸(1.28g，0.0055mol)，继续搅拌至溶解后冷却，直到有白色固体析出，搅拌30分钟后抽滤得到化合物III(a)与拆分剂形成的盐2.10g，收率为33.5％，ee值接近100％(所得产物Ⅲ(a)的HPLC分析谱图参见图4，其中，Ⅲ(a)的出峰时间为14.2min)。
其他操作及参数参考实施例1。
实施例3一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法
与实施例1制备方法相比，实施例3制备方法不同之处在于，步骤(4)拆分具体采用以下步骤：
在室温下将步骤(3)所得化合物Ⅲ(外消旋体)(3.95g，0.01mol)溶于30mL甲苯中，搅拌并加热至80℃，溶解后，加入拆分剂二-对甲氧苯甲酰-L-酒石酸(2.30g，0.0055mol)，继续搅拌至溶解后冷却，直到有白色固体析出，搅拌60分钟后抽滤得到化合物Ⅲ(a)与拆分剂形成的盐2.59g，收率为31.9％，ee值为87％(所得产物Ⅲ(a)的HPLC分析谱图参见图5，其中，Ⅲ(a)的出峰时间为13.9min，III(b)的出峰时间为9.5min)。
其他操作及参数参考实施例1。
实施例4一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法
与实施例1制备方法相比，实施例4制备方法不同之处在于，步骤(4)拆分具体采用以下步骤：
在室温下将步骤(3)所得化合物Ⅲ(外消旋体)(3.95g，0.01mol)溶于40mL甲醇中，搅拌并加热至80℃，溶解后，加入拆分剂(S)-(-)-扁桃酸(1.06g，0.007mol)，继续搅拌至溶解后冷却，直到有白色固体析出，搅拌30分钟后抽滤得到化合物Ⅲ(a)与拆分剂形成的盐1.57g，收率为28.7％，ee值为97％。
其他操作及参数参考实施例1。
对比例1
与实施例1制备方法相比，对比例1制备方法不同之处在于，步骤(4)拆分具体采用以下步骤：
在室温下将步骤(3)所得化合物Ⅲ(外消旋体)(3.95g，0.01mol)溶于40mL氯仿中，搅拌并加热至80℃，溶解后，加入拆分剂(S)-(-)-扁桃酸(1.06g，0.007mol)，继续搅拌至溶解后冷却，但是搅拌60分钟后没有发现有固体析出，将反应体系置于0℃条件下搅拌也已经没有固体析出，无法得到步骤(4)的产物。
其他操作及参数参考实施例1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法，其特征在于，苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐和戊二醛缩合反应后，依次经过还原反应、酰化反应、拆分、氧化反应、水解反应，即得；
具体合成路线如下：
其中，R选自CH3CO-、CH2CH3CO-、CH2CH2CH3CO-、CF3CO-、CH3C6H4SO2-、C6H5CO-中的一种；
所述拆分步骤中采用的拆分剂选自D-酒石酸、L-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-对甲氧苯酰-L-酒石酸、二-对甲氧苯酰-D-酒石酸、(R)-(-)-扁桃酸、(S)-(+)-扁桃酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸中的一种；
所述拆分步骤中采用的溶剂选自乙醇、甲醇、甲苯中的一种；
所述拆分步骤的温度为20~95℃；
所述还原反应中所采用的还原剂为NaBH4，溶剂为甲醇。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述缩合反应在缓冲溶液中进行，pH值为2~8；其中，所述缓冲溶液选自柠檬酸缓冲溶液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸-磷酸盐缓冲液中的一种。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述酰化反应在碱性条件下与酸酐进行反应，所述碱性条件采用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述酸酐为醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、三氟乙酸酐、对甲苯磺酸酐或苯甲酸酐。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述氧化反应采用PDC试剂、PCC试剂、Sarett试剂、Collins试剂、Swern试剂、DMP试剂或Jones试剂进行氧化。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述水解反应在酸性条件下进行，其中，所述酸性条件采用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。
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