CN114574880B - 一种氟烷基取代腙的电化学制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氟烷基取代腙的电化学制备方法，以氟烷基亚磺酸钠盐作为氟烷基源，反应在中性条件下进行，无化学氧化剂、化学还原剂、金属催化剂，反应条件温和，反应过程简单易操作，使用化学电源替代传统氧化剂。本方法使用的商品化的三氟甲基亚磺酸钠盐，来源稳定，无贵金属等毒性物质，方法灵活，实用性强，能够通过适当增加电流，加快反应，节约时间成本。
Description
技术领域
本发明属于电化学有机合成技术领域，具体涉及一种氟烷基取代腙的电化学制备方法。
背景技术
氟烷基腙是一类重要的医药中间体，主要体现在氟烷基腙能够通过简单的酸性水解得到氟烷基酮，而氟烷基酮具有一些独一无二的性质，如与甲基酮相比更好的亲脂性、拥有能够形成稳定水合物的贫电子羰基。在应用方面，氟烷基酮在酶抑制剂和药物的设计中均有较为重要作用。而目前关于合成三氟甲基腙的研究主要集中于传统方法和光反应，这些合成方法都存在一些弊端：反应步骤繁琐、需要额外的金属催化剂或是氧化剂、反应条件苛刻、三氟甲基化试剂昂贵等。
有机电化学合成作为一门新兴研究方向，利用电化学手段代替传统氧化剂还原剂，通过对电位的调节能够实现传统有机合成中繁琐、困难、昂贵、环境污染大的一些合成反应。
所以，针对传统合成技术中的不足，我们使用电化学手段以商品化的氟烷基亚磺酸钠盐为氟烷基源，实现对腙类化合物的二氟或三氟甲基化反应，为电化学合成领域提供新思路，且本方法有工业放大的良好前景。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述及现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种氟烷基取代腙的电化学制备方法。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种氟烷基取代腙的电化学制备方法，包括，
在无隔膜电解池中加入溶剂、电解质、氟烷基亚磺酸钠、腙类化合物搅拌均匀；
将阴、阳极插入电解池中，在恒温条件下以恒定电流方式通电进行电化学反应，分离，得到氟烷基取代腙。
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法的一种优选方案，其中：所述所述溶剂为乙腈与水或乙腈与乙醇的混合溶液，总体积为5～20ml；其中，乙腈：水或乙腈：乙醇体积比为1～100：1的混合溶液。
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法的一种优选方案，其中：所述电解质为四甲基六氟磷酸铵、四乙基六氟磷酸铵、四丁基六氟磷酸铵或高氯酸锂中的一种或多种。
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法的一种优选方案，其中：所述氟烷基亚磺酸钠为二氟甲基亚磺酸钠、三氟甲基亚磺酸钠、五氟乙亚磺酸钠、九氟丁亚磺酸钠、十三氟己亚磺酸钠或十七氟辛亚磺酸钠。
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法的一种优选方案，其中：所述腙类化合物化学式如下：
其中，R1选自由R表示的取代基：
R：
X1、X2和X3各自独立地选自由X表示的取代基：
X:
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法的一种优选方案，其中：所述电解质、氟烷基亚磺酸钠、腙类化合物的摩尔比为1：1：0.25～1。
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法的一种优选方案，其中：所述阳极为石墨棒，所述阴极为铂片。
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法的一种优选方案，其中：所述电化学反应的恒温条件为20～100℃，恒定电流为5～20mA，反应时间为2～12h。
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法的一种优选方案，其中：所述分离，还包括，
反应结束后用乙酸乙酯将反应瓶中的溶液转移到250mL分液漏斗中，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后用旋转蒸发仪去除溶剂得到粗品，粗产品通过填充100-200目硅胶的层析柱，使用体积比15:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液淋洗，分离得到氟烷基取代腙。
作为本发明所述氟烷基取代腙的电化学制备方法制备所得的氟烷基取代腙的一种优选方案，其中：所述氟烷基取代腙，化学式如下：
其中，R1选自由R表示的取代基：
R：
X1、X2和X3各自独立地选自由X表示的取代基：
X：
Rf选自由Rf表示的取代基：
Rf：
本发明的有益效果：
本发明提供了一种氟烷基取代腙的电化学制备方法，以氟烷基亚磺酸钠盐作为氟烷基源，反应在中性条件下进行，无化学氧化剂、化学还原剂、金属催化剂，反应条件温和，反应过程简单易操作，使用化学电源替代传统氧化剂。本方法使用的商品化的三氟甲基亚磺酸钠盐，来源稳定，无贵金属等毒性物质，方法灵活，实用性强，能够通过适当增加电流，加快反应，节约时间成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明公开实施例1中化合物III-1的氢谱图；
图2为本发明公开实施例1中化合物III-1的氟谱图；
图3为本发明公开实施例2中化合物III-2的氢谱图；
图4为本发明公开实施例2中化合物III-2的氟谱图；
图5为本发明公开实施例3中化合物III-3的氢谱图；
图6为本发明公开实施例3中化合物III-3的氟谱图；
图7为本发明公开实施例4中化合物III-4的氢谱图；
图8为本发明公开实施例4中化合物III-4的氟谱图；
图9为本发明公开实施例5中化合物IV-5的氢谱图；
图10为本发明公开实施例5中化合物IV-5的氟谱图；
图11为本发明电化学合成方法的电化学方程式。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明实施例中所用化学试剂，若无特殊说明，均为普通市售分析纯。
本发明实施例中所用层析柱填充100-200目硅胶，硅胶为普通市售。
实施例1：
10mL的电解池中加入0.1146g(0.5mmol)化合物I-1，0.1643g(1.0mmol)II-1，0.1064g(1.0mmol)电解质LiClO4，最后加入5mL乙腈和水的混合溶液(体积比为50:1)，插入石墨棒作为阳极，铂片作为阴极，连接12mA直流电，在80℃下反应3小时。
反应冷却到室温后将体系转移至250mL分液漏斗，并用10mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，再通过柱层析色谱分离提纯，所用洗脱剂为体积比15:1的石油醚乙酸乙酯混合溶剂，得到黄色油状液体III-1的纯品，共0.0872g，产率59％。
黄色油状液体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),3.58–3.51(m,4H),2.97(t,J＝4.9Hz,5H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-65.01。
实施例2：
10mL的电解池中加入0.1373g(0.5mmol)化合物I-2，0.1643g(1.0mmol)II-1，0.01064g(1.0mmol)电解质LiClO4，最后加入5mL乙腈和水的混合溶液(体积比为50:1)，插入石墨棒作为阳极，铂片作为阴极，连接12mA直流电，在80℃下反应3小时。
反应冷却到室温后将体系转移至250mL分液漏斗，并用10mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，再通过柱层析色谱分离提纯，所用洗脱剂为体积比15:1的石油醚乙酸乙酯混合溶剂，得到白色固体III-2的纯品，共0.0835g，产率43％。
白色固体III-2：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(dp,J＝15.1,7.5Hz,3H),3.65(t,J＝5.0Hz,4H),3.09(dtd,J＝17.4,12.2,4.8Hz,4H)；19FNMR(376MHz,Chloroform-d)δ-66.08。
实施例3：
10mL的电解池中加入0.1200g(0.5mmol)化合物I-3，0.1643g(1.0mmol)II-1，0.01064g(1.0mmol)电解质LiClO4，最后加入5mL乙腈和水的混合溶液(体积比为50:1)，插入石墨棒作为阳极，铂片作为阴极，连接12mA直流电，在80℃下反应3小时。
反应冷却到室温后将体系转移至250mL分液漏斗，并用10mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，再通过柱层析色谱分离提纯，所用洗脱剂为体积比15:1的石油醚乙酸乙酯混合溶剂，得到橙色固体III-3的纯品，共0.0200g，产率13％。
橙色固体III-3：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),3.70–3.61(m,4H),3.11–2.96(m,4H)；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-66.13。
实施例4：
10mL的电解池中加入0.1318g(0.5mmol)化合物I-4，0.1643g(1.0mmol)II-1，0.01064g(1.0mmol)电解质LiClO4，最后加入5mL乙腈和水的混合溶液(体积比为50:1)，插入石墨棒作为阳极，铂片作为阴极，连接12mA直流电，在80℃下反应3小时。
反应冷却到室温后将体系转移至250mL分液漏斗，并用10mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，再通过柱层析色谱分离提纯，所用洗脱剂为体积比15:1的石油醚乙酸乙酯混合溶剂，得到黄色油状液体III-4的纯品，共0.0441g，产率27％。
黄色油状液体III-4：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),3.64(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.01(t,J＝4.8Hz,4H).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-63.03,-66.51。
实施例5：
10mL的电解池中加入0.971g(0.5mmol)化合物I-5，0.1453g(1.0mmol)II-2，0.1064g(1.0mmol)电解质LiClO4，最后加入5mL乙腈和水的混合溶液(体积比为50:1)，插入石墨棒作为阳极，铂片作为阴极，连接12mA直流电，在80℃下反应5小时。
反应冷却到室温后将体系转移至250mL分液漏斗，并用10mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，再通过柱层析色谱分离提纯，所用洗脱剂为体积比15:1的石油醚乙酸乙酯混合溶剂，得到黄色油状液体IV-5的纯品，共0.0241g，产率20％。
黄色油状液体IV-5：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.49(m,2H),7.41(q,J＝3.4,2.0Hz,3H),6.16(t,J＝55.8Hz,1H),3.74–3.49(m,4H),3.09–2.82(m,4H)；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-113.26(d,J＝55.8Hz)。
实施例6：
10mL的电解池中加入0.1146g(0.5mmol)化合物I-1，0.1643g(1.0mmol)II-1，0.1064g(1.0mmol)电解质LiClO4，最后加入5mL乙腈和水的混合溶液，体积比如表1所示，插入石墨棒作为阳极，铂片作为阴极，连接12mA直流电，在80℃下反应3小时。
反应冷却到室温后将体系转移至250mL分液漏斗，并用10mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，再通过柱层析色谱分离提纯，所用洗脱剂为体积比15:1的石油醚乙酸乙酯混合溶剂，得到III-1的纯品，黄色油状液体，产率如下所示。
表1
我们发现当使用纯乙腈作为溶剂时，用作阴极的铂片会负载过多黑色固体阻碍反应中的电子传递，并且不利于反应器的重复使用，我们尝试在体系中加入适量的水以解决此问题，并且随着水量的减少收率逐渐增加，最后以乙腈与水的体积比50:1为最优条件，同时我们发现，含有少量乙醇的乙腈也能达到类似效果，但其产率最高仅在乙腈：乙醇＝4：1时达到45％，不及乙腈：水的产率。
实施例7：
10mL的电解池中加入0.1146g(0.5mmol)化合物I-1，0.1643g(1.0mmol)II-1，(1.0mmol)电解质，电解质的种类如表2所示，最后加入5mL乙腈和水的混合溶液(体积比为50:1)，插入石墨棒作为阳极，铂片作为阴极，连接12mA直流电，在80℃下反应3小时。
反应冷却到室温后将体系转移至250mL分液漏斗，并用10mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，再通过柱层析色谱分离提纯，所用洗脱剂为体积比15:1的石油醚乙酸乙酯混合溶剂，得到III-1的纯品，黄色油状液体，产率如下所示。
表2
我们发现电解质对本方法有较大影响，当选用卤素阴离子时反应收率不高，特别是使用碘离子作为阴离子时，无法得到目标分子，高氯酸根和六氟磷酸根作为阴离子时能够得到良好收率，阳离子部分，选用锂离子时相对较高，且结合成本等问题，我们选用高氯酸锂作为本反应电解质。
实施例8：
10mL的电解池中加入0.1146g(0.5mmol)化合物I-1，0.1643g(1.0mmol)II-1，0.01064g(1.0mmol)电解质LiClO4，最后加入5mL乙腈和水的混合溶液(体积比为50:1)，插入石墨棒作为阳极，铂片作为阴极，连接12mA直流电，反应温度、时间如表3所示。
反应冷却到室温后将体系转移至250mL分液漏斗，并用10mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，再通过柱层析色谱分离提纯，所用洗脱剂为体积比为15:1的石油醚乙酸乙酯混合溶剂，得到III-1的纯品。
表3
本方法对反应温度进行尝试，我们发现当温度达到混合溶液的回流温度时，本反应具有较高收率，而将温度进一步升高会导致溶液沸腾导致，溶液中水含量过少，导致阴极负载过多黑色杂质阻碍电子传递。
本发明提供了一种氟烷基取代腙的电化学制备方法，以氟烷基亚磺酸钠盐作为氟烷基源，反应在中性条件下进行，无化学氧化剂、化学还原剂、金属催化剂，反应条件温和，反应过程简单易操作，使用化学电源替代传统氧化剂。本方法使用的商品化的三氟甲基亚磺酸钠盐，来源稳定，无贵金属等毒性物质，方法灵活，实用性强，能够通过适当增加电流，加快反应，节约时间成本。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (2)
1.一种氟烷基取代腙的电化学制备方法，其特征在于：包括，
在无隔膜电解池中加入溶剂、电解质、氟烷基亚磺酸钠、腙类化合物搅拌均匀；
将阴、阳极插入电解池中，在恒温条件下以恒定电流方式通电进行电化学反应，分离，得到氟烷基取代腙；
其中，所述制备方法的电化学方程式为：
其中，R1选自：
X1、X2和X3各自独立地选自由X表示的取代基：
X:
Rf选自由Rf表示的取代基：
Rf：
所述溶剂为乙腈与水或乙腈与乙醇的混合溶液，其中，乙腈：水或乙腈：乙醇体积比为1～100：1；
所述电解质为四甲基六氟磷酸铵、四乙基六氟磷酸铵、四丁基六氟磷酸铵或高氯酸锂中的一种或多种；
所述电解质、氟烷基亚磺酸钠、腙类化合物的摩尔比为1：1：0.25～1；
所述阳极为石墨棒，所述阴极为铂片；
所述电化学反应的恒温条件为20～100℃，恒定电流为5～20mA，反应时间为2～12h。
2.如权利要求1所述氟烷基取代腙的电化学制备方法，其特征在于：所述分离，还包括，
反应结束后用乙酸乙酯将反应瓶中的溶液转移到250mL分液漏斗中，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后用旋转蒸发仪去除溶剂得到粗品，粗产品通过填充100-200目硅胶的层析柱，使用体积比15:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液淋洗，分离得到氟烷基取代腙。
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