JP2003527172A - 組織増量及び被覆用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の組成物は、組織の増量及び被覆用の組成物であって、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造をもつ単位を有する主鎖を有するマクロマーを含む。このようなポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び酢酸ビニルの加水分解コポリマー、たとえば、塩化ビニルやN-ビニルピロリドンなどとのコポリマーを含む。主鎖ポリマーは、架橋性基及び場合によっては他の改質基を担持する懸垂鎖を含む。架橋すると、マクロマーは、組織を増量し、被覆するための作用物質としての使用に有利な多くの性質を有するヒドロゲルを形成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願 本出願は、２０００年３月１３日に出願された米国特許出願第６０／１８８，
９７５号に対する優先権を主張する。

【０００２】 発明の背景 本発明は、組織の増量及び被覆に使用するための組成物に関する。より具体的
には、本発明は、組織の増量及び被覆に有用なヒドロゲルを形成する架橋性マク
ロモノマー（本明細書では「マクロマー」とも呼ぶ）を含む組成物に関する。本
発明はまた、組織の増量及び被覆の方法に関する。

【０００３】 組織の修復及び組織の増強に使用するための適切な生体材料が必要な場合が数
多くある。適切な生体材料の用途は、疾病、傷害もしくは加齢によって生じる組
織の欠陥及び状態の修復、組織の先天性欠陥及び状態の修復、ならびに所望の機
能的、再建的又は美的変化を提供するための組織の増強を含む。生体材料はまた
、術後の漏れを防ぐために組織を封止すること、組織を癒着させること、及び組
織の他着を防ぐことにも必要である。生体材料はまた、たとえばバイオリアクタ
ーを形成するための細胞封入及び細胞埋め込みのためにも必要である。

【０００４】 胃食道逆流は、胃酸が逆流する、又は胃から食道へと逆に流れ込む身体的状態
である。頻繁な逆流の発症（週２又は３回）は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）とし
て知られるより深刻な問題を招くおそれがある。ＧＥＲＤの主要な原因は、食道
下部括約筋の能力の欠如であると考えられている。食道下部括約筋又は弁は、胃
食道（ＧＥ）移行部に位置する平滑筋で構成され、食物及び液体を胃に通過させ
、胃の内容物の逆流を防ぐように働く。食道下部平滑筋を増量することが有益で
あるかもしれない。

【０００５】 膀胱尿管逆流は、胎生学的発達中に尿管芽が膀胱に入るとき尿管芽の異常な発
達が見られる症状である。膀胱筋肉組織を通過する尿管の短縮された経路が尿管
抵抗を減らし、尿が膀胱貯留所から尿管及び腎臓へと逆流することを許す。膀胱
尿管逆流は、粘膜下空間への増量剤の内視鏡的注入によって治療することができ
る。一般に、膀胱鏡を膀胱に挿入し、針を、その膀胱鏡に挿入し、逆流する尿管
の下の粘膜下空間に直視下で配置し、大きく開口した尿管口形状が半月形の細穴
に変化するまで増量剤を注入する。

【０００６】 尿失禁は、尿を保持し、無意識には放出しないようにすることができないこと
である。一般的な筋肉の緊張が年齢とともに低下するのと同じく、括約筋を随意
に制御する能力もまた加齢とともに失われる。これはまた、対麻痺のような急激
な事象が副交感神経系を「切り離して」括約筋制御の損失を生じさせるときにも
起こりうる。一部のタイプの失禁は、増量剤を尿道の粘膜下に注入してその区域
を「太らせ」、筋肉の緊張を改善することによって治療することができる。

【０００７】 生体材料は、形成外科及び再建手術の分野において多数の用途に使用されてい
る。たとえば、唇への埋め込み及びしわへの充填のために種々の組成物が使用さ
れている。生体材料はまた、乳房インプラントとして、通常はシリコーンシェル
の中に収容されて使用されている。

【０００８】 生体材料は、硬組織、たとえば軟骨及び骨の修復に使用されている。筋骨格損
傷が傷害又はう食によって起こることがあり、場合によっては、損傷した組織を
適切な生体材料で交換することによって修復することができる。

【０００９】 多くの組織修復及び増強用途では、理想的な生体材料は、注入しやすく、十分
に許容され、再吸収されず、移動しにくいものであるべきである。場合によって
は、生体材料は、一定期間にわたって分解し、吸収されることが望ましいかもし
れない。用途によっては、インプラントを生体外で形成することが望ましいかも
しれない。そのような場合、生体材料は、注入可能である必要はない。

【００１０】 発明の概要 本発明は、組織の増量及び被覆に使用するための組成物に関する。より具体的
には、本発明は、組織の増量及び被覆に有用なヒドロゲルを形成する架橋性マク
ロモノマー（本明細書では「マクロマー」とも呼ぶ）を含む組成物に関する。本
発明はまた、組織の増量及び被覆の方法にも関する。

【００１１】 組成物は、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造をもつ単位を有
するポリマーの主鎖を有するマクロマーを含む。このようなポリマーは、ポリビ
ニルアルコール（ＰＶＡ）及び酢酸ビニルの加水分解コポリマー、塩化ビニルと
のコポリマーなどを含む。主鎖ポリマーは、架橋性基及び場合によっては他の改
質基を担持する懸垂鎖を含む。架橋すると、マクロマーは、組織を増量し、被覆
するための作用物質としての使用に有利な多くの性質を有するヒドロゲルを形成
する。

【００１２】 本組成物は、多様な用途、たとえばＧＥＲＤを治療するための食道下部括約筋
の増量、尿失禁を治療するための尿道の増量、膀胱尿管逆流を治療するための尿
管の増量、食道の増量、傷害又は疾病による組織再建（すなわち、部分的乳房切
除後の乳房の再建）、組織増強及び脊椎板交換（これらに限定されない）に使用
することができる。

【００１３】 一つの実施態様では、組成物は永久的な塊を形成する。もう一つの実施態様で
は、組成物は、一時的又は可逆性（本明細書では「一時的」と「可逆性」とは交
換可能に使用する）の塊を形成する。一時的増量は、たとえば、細胞再増殖を促
進するために組成物を細胞と組み合わせて使用する場合に望まれてもよい。組成
物は、細胞が組織中に発達するとともに分解するように設計することができる。
一時的増量は、完全又は部分的に分解可能な組成物又は適用条件、たとえば温度
もしくはpHの変化に応答して分解する組成物を使用することによって達成するこ
とができる。

【００１４】 組成物を使用する方法は、マクロマーを溶液に溶解し、送達装置、たとえばカ
テーテル又は注射器を使用して、その溶液を増量を意図する部位に送達すること
を含む。マクロマーは架橋ヒドロゲルを形成する。一つの実施態様では、マクロ
マーを、増量を意図する部位に投与する前に、架橋開始剤に暴露する。一つの実
施態様では、マクロマーを、埋め込みの前に、架橋されたヒドロゲルに形成され
る。

【００１５】 発明の詳細な説明 本発明は、組織の増量及び被覆に使用するための組成物に関する。より具体的
には、本発明は、組織の増量及び被覆に有用なヒドロゲルを形成する架橋性マク
ロモノマー（本明細書では「マクロマー」とも呼ぶ）を含む組成物に関する。本
発明はまた、組織の増量及び被覆の方法にも関する。

【００１６】 本明細書に使用する「増量（嵩増し）」とは、組織の嵩を部分的又は完全に増
すこと又は生物学的空洞を部分的又は完全に充填することをいう。空洞は、以前
から存在するものであることもできるし、その目的のために形成されるものであ
ることもできる。増量は、たとえば、身体組織の再建、増強又は交換のための実
施することができる。増量の例は、ＧＥＲＤを治療するための食道下部括約筋の
増量、尿失禁を治療するための尿道の増量、膀胱尿管逆流を治療するための尿管
芽の増量、食道の増量、傷害又は疾病による組織再建（すなわち、部分的乳房切
除後の乳房の再建）、組織増強及び脊椎板交換を含む。

【００１７】 本明細書で使用する「封止」とは、組織又は細胞を生体材料で部分的又は完全
に覆うことをいう。封止は、たとえば、他着防止、表面間の癒着促進又は組織も
しくは細胞封入のために実施することができる。

【００１８】 組成物は、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造をもつ単位を含
むポリマーの主鎖を有し、架橋性基を含む少なくとも２個の懸垂鎖及び場合によ
っては改質基を含有する他の懸垂鎖を有するマクロマーを含む。マクロマーは、
架橋すると、ヒドロゲルを形成する。

【００１９】 組成物は、多数の要因のために非常に簡単かつ効率的に製造することができる
。まず、出発原料、たとえばポリマー主鎖は、低廉に入手又は調製することがで
きる。第二に、マクロマーは安定であるため、非常に実質的な精製に付すことが
できる。したがって、架橋は、非重合成分を実質的に含有しない高純度のマクロ
マーを使用して実施することができる。さらには、架橋は、純粋に水性の溶液中
で実施することができる。

【００２０】 Ｉ．組織増量又は被覆用組成物 マクロマー主鎖 マクロマーは、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造を有する単
位を含むポリマー、たとえばポリヒドロキシポリマーの主鎖を有する。たとえば
、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又はビニルアルコールのコポリマーは１，３
−ジオール骨格を含む。主鎖はまた、１，２−グリコールの形態のヒドロキシル
基、たとえば１，２−ジヒドロキシエチレンのコポリマー単位を含むことができ
る。これらは、たとえば酢酸ビニル−炭酸ビニレンコポリマーのアルカリ加水分
解によって得ることができる。他のポリマージオール、たとえばサッカリドを使
用することもできる。

【００２１】 加えて、マクロマーはまた、エチレン、プロピレン、アクリルアミド、メタク
リルアミド、ジメタクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレート、アルキル
メタクリレート、親水性基、たとえばヒドロキシル、カルボキシルもしくはアミ
ノ基によって置換されているアルキルメタクリレート、メチルアクリレート、エ
チルアクリレート、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルアクリレート、アリル
アルコール、スチレン、ポリアルキレングリコール、又は普通に使用される同様
なコモノマーのコモノマー単位を、小さな割合で、たとえば２０％まで、好まし
くは５％まで含有することができる。

【００２２】 マクロマー主鎖として使用することができるポリビニルアルコールは、市販の
ＰＶＡ、たとえばAir ProductsのVinol（登録商標）107（ＭＷ２２，０００〜３
１，０００、９８〜９８．８％加水分解）、Polysciences 4397（ＭＷ２５，０
００、９８．５％加水分解）、Chan ChunのBF14、DuPontのElvanol（登録商標）
90-50及びUnitikaのUF-120を含む。他の製造業者は、たとえば、Nippon Gohsei
（Gohsenol（登録商標））、Monsanto（Gelvatol（登録商標））、Wacker（Poly
viol（登録商標））、Kuraray、Deriki及びShin-Etsuである。場合によっては、
HoechstのMowiol（登録商標）製品、特に3-83、4-88、4-98、6-88、6-98、8-88
、8-98、10-98、20-98、26-88及び40-88タイプの製品を使用することが有利であ
る。

【００２３】 また、たとえば加水分解エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）又は塩化ビニル−酢
酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドン−酢酸ビニル及びマレイン酸無水物−酢酸ビニ
ルとして得ることができる、加水分解又は部分的に加水分解された酢酸ビニルの
コポリマーを使用することが可能である。マクロマー主鎖がたとえば酢酸ビニル
とビニルピロリドンとのコポリマーであるならば、その場合もまた、市販のコポ
リマー、たとえばBASFのLuviskol（登録商標）の商品名で市販されている製品を
使用することが可能である。具体例は、Luviskol VA 37HM、Luviskol VA 37E及
びLuviskol VA 28である。マクロマー主鎖がポリ酢酸ビニルであるならば、Hoec
hstのMowilith 30が特に適している。

【００２４】 本明細書に記載するように誘導体化することができるポリビニルアルコールは
、少なくとも約２，０００の分子量を有することが好ましい。上限として、ＰＶ
Ａは、１，０００，０００までの分子量を有してもよい。好ましくは、ＰＶＡは
、３００，０００まで、特に約１３０，０００まで、特に好ましくは約６０，０
００までの分子量を有する。

【００２５】 ＰＶＡは通常、ポリ（２−ヒドロキシ）エチレン構造を有する。しかし、本開
示にしたがって誘導体化されたＰＶＡはまた、１，２−グリコールの形態のヒド
ロキシ基を含んでもよい。

【００２６】 ＰＶＡ系は、すべての繰り返し基が−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）である完全に加水
分解されたＰＶＡであることもできるし、異なる割合（１％〜２５％）の懸垂エ
ステル基をもつ部分的に加水分解されたＰＶＡであることもできる。懸垂エステ
ル基をもつＰＶＡは、構造ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＲ）の繰り返し基を有する。式中、
Ｒは、ＣＯＣＨ₃基又は、ＰＶＡの水溶性が保存される範囲でより長いアルキル
である。エステル基はまた、ある程度の疎水性及び強度をＰＶＡに付与するアセ
トアルデヒド又はブチルアルデヒドアセタールによって置換されていてもよい。
酸化安定性のＰＶＡを要する用途の場合、市販のＰＶＡをＮａＩＯ₄−ＫＭｎＯ₄ 酸化によって分解して、低分子量（２，０００〜４，０００）のＰＶＡを得るこ
とができる。

【００２７】 ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルの塩基性又は酸性の部分的又は実質的に完全な加水
分解によって調製される。好ましい実施態様では、ＰＶＡは、酢酸ビニル単位５
０％未満、特に酢酸ビニル単位約２５％未満を含む。ＰＶＡ中の残留アセテート
単位の好ましい量は、ビニルアルコール単位とアセテート単位との合計に基づき
、約３〜２５％である。

【００２８】 架橋性基 マクロマーは、架橋させることができる基を含有する少なくとも２個の懸垂鎖
を有する。「基」とは、単独の重合性部分、たとえばアクリレート及びより大き
な架橋性領域、たとえばオリゴマー又はポリマー領域を含む。架橋剤は、望まし
くは、主鎖１グラムあたり約０．０１〜１０ミリ当量（meq/g）、より望ましく
は約０．０５〜１．５meq/gの量で存在する。マクロマーは、２種以上の架橋性
基を含有することができる。

【００２９】 懸垂鎖は、主鎖のヒドロキシル基を介して結合している。望ましくは、架橋性
基を有する懸垂鎖は、環式アセタール結合を介して１，２−ジオール又は１，３
−ジオールヒドロキシル基に結合している。

【００３０】 マクロマーの架橋は、多数の手段のいずれか、たとえば物理的架橋又は化学的
架橋によるものでもよい。物理的架橋は、錯生成、水素結合、脱溶剤、ファンデ
ルワールス相互作用及びイオン結合を含むが、これらに限定されない。化学架橋
は、連鎖反応（付加）重合、段階反応（縮合）重合及びポリマー／オリゴマーの
分子量を非常に高い分子量に増大させる他の方法をはじめとする多数の手段によ
って達成することができる。連鎖反応重合は、フリーラジカル重合（熱、光、酸
化還元、原子移動重合など）、カチオン重合（オニウムを含む）、アニオン重合
（グループ移動重合を含む）、特定のタイプの配位重合、特定のタイプの開環メ
タセシス重合などを含むが、これらに限定されない。段階反応重合は、求核剤と
求電子剤との反応、特定のタイプの配位重合、特定のタイプの開環メタセシス重
合などをはじめとする、段階的成長動力学に従うすべての重合を含む。ポリマー
／オリゴマーの分子量を増大させる他の方法は、高分子電解質形成、グラフト、
イオン架橋などを含むが、これらに限定されない。

【００３１】 種々の架橋性基が当業者に公知であり、所望の架橋のタイプに応じて使用する
ことができる。たとえば、ヒドロゲルは、二価カチオン金属イオン（たとえばＣ
ａ⁺²及びＭｇ⁺²）とイオン性多糖類、たとえばアルギン酸塩、キサンタンガム、
天然ガム、寒天、アガロース、カラゲナン、フコダイン、フルセララン、ラミナ
ラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラ
ガカントゴム、ローカストビーンゴム、アラビノガラクタン、ペクチン及びアミ
ロペクチンとのイオン相互作用によって形成することができる。複数のアミン官
能基を主鎖に沿って含有する多官能性カチオンポリマー、たとえばポリ（ｌ−リ
シン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（グアニジン）
、ポリ（ビニルアミン）を使用してイオン架橋をさらに誘導することもできる。

【００３２】 しばしば、疎水性相互作用は、ポリマー溶液の粘度増、沈殿又はゲル化を誘発
させる、特にポリマーにおける物理的からみ合いを誘発することができる。水溶
性及び不溶性ポリマーのブロック及びグラフトコポリマー、たとえばポリ（オキ
シエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマー、ポリ（オキシエ
チレン）とポリ（スチレン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ブタジエン）な
どとのコポリマーがそのような効果を示す。

【００３３】 また、他の合成ポリマー、たとえばポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）の溶
液は、熱可逆性挙動を示し、温められると弱い物理的架橋を示すヒドロゲルを形
成する。第一の成分がとりわけ、約８〜９の高められたpHでポリ（アクリル酸）
又はポリ（メタクリル酸）からなり、他方の成分がとりわけ、酸性pHでポリ（エ
チレングリコール）の溶液からなるような二成分水性溶液系を選択して、二つの
溶液が、インシトゥで合わされると、物理的架橋によって粘度をただちに増大さ
せるようにしてもよい。

【００３４】 また、マクロマーの重合のための他の手段を、組織中、組織上又は組織周囲に
天然に存在してもよい官能基、たとえばアミン、イミン、チオール、カルボキシ
ル、イソシアネート、ウレタン、アミド、チオシアネート、ヒドロキシルなどに
対して活性を示す基を含有するマクロマーと共に使用することが有利である。あ
るいはまた、場合によっては、そのような官能基は、組成物のマクロマーのいく
つかの中に設けられてもよい。この場合、外部の重合開始剤は不要で、基を含有
する二つの相補的な反応性官能基が適用部位で相互作用すると、重合は自発的に
進行する。

【００３５】 望ましい架橋性基は、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリレート、スチ
リル、ビニルエステル、ビニルケトン、ビニルエーテルなどを含む。特に望まし
いものは、エチレン性不飽和官能基である。

【００３６】 エチレン性不飽和基は、光開始、酸化還元開始及び熱開始を含むフリーラジカ
ル開始重合によって架橋させることができる。これらの開始手段を使用する系は
当業者には周知である。一つの実施態様では、２部酸化還元系が使用される。系
の一部分は還元剤、たとえば第一鉄塩を含有する。種々の第一鉄塩、たとえばグ
ルコネートジヒドレート第一鉄、ラクテートジヒドレート第一鉄又はアセテート
第一鉄を使用することができる。溶液の他方の半分は酸化剤、たとえば過酸化水
素を含有する。酸化還元溶液のいずれか又は両方がマクロマーを含有することも
できるし、マクロマーは第三の溶液中にあってもよい。二つの溶液を合わせて架
橋を開始させる。

【００３７】 他の還元剤、たとえば第一銅塩、第一セリウム塩、第一コバルト塩、過マンガ
ン酸塩及び第一マンガン塩を使用することができるが、これらに限定されない。
たとえばアスコルベートを共還元剤として使用して還元剤を再循環させ、必要な
量を減らすこともできる。これは、第一鉄ベースの系の毒性を減らすことができ
る。使用することができる他の酸化剤は、tert−ブチルヒドロペルオキシド、te
rt−ブチルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、クミルペルオキシドなどを
含むが、これらに限定されない。

【００３８】 具体的なマクロマー 組成物に使用するのに適した具体的なマクロマーは、米国特許第５，５０８，
３１７号、第５，６６５，８４０号、第５，８０７，９２７号、第５，８４９，
８４１号、第５，９３２，６７４号、第５，９３９，４８９号及び第６，０１１
，０７７号に開示されている。

【００３９】 一つの実施態様では、架橋性基を含有する単位は、特に、式Ｉ

【００４０】

【化５】

【００４１】 （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしく
は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンである） と一致する。適切なアルキレンの例は、オクチレン、へキシレン、ペンチレン、
ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−プロピレン、２−ブチレン及
び３−ペンチレンを含む。好ましくは、低級アルキレンＲは、炭素原子６個まで
、特に好ましくは４個までを有する。基エチレン及びブチレンが特に好ましい。
アルカンは、特に、メタン、エタン、ｎ−もしくはイソプロパン、ｎ−、sec−
もしくはtert−ブタン、ｎ−もしくはイソペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はオ
クタンを含む。好ましい基は、炭素原子１〜４個、特に炭素原子１個を含有する
。

【００４２】 Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシクロアルキル、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル又はブチルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえば
メチル、エチル、プロピル又はブチルである。Ｒ₁及びＲ₂は、好ましくはそれぞ
れ水素である。

【００４３】 Ｒ₃は、炭素原子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性
基である。一つの実施態様では、Ｒ₃は、構造：

【００４４】

【化６】

【００４５】 （式中、Ｒ₄は、ｎ＝ゼロならば

【００４６】

【化７】

【００４７】 基であり、ｎ＝１ならば

【００４８】

【化８】

【００４９】 架橋であり、 Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、たとえばｎ−ブチル、ｎ−もしくはイソ
プロピル、エチル又はメチルであり、 ｎは、ゼロ又は１、好ましくはゼロであり、 Ｒ₆及びＲ₇は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈ア
ルキル、アリール又はシクロヘキシル、たとえばオクチル、ヘキシル、ペンチル
、ブチル、プロピル、エチル、メチル、２−プロピル、２−ブチル又は３−ペン
チルのいずれかである。Ｒ₆は、好ましくは水素又はＣＨ₃基であり、Ｒ₇は、好
ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である。アリールとしてのＲ₆及びＲ₇は、好ましく
はフェニルである） を有する。

【００５０】 もう一つの実施態様では、Ｒ₃は、式Ｒ₈−ＣＯ−のオレフィン性不飽和アシル
基である。式中、Ｒ₈は、炭素原子２〜２４個、好ましくは２〜８個、特に好ま
しくは２〜４個を有するオレフィン性不飽和共重合性基である。炭素原子２〜２
４個を有するオレフィン性不飽和共重合性基Ｒ₈は、好ましくは、炭素原子２〜
４個を有するアルケニル、特に炭素原子２〜８個を有するアルケニル、特に好ま
しくは炭素原子２〜４個を有するアルケニル、たとえばエテニル、２−プロペニ
ル、３−プロペニル、２−ブテニル、ヘキセニル、オクテニル又はドデセニルで
ある。基−ＣＯ−Ｒ₈がアクリル又はメタクリル酸のアシル基であるよう、基エ
テニル及び２−プロペニルが好ましい。

【００５１】 もう一つの実施態様では、基Ｒ₃は、式：

【００５２】

【化９】

【００５３】 （式中、ｐ及びｑは、ゼロ又は１であり、 Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、炭素原子２〜８個を有する低級アルキレ
ン、炭素原子６〜１２個を有するアリーレン、炭素原子６〜１０個を有する飽和
二価脂環式基、炭素原子７〜１４個を有するアリーレンアルキレンもしくはアル
キレンアリーレン又は炭素原子１３〜１６個を有するアリーレンアルキレンアリ
ーレンであり、 Ｒ₈は、上記に定義したとおりである） の基である。

【００５４】 低級アルキレンＲ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、炭素原子２〜６個を有し、特に
直鎖状である。適切な例は、プロピレン、ブチレン、へキシレン、ジメチルエチ
レン及び特に好ましくはエチレンを含む。

【００５５】 アリーレンＲ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、非置換であるか、又は低級アルキル
もしくは低級アルコキシによって置換されているフェニレン、特に１，３−フェ
ニレンもしくは１，４−フェニレン又はメチル−１，４−フェニレンである。

【００５６】 飽和二価脂環式基Ｒ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、シクロへキシレン又はシクロ
へキシレン−低級アルキレン、たとえば非置換であるか、又は一個以上のメチル
基によって置換されているシクロへキシレンメチレン、たとえばトリメチルシク
ロへキシレンメチレン、たとえば二価のイソホロン基である。

【００５７】 アルキレンアリーレン又はアリーレンアルキレンＲ₉又はＲ₁₀のアリーレン単
位は、好ましくは、非置換であるか、又は低級アルキルもしくは低級アルコキシ
によって置換されているフェニレンであり、そのアルキレン単位は、好ましくは
、低級アルキレン、たとえばメチレン又はエチレン、特にメチレンである。した
がって、そのような基Ｒ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、フェニレンメチレン又はメ
チレンフェニレンである。

【００５８】 アリーレンアルキレンアリーレンＲ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、アルキレン単
位中に炭素原子４個までを有するフェニレン−低級アルキレン−フェニレン、た
とえばフェニレンエチレンフェニレンである。

【００５９】 基Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、好ましくは、炭素原子２〜６個を有す
る低級アルキレン、非置換であるか、もしくは低級アルキルによって置換されて
いるフェニレン、非置換であるか、もしくは低級アルキルによって置換されてい
るシクロへキシレンもしくはシクロへキシレン−低級アルキレン、フェニレン−
低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン、又はフェニレン−低級アルキレ
ン−フェニレンである。

【００６０】 基−Ｒ₉−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−は、ｑが１であるとき存在し、ｑがゼロであると
き存在しない。ｑがゼロであるマクロマーが好ましい。

【００６１】 基−ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ₉−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）_q−Ｒ₁₀−Ｏ−は、ｐが１であると
き存在し、ｐがゼロであるとき存在しない。ｐがゼロであるマクロマーが好まし
い。

【００６２】 ｐが１であるマクロマーにおいて、ｑは好ましくはゼロである。ｐが１であり
、ｑがゼロであり、Ｒ₁₀が低級アルキレンであるマクロマーが特に好ましい。

【００６３】 上記の基はすべて、一置換又は多置換であることができ、適切な置換基の例は
、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（たとえばメチル、エチル又はプロピル）、−ＣＯＯＨ、−
ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ又はイソブトキシ）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄）、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂、フェニル（非置換であるか、又
はたとえば−ＯＨもしくはハロゲン、たとえばＣｌ、Ｂｒもしくは特にＩによっ
て置換されている）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、５又は６員の複素環、たとえ
ば特にインドールもしくはイミダゾール、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、フェノ
キシフェニル（非置換であるか、たとえば−ＯＨ又はハロゲン、たとえばＣｌ、
Ｂｒ又は特にＩによって置換されている）、オレフィン基（たとえばエチレン又
はビニル）、及びＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂である。

【００６４】 好ましい置換基は低級アルキルであり、本明細書の他の部分と同じく、ここで
も、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アリル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、−ＮＨ ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂又はハロゲンであ
る。特に好ましいものは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＯＯＨ及
びＳＨである。

【００６５】 本発明のためには、シクロアルキルは、特にシクロアルキルであり、アリール
は、特に、非置換であるか、又は上記のように置換されているフェニルである。

【００６６】 改質基 マクロマーは、さらなる改質基及び架橋性基を含むことができる。そのような
基のいくつかが米国特許第５，５０８，３１７号、第５，６６５，８４０号、第
５，８０７，９２７号、第５，８４９，８４１号、第５，９３２，６７４号、第
５，９３９，４８９号及び第６，０１１，０７７号に記載されている。架橋性基
及び場合によってはさらなる改質基は、種々の方法で、たとえば、１，３−ジオ
ール単位の一定の割合を改質して、架橋性基、又はさらなる改質基を２位に含有
する１，３−ジオキサンを得ることによってマクロマー主鎖に結合させることが
できる。主鎖に結合させてもよい改質基は、疎水性を変化させるための改質基、
活性作用物質又は活性作用物質の結合を可能にするための基、光開始剤、癒着性
を増減するための改質基、熱応答性を付与するための改質基、他のタイプの応答
性を付与するための改質基及びさらなる架橋基を含む。これらの改質基は、主鎖
に結合させることもできるし、主鎖に含まれる他のモノマー単位に結合させても
よい。

【００６７】 細胞癒着促進剤をマクロマーに付着させると、組成物によって形成される増量
及び被覆剤の細胞付着又は癒着性を高めることができる。これらの作用物質は当
業者には周知であり、カルボキシメチルデキストラン、プロテオグリカン、コラ
ーゲン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリ
カチオン、及び天然又は合成生物学的細胞癒着剤、たとえばＲＧＤペプチドを含
む。

【００６８】 たとえばアセトアルデヒド又はブチルアルデヒドアセタールによって置換され
ている懸垂エステル基を有すると、マクロマー及び形成されるヒドロゲルの疎水
性を高めることができる。疎水性基は、約０〜２５％の量で存在することが望ま
しい。

【００６９】 また、形成されるヒドロゲルの視覚化を可能にする分子をマクロマーに含める
ことが望ましくてもよい。例は、磁気共鳴画像処理によって視覚化することがで
きる染料及び分子を含む。

【００７０】 分解性領域 マクロマーは、分解性であるヒドロゲルを形成することができる。適切な分解
性系が、２０００年１１月１５日に出願された「Degradable Poly(Vinyl Alcoho
l)Hydrogels」と題する米国特許出願第０９／７１４，７００号に記載されてい
る。同出願に記載されている分解性系では、マクロマーは、主鎖中又は懸垂鎖上
に分解性領域を含む。分解性領域は、好ましくは、インビボ条件下で加水分解に
よって分解可能である。分解性領域は、酵素的に分解させることができる。たと
えば、分解性領域は、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、他のヒドロ
キシ酸のポリマー及びオリゴマー、ならびに非毒性であるか、又は正常な代謝産
物として体内に存在する物質を生み出す他の生物学的に分解可能なポリマーであ
ってもよい。好ましいポリ（α−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポ
リ（ＤＬ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な物質は、ポリ（アミ
ノ酸）、ポリ（酸無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）及
びポリ（ホスホエステル）を含む。ポリラクトン、たとえばポリ（ε−カプロラ
クトン）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）及びポリ
（γ−ブチロラクトン）もまた有用である。酵素的に分解可能な結合は、ポリ（
アミノ酸）、ゼラチン、キトサン及び炭水化物を含む。生分解性領域は、１から
実質的に水溶性ではない生成物を生み出す値までの範囲の重合度を有することが
できる。たとえば、モノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー及びポリマー領
域を使用してもよい。生分解性領域は、たとえば、１個のメタクリレート基であ
ることもできる。

【００７１】 生分解性領域は、生分解を受けやすい結合、たとえばエステル、アセタール、
カーボネート、ペプチド、無水物、オルトエステル、ホスファジン及びホスホエ
ステル結合を使用してポリマー又はモノマーから構成することができる。生分解
性領域は、形成されるヒドロゲルが、分解の程度（完全か部分的か）及び完全又
は部分的な分解までの時間の両方の点で一定範囲の分解性を有するよう、マクロ
マー内に配設してもよい。

【００７２】 マクロマーの合成 マクロマーは、当業者に公知の一般的な合成方法によって製造することができ
る。上記で論じた具体的なマクロマーは、米国特許第５，５０８，３１７号、第
５，６６５，８４０号、第５，８０７，９２７号、第５，８４９，８４１号、第
５，９３２，６７４号、第５，９３９，４８９号及び第６，０１１，０７７号に
記載のようにして製造することができる。

【００７３】 上記の具体的なマクロマーは異例に安定である。ホモ重合による自発的な架橋
は通常起こらない。マクロマーはさらに、それ自体公知の方法、たとえば、有機
溶媒、たとえばアセトンを用いる沈殿、適切な溶媒中の抽出、洗浄、透析、ろ過
又は限外ろ過によって精製することができる。限外ろ過が特に好ましい。精製工
程により、マクロマーは、きわめて純粋な形態で、たとえば、反応生成物、たと
えば塩類、及び出発原料を含まない、又は少なくとも実質的に含まない濃縮水性
溶液の形態で得ることができる。

【００７４】 本発明のマクロマーに好ましい精製法である限外ろ過は、それ自体公知の方法
で実施することができる。限外ろ過は、繰り返し、たとえば２回〜１０回実施す
ることが可能である。あるいはまた、限外ろ過は、選択された純度が達成される
まで連続的に実施することもできる。選択される純度は、原則として、所望の高
さであることができる。純度に適した測度は、たとえば、公知の方法、たとえば
導電率計測によって簡単に測定することができる溶液の塩化ナトリウム含量であ
る。

【００７５】 マクロマーは、きわめて効率的で制御された方法で架橋可能である。

【００７６】 ビニル系コモノマー マクロマーの重合法は、たとえば、式Ｉの単位を含むマクロマーを、特に実質
的に純粋な形態、すなわち、たとえば１回又は繰り返し限外ろ過したのち、好ま
しくは溶液、特に水性溶液中で、さらなるビニル系コモノマーの非存在又は存在
で架橋させることを含んでもよい。

【００７７】 ビニル系コモノマーは、親水性又は疎水性であってもよく、疎水性ビニル系モ
ノマーと親水性ビニル系モノマーとの混合物であってもよい。一般に、式Ｉの１
単位あたり、典型的なビニル系コモノマー約０．０１〜８０単位、特に１〜３０
単位、特に好ましくは５〜２０単位が反応する。

【００７８】 また、疎水性ビニル系コモノマー、又は疎水性ビニル系コモノマーの親水性ビ
ニル系コモノマーとの、疎水性ビニル系コモノマーを少なくとも５０重量％含む
混合物を使用することが好ましい。このようにして、水分含量を実質的に落とす
ことなくポリマーの機械的性質を改善することができる。しかし、原則として、
従来の疎水性ビニル系コモノマー及び従来の親水性ビニル系コモノマーの両方が
マクロマーとの共重合に適している。

【００７９】 適切な疎水性ビニル系コモノマーは、限定的であることなく、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アル
キルアクリレート及びメタクリレート、Ｃ₃〜Ｃ₁₈アルキルアクリルアミド及び
メタクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、ビニルＣ₁〜Ｃ₁₈
アルカノエート、Ｃ₂〜Ｃ₁₈アルケン、Ｃ₂〜Ｃ₁₈ハロアルケン、スチレン、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキルスチレン、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むビニルアルキ
ルエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀ぺルフルオロアルキルアクリレート及びメタクリレート
又は対応する部分的にフッ素化されたアクリレート及びメタクリレート、Ｃ₃〜
Ｃ₁₂ぺルフルオロアルキル−エチルチオカルボニルアミノエチルアクリレート及
びメタクリレート、アクリルオキシ−及びメタクリルオキシ−アルキルシロキサ
ン、Ｎ−ビニルカルバゾール、ならびにマレイン酸、フマル酸、イタコン酸及び
メサコン酸などのＣ₃〜Ｃ₁₂アルキルエステルを含む。たとえば、炭素原子３〜
５個を有するビニル性不飽和カルボン酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル又は炭素原
子５個までを有するカルボン酸のビニルエステルが好ましい。

【００８０】 適切な疎水性ビニル系コモノマーの例は、メチルアクリレート、エチルアクリ
レート、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート、シクロヘキシルア
クリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチル
メタクリレート、プロピルメタクリレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオ
ネート、ビニルブチレート、ビニルバレレート、スチレン、クロロプレン、塩化
ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、１−ブテン、ブタジエン、メタク
リロニトリル、ビニルトルエン、ビニルエチルエーテル、ぺルフルオロヘキシル
エチルチオカルボニルアミノエチルメタクリレート、イソボルニルメタクリレー
ト、トリフルオロエチルメタクリレート、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリ
レート、ヘキサフルオロブチルメタクリレート、トリス−トリメチルシリルオキ
シ−シリル−プロピルメタクリレート、３−メタクリルオキシプロピルペンタメ
チルジシロキサン及びビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチルジシロキ
サンを含む。

【００８１】 適切な親水性ビニル系コモノマーは、限定的であることなく、ヒドロキシ置換
低級アルキルアクリレート及びメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルア
ミド、低級アルキルアクリルアミド及びメタクリルアミド、エトキシル化アクリ
レート及びメタクリレート、ヒドロキシ置換低級アルキルアクリルアミド及びメ
タクリルアミド、ヒドロキシ置換低級アルキルビニルエーテル、ナトリウムエチ
レンスルホネート、ナトリウムスチレンスルホネート、２−アクリルアミド−２
−メチルプロパンスルホン酸（Lubrizol社のAMPS（登録商標）モノマー）、Ｎ−
ビニルピロール、Ｎ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、２−もし
くは４−ビニルピリジン、アクリル酸、メタクリル酸、アミノ（「アミノ」は第
四アンモニウムをも含む）、モノ低級アルキルアミノ−もしくはジ低級アルキル
アミノ−低級アルキルアクリレート及びメタクリレート、ならびにアリルアルコ
ールなどを含む。たとえば、ヒドロキシ置換Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル（メタ）アクリレ
ート、５〜７員のＮ−ビニルラクタム、Ｎ，Ｎ−ジＣ₁〜Ｃ₄アルキル（メタ）ア
クリルアミド及び炭素原子合計３〜５個を有するビニル性不飽和カルボン酸が好
ましい。

【００８２】 造影剤 造影剤を組成物に含めることが望ましいこともある。造影剤は、たとえば放射
線撮影法によってモニタすることができる生適合性（非毒性）物質である。造影
剤は、水溶性であることもできるし、水不溶性であることもできる。水溶性造影
剤の例は、メトリザミド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨードミ
ドナトリウム及びメグルミンを含む。ヨウ素化液体造影剤は、Omnipaque（登録
商標）、Visipaque（登録商標）及びHypaque-76（登録商標）を含む。水不溶性
造影剤の例は、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウム、金、タングステン及び
白金を含む。これらは、好ましくは約１０μm以下の粒度を有する粒子として市
販されている。

【００８３】 造影剤は、投与の前に組成物に加えることができる。固体造影剤及び液体造影
剤のいずれも、液状組成物の溶液又は固体製品と簡単に混合することができる。
液体造影剤は、約１０〜８０容量％、より望ましくは約２０〜５０容量％の濃度
で混合することができる。固体造影剤は、約１０〜４０重量％、より好ましくは
約２０〜４０重量％の量で加えることが望ましい。

【００８４】 活性作用物質 有効量の一種以上の生物学的に活性な作用物質を組成物に含めることができる
。活性作用物質を、形成されたヒドロゲルから送達することが望ましくてもよい
。送達することが望ましくてもよい生物学的に活性な作用物質は、有機及び無機
の分子及び細胞を含む予防、治療及び診断のための作用物質（本明細書ではまと
めて「活性作用物質」又は「薬物」と呼ぶ）を含む。多様な活性作用物質をヒド
ロゲルに組み込むことができる。組み込まれた添加物のヒドロゲルからの放出は
、ヒドロゲルからの作用物質の拡散、ヒドロゲルの分解及び／又は作用物質をポ
リマーにカップリングさせる化学的結合の分解によって達成される。これに関し
て、「有効量」とは、所望の効果を得るために必要な活性作用物質の量をいう。

【００８５】 組み込むことができる活性作用物質の例は、抗脈管形成剤、成長因子、化学療
法剤、放射線送達装置、たとえば近接放射療法のための放射性シード、及び遺伝
子療法組成物を含むが、これらに限定されない。

【００８６】 組み込むことができる化学療法剤は、水溶性化学療法剤、たとえばシスプラチ
ン（プラチノール）、ドクソルビシン（アドリアマイシン、ルベックス）又はミ
トマイシンＣ（ムタマイシン）を含む。他の化学療法剤は、ケシ種油のヨウ素化
脂肪酸エチルエステル、たとえばリピオドールを含む。

【００８７】 組織成長を促進するための細胞又は所望の活性作用物質を分泌するための細胞
をはじめとする細胞を組成物に組み込むことができる。たとえば、組み込むこと
ができる細胞は、繊維芽細胞、内皮細胞、筋細胞、幹細胞などを含む。細胞を変
性させて活性作用物質、たとえば成長因子を分泌させることができる。

【００８８】 活性作用物質は、投与の前に該作用物質を組成物と混合するだけで液状組成物
に組み込むことができる。そして、活性作用物質を、組成物の投与によって形成
されるヒドロゲルに閉じ込める。活性作用物質は、封入又は以下さらに論じる当
該技術で公知の他の方法により、予備成形した製品に組み込むことができる。活
性作用物質は、化合物形態にあることもできるし、分解性又は非分解性のナノ又
はミクロスフェアの形態にあることもできる。場合によっては、活性作用物質を
マクロマー又は予備成形品に付けることが可能であり、望ましくてもよい。活性
作用物質はまた、予備成形品の表面に被覆してもよい。活性作用物質は、時間と
ともに又は環境条件に応じてマクロマー又はヒドロゲルから放出されてもよい。

【００８９】 他の添加物 望ましくは、過酸化物安定剤を酸化還元開始系に含めてもよい。過酸化物安定
剤の例は、Solutia社のDequest（登録商標）製品、たとえばDequest（登録商標
）2010及びDequest（登録商標）2060Sである。これらは、過酸化物系の安定化を
提供するホスホネート及びキレート化剤である。Dequest（登録商標）2060Sは、
ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である。これらは、製造業
者が推奨する量で加えることができる。

【００９０】 望ましくは、充填剤、たとえば時間とともに形成されたヒドロゲルから浸出し
、ヒドロゲルを多孔質にする充填剤を組成物に含めてもよい。それは、たとえば
、組成物を化学療法に使用する場合に望ましいかもしれず、補充量の化学活性作
用物質を投与することが望ましいかもしれない。適切な充填剤はたとえばカルシ
ウム塩を含む。

【００９１】 改質させることができる特性 組成物は非常に融通性である。多数の特性を簡単に改質させて、組成物を多数
の用途に適させることができる。たとえば、上記で論じたように、ポリマー主鎖
は、所望の性質、たとえば熱応答性、分解性、ゲル化速度及び疎水性を加えるた
めのコモノマーを含むことができる。改質基をポリマー主鎖（又は懸垂基）に付
けて所望の性質、たとえば熱応答性、分解性、疎水性及び癒着性を加えることが
できる。活性作用物質はまた、遊離ヒドロキシル基を使用してポリマー主鎖に付
けることもできるし、懸垂基に付けることもできる。

【００９２】 液状組成物のゲル化時間は、約０．５秒から長くて１０分まで変えることがで
き、所望ならばより長くすることもできる。適用を意図する部位から離れたとこ
ろで架橋を開始するのならば、一般に、より長いゲル化時間が必要になる。

【００９３】 ゲル化時間は一般に、少なくとも以下の変数、すなわち開始剤系、架橋剤密度
、マクロマー分子量、マクロマー濃度（固形分）及び架橋剤のタイプによって影
響を受け、それらを変更することによって変化させることができる。より高い架
橋剤密度がより速いゲル化時間を提供し、より低い分子量がより遅いゲル化時間
を提供する。より高い固形分がより速いゲル化時間を提供する。酸化還元系の場
合、ゲル化時間は、酸化還元成分の濃度を変更することによって設定することが
できる。より高い還元剤及びより高い酸化剤がより速いゲル化を提供し、より高
い緩衝剤濃度及びより低いpHがより速いゲル化を提供する。

【００９４】 形成されるヒドロゲルの硬さは、一部には親水／疎水バランスによって決まり
、より高い疎水割合がより硬いヒドロゲルを提供する。硬さはまた、架橋剤密度
（より高い密度がより硬いヒドロゲルを提供する）、マクロマー分子量（より低
いＭＷがより硬いヒドロゲルを提供する）及び架橋剤の長さ（より短い架橋剤が
より硬いヒドロゲルを提供する）によって決まる。

【００９５】 ヒドロゲルの膨潤は架橋剤密度に反比例する。一般に、膨潤はほとんど又は全
く望まれず、望ましくは約１０％未満である。

【００９６】 形成されるヒドロゲルの弾性は、架橋間の主鎖のサイズを増し、架橋剤密度を
下げることによって増大させることができる。また、不完全な架橋は、弾性がよ
り高いヒドロゲルを提供する。ヒドロゲルの弾性は、組成物が投与される組織の
弾性に実質的に適合するのが好ましい。

【００９７】 予備成形増量及び封止製品の製造 予備成形品は、一般に、マクロマーを適切な溶媒に溶解させ、所望ならばマク
ロマー溶液を注型するなどによってマクロマーを成形し、そしてマクロマーを架
橋させることによって製造される。型は、たとえば、棒形の製品又は脊椎板交換
に使用するためのディスクを製造する際の使用に適している。

【００９８】 微粒子は、ヒドロゲルシートを形成し、それを粒子に粉砕することによって製
造することができる。このような粒子は粒度及び形が不規則である。

【００９９】 一つの実施態様では、予備成形品は、ミクロスフェアと呼ばれる球形微粒子で
ある。ミクロスフェアは、当業者に公知の多数の技術、たとえばシングル及びダ
ブルエマルション、懸濁重合、溶媒蒸発、噴霧乾燥及び溶媒抽出によって製造す
ることができる。ミクロスフェアを製造する方法は、文献、たとえばMathiowitz
and Langer, J. Controlled Release 5:13-22(1987)、Mathiowitz et al., Rea
ctive Polymers 6:275-283(1987)、Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci.
35:755-774(1988)、Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4:329-340(1990
)、Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci., 45:125-134(1992)及びBenita
et al., J. Pharm. Sci. 73:1721-1724(1984)に記載されている。

【０１００】 たとえばMathiowitz et al.(1990)、Benita et al.(1984)及び米国特許第４，
２７２，３９８号に記載されている溶媒蒸発では、マクロマーを溶媒に溶解させ
ている。所望ならば、組み込む作用物質を、可溶性形態又は微粒子として分散さ
せた状態でマクロマー溶液に加え、混合物を、界面活性作用物質を含有する水相
に懸濁させる。得られるエマルションを攪拌して、溶媒の大部分を蒸発させて固
体ミクロスフェアを残し、それを水洗し、凍結乾燥機で夜通し乾燥させてもよい
。ミクロスフェアは、たとえば露光によって重合させる。

【０１０１】 溶媒除去では、マクロマーを溶媒に溶解させる。そして、混合物を油、たとえ
ばシリコン油に懸濁させて、攪拌によってエマルションを形成することができる
。溶媒が油相中に拡散するにつれ、エマルション小滴が硬化して固体ポリマーミ
クロスフェアになる。ミクロスフェアは、たとえば露光によって重合させること
ができる。

【０１０２】 噴霧乾燥は、ヒドロゲルを形成させるために使用する重合性マクロマーをノズ
ルに通し、回転盤又は同等な装置に通して混合物を噴霧して微小滴を形成するこ
とによって実施される。重合性マクロマーは、溶液又は懸濁液、たとえば水性溶
液中に得ることができる。微小滴をたとえば露光させて、マクロマーの重合及び
ヒドロゲルミクロスフェアの形成を起こす。

【０１０３】 もう一つの実施態様では、ヒドロゲル粒子は、重合性マクロマー及び所望なら
ば組み込む物質を油中水型懸濁液に懸濁させ、そして露光させてマクロマーを重
合させて、該物質、たとえば生物学的に活性な作用物質を組み込むヒドロゲル粒
子を形成する、油中水型エマルション又は懸濁法によって調製される。

【０１０４】 もう一つの実施態様では、ミクロスフェアは、マクロマー溶液を油中に噴霧し
たのち重合させることによって形成することができる。

【０１０５】 形成されるミクロスフェアの粒度、粒度分布及び品質に影響する変数が数多く
ある。ある重要な変数は安定剤の選択である。良好な安定剤は、１〜４のＨＬＢ
数を有し、油相中でいくらかの可溶性を有する。いくつか適切な安定剤は、セル
ロースアセテートブチレート（ブチレート１７％を伴う）、ソルビタンオレエー
ト及びジオクチルスルホスクシネートを含む。安定剤の量及びタイプが粒度を制
御し、架橋中における粒子の融合を減らす。油は、水不溶性油、たとえば液体パ
ラフィンであることができるが、水不溶性ハロゲン化溶媒、たとえばジクロロエ
タンが一般に使用される。水と油との比もまた重要であり、望ましくは約１：１
〜１：４の範囲である。

【０１０６】 ミクロスフェアは、約１０ミクロン〜２０００ミクロンの範囲の粒度で製造す
ることができる。ミクロスフェアを製造するために使用される方法を制御して、
ミクロスフェアの所望の特定の粒度範囲を達成することができる。他の方法、た
とえばふるい分けを使用してミクロスフェアの粒度範囲をさらに厳密に制御する
こともできる。

【０１０７】 活性作用物質は、上記のようにしてミクロスフェアに含めることができる。望
ましくは、ミクロスフェアを改質剤又は活性作用物質、たとえば細胞付着を高め
るための作用物質で被覆してもよい。このような被覆は、当業者に公知の方法に
よって実施することができる。

【０１０８】 II．組織増量及び被覆用組成物を使用する方法 組成物は、多様な用途、たとえば、限定されるものではないが、ＧＥＲＤを治
療するための食道下部括約筋の増量、尿失禁を治療するための尿道の増量、膀胱
尿管逆流を治療するための尿管の増量、食道の増量、傷害又は疾病による組織再
建（すなわち、部分的乳房切除後の乳房の再建）、組織増強及び脊椎板交換、他
着防止、表面間の癒着の促進又は組織もしくは細胞封入に使用することができる
。

【０１０９】 一般的な方法にしたがって、有効量の組成物を所望の投与部位に投与する。一
つの実施態様では、マクロマーをインシトゥで架橋させる。もう一つの実施態様
では、投与の前にマクロマーをヒドロゲルに形成する。本明細書で使用する「有
効量」とは、対象の生物学的構造を増量又は被覆するために必要な組成物の量を
いう。特定の患者に投与される組成物の有効量は、患者の性別、体重、年齢及び
健康状態、マクロマー及び架橋から得られるヒドロゲルのタイプ、濃度及び稠度
、ならびに処置される特定の部位及び症状を含む多数の要因に応じて異なる。マ
クロマーは、多数の処置期間にわたって投与してもよい。

【０１１０】 液状組成物を使用する方法は、いくつかのコモノマー及び他の添加物を含む各
成分を、マクロマーの架橋に適した条件下で組み合わせることを含む。架橋は、
溶媒中で実施することが適切である。適切な溶媒は、原則として、マクロマーを
溶解する任意の溶媒、たとえば水、アルコール、たとえば低級アルカノール、た
とえばエタノール又はメタノール、またカルボン酸アミド、たとえばジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシドならびに適当な溶媒の混合物、たとえば水
とアルコールとの混合物、たとえば水／エタノール又は水／メタノール混合物で
ある。マクロマーの組み合わせは、実質的に水性の溶液中で実施することが好ま
しい。本発明によると、マクロマーが水に可溶性であるという規準は、具体的に
は、マクロマーが実質的に水性の溶液中に約３〜９０重量％、好ましくは約５〜
６０重量％の濃度で可溶性であることをいう。個々の場合で可能である限り、本
発明にしたがって、９０％を超えるマクロマー濃度が含まれる。

【０１１１】 本発明の範囲内で、実質的にマクロマーの水性溶液は、特に、マクロマーの水
溶液、水性塩溶液、特に、１０００mlあたり約２００〜４５０ミリオスモルの容
量オスモル濃度（mOsm/l）、好ましくは約２５０〜３５０mOsm/l、特に約３００
mOsm/lを有する水性溶液、又はマクロマーの、水もしくは水性塩溶液と生理的に
許容しうる極性有機溶剤、たとえばグリセロールとの混合物中の溶液を含む。マ
クロマーの水溶液又は水性塩溶液が好ましい。

【０１１２】 実質的に水性溶液中のマクロマーの溶液の粘度は広い範囲で異なり、決定的で
はないが、溶液は、適切な大きさのカテーテル、注射器又は噴霧装置によって送
達することができる流動性溶液であることが好ましい。マイクロカテーテルによ
って送達する場合、約１０〜５０cpの範囲の粘度が望ましい。注射器によって送
達する場合、粘度は実質的に高めであることができる。粘度は一般に、マクロマ
ーの分子量、溶液の固形分ならびに存在する造影剤のタイプ及び量によって支配
される。

【０１１３】 溶液の固形分は、好ましくは約２重量％〜約３０重量％、望ましくは約６〜１
２重量％の範囲である。

【０１１４】 一つの実施態様では、マクロマーは、フリーラジカル重合によって架橋可能で
ある。一つの実施態様では、架橋開始剤を、投与の前、最中又は後でマクロマー
と混合する。たとえば、酸化還元系は、投与の時点でマクロマー溶液と混合する
ことができる。一つの実施態様では、架橋開始剤は、投与の部位に存在してもよ
い。たとえば、開始剤は、部位に存在する物質、たとえば帯電した血液成分であ
ることができる。互いに接触すると架橋するマクロマーを使用することができる
。これらは、投与の前、最中又は後で混合することができる。一つの実施態様で
は、架橋開始剤は、架橋を生じさせる、加えられる刺激、たとえば光又は熱であ
る。熱、光及び酸化還元開始重合に適切な開始剤は公知である。第一鉄イオン、
過酸化物及びアスコルベートを使用する酸化還元開始系では、成分の所望の量は
、ゲル化速度、毒性、所望のゲル化の程度及び安定性に関する考慮によって決ま
る。

【０１１５】 投与の前に開始剤を添加するのならば、望ましくは、組成物のゲル化が早すぎ
ないよう、遅延架橋を提供する系を使用してもよい。そのうえ、遅延硬化を使用
すると、組成物は、完全な硬化が起こる前に、所望の形状を帯びたり、所望の形
状に形成したりすることができる。

【０１１６】 いくつかの実施態様では、マクロマーの実質的な架橋が起こる前に組成物を注
入すべきである。これは、マクロマーがインシトゥで架橋し続けることを可能に
し、ゲル化したポリマーによる注射針又はカテーテルの閉塞を防止する。加えて
、このようなインシトゥでの重合は、ホスト組織内に存在するコラーゲン分子と
の共有結合により、ホスト組織へのヒドロゲルの定着を可能にしてもよい。

【０１１７】 好ましいことに、組成物は、所望でない低分子量成分を含まないため、架橋ヒ
ドロゲル生成物もまた、そのような成分を含まない。したがって、組成物によっ
て得ることができる増量及び被覆剤は、有利な実施態様では、きわめて清浄であ
るという事実によって際立つ。

【０１１８】 予備成形された増量製品は、固形増量剤が現在投与される方法と同様にして投
与することができる。ミクロスフェアは、無菌生理食塩水中で供給することが望
ましい。たとえばマイクロカテーテルを使用してミクロスフェアを所望の投与部
位に送達することができる。望ましくは、投与の前に造影剤及び／又は化学療法
剤をミクロスフェアと混合してもよい。

【０１１９】 送達装置 組成物は、当業者に一般に公知の送達装置を使用して、増量又は被覆を意図す
る部位に送達することができる。一般に、カテーテル、注射器又は噴霧装置を使
用する。多くの場合、多管式カテーテルを使用して組成物を投与を意図する部位
に送達する。一般に、架橋する又は架橋を開始する組成物の成分が投与の時点ま
で別々の管内に維持される２又は３管式カテーテルを使用する。たとえば、酸化
還元開始フリーラジカル重合によって架橋するマクロマーの場合、還元剤を含有
する一つの溶液を第一の管に通して送達し、酸化剤を含有する溶液を第二の管に
通して送達する。マクロマーは、これらの溶液の一方又は両方の中に存在するこ
とができる。第三の管を使用して造影剤を送達することができる。ガイドワイヤ
は、管のいずれかに挿入され、そしてその管を介して溶液を送達する前に抜き取
ることができる。

【０１２０】 一つの実施態様では、カテーテルは、その送達先端に混合室を含む。遠位端で
内壁が除かれて、二つの溶液が管腔又は空隙に注入される前に合わされる区域を
形成する並列「ダブルＤ」管を使用することができる。あるいはまた、内側又は
外側の管の一方が他方よりも遠くまで延びる同軸カテーテルを使用することがで
きる。他のタイプの多管式カテーテルが当該技術で開示されている。

【０１２１】 一つの実施態様では、酸化還元的に開始されるマクロマー組成物を使用する。
３管式カテーテルを使用して、還元剤を含有する溶液を一つの管に導入し、第二
の管を使用して酸化剤を含有する溶液を導入し、第三の管を使用して、組成物の
投与の前及び後で部位をモニタするための液体造影剤を導入する。マクロマーは
、還元剤溶液及び酸化剤溶液の一方又は両方の中に存在することができる。望ま
しくは、組成物の投与をモニタすることができるよう、造影剤が還元剤又は酸化
剤溶液の一方又は両方の中に存在する。

【０１２２】 組織再成長 本明細書に記載するようにして埋め込むことができる細胞の例は、軟骨を形成
する軟骨細胞及び他の細胞、骨を形成する骨芽細胞及び他の細胞、筋細胞、繊維
芽細胞ならびに器官細胞を含む。本明細書に使用する「器官細胞」は、肝細胞、
島細胞、腸起源の細胞、腎臓に由来する細胞及び主に物質を合成、分泌する又は
代謝するように働く他の細胞を含む。

【０１２３】 細胞は、提供者から直接、提供者からの細胞の細胞培養から、又は確立された
細胞培養系から得ることができる。好ましくは、同じ種及び好ましくは免疫学的
プロフィールの細胞を患者又は近親者から生検によって得たのち、標準条件を使
用する培養で集密増殖させ、必要に応じて使用する。免疫反応を誘発しやすい細
胞、たとえば免疫学的に異なる個体からのヒト筋細胞を使用するならば、必要に
応じ、たとえばステロイド及び他の免疫抑制薬、たとえばシクロスポリンの定期
的投与を使用して受容者を免疫抑制することができる。しかし、もっとも好まし
い実施態様では、細胞は自己由来である。

【０１２４】 細胞付着及び生存度は、走査電子鏡検法、組織学及び放射性同位元素を使用す
る定量的評価を使用して評価することができる。埋め込まれる細胞の機能は、上
記技術と、細胞のタイプに適切な機能的検定との組み合わせを使用して測定する
ことができる。

【０１２５】 この技術を使用して、遺伝子的に改変された細胞を含む多数の細胞タイプを提
供することができる。これはまた、ホスト免疫系を排除することによって新たな
組織又は組織同等物が成長しているときに移植細胞の免疫保護に使用することが
できる。

【０１２６】 好ましくは、単離した細胞をマクロマー溶液中に１００万〜５０００万個／ml
、もっとも好ましくは１０００万〜２０００万個／mlの濃度まで懸濁させる。そ
して、マクロマー／細胞溶液を、細胞を埋め込むことを望む部位に直接注入した
のち、マクロマーを架橋させてヒドロゲルマトリックスを形成する。しかし、マ
トリックスはまた、特定の用途に適合させるため、成形したのち体の一以上の異
なる区域に埋め込むこともできる。この用途は、特定の構造設計が望まれる場合
又は細胞を埋め込む区域が細胞の成長及び増殖を促進するための特定の構造又は
支持を欠く場合に特に該当する。

【０１２７】 細胞が埋め込まれる部位は、細胞の所要数と同じく、個人の必要性に基づいて
決定される。器官機能を有する細胞、たとえば肝細胞又は島細胞の場合、混合物
を、腸間膜、皮下組織、腹膜後腔、腹膜前空間又は筋間空間に注入することがで
きる。軟骨の形成の場合、軟骨形成が望まれる部位に細胞を注入する。外部の型
に適用して、注入した溶液を成形することもできる。さらには、重合速度を制御
することにより、細胞−ヒドロゲル注入インプラントを、粘土を成形するように
成形することが可能である。あるいはまた、混合物を注型し、ヒドロゲルを硬化
させたのち、材料を埋め込むこともできる。

【０１２８】 懸濁液は、注射器及び針により、増量剤が望まれる特定区域、すなわち変形部
、たとえば先天性又は後天性疾病による、又は外傷もしくは熱傷などに対する二
次的な筋萎縮の区域で見られる軟組織変形部に直接注入することができる。この
例は、神経損傷に対する二次的な筋萎縮をもつ患者の胴体上部への懸濁液の注入
である。

【０１２９】 懸濁液はまた、先天性又は後天性疾病状態による、又は外傷もしくは熱傷など
に対する二次的な硬組織欠陥、たとえば骨又は軟骨の欠陥の場合に、増量剤とし
て注入することもできる。この例は、外傷に対する二次的な骨の変形が存在する
頭蓋骨を包囲する区域への注入である。これらの場合の注入は、局部又は全身麻
酔の下、針及び注射器を使用して、必要な区域に対して直接実施することができ
る。

【０１３０】 懸濁液はまた、直接触診によって経皮的に注入することもでき、たとえば針を
精管の中に入れ、注入される増量物質で精管を閉塞することによって、患者を生
殖不能にする。懸濁液はまた、カテーテル又は針により、Ｘ線蛍光透視、音波検
査、ＣＴ、磁気共鳴画像処理又は他のタイプの放射線学的誘導によって注入する
こともできる。これは、増量剤が必要である体内の特定の器官又は他の組織領域
への血管的アクセス又は経皮的アクセスによって、この物質を配置又は注入する
ことを可能にする。

【０１３１】 さらには、この物質は、腹腔鏡又は胸腔鏡により、いかなる腹腔内もしくは腹
腔外又は胸部の器官に注入することもできる。たとえば、懸濁液は、胃食道逆流
を矯正するため、胃食道移行部の領域に注入することができる。これは、胸腔鏡
を使用して物質を胃食道領域の食道部に注入するか、腹腔鏡を使用して物質を胃
食道領域の胃部に注入するか、又はその組み合わせの手法によって実施すること
ができる。

【０１３２】 新たな組織を形成することを意図するのならば、マクロマーは分解性であり、
細胞が所望の組織を形成する間、細胞に対する支持を提供するのに十分な速度で
分解することが望ましい。

【０１３３】 組織被覆 組成物は、たとえば米国特許第５，４１０，０１６号及びＷＯ００／０９０８
７で教示されている方法を使用して組織を被覆するために使用することができる
。マクロマーの架橋が光重合又は酸化還元開始によって開始される噴霧送出し系
を使用することができる。たとえば、装置が還元剤成分及び酸化剤成分を送り出
し、両成分が混合するとマクロマーの架橋が生じる２部分酸化還元系を使用する
ことができる。装置は、混合を保証するため、重なり合う霧として成分を送り出
すことができる。あるいはまた、混合室を有する装置を使用することもできる。

【０１３４】 例 以下の例が本発明をさらに説明して、本明細書で特許請求される化合物、組成
物、製品、装置及び／又は方法がどのように構成され、評価されるのかの完全な
開示及び記載を当業者に提供するが、本発明の範囲を限定することを意図しない
。例中、別段明示しない限り、量及び％は重量基準であり、温度は摂氏度又は周
囲温度であり、圧力は大気圧又はその付近である。例は、本発明の範囲を限定す
ることを意図しない。

【０１３５】 例１：ブタ膀胱を使用する皮下注入 表１は、使用した処方を記載する。マクロマーは、記載の量のＮ−アクリルア
ミドアセトアルデヒドジメチルアセタールで置換された表記分子量のＰＶＡであ
った。マクロマーは、実質的に米国特許第５，９３２，６７４号に記載のように
して製造した。１０％マクロマー溶液１０グラムの場合の処方は以下のとおりで
あった。原液は、４１．５μM乳酸Ｆｅ、４１５μM過酸化物、１Ｍ酢酸緩衝剤pH
４．１、４１５μMアスコルベートであった。

【０１３６】 １）Ｒ（還元剤）：３００μlＦｅ、１６０μlアスコルビン酸、２００μl酢酸
緩衝剤 Ｏ（酸化剤）：１６０μl過酸化物、２００μl緩衝剤 ２）Ｒ（還元剤）：１５０μlＦｅ、１６０μlアスコルビン酸、２００μl酢酸
緩衝剤 Ｏ（酸化剤）：１６０μl過酸化物、２００μl緩衝剤 ３）Ｒ（還元剤）：６００μlＦｅ、１６０μlアスコルビン酸、４００μl酢酸
緩衝剤 Ｏ（酸化剤）：４００μl過酸化物、４００μl緩衝剤 ４）Ｒ（還元剤）：４００μlＦｅ、１６０μlアスコルビン酸、２００μl酢酸
緩衝剤 Ｏ（酸化剤）：１６０μl過酸化物、２００μl緩衝剤

【０１３７】

【表１】

【０１３８】 切除したばかりのブタ膀胱の皮下空間に組成物を注入した。注入のための装置
は、注射器マニホルドに配置された、還元剤溶液及び酸化剤溶液のための別々の
注射器を含むものであった。一以上の混合器をメス型拡散器とオス型拡散器との
間に配置した。２０ゲージ×３．５インチの針を最終的な送出しに使用した。皮
下空間に容易に注入された組成物は、針を抜き取ったとき、跡が限定された明白
な増量を示した。サンプル８は、架橋後、２２ゲージの針及び３Ｆｒ単管カテー
テルによって注入した。

【０１３９】 前記詳細な説明から、本発明の変形が当業者には明らかである。すべての変形
が請求の範囲に包含される。本明細書で引用するすべての出版物、特許及び特許
出願をそのまま引用例として本明細書に含める。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年３月２５日（２００２．３．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしく
は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンであり、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシ
クロアルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は、炭素原
子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である） を有する単位を含む、請求項１記載の組成物。

【化４】 （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしく
は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンであり、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシ
クロアルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は、炭素原
子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である） を有する単位を含む、請求項１８記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チャオウク，ハッサン アメリカ合衆国、ジョージア 30329、ア トランタ、リンカーン・コート・アベニュ ー 1331 (72)発明者 ホーランド，トロイ アメリカ合衆国、ジョージア 30024、ス ワニー、ノースクリフ・ドライブ 2775 (72)発明者 アスファウ，ブルクタウィット・ティー アメリカ合衆国、ジョージア 30239、ア トランタ、ウィンドモント・ドライブ 324 (72)発明者 グッドリッチ，スティーブン・ディー アメリカ合衆国、アリゾナ 85750、トゥ ーソン、イースト・スナイダー・ロード 7990 ナンバー7106 (72)発明者 ラティニ，ルーカス アメリカ合衆国、ジョージア 30092、ノ ークロス、アイヴェイ・パーク・レーン 824 Ｆターム(参考） 4C081 AA14 AB12 AB16 AB36 AC03 BA13 CA05 CC05 DA15 4C086 AA01 FA02 FA03 MA01 MA02 MA04 MA05 MA70 NA12 NA14 4J027 AA05 AJ01 CB05 CB06 CB07 CB10 CD07 4J100 AA02Q AD02P AG04Q BA28H BA34H BC59H CA01 CA04 HA43 HA62 JA51 JA53 4J200 AA27 AA28 BA03 BA25 DA22

Claims (69)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １，２−ジオール又は１，３−ジオール構造を有する単位を
   含むポリマー主鎖と、架橋性基を担持する少なくとも２個の懸垂鎖とを有するマ
   クロマーを含み、該マクロマーを架橋させてヒドロゲルを形成することができる
   組織増量又は被覆用組成物。
2. 【請求項２】 主鎖ポリマーがポリヒドロキシポリマーを含む、請求項１記
   載の組成物。
3. 【請求項３】 架橋性基を担持する懸垂鎖が、１，２−ジオール又は１，３
   −ジオール基を介して主鎖に結合している、請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 架橋性基を担持する懸垂鎖が、環式アセタール結合を介して
   主鎖に結合している、請求項３記載の組成物。
5. 【請求項５】 ポリマーが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びそのコポ
   リマーを含む、請求項１記載の組成物。
6. 【請求項６】 マクロマーが、式： 【化１】 （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしく
   は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンであり、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシ
   クロアルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は、炭素原
   子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である） を有する単位を含む、請求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】 マクロマーが懸垂改質基をさらに含む、請求項１記載の組成
   物。
8. 【請求項８】 活性作用物質をさらに含む、請求項１記載の組成物。
9. 【請求項９】 マクロマーが、生分解性であるヒドロゲルを形成する、請求
   項１記載の組成物。
10. 【請求項１０】 造影剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
11. 【請求項１１】 共重合性モノマーをさらに含む、請求項１記載の組成物。
12. 【請求項１２】 架橋性基がフリーラジカル重合によって架橋可能である、
    請求項１記載の組成物。
13. 【請求項１３】 架橋性基がオレフィン性不飽和基である、請求項１２記載
    の組成物。
14. 【請求項１４】 フリーラジカル重合が酸化還元的に開始される、請求項１
    ２記載の組成物。
15. 【請求項１５】 マクロマーが、患者に投与される前に、架橋されてヒドロ
    ゲルになる、請求項１記載の組成物。
16. 【請求項１６】 ヒドロゲル製品がミクロスフェアである、請求項１５記載
    の組成物。
17. 【請求項１７】 マクロマーがインシトゥで重合する、請求項１記載の組成
    物。
18. 【請求項１８】 インシトゥで架橋してヒドロゲルを形成することができる
    マクロマーを含む組成物であって、該マクロマーが、１，２−ジオール又は１，
    ３−ジオール構造を有する単位を含むポリマー主鎖と、酸化還元的に開始される
    フリーラジカル重合によって架橋可能である基を担持する少なくとも２個の懸垂
    鎖とを有し、該組成物が、還元剤を含む第一の成分と、酸化剤を含む第二の成分
    とを含み、該マクロマーがいずれか又は両方の成分中に存在する組成物。
19. 【請求項１９】 第一及び第二の成分が、マイクロカテーテルによって組織
    増量を意図する部位に送達されることができる、請求項１８記載の組成物。
20. 【請求項２０】 主鎖ポリマーがポリヒドロキシポリマーを含む、請求項１
    ８記載の組成物。
21. 【請求項２１】 架橋性基を担持する懸垂鎖が、１，２−ジオール又は１，
    ３−ジオール基を介して主鎖に結合している、請求項１８記載の組成物。
22. 【請求項２２】 架橋性基を担持する懸垂鎖が、環式アセタール結合を介し
    て主鎖に結合している、請求項２１記載の組成物。
23. 【請求項２３】 ポリマーがポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びそのコポ
    リマーを含む、請求項１８記載の組成物。
24. 【請求項２４】 マクロマーが、式： 【化２】 （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしく
    は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンであり、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシ
    クロアルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は、炭素原
    子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である） を有する単位を含む、請求項１８記載の組成物。
25. 【請求項２５】 マクロマーが懸垂改質基をさらに含む、請求項１８記載の
    組成物。
26. 【請求項２６】 活性作用物質をさらに含む、請求項１８記載の組成物。
27. 【請求項２７】 マクロマーが、生分解性であるヒドロゲルを形成する、請
    求項１８記載の組成物。
28. 【請求項２８】 造影剤をさらに含む、請求項１８記載の組成物。
29. 【請求項２９】 共重合性モノマーをさらに含む、請求項１８記載の組成物
    。
30. 【請求項３０】 架橋性基がオレフィン性不飽和基である、請求項１８記載
    の組成物。
31. 【請求項３１】 １，２−ジオール又は１，３−ジオール構造を有する単位
    を含むポリマー主鎖と、架橋性基を担持する少なくとも２個の懸垂鎖とを有する
    マクロマーを含む組成物を提供する過程と、 該組成物を、増量又は被覆を意図する部位に送達する過程と、 該マクロマーを架橋させてヒドロゲルを形成する過程と を含む組織増量又は被覆法。
32. 【請求項３２】 主鎖ポリマーがポリヒドロキシポリマーを含む、請求項３
    １記載の方法。
33. 【請求項３３】 架橋性基を担持する懸垂鎖が、１，２−ジオール又は１，
    ３−ジオール基を介して主鎖に結合している、請求項３１記載の方法。
34. 【請求項３４】 架橋性基を担持する懸垂鎖が、環式アセタール結合を介し
    て主鎖に結合している、請求項３３記載の方法。
35. 【請求項３５】 ポリマーがポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びそのコポ
    リマーを含む、請求項３１記載の方法。
36. 【請求項３６】 マクロマーが、式： 【化３】 （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしく
    は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンであり、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシ
    クロアルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は、炭素原
    子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である） を有する単位を含む、請求項３１記載の方法。
37. 【請求項３７】 マクロマーが懸垂改質基をさらに含む、請求項３１記載の
    方法。
38. 【請求項３８】 活性作用物質を投与することをさらに含む、請求項３１記
    載の方法。
39. 【請求項３９】 活性作用物質が化学療法剤である、請求項３８記載の方法
    。
40. 【請求項４０】 活性作用物質がヒドロゲル中に封入され、該ヒドロゲルが
    約１日〜６ヶ月の範囲の期間にわたって該作用物質を放出する、請求項３８記載
    の方法。
41. 【請求項４１】 ヒドロゲルが生分解性である、請求項３１記載の方法。
42. 【請求項４２】 造影剤を投与することをさらに含む、請求項３１記載の方
    法。
43. 【請求項４３】 組成物が共重合性モノマーをさらに含む、請求項３１記載
    の方法。
44. 【請求項４４】 架橋性基がフリーラジカル重合によって架橋可能である、
    請求項３１記載の方法。
45. 【請求項４５】 架橋性基がオレフィン性不飽和基である、請求項４４記載
    の方法。
46. 【請求項４６】 フリーラジカル重合を酸化還元的に開始させる、請求項４
    ４記載の組成物。
47. 【請求項４７】 組成物の送達の前にマクロマーを架橋させてヒドロゲルに
    する、請求項３１記載の方法。
48. 【請求項４８】 マクロマーをインシトゥで重合させる、請求項３１記載の
    方法。
49. 【請求項４９】 マクロマーを酸化還元的に開始されるフリーラジカル重合
    によって架橋させ、組成物が、還元剤を含む第一の成分と、酸化剤を含む第二の
    成分とを含み、該マクロマーがいずれか又は両方の成分中に存在する、請求項４
    ６記載の方法。
50. 【請求項５０】 マクロマーから形成されたヒドロゲル製品を含む組織増量
    用組成物。
51. 【請求項５１】 マクロマーが、１，２−ジオール又は１，３−ジオール構
    造を有する単位を含むポリマー主鎖と、架橋性基を担持する少なくとも２個の懸
    垂鎖とを有し、マクロマーを架橋させてヒドロゲルを形成する、請求項５０記載
    の組成物。
52. 【請求項５２】 主鎖ポリマーがポリヒドロキシポリマーを含む、請求項５
    １記載の組成物。
53. 【請求項５３】 架橋性基を担持する懸垂鎖が、１，２−ジオール又は１，
    ３−ジオール基を介して主鎖に結合している、請求項５１記載の組成物。
54. 【請求項５４】 架橋性基を担持する懸垂鎖が、環式アセタール結合を介し
    て主鎖に結合している、請求項５３記載の組成物。
55. 【請求項５５】 ポリマーがポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びそのコポ
    リマーを含む、請求項５１記載の組成物。
56. 【請求項５６】 マクロマーが、式 【化４】 （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしく
    は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンであり、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシ
    クロアルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は、炭素原
    子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である） を有する単位を含む、請求項５０記載の組成物。
57. 【請求項５７】 マクロマーが懸垂改質基をさらに含む、請求項５１記載の
    組成物。
58. 【請求項５８】 活性作用物質をさらに含む、請求項５０記載の組成物。
59. 【請求項５９】 ヒドロゲルが生分解性である、請求項５０記載の組成物。
60. 【請求項６０】 造影剤をさらに含む、請求項５０記載の組成物。
61. 【請求項６１】 架橋性基がフリーラジカル重合によって架橋する、請求項
    ５１記載の組成物。
62. 【請求項６２】 架橋性基がオレフィン性不飽和基である、請求項６１記載
    の組成物。
63. 【請求項６３】 フリーラジカル重合が酸化還元的に開始される、請求項６
    １記載の組成物。
64. 【請求項６４】 ヒドロゲル製品がミクロスフェアである、請求項５０記載
    の組成物。
65. 【請求項６５】 ヒドロゲル製品がミクロスフェアである、請求項５６記載
    の組成物。
66. 【請求項６６】 請求項５０の予備成形品を投与することを含む組織増量法
    。
67. 【請求項６７】 請求項６６の予備成形品を投与することを含む組織増量法
    。
68. 【請求項６８】 請求項１の組成物を投与することを含む組織増量又は被覆
    法。
69. 【請求項６９】 請求項１８の組成物を投与することを含む組織増量又は被
    覆法。