CN115768409A

CN115768409A - 多空腔可定制剂型

Info

Publication number: CN115768409A
Application number: CN202180038747.4A
Authority: CN
Inventors: M·A·霍华德; P·霍普森; J·辛塞尔; A·比恩; V·戴夫
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2020-05-28
Filing date: 2021-05-21
Publication date: 2023-03-07
Also published as: IL298511A; EP4157228A1; KR20230017850A; CA3185147A1; AU2021281566A1; US20210378968A1; MX2022014939A; JP2023528359A; BR112022024154A2; WO2021243350A1

Abstract

一种改善的可定制剂型，该剂型包括基质，诸如片剂芯，在该片剂芯外表面的相对侧上具有两个或更多个不同的、离散的空腔；和/或在该片剂芯外表面的第一侧上的两个或更多个不同的、离散的空腔和在该片剂芯外表面的第二相对侧上的识别特征部。一种制造此类可定制剂型的方法，其中一种或多种活性成分和非活性成分诸如色素、风味剂和/或感觉剂沉积在该空腔中的至少一个空腔中。

Description

多空腔可定制剂型

技术领域

本发明涉及可定制的剂型和制造可定制剂型的方法，其中一种或多种活性成分、色素、风味剂和/或感觉剂沉积在剂型外表面的空腔中。

背景技术

在制药工业过程中需要提供能够利用片剂的不同部分将高剂量活性成分与低剂量活性成分结合的剂型。以前的过程通常是麻烦和昂贵的，因为它们涉及在单独的单元过程中制备粉末，诸如随后混合的独立制粒步骤。以前的过程也仅限于将活性成分加入到片剂的一部分，诸如在另外的压制部分、多层片剂或外包衣中。这可能会限制可组合的活性成分的量或种类。

制药工业也需要更容易地将活性成分和非活性成分两者结合成单个剂型。粉末混合物通常含有不相容的成分，其中多种活性成分或活性成分和非活性成分在剂型中接触。这可能导致活性成分不期望的降解，尤其是在加速稳定的条件下。

一种解决方案是增材制造或3D打印，可以用于创建含有多种活性成分的剂型、具有精确量的活性成分的剂型以及针对个体患者的个性化剂型。Acosta-Velez，G.F.&Wu，B.M.的《3D制药：个性化药片的直接打印(3D Pharming：Directing Printing ofPersonalized Pharmaceutical Tablets)》，聚合物科学2016，1：2概述了通过喷墨3D打印和熔化沉积建模制造药片的方法。Trivedi，m.等人，用于精确医疗施加的药物的增材制造：实现中的承诺和危险的综述，23增材制造(2018)，319-28提供了可用于药物剂型制造的不同增材制造过程的综述，并且公开了增材制造专用的现有剂型设计，包括多层和胶囊中胶囊设计。Wang，L.载于《药学杂志(The Pharmaceutical Journal)》(2013年7月3日)；打印药物，配药和药物配方的新时代；提供了对用于药物制造和个性化的3D打印的综述。Boehm等人，载于《今日材料(Materials Today)》(2014年，第17卷，第5期)；用于药物施加的喷墨打印；提供了在二维结构和三维结构上打印咪康唑的综述。Sandler等人，载于《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)》(2011年，第100卷，第8期)；药物的喷墨打印和多孔基质的使用——走向个体化给药；提供了活性成分沉积到纸质基质上的综述。发表在《世界变化的想法(World Changing Ideas)》(2019年2月1日)上的一篇文章″未来的片剂将被个性化和3D打印，只为你″，描述了首次使用3D打印片剂为儿童进行的研究试验，最终开发出易于服用的片剂中的定制药物剂量。最近，从伦敦大学学院(UCL)剥离出来的FabRxLtd.发布了第一台用于制造个性化药物的制药3D打印机M3DIMAKER^TM。Awad等人在《今日药物发现(Drug Discovery Today)》(2018年8月第23卷第8期)《利用3D打印重塑药物开发(Reshaping drug development using 3D printing)》中，概述了药物开发各个阶段的3D打印技术。Trenfield等人在《国际药物杂志(nternational Journal ofPharmaceutics)》(2018年第548卷)中的″3D打印药物产品：使用快速指向和发射过程的非破坏性剂量验证″中，使用光谱学来分析药物产品，作为3D打印过程的一部分。Martinez等人在AAPS制药技术(AAPS Pharm Tech)(2018年第19卷第8期)中，几何形状对立体平版打印(SLA)3D打印片剂的药物释放曲线的影响评估了3D打印片剂的片剂形状对释放速率的影响。阿瓦德等人在《国际药学杂志(International Journal of Pharmaceutics)》(2018年第548卷)《3D打印药物：数字医疗保健的一个新分支》中，将3D打印药物产品作为个性化医疗的一部分进行了综述。这些打印技术的缺点包括成本以及缺乏可扩展性和速度。

发明内容

本发明提供了一种改善的剂型和将活性成分和非活性成分沉积到此类剂型上的方法。特别地，本发明提供了一种可定制的剂型，该剂型包括基质，诸如片剂芯，在该片剂芯外表面的相对侧上具有两个或更多个不同的、离散的空腔。本发明提供了一种可定制的剂型，该剂型包括一种基质，诸如片剂芯，该基质在一侧上具有两个或更多个不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部。除了对准特征部之外，本发明还可以包括识别特征部。使用此类改善的剂型提供了一个优点，该优点包括改善的生产速度和快速生产具有不同活性成分和非活性成分组合的剂型的能力。

本发明还提供了制造此类可定制剂型的方法，其中一种或多种活性成分和非活性成分诸如色素、风味剂和/或感觉剂沉积在空腔中的至少一个中。本发明提供了与混合活性成分或制粒活性成分类似的益处，同时提供了从彼此中改变和分离活性成分和非活性成分的能力。

本发明允许活性成分或非活性成分沉积在片剂多个区域的两个或更多个空腔中。使用本发明沉积成分的过程提供了优点，包括但不限于，允许加入活性物质、色素、风味剂、感觉剂和质地；分离不相容的活性成分和非活性成分；允许定制剂型；提供速度感知；允许味道遮蔽；以及提供视觉识别以有助于产品选择。

沉积到各个空腔中的组合物可以具有不同的释放速率，其中一个空腔在口腔中释放成分用于口腔吸收并且另一个空腔在胃肠道的一部分中释放；无论是胃、十二指肠、小肠还是结肠。胃肠释放可以通过在沉积组合物中加入肠溶聚合物或可溶胀聚合物来进行。

本发明还允许多次沉积和/或分层沉积到空腔中。该剂型可以在一个空腔中具有多种沉积物，并且多种沉积物可以具有不同的释放速率。第一沉积物可以在胃肠道的一部分中释放，并且第二沉积物可以在口腔中释放。

附图说明

本文描述的附图仅用于说明选择的示例的目的，并且不旨在限制本公开的范围。

图1示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的俯视图。

图2示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的侧视图。

图3示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的端视图。

图4示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的侧视图。

图5示出了图4的一部分的横截面视图。

图6示出了根据本发明制造剂型的方法的示意图。

图7示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案。

图8示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的俯视图。

图9示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的仰视图。

图10示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的端视图。

图11示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的端视图。

图12示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的侧视图。

图13示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的侧视图。

图14示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案。

图15示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的俯视图。

图16示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的仰视图。

图17示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的端视图。

图18示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的端视图。

图19示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的侧视图。

图20示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的侧视图。

图21示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案。

图22示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的俯视图。

图23示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的仰视图。

图24示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的端视图。

图25示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的端视图。

图26示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的侧视图。

图27示出了在剂型外表面的相对侧上具有不同的、离散的空腔的剂型的实施方案的侧视图。

图28示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案。

图29示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的俯视图。

图30示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的仰视图。

图31示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的端视图。

图32示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的端视图。

图33示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的侧视图。

图34示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的侧视图。

图35示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案。

图36示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的俯视图。

图37示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的仰视图。

图38示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的端视图。

图39示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的端视图。

图40示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的侧视图。

图41示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的侧视图。

图42至图50示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部的剂型的实施方案的仰视图。

图51示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案。

图52示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的俯视图。

图53示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的仰视图。

图54示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的端视图。

图55示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的端视图。

图56示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的侧视图。

图57示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的侧视图。

图58示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案。

图59示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的俯视图。

图60示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的仰视图。

图61示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的端视图。

图62示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的端视图。

图63示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的侧视图。

图64示出了在一侧上具有不同的、离散的空腔并且在相对侧上具有对准特征部和识别特征部的剂型的实施方案的侧视图。

具体实施方式

如本文所用，术语″剂型″适用于设计用于包含特定预先确定量(剂量)的某种成分例如如下定义的活性成分的任何固体组合物。合适的剂型可以是制药药物递送系统，包括用于口服给药、颊面给药、经直肠给药、局部或粘膜递送、或皮下植入物的那些或其它植入的药物递送系统；或用于递送矿物质、维生素和其它营养物质、口腔护理药剂、风味剂等的组合物。该剂型可以是用于将药物活性成分递送到人的胃肠道的口服给药系统。该剂型也可以是含有药物非活性成分的口服″安慰剂″系统，并且该剂型被设计成具有与特定药物活性剂型相同的外观，诸如可以用于临床研究中的对照目的，以测试诸如特定药物活性成分的安全性和有效性。

片剂、芯和空腔定义

如本文所用，术语″片剂″指通过在压片机上压制粉末来制备的固体形式，如制药领域熟知的。片剂可制备成多种形状，包括圆形或细长的，例如扁平的卵形或圆柱形。片剂还可以具有锥形端和/或凹口端，以允许片剂在制造期间具有一致的物理取向。

所述芯(或基质)可以是任何固体形式。可以通过任何合适的方法制备芯，例如芯可以是压制剂型，或可以是模制的。如本文所用，″基质″是指另一种材料驻留或作用于其上的表面或下层载体，并且″芯″是指至少部分与另一种材料的一部分接触或被另一种材料包围的材料。出于本发明的目的，这些术语可以互换使用：即，术语″芯″也可以用来指代″基质″优选地，芯包含固体，例如，芯可以是压制或模制的片剂、硬胶囊或软胶囊、栓剂或糖食形式，诸如锭剂、牛轧糖、焦糖、软糖或脂肪基组合物。

芯可以具有一个或多个主面。芯可以是多种不同的形状。例如，芯可以是截头圆锥的形状。在其他示例中，芯可以成形为多面体，诸如立方体、棱锥、棱柱等；或可具有一些非平面的空间图形的几何形状，诸如锥、圆筒等。可以采用的示例性芯形状包括由″伊丽莎白公司片剂设计培训手册″(伊丽莎白碳化物模具有限公司(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.)，第7页(McKeesport，Pa.)(通过引用并入本文)描述的压缩模具形状形成的片剂形状，如下(片剂形状相反地对应于压制模具的形状)：

浅凹型

标准凹型

深凹型

超深凹型

改进球凹型

标准对分凹型

标准双对分凹型

标准欧式对分凹型

标准局部对分凹型

双半径型

斜面加凹型

平面型

平面斜边缘形(F.F.B.E.)

对分型F.F.B.E.

椭圆形

卵形

囊形

矩形

五边形

八边形

菱形

箭头形

子弹形

圆筒形

半月形

盾形

Heart.

杏仁形

平行四边形

梯形

8字形/杠铃形

蝴蝶结形

不等边三角形

芯可以由合适的活性成分和赋形剂的混合物压制而成，该赋形剂可以是它们的天然颜色，包括白色，或可以根据需要常规着色以提供任何期望颜色的芯。

如本文所用，术语″空腔″是指基质或芯的表面或面中的凹部，其被设计成接收沉积部分。沉积部分可以含有或不含有活性成分。

本发明的芯可以在片剂的多个面上包括多个空腔，包括片剂的相对表面。如图1至图3中所示，空腔2存在于片剂1的相对表面上。

芯在片剂的一个或两个表面上可以具有任意数量和大小的空腔。芯在片剂上可以具有多达12个空腔，包括在片剂一个表面上的约2至约6个空腔和在片剂第二表面上的约2至约6个空腔，包括在片剂一个表面上的6个空腔和在片剂第二表面上的6个空腔，在片剂一个表面上的5个空腔和在片剂第二表面上的5个空腔，片剂一个表面上的4个空腔和片剂第二表面上的4个空腔，片剂一个表面上的3个空腔和片剂第二表面上的3个空腔，以及片剂一个表面上的2个空腔和片剂第二表面上的2个空腔。芯在片剂上也可以具有多达8个空腔，包括在片剂一个表面上的约2至约4个空腔和在片剂第二表面上的约2至约4个空腔。芯也可以在片剂上具有多达6个空腔，包括在片剂一个表面上的2个空腔、在片剂一个表面上的3个空腔、在片剂一个表面上的4个空腔、在片剂一个表面上的5个空腔和在片剂一个表面上的6个空腔。如图1至图5中所示，芯可以在片剂的一个表面上具有4个空腔，在片剂的相对表面上具有4个空腔。如图7至图13中所示，芯可以在片剂的一个表面上具有2个空腔，在片剂的相对表面上具有2个空腔。如图14至图20中所示，芯可以在片剂的一个表面上具有3个空腔，在片剂的相对表面上具有3个空腔。如图21至图27中所示，芯可以在片剂的一个表面上具有6个空腔，在片剂的相对表面上具有6个空腔。如图29至图64中所示，芯可以仅在片剂的一个表面上具有空腔。

芯上的空腔可以定位成使它们与片剂具有相同的取向或形状。如果芯是细长的片剂形状，则空腔也可以是细长的。

芯上的空腔可以被芯的表面的一部分物理地分离，每个空腔之间的表面部分至少为1mm，或至少为2mm。

术语″沉积″和″沉积部分″是指将可流动材料和该部分从该可流动材料的储存库放置和/或分配到剂型的空腔中。

如图4和图5中所示，空腔可以被成形为与剂型的表面轮廓一致。图5描绘了图4中B至B4的横截面。这里，在沉积期间，成型空腔允许可流动材料作为面积的函数均匀地扩展在空腔内，作为深度的函数均匀地扩展在空腔内。

对准特征部和识别特征部

如本文所用，术语″对准特征部″是指被设计成在制造过程期间取向片剂的特征部。对准特征部包括基质或芯的表面或面中的凹部、基质或芯的表面或面中的突起部以及打印到基质或芯的表面或面上的符号、标记或其他视觉提示。对准特征部还包括剂型的锥形端和/或凹口端。

对准特征部可以是在整个制造过程中允许片剂的一致放置或取向的任何形状。对准特征部可以是三角形、矩形、细长的菱形、梯形或星形。图37和图42至图50描绘了对准特征部的示例。如图37、图43、图45、图47和图49中所示，对准特征部可以放置在片剂表面的中心。如图42、图44、图46、图48和图50中所示，对准特征部可以放置在片剂表面的中心。对准特征部可以放置在片剂表面的边缘处或附近。

对准特征部可以是片剂表面的凹部或中空部分，其被设计成接收或安置在对应的形状中。图33至图34和图56至图57描绘了凹入对准特征部的示例。对准特征部可以是片剂表面的突起部分或凸起部分，其被设计成插入对应的凹部或中空部分中。图38至图41和图61至图64描绘了突起对准特征部的示例。

对准特征部可以是压印或打印到基质或芯的表面或面上的符号、提示或标记。符号、提示或标记可以含有墨、着色剂、金属或其他可以被视频、视觉或光谱系统识别的化学物质。此类视频、视觉或光谱系统可以跟踪符号、提示或标记，以确保用于沉积的剂型的正确物理取向。

对准特征部可以在将成分沉积到空腔中的期间实现更好的精度、准确度和速度。

如本文所用，术语″识别特征部″是指向消费者提供关于剂型信息的任何标记、字母或数字或其组合。此类信息可以包括活性成分、活性成分的量、制造商和/或品牌名称。图53和图60提供了识别特征部的示例。

芯成分

芯可以含有崩解剂和/或超崩解剂。用于通过压制制造芯或其一部分的合适崩解剂包括例如淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。超崩解剂可以占芯重量的约0.05％至约10％的百分比存在。

本发明的剂型优选包含一种或多种活性成分。合适的活性成分可广义地包括例如：药物、矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、食用香料以及它们的混合物。合适的药物包括镇痛药、消炎药、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺药、抗吸烟药、镇咳药、抗生素、抗感染药、抗病毒药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐药、抗叶酸药、抗真菌药、抗痉挛药、食欲抑制剂、支气管扩张药、心血管药、中枢神经系统药、中枢神经系统兴奋剂、减充血药、口服避孕药、利尿剂、祛痰药、胃肠药、偏头痛制剂、晕动病产品、粘液溶解药、肌肉松弛剂、肿瘤药物、骨质疏松制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸药物、助眠剂、泌尿道药剂及其混合物。

合适的矫味剂包括：薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷风味剂、水果风味剂、巧克力、香草、泡泡糖风味剂、咖啡风味剂、利口酒风味剂以及它们的组合等。

合适的胃肠药剂的实例包括抗酸剂，诸如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸二羟铝钠；刺激性泻剂，如双醋苯啶、鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻酸和脱氢胆酸，以及它们的混合物；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑或兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，诸如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药诸如普卢卡必利，幽门螺旋杆菌抗生素诸如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，如地芬诺酯，洛哌丁胺和消旋卡多曲；格隆溴铵；止吐药，如昂丹司琼；镇痛药，如美沙胺。

至少一种活性成分可以选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、右美沙拉嗪、铋、抗酸剂及其药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。

至少一种活性成分可以选自镇痛药、消炎药和退烧药，例如非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括a)丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物，例如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁等；c)芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；d)联苯甲酸衍生物，例如二氟苯水杨酸、氟苯柳等；e)昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等；f)环加氧酶-2(COX-2)选择性NSAID；以及g)上述物质的药学上可接受的盐。

所述一种或多种活性成分以治疗有效量存在于剂型中，治疗有效量为口服时产生所需治疗响应的量并易于由本领域的技术人员确定。在测定此类量时，如本领域熟知的，应考虑施用的特定活性成分、活性成分的生物利用度特征、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。通常，所述剂型包含至少约1重量％，优选地所述剂型包含至少约5重量％，例如约20重量％的一种或多种活性成分。芯可以包含总共至少约25重量％(基于芯的重量)的一种或多种活性成分。

一种或多种活性成分可以以任何形式存在于剂型中。例如，一种或多种活性成分可在分子水平上进行分散，例如在所述剂型内熔化或溶解，或可以是颗粒的形式，继而对其进行包衣或不进行包衣。如果活性成分为粒子形式，则该粒子(无论被包衣或未被包衣)通常具有约1-2000微米的平均粒度。此类颗粒可以是平均粒度约为1300微米的晶体。颗粒也可以是平均粒度为约50微米-2000微米，优选约50微米-1000微米，最优选约100微米-800微米的颗粒或小球。

至少一种活性成分的溶出特性可以遵循″速释特征″。如本文所用，速释特征图是其中活性成分由于剂型而基本无延缓或延迟地溶解。这可与改变释放的溶解形成对比，例如本领域已知的缓释或控释剂型。从本发明剂型中速释的活性成分的溶出速率可以在活性成分从该活性成分的纯结晶粉末中溶出速率的约20％之内，例如，活性成分从剂型中溶出50％、75％、80％或90％的时间比活性成分从该活性成分的纯结晶粉末中溶出50％、75％、80％或90％的对应时间长不超过20％。速释的活性成分从剂型中的溶出也可以满足USP对含有活性成分的速释片剂、凝胶胶囊或胶囊的规格。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定在pH5.8的磷酸盐缓冲液中，使用USP装置2(桨式)，在50rpm下，剂型中包含的至少80％的对乙酰氨基酚在给药后30分钟内从其中释放出来；并且对于对乙酰氨基酚和磷酸可待因胶囊，USP 24规定在900mL 0.1N盐酸中，使用USP装置2(桨式)，在50rpm下，剂型中包含的至少75％的对乙酰氨基酚于30分钟内溶解；并且对于布洛芬片剂，USP 24规定在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中，使用USP装置2(桨式)，在50rpm下，剂型中包含的至少80％的布洛芬在60分钟内从其中释放出来。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999年)。速释的活性成分可以是对乙酰氨基酚，当使用USP装置II(桨式)在37℃的水中以50rpm测试时，剂型中所含的对乙酰氨基酚在30分钟内释放至少80％，优选至少85％。

含有在剂型中的至少一种活性成分的至少80％，优选至少85％的释放时间可以不超过美国新药申请中列出的用于速释的特定活性成分的溶解方法所规定的时间的约50％，例如不超过约40％。

当速释的活性成分是对乙酰氨基酚时，当使用USP装置II(桨式)在37℃的水中以50rpm测试时，剂型中所含的对乙酰氨基酚在约6分钟内释放至少80％，例如在约5分钟内，或在约3分钟内从其中释放。

可以使用USP 34-NF29第701节中概述的USP崩解测试观察片剂部分和沉积部分。也可以通过将片剂放入37℃的水中不搅拌来观察片剂和包衣的位置。

在少于约30秒，例如少于约15秒，例如少于约10秒，例如少于约5秒，可以观察到片剂在没有搅拌的情况下崩解。

至少一种活性成分可以选自丙酸衍生物NSAID，其为具有游离-CH(CH₃)COOH或-CH₂CH₂COOH或药学上可接受的盐基团诸如-CH(CH₃)COO-Na+或CH₂CH₂COO-Na+的药学上可接受的镇痛药/非甾体抗炎药，其通常直接或经由羰基官能团附接到环系统，优选芳香环系统。

有用的丙酸衍生物的示例包括布洛芬、萘普生、苯洛沙芬、萘普生钠、芬布芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚美芬、吡洛芬、卡泊芬、奥沙洛芬、普拉洛芬、微芬、噻沙洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸及其药学上可接受的盐、衍生物和它们的组合。在本发明的一个实施方案中，丙酸衍生物选自：布洛芬、酮洛芬、氟苯布洛芬以及它们的可药用盐和组合。在另一个实施方案中，丙酸衍生物是布洛芬、2-(4-异丁基苯基)丙酸或它们的可药用盐，例如布洛芬的精氨酸、赖氨酸或组氨酸盐。布洛芬的其他可药用盐在美国专利No.4,279,926、No.4,873,231、No.5,424,075和No.5,510,385中有所描述，将这些专利的内容以引用方式并入。

至少一种活性成分可以是选自以下的镇痛药：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非昔布、塞来昔布、安乃近(苯吡酮)、咖啡因及其药学上可接受的盐、酯、异构体和它们的混合物。

至少一种活性成分可以选自去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、卡比肟、多西拉敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、乙酰半胱氨酸、愈创甘油醚、羧甲半胱氨酸、氨溴索、溴己新、它们的混合物以及它们的药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。

该至少一种活性成分可以是NSAID和/或对乙酰氨基酚及其药学上可接受的盐。

该芯可以被任何数量的医学上可接受的覆盖物所覆盖。包衣可以在空腔沉积部分之前或之后加入。包衣的使用是本领域熟知的，并且公开于例如美国专利5,234,099中，其以引用方式并入本文。根据本发明适用于片剂膜包衣的任何组合物可被用来作为包衣。合适的包衣的实例公开于美国专利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中，上述所有参考均以引用方式并入本文。用作包衣的合适组合物包括由贝尔温德制药服务公司(Berwind Pharmaceutical Services，Inc.)415MoyerBlvd.，WestPoint，PA19486的分公司Colorcon制造的商品名为

的组合物(一种包含成膜聚合物和可选的增塑剂、着色剂和其他有用赋形剂的干浓缩物)。另外合适的涂层包括下列成分中的一种或多种：纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；聚碳水化合物，例如黄原胶、淀粉和麦芽糊精；增塑剂包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、植物油诸如蓖麻油、表面活性剂诸如聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸钠和磺基琥珀酸二辛钠；聚碳水化合物、颜料、遮光剂。

优选的包衣包括选自由以下组成的组的水溶性聚合物：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇：聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。

包衣的平均厚度优选为约1微米至约150微米，或约50微米至约90微米，或约10微米至约90微米，或约20微米至约80微米，或约30微米至约70微米。

包衣可以包含约10％至约50％(例如约15％至约20％)的HPMC。基于芯的干燥重量计，干燥的包衣通常以高于约0％至约5％，或约1％至约4％，或约2％至约3％，或约1至约2％的量存在。包衣组合物任选地由着色剂诸如颜料、染料以及它们的混合物着色或染色。

在施加沉积部分之前，可以在芯的整个外表面上施加一层包衣。包衣可用作澄清、透明包衣以使得可以看见芯。该选择由制造商的偏好和产品的经济性支配。可商购的颜料可以以足够的量包含在包衣组合物中，以提供不透明的膜，该膜具有相对于芯的视觉上可区分的颜色。包衣可以在沉积部分加入片剂后加入。

沉积部分

本发明的片剂可以在一个或两个面上包含约一个空腔至约四个空腔。空腔可以包含沉积部分。该空腔可以设计成接收多达约50mg(或0.05mL溶液)，或多达约10mg(或0.01mL溶液)的沉积物。

在本发明中，首先将活性成分掺入可流动的形式或可流动的材料中，以便它可以沉积(作为沉积部分)在片剂的空腔中。可流动形式可以是溶液、乳液、凝胶、悬浮液、熔化溶液、熔化悬浮液或半固体。可流动形式随后经由冷却、干燥或两者的混合来固化，以成为最终的沉积部分。

本发明的沉积部分可以包含至少一种聚合物。此外，沉积部分可以包含表面活性剂。合适的表面活性剂可以包括非离子表面活性剂，诸如脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯或泊洛沙姆。

包含本发明沉积部分的片剂提供了一种可观察到的区别手段。术语″可观察的″(及其形式，诸如″可观察的″、″观察的″等)意在具有其共同的含义，即可感知的(或″可感知的″、″感知的″等视情况而定)使用五种人类感觉中的任一种或多种，诸如视觉、听觉、触觉、味觉和嗅觉。本文所描述的包含沉积部分的片剂可采用五种感官中的一种或多种感官进行相互作用，特别是可采用视觉、听觉和触觉相互作用或他们的组合。优选地，包含沉积部分的片剂采用与视觉的相互作用。

本发明的沉积部分可以包含至少一种活性成分。沉积部分可以包含两种或更多种活性成分。沉积部分可以包含非活性成分，诸如甜味剂、调味剂、色素或感觉剂，该甜味剂、调味剂、色素或感觉剂是单独的并且与片剂表面上另一个沉积部分中的甜味剂、调味剂、色素或感觉剂不同。沉积部分可以基本上不含药物活性成分并且含有非活性成分，诸如着色剂和/或甜味剂、色素、感觉剂或它们的混合物。

沉积前可流动形式的一个量度是粘度。当使用Brookfield粘度计在25℃下测量时，此可流动形式的粘度可以为10厘泊至2000厘泊，或50厘泊至500厘泊，或50厘泊至300厘泊。

可以用多种方式测量本发明的沉积部分的一致性和准确性。沉积部分可以作为″扩展″的函数来测量，其中沉积部分扩展到空腔内的面积百分比，然后测量被沉积部分覆盖的面积。沉积部分在至少一个空腔内扩展的面积百分比可以是至少50％，或至少约60％，或至少约70％。

在一些情况下，空腔扩展具有大于空腔面积的100％的不良影响。未被包衣的片剂可能会发生此情况。在一些情况下，对于包含占芯重量至少0.1％的膜包衣的片剂，空腔扩展在70％和100％之间。

沉积部分的另一个量度是扩散，或沉积部分扩散到片剂主体中的水平或长度。这可以通过向沉积部分溶液、悬浮液或混合物中加入不同于片剂芯颜色的着色剂来测量。这也可以通过其他光谱方法如FTIR或拉曼光谱(Raman spectroscopy)来测量。沉积部分的扩散可以小于30mm²，或小于20mm²，或小于10mm²。沉积部分的扩散也可以通过计算沉积部分已扩散到片剂中的表面积占片剂总表面积的百分比来测量。扩散可以小于片剂表面积的20％或小于片剂表面积的10％。

在一些情况下，当使用被包衣片剂时，扩散比未被包衣片剂大，其中当分配在未被包衣片剂上时，扩散比包含至少0.1％芯重量的膜包衣的片剂大5％以上。

沉积的另一个量度是被沉积部分占据的片剂横截面积的量。片剂的面积百分比可以是表面积的至少5％，或至少10％，或至少20％。

沉积部分的另一个量度是片剂溶胀。片剂溶胀通过增加沉积部分而增加的厚度百分比来测量。在本发明中，溶胀水平小于10％，或小于5％。

可以在每个空腔内执行多个沉积步骤以产生沉积部分。沉积部分可以通过一至十个沉积步骤，或一至五个沉积步骤，或一至三个沉积步骤来产生。

包含本发明的沉积部分的片剂可以提供一种机制，通过该机制为消费者提供与适当选择或取消选择给定产品相关的标准。例如，将包含沉积部分的片剂呈现给消费者，消费者简单地视觉观察决定标准，并且基于该标准选择或取消选择产品。用作本文所述的提示的任何类型的设计在本发明所涵盖的范围内。

″标准″将与决定产品是否适合考虑使用该产品的消费者并且因此可以被消费者购买和使用的决策过程相关。由于使用的不同的标准将施用于不同的产品，因此该标准将根据正在销售的产品而变化。标准的示例包括但不限于药物、症状的位置、治疗症状、每日使用时间、瞌睡的/非瞌睡的形式、口味以及它们的组合。

如本文所用，标准包括单个(即，标准)和多个(即，标准)特性，基于所述特性进行决策。因此，标准可以包括与决策过程相关的单个或多个特性。

可选择的响应中的每个响应将通过消费者与产品的适当购买和使用正相关(即，正选择性响应)，或者与适当使用负相关(即，负选择性响应)，并且因此与对产品的取消选择相关联。

术语″选择标记″旨在表示任何可观察的符号，所述可观察的符号与产品的适当购买和使用呈正向关联，即正向选择标记，或者与产品的适当购买和使用呈负向关联，即，负向选择标记。选择标记包括可观察符号，例如包括颜色编码、字母数字图形、绘画图形等的图形符号，以及声音，例如音符、钟声、可听语言等，以及它们的组合。选择标记被选择为与剂型的设计相容。

为了简洁起见，本文使用的术语″标记″包括单个符号(即标记)(诸如单个颜色或图形)以及符号的组合(即标记)(诸如交替颜色的条纹或特定颜色的背景，在前景中具有图片和/或字母数字图形等)两者。因此，单一选择标记可由一个符号或符号的组合构成，所述符号在作为整体一起观察时用作单个正向或负向选择标记。

本发明的剂型可以是多层片剂，例如三层片剂或双层片剂。双层片剂可以包含改性或缓释层和速释层。双层片剂的第一层的一个表面可以包含空腔和沉积部分，双层片剂的第二层的一个表面可以包含对准特征部。

沉积部分可以由在施加沉积部分时熔化并且固化的材料组成。沉积部分可以在室温下冷却并且硬化，或在低于25℃的温度下冷却。合适的低熔点疏水材料包括聚合物、热塑性碳水化合物、脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。合适的脂肪的示例包括：氢化植物油比如可可油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化向日葵油和氢化大豆油；以及游离脂肪酸和它们的盐。合适的脂肪酸酯的示例包括：蔗糖脂肪酸酯；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基山嵛酸酯、甘油基棕榈酰硬脂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、糖蜡(GLYCOWAX)-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的示例包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合适的蜡的示例包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂肪的混合物例如巧克力；等。

合适的可熔化聚合物包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普朗尼克、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸和聚己内酯及它们的共聚物。

一些活性成分可能仅部分溶于水，并且更适合在基于熔化或溶剂的沉积系统中沉积。此类合适的活性成分包括但不限于琥珀酸多西那敏、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏。

沉积的部分可以含有在200℃以下，优选在150℃以下熔化和流动的碳水化合物，例如″可熔化的″。合适的可熔化碳水化合物包括多糖，诸如聚果糖、聚葡萄糖、菊粉、氢化淀粉、异麦芽酮糖醇或多元醇，诸如糖醇，包括木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇及它们的混合物。

沉积的部分可以以溶剂基溶液的形式施加，在施加于剂型后，溶剂随后被干燥。溶剂可以包括乙醇、甲醇、己烷、环己烷、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或丙酮。该溶液可以包括将醇与水结合的水-醇系统。该溶液还可以包含聚合物、碳水化合物、增塑剂、蜡、活性成分及它们的混合物。用于沉积部分的合适增塑剂类似于上面所描述的作为用于包衣芯的合适增塑剂的材料。

沉积部分可以包括胶凝材料，或在沉积时固化成凝胶的材料。沉积部分可以包括交联水凝胶材料。在沉积合适的光固化配方后，将剂型暴露于可见光和/或紫外光下。该溶液可以包含光引发剂、溶剂、抑制剂、可光固化低聚物或单体、光吸收剂及它们的混合物。然后在沉积后干燥剂型以除去水、溶剂或两者的组合。合适的胶凝材料可包括明胶、果胶、结冷胶、角叉菜胶和黄原胶。

沉积部分可能以不同于其他沉积部分或芯的速率崩解。当沉积部分是速释时，该部分可以在少于60秒，或少于30秒，或少于10秒内崩解。可以使用美国药典，更特别地是USP43-NF 38版的第701章中描述的装置和方法进行崩解测试。

沉积部分可以包含适用于活性成分速释的聚合物。适用于速释的聚合物包括但不限于水溶性成膜聚合物。合适的水溶性成膜聚合物包括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、支链淀粉、改性淀粉和羟乙基纤维素。适用于速释的聚合物还包括多元醇。

沉积部分可以包含适用于活性成分的pH依赖性释放的聚合物。适用于pH依赖性释放的聚合物包括反向肠溶聚合物和肠溶聚合物。合适的肠溶聚合物包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，诸如以商品名

L00销售的那些。合适的反向肠溶聚合物包括氨基甲基丙烯酸酯共聚物，诸如以商品名

EPO和E100销售的那些。

方法

一种制备中间剂型的优选方法可通过将片剂芯体压制或压实成所需的药物形状来开始。如本文所用的，术语″压实、压实的、被压实″和″压制、压制的、被压制″可互换使用，用于描述通常所用的通过本领域熟知的常规医药制片技术将粉末压实成片剂的方法。一种典型的这类方法采用旋转式压片机(常常称为″压机″或″压制机″)，以在成型模具中的上冲头和下冲头之间将粉末压制成片剂。该方法制备的芯体具有通过接触上冲头和下冲头而形成的两个相对表面以及具有通过接触模具壁形成的腹带。通常，此类压制片剂的主面的至少一个尺寸至少与主面之间的腹带区域的高度一样长。或者，现有技术已经公开了使得能″纵向压制″片剂芯的方法。当采用纵向压制的片剂时，已经发现约1.5至约3.5(例如约1.9)的纵横比(主面之间的高度与主面的宽度或直径之比)有利于处理。

生产芯的其他过程可以包括糖果加工，诸如那些通常用于口香糖和锭剂的加工，诸如挂绳和切割或模制。

片剂通常被压制成目标重量和″硬度″。硬度是本领域中用于描述直径断裂强度的术语，其通过常规药物硬度测试装备如Schleuniger硬度计来测量。为了比较不同大小片剂的值，断裂强度被归一化为断裂面积(可以近似为片剂直径乘以厚度)。此归一化值以kp/cm²表示，在本领域中有时被称为″片剂拉伸强度″关于片剂硬度测试的一般性讨论见Leiberman等人的《药物剂型-片剂(Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets)》，第2卷，第2版，马塞尔·德克尔公司，1990，第213-217页，第327-329页，该文献本文引入作为参考。

因此，根据本发明制备的药物提供了固体剂型的期望形状、可吞咽性和外观。另外，本发明的剂型提供了改善的开始的溶解和崩解，而不影响剂型的可吞咽性。使用根据本发明的剂型允许加入活性物质、色素、风味剂、感觉剂和质地的能力；赋予改善的可溶胀能力、速度感知、味道掩蔽、和视觉识别以有助于产品选择。

如图6所示，本发明的方法可以生产一种片剂，该片剂在片剂的两侧或两面，诸如在片剂的底部和顶部上，包括空腔部分和/或沉积部分。片剂在顶部和底部可以具有一定数量或不同数量的空腔和/或沉积部分。在该过程中，可以处理片剂，使得沉积的部分留在原位或在每个面上的沉积之间不迁移。这可以通过在一个面上进行第一次沉积来实现；并且增加冷却、固化或干燥步骤，并且然后在第二面上进行第二次沉积。这也可以通过取向或通过片剂的捕获或位置控制的旋转来实现，使得部分可以沉积在第二面上。在一些实施例中，组合了(1)在片剂的一面上的第一次沉积；(2)冷却、固化和/或干燥第一沉积部分，(3)片剂的位置控制的旋转，(4)在第二面上的第二次沉积，以及(5)冷却、固化和/或干燥第二沉积部分。此沉积过程可以重复进行以构建沉积层，从而增加活性成分的量，或在不同的层中结合不同的活性成分。

本发明的方法还可以生产一种片剂，该片剂包括在片剂的一侧或一面上的空腔，诸如在片剂的顶部，以及在片剂的相对侧上的对准特征部和/或识别特征部，诸如在片剂的底部上。在沉积之前，片剂上的突起的对准特征部或凹陷的对准特征部将附着到对准装置上的单独的缺口或突起部上。用于在沉积前对准片剂的合适装置包括进料碗、振动托盘和旋转刷。其他对准特征部包括含有墨、着色剂、金属或其他化学物质的压印部分或打印部分，其可以由视频、视觉或光谱检查系统识别。

本发明的方法还可以生产一种片剂，该片剂包括在片剂的一侧或一面(诸如在片剂的顶部上)上的空腔，以及在片剂的一个边缘上的对准特征部，诸如锥形或凹口。

沉积部分可以通过多种方法加入。这些方法包括溶液沉积、悬浮沉积、熔化沉积、喷墨打印、2D打印或3D打印。在沉积的情况下，可流动材料将使用专门的泵和喷嘴或打印头计量输出。沉积溶液可以保存在给单通道或多通道泵供料的储器中。沉积溶液通过泵内的体积或重量位移通过喷嘴计量。沉积泵位移距离、速度和喷嘴大小的组合限定了沉积到空腔中的沉积溶液的体积。通过改变泵的位移距离和速度，可以原位实现可变的沉积体积。泵位移是在单次沉积中正向定位和反向定位的组合，以减轻与过程中的液滴大小和表面张力相关联的潜在影响。以此方式，可以在沉积溶液表面张力的约束之外控制液滴体积和相关联的沉积体积。

在可流动材料沉积在剂型的若干侧面上的情况下，剂型或片剂必须被定位和取向。定位和检查方法包括视觉监测系统和控制。用于取向的方法包括但不限于捕获载体托盘、在传送带上运输的圆盘或通过使用机器人传送通过沉积区。

剂型可以在沉积步骤之间移动或取向，以适应沉积到不同的空腔中，将各种组合物沉积到不同的空腔中，或将各种组合物沉积到同一空腔中。空腔可以沿剂型的表面成一行定位；例如沿片剂表面纵向定位的至少两个空腔。

在可流动部分作为溶液或悬浮液沉积的情况下，可能需要通过使用干燥步骤除去水或溶剂。合适的干燥步骤可以包括红外加热、对流干燥、射频加热或微波加热。

对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离由所附权利要求限定的本发明的精神或范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明的示例进行各种修改。

实施例

实施例1：沉积溶液的制备

溶液制备：

配方A：

沉积溶液制备如下：

1.根据表1中的溶液配方制备约30g批次。

2.将去离子水加入到合适的容器中。

3.在混合的同时加入泊洛沙姆、着色剂和聚山梨醇酯并且混合直至溶解

4.在混合的同时加入聚环氧乙烷并且混合直至溶解。

在这些实验中，着色剂是溶解在沉积溶液中的活性成分的替代物。

表1：溶液配方A

1：可以从巴斯夫公司(BASF Corporation)购得

配方B、配方C、配方D：

沉积溶液制备如下：

1.根据表2、表3或表4中的溶液配方制备约30g的批次。

2.将去离子水加入到合适的容器中。

3.泊洛沙姆；在混合的同时加入着色剂、N-乙酰氨基葡萄糖或烟酰胺，并且混合直至溶解。

表2：溶液配方B

表3：溶液配方C

表4：溶液配方D

实施例2：芯配方和沉积

A部分：通过混合乳糖和微晶纤维素制备的安慰剂芯片剂

·用乳糖和Avicel PH102、微晶纤维素混合物和Opadry White03U180000膜包衣制备压制安慰剂片剂芯。

·片剂包含：84.5％乳糖、15％Avicel PH102和0.5％硬脂酸镁。片剂重量为850mg。

·所有随后的实施例都使用实施例2的安慰剂芯。

B部分：沉积步骤

使用实施例1中的溶液沉积来自部分A的芯。每种溶液进行2次沉积，每次5.5μL进行沉积。用IVEK 40螺距线性致动器和带有DS3020控制器的3A泵完成沉积。喷嘴是20GA钝针。药丸被放置在一个成角度的平台上，并且仅在一侧分配。使用连接到来自Microfab技术公司的Jetlab 4打印机的平移头的定制脚本，一次对2个空腔/药丸进行分配。用于IVEK泵的参数可以在表5中看到。

表5：IVEK泵参数

C部分：脆碎度测试

·制剂A：沉积：12％Kolliphor P407

ο10分钟时没有变化的视觉证据(USP标准脆碎度测试)。

ο30分钟后，沉积物质的片剂间视觉迁移最小。

ο一片片剂在90分钟时出现跨空腔桥断裂。

·制剂B：沉积：8％Kolliphor P407，17％Kolliphor P188

ο10分钟时没有变化的视觉证据(USP标准脆碎度测试)。

ο210分钟后，沉积物质的片剂间视觉迁移最小。

ο一片片剂在120分钟时出现跨空腔桥断裂。

D部分：片剂扩展测试

将实施例1的溶液沉积到芯空腔中，并且测试在空腔的整个区域上的扩展效率。使用Keyence VR-3200显微镜，使用光学软件测量沉积部分的体积和面积。两种样品(配方A和配方B)的扩展面积都大于空腔面积的70％。

E部分：扩散测试

将实施例1的溶液沉积到芯空腔中，并且测试向芯中扩散的程度，作为溶液在空腔表面下扩散的距离的函数。将每个沉积的样品横过囊片圆周(横截面)切开，以检测扩散。使用KeyenceVR-3200显微镜，使用光学软件测量沉积距离。两个样品(配方A和配方B)的扩散都小于9.5mm2。

F部分：沉积溶液的粘度

在Brookfield粘度计上，使用40z号锭子建模DV3TRVCJ0，在25℃下测量动态粘度。根据被测样品的粘度使用不同的剪切速率。在允许待测量粘度的剪切速率范围内(在10％-100％扭矩范围之间)，使用多个剪切速率对粘度进行采样，平均值反映在表6中。

表6：溶液粘度

实施例3：使用伪麻黄碱制备溶液

配方E：

沉积溶液制备如下：

1.根据表7中的溶液配方制备约30g批次。

2.将去离子水加入到合适的容器中。

3.将盐酸伪麻黄碱加入水中，并且混合直至溶解。

4.在混合的同时加入泊洛沙姆和聚山梨醇酯并且混合直至溶解。

表7：溶液配方E

1：可以从巴斯夫公司购得

实施例4：使用盐酸去氧肾上腺素制备溶液

配方F：

沉积溶液制备如下：

1.根据表8中的溶液配方制备约30g批次。

2.将去离子水加入到合适的容器中。

3.将盐酸去氧肾上腺素加入水中，并且混合直至溶解。

表8：溶液配方F

1：可以从巴斯夫公司购得

实施例5：使用盐酸苯海拉明制备溶液

配方G：

沉积溶液制备如下：

1.根据表9中的溶液配方制备约30g批次。

2.将去离子水加入到合适的容器中。

3.将盐酸苯海拉明加入水中，并且混合直至溶解。

表9：溶液配方G

1：可以从巴斯夫公司购得

实施例6：使用氢溴酸右美沙芬制备溶液

配方H：

沉积溶液制备如下：

1.根据表10中的溶液配方制备约30g批次。

2.将去离子水加入到合适的容器中。

3.失踪时将氢溴酸右美沙芬加入水中，并且混合直至溶解。

表10：溶液配方H

1：可以从巴斯夫公司购得

实施例7：使用马来酸氯苯那敏制备溶液

配方I：

沉积溶液制备如下：

1.根据表11中的溶液配方制备约30g批次。

2.将去离子水加入到合适的容器中。

3.将马来酸氯苯那敏加入水中，并且混合直至溶解。

表11：溶液配方I

1：可以从巴斯夫公司购得

实施例8：使用马来酸氯苯那敏制备聚合物溶液

配方J：

沉积溶液制备如下：

1.根据表12中的溶液配方制备约30g批次。

2.将去离子水加入到合适的容器中。

3.将马来酸氯苯那敏加入水中，并且混合直至溶解。

4.在混合的同时加入

并且混合直至溶解。

表12：溶液配方J

1：可以从巴斯夫公司购得

实施例9：使用盐酸洛哌丁胺制备乙醇溶液

配方K：

沉积溶液制备如下：

1.使用非安慰剂片剂，特别是芯中含有二甲硅油的片剂。

2.根据表13中的溶液配方制备约30g批次。

3.将乙醇(95％)加入到合适的容器中。

4.在混合的同时将盐酸洛哌丁胺加入到乙醇(95％)中，并且混合直至溶解。

5.在混合的同时加入泊洛沙姆和聚山梨醇酯并且混合直至溶解。

表13：溶液配方K

1：可以从巴斯夫公司购得

实施例10：溶剂基配方的制备

配方L和配方M：

沉积溶液制备如下：

1.根据表14和表15中列出的配方制备约30g批次。

2.在加入丙酮之前将组分干混。

3.混合完成直到所有组分溶解。

表14：溶液配方L

1：可以从巴斯夫公司购得

表15：溶液配方M：

1：可以从巴斯夫公司购得

给药：

对于配方L和配方M，在环境条件下，以2mL的增量完成总共7次剂量的给药，以填充10mg的目标空腔。在每次给药之间让溶液蒸发5分钟。沉积过程后的热处理在测试前没有完成。

实施例11：水基溶液的制备

配方N、配方O、配方P：

沉积溶液制备如下：

1.根据表16、17和18中列出的配方制备约30g批次。

2.在加入水之前将各组分干混。

3.混合完成直到所有组分溶解。

N表16：溶液配方N

1：可以从巴斯夫公司购得

表17：溶液配方O

1：可以从巴斯夫公司购得

P表18：溶液配方P

1：可以从巴斯夫公司购得

给药：

试验了多种给药组合并且成功沉积。以下用配方N、配方O、配方P进行了实验，所有的剂量体积均为mL。多达4个空腔沉积有剂量溶液。

表19：给药顺序

剂量	顺序1	顺序2	顺序3
				1	12	6	2
2	-	6	2
				3	-	3	2
4	-	-	2
				5	-	-	2
6	-	-	2
				7	-	-	2
总计	12	15	14

每次剂量后，热处理过程由将每片片剂加热至70℃并且持续120秒组成。所有测试都在每个给药顺序的最终热处理过程后完成。

实施例12：乳液基溶液的制备

配方Q、配方R

沉积溶液制备如下：

1.根据表20和表21中列出的配方制备约30g批次。

2.在加入水之前将各组分干混

3.混合完成直到所有组分分散。

表20：溶液配方Q

1：可以从巴斯夫公司购得

3：可从赢创公司(Evonik corporation)购得

表21：溶液配方R

1：可以从巴斯夫公司购得

给药：

在环境条件下，对于配方Q和配方R，以2mL的增量完成总共7次剂量的给药，以填充10mg的目标空腔。在分配期间，将溶液保持在持续搅拌下，以使沉淀最小化。每次剂量后，热处理过程由将每片片剂加热至70℃并且持续120秒组成。所有测试都在每个给药顺序的最终热处理过程后完成。

实施例13：含有活性药物成分的水溶液

配方S

沉积溶液制备如下：

1.根据表22中列出的配方制备约30g批次。

2.在加入水之前将各组分干混。

3.混合完成直到所有组分溶解。

表22：溶液配方

1：可以从巴斯夫公司购得

用马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸去氧肾上腺素作为活性药物成分制备单独的溶液。

给药：

使用实施例11中描述的参数完成给药。

A部分：使用活性药物成分的水溶液扩散测试

测试来自实施例13的样品作为面积扩散的函数的溶液向片剂中的扩散。对每个片剂的横截面进行溶液扩散分析。数据示出在表22A中，并且对每个片剂的2面数据进行平均。

表22A：扩散结果

ND：未检测到

N/A：不适用

实施例14：熔化沉积溶液

配方T、配方U

沉积溶液制备如下：

1.根据表23和表24中列出的配方制备约15g批次。

2.药物成分包括：氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸去氧肾上腺素。

3.在加热前将组分干混。

4.基于最高熔化温度组分的熔化温度加上20℃完成加热。

表23：溶液配方T

1：可以从巴斯夫公司购得

2：氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸去氧肾上腺素

表24：溶液配方U

1：可以从巴斯夫公司购得

给药：

用保持在表22中所列熔化温度的线性驱动分配泵完成给药。对于10mg空腔目标，剂量体积目标为10mL。测试前热处理未完成。

表25：熔化温度：

药物成分	熔化温度(℃)
		氢溴酸右美沙芬	145
马来酸氯苯那敏	153
		盐酸苯海拉明	186
盐酸去氧肾上腺素	165

实施例15：溶剂喷射配方

配方V、配方W、配方X

沉积溶液制备如下：

1.根据表26、表27和表28中列出的配方制备约30g批次。

2.在加入丙酮之前将组分干混

3.混合完成直到所有组分溶解。

表26：溶液配方V

1：可以从巴斯夫公司购得

表27：溶液配方W

成分	％.W/W
		羟丙基甲基纤维素<sup>1</sup>	2.00
阿魏酸	8.00
		丙酮	90.00

1：可作为Methocel^TME5从杜邦公司(Dupont Corporation)购得

表28：溶液配方X

成分	％.W/W
		醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯	2.00
阿魏酸	8.00
		丙酮	90.00

给药：

给药是在JetLabs4系统上完成的，该系统具有装有35mm喷嘴的打印头的MicroFab微分配装置。完成多次通过以填充10mg空腔目标。测试前热处理未完成。

实施例16：熔化多元醇配方

配方Y、配方Z、配方AA：

A部分：每个空腔一个配方的制备和沉积：

沉积溶液制备如下：

根据表29、表30和表31中的配方制备了约60g批次。所有组分在涡旋混合器上干混30秒。在分配之前将混合物放入120℃的加热容器中加热30分钟。填充了多达4个空腔。

B部分：将两种配方分配到单个空腔中：

首先将一部分来自表29的含有烟酰胺的配方Y(如部分A中所描述的制备)沉积到芯上的单个空腔中。随后，将一部分来自表23的含有盐酸苯海拉明的溶液沉积在同一空腔中的第一配方的顶部，并且使其冷却至25℃。在另一个空腔中，首先沉积一部分配方Y的溶液，并且将一部分来自表23的含有马来酸氯苯那敏的溶液沉积在同一空腔的顶部。以此方式填充多达4个空腔，形成剂型，其中各个空腔在单独的层中具有多种活性成分。

表29：配方Y

表30：配方Z

成分	％.W/W
		赤藓糖醇	90.00
烟酰胺	10.00

表31：配方AA

成分	％.W/W
		赤藓糖醇	90.00
木糖醇	10.00

实施例17：物理测试

对于实施例10至15，完成了以下测试：

·扩散测试：测量分配的液体向空腔中的扩散

ο所有片剂横截面显示小于1mm²

·扩展：测量空腔内的面积以确定分配部分的扩展。

ο所有空腔填充了空腔面积的＞90％。

·空腔体积填充

ο当在分配后旋转30秒时，所有的空腔被填充了＞90％的可能体积(即，10mg)，而没有溢出空腔。

·下落测试

ο所有片剂从2米的高度下落至少10次，没有对给药的空腔造成任何可见的损害。

本发明包括以下几个方面：

1.一种剂型，所述剂型包括具有两个相对表面的基质和在所述相对表面中的每个表面上的至少两个空腔。

2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述基质为片剂芯。

3.根据权利要求1至2所述的剂型，其中在所述相对表面中的每个表面上的所述至少两个空腔不重叠。

4.根据权利要求1至3所述的剂型，其中所述剂型在所述相对表面中的每个表面上包括两个空腔。

5.根据权利要求1至3所述的剂型，其中所述剂型在所述相对表面中的每个表面上包括四个空腔。

6.根据权利要求1至5所述的剂型，其中所述相对表面中的每个表面上的所述至少两个空腔被所述基质的所述表面的至少1mm部分分离。

7.根据权利要求1至6所述的剂型，其中所述基质是细长的。

8.根据权利要求1至7所述的剂型，其中所述至少两个空腔沿与所述细长基质相同的轴线是细长的。

9.根据权利要求1至8所述的剂型，其中所述至少两个空腔大小相等。

10.根据权利要求1至9所述的剂型，其中所述基质被包衣。

11.根据权利要求1至10所述的剂型，其中所述至少两个空腔能够接收多达约0.05mL的可流动材料。

12.根据权利要求1至11所述的剂型，其中所述至少两个空腔能够接收多达约50mg的活性成分或非活性成分。

13.根据权利要求1至12所述的剂型，其中所述空腔中的至少一个空腔含有活性成分。

14.根据权利要求1至12所述的剂型，其中所述空腔中的至少一个空腔含有非活性成分。

15.根据权利要求1至12所述的剂型，其中所述基质含有活性成分。

16.根据权利要求1至12所述的剂型，其中所述基质含有至少一种活性成分，并且所述空腔中的至少一个空腔含有活性成分。

17.根据权利要求1至12所述的剂型，其中所述基质含有活性成分，并且所述空腔中的至少一个空腔含有非活性成分。

18.根据权利要求1至12所述的剂型，其中所述空腔中的至少一个空腔含有选自由以下组成的组的视觉：向用户传递所述剂型属性的构型、颜色和标记。

19.一种制造剂型的方法，包括：

(a)制备具有两个相对表面和在所述相对表面中的每个表面上的至少两个空腔的基质；以及

(b)将可流动材料沉积到至少一个空腔中。

20.根据权利要求19所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少50％。

21.根据权利要求19所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少60％。

22.根据权利要求19所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少70％。

23.根据权利要求19所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于30mm²。

24.根据权利要求19所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于20mm²。

25.根据权利要求19所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于10mm²。

26.根据权利要求19所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料包括聚合物。

27.根据权利要求26所述的制造剂型的方法，其中所述聚合物是泊洛沙姆。

28.一种制造剂型的方法，包括：

(a)制备具有两个相对表面和在所述相对表面中的每个表面上的至少两个空腔的基质；

(b)将可流动材料沉积到所述基质的一侧上的至少一个空腔中；以及

(c)将可流动材料沉积到所述基质的另一侧上的至少一个空腔中。

29.根据权利要求28所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少50％。

30.根据权利要求28所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少60％。

31.根据权利要求28所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少70％。

32.根据权利要求28所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于30mm²。

33.根据权利要求28所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于20mm²。

34.根据权利要求28所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于10mm²。

35.根据权利要求28所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料包括聚合物。

36.根据权利要求35所述的制造剂型的方法，其中所述聚合物是泊洛沙姆。

37.一种制造含有两种不相容活性成分的剂型的方法，包括：

(a)制备具有两个相对表面和在所述相对表面中的每个表面上的至少两个空腔的基质，其中所述基质含有活性成分；以及

(b)将含有第二活性成分的可流动材料沉积到至少一个空腔中。

38.一种制造含有两种不相容成分的剂型的方法，包括：

(b)将含有一种成分的第一可流动材料沉积到至少一个空腔中；以及

(c)将含有第二成分的第二可流动材料沉积到至少一个空腔中。

39.一种制造含有两种不相容活性成分的剂型的方法，包括：

(b)将含有活性成分的可流动材料沉积到至少一个空腔中；以及将含有第二活性成分的可流动材料沉积到至少一个空腔中。

Claims

1.一种剂型，所述剂型包括具有两个相对表面的基质，其中所述第一表面包括至少两个空腔并且所述第二相对表面包括至少一个对准特征部。

2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述基质为片剂芯。

3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述至少两个空腔不重叠。

4.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型在所述第一表面上包括两个空腔。

5.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型在所述第一表面上包括四个空腔。

6.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述至少两个空腔被所述基质的所述表面的至少1mm部分分离。

7.根据权利要求1所述的剂型，其中所述基质是细长的。

8.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述至少两个空腔沿与所述细长基质相同的轴线是细长的。

9.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述至少两个空腔大小相等。

10.根据权利要求1所述的剂型，其中所述基质被包衣。

11.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述至少两个空腔能够接收多达约0.05mL的可流动材料。

12.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述至少两个空腔能够接收多达约50mg的活性成分或非活性成分。

13.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述空腔中的至少一个空腔含有活性成分。

14.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述空腔中的至少一个空腔含有非活性成分。

15.根据权利要求1所述的剂型，其中所述基质含有活性成分。

16.根据权利要求1所述的剂型，其中所述基质含有至少一种活性成分，并且所述第一表面上的所述空腔中的至少一个空腔含有活性成分。

17.根据权利要求1所述的剂型，其中所述基质含有活性成分并且所述第一表面上的所述空腔中的至少一个空腔含有非活性成分。

18.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一表面上的所述空腔中的至少一个空腔含有选自由以下组成的组的视觉：向用户传递所述剂型属性的构型、颜色和标记。

19.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第二相对表面上的所述至少一个对准特征部凹入所述第二相对表面中。

20.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第二相对表面上的所述至少一个对准特征部从所述第二相对表面突起。

21.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第二相对表面上的所述至少一个对准特征部是打印到所述第二相对表面上的标记。

22.根据权利要求1所述的剂型，所述剂型还包括在所述第二相对表面上的识别特征部。

23.一种制造剂型的方法，包括：

(a)制备具有两个相对表面和在所述第一表面上的至少两个空腔以及在所述相对的第二表面上的至少一个对准特征部的基质；以及

(b)将可流动材料沉积到至少--个空腔中。

24.根据权利要求23所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少50％。

25.根据权利要求23所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少60％。

26.根据权利要求23所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少70％。

27.根据权利要求23所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于30mm²。

28.根据权利要求23所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于20mm²。

29.根据权利要求23所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于10mm²。

30.根据权利要求23所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料包括聚合物。

31.根据权利要求30所述的制造剂型的方法，其中所述聚合物是泊洛沙姆。

32.根据权利要求30所述的制造剂型的方法，其中所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。

33.根据权利要求30所述的制造剂型的方法，其中所述聚合物是多元醇。

34.一种制造剂型的方法，包括：

(a)制备具有两个相对表面和在所述第一表面上的至少两个空腔以及在所述第二相对表面上的至少一个对准特征部的基质；

(b)使用所述对准特征部对准所述基质；以及

(c)将可流动材料沉积到至少一个空腔中。

35.根据权利要求34所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少50％。

36.根据权利要求34所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少60％。

37.根据权利要求34所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料覆盖所述空腔的所述底部表面的至少70％。

38.根据权利要求34所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于30mm²。

39.根据权利要求34所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于20mm²。

40.根据权利要求34所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料向所述基质的所述顶部表面中扩散小于10mm²。

41.根据权利要求34所述的制造剂型的方法，其中所述可流动材料包括聚合物。

42.根据权利要求41所述的制造剂型的方法，其中所述聚合物是泊洛沙姆。

43.根据权利要求41所述的制造剂型的方法，其中所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。

44.根据权利要求41所述的制造剂型的方法，其中所述聚合物是多元醇。

45.一种制造含有两种不相容活性成分的剂型的方法，包括：

(a)制备具有两个相对表面和在所述第一表面上的至少两个空腔以及在所述第二相对表面上的至少一个对准特征部的基质，其中所述基质含有活性成分；

(b)使用所述对准特征部对准所述基质；以及

(c)将含有第二活性成分的可流动材料沉积到至少一个空腔中。

46.一种制造含有两种不相容成分的剂型的方法，包括：

(b)使用所述对准特征部对准所述基质；以及

(c)将含有一种成分的第一可流动材料沉积到至少一个空腔中。

47.一种制造含有两种不相容活性成分的剂型的方法，包括：

(b)使用所述对准特征部对准所述基质；

(c)将含有活性成分的可流动材料沉积到至少一个空腔中；以及

(d)将含有第二活性成分的可流动材料沉积到至少一个第二空腔中。

48.一种制造含有活性成分的剂型的方法，包括：

(b)使用所述对准特征部对准所述基质；

(c)将含有活性成分和第一聚合物的第一可流动材料沉积到空腔中；以及

(d)将含有活性成分和第二聚合物的第二可流动材料沉积到所述空腔中。

49.根据权利要求48所述的制造剂型的方法，其中所述第一聚合物适用于所述活性成分的pH依赖性释放，并且所述第二聚合物适用于所述活性成分的速释。

50.一种制造剂型的方法，包括：

(a)制备具有两个相对表面和在所述第一表面上的至少两个空腔以及在所述第二相对表面上的至少一个对准特征部的基质；以及

(b)将可流动材料沉积到至少一个空腔中。

51.一种剂型，所述剂型包括基质，其中所述基质的第一表面包括至少两个空腔，并且所述基质的第二表面包括对准特征部。

52.根据权利要求51所述的剂型，其中所述基质的所述第二表面是所述剂型的锥形边缘或凹口边缘。