JP2019508449A - 種々の効能を有する薬物の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、第1の薬理学的活性成分及び第2の薬理学的活性成分を含む三次元的にプリントされた薬学的剤形に関し、本薬学的剤形における第1の薬理学的活性成分の第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜1:1の範囲内にある。本発明は、三次元プリントによる、好ましくは溶融積層モデリングによる、そのような薬学的剤形の調製のための工程にも関する。
Description
本発明は、第1の薬理学的活性成分及び第2の薬理学的活性成分を含む三次元的にプリントされた薬学的剤形に関し、本薬学的剤形における第1の薬理学的活性成分の第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜20:1の範囲内にある。本発明は、三次元プリントによる、好ましくは溶融積層モデリングによる、そのような薬学的剤形の調製のための工程にも関する。
併用療法に適しており有利に有用である多くの薬物は、高度に多様な特定の効能を有する。すなわち組み合わせのうちの一方の薬物は、例えばほんの数μgという、比較的低用量で投与される必要があるのに対し、組み合わせのうちの他方の薬物は、例えば数百mgという、比較的高用量で投与される必要がある。
ほんの低用量の薬物を含有する薬学的剤形が従来的製造技法で作り上げられる場合、バッチの各薬学的剤形が同じ薬物含有量(含有量均一性)を有することを確保することは特に課題である。低含有量の薬物を含有する薬学的剤形において、薬学的剤形の大部分は、薬物よりむしろ他の賦形剤からなる。例えば直接圧縮または押出技法などの従来的技法で薬学的剤形を作り上げる場合、まずすべての賦形剤及び薬物が混合され、次いで結果として生じた混合物は区分化され、薬学的剤形に形作られる。ゆえに、低含有量の薬物を含有する薬学的剤形が従来的技法で作り上げられる場合、含有量均一性を達成するために、少量の薬物は、多量の他の賦形剤中に均質に配分されなければならない。
さらには、併用療法に適しており有利に有用である多くの薬物は、種々の放出プロファイルに従って薬学的剤形から放出される必要がある。例えば、組み合わせのうちの一方の薬物が即時に放出される必要があるのに対し、組み合わせのうちの他方の薬物が長期にわたるまたは遅延した様式で放出される必要がある、薬物の組み合わせが知られている。ある場合には、組み合わせのうちの一方の薬物の放出が、組み合わせのうちの他方の薬物の本質的に総量がすでに放出された後にのみ開始することがさらに望ましい。
上記の要件を満足させる薬学的剤形の調製のための従来的工程は、比較的労力を要し及び費用がかかる。正確な投薬、及び含有量均一性を確保することは、複雑であり得及び高性能な設備を要し得る、特定の方策を要する。
WO93/36738は、2種またはそれを上回る種類の医薬を組み入れ得及び三次元プリントによって獲得され得る、急速分散性の薬学的剤形に関する。
WO2014/075185は、追加の製造工程によって産生される、哺乳類対象への埋め込みのための抗生物質溶出品を開示しており、選択された抗生物質と同時にポリマー材料が堆積する。
Shaban,A.K.,et al.;“3D printing of tablets containing multiple drugs with defined release profiles”,Int.J.Pharm.,494,(2015),p.643−650は、各薬物が種々のプロファイルで放出される、3Dプリントされた複合多種薬物錠剤を開示しており、成分は区画で分離された。
Shaban,A.K.,et al.;“3D printing of five−in−one dose combination polypill with defined immediate and sustained release profiles”,J.of Controlled Release,217,(2015),p.308−314は、独立して制御され及び明確に規定された2つの放出プロファイルを有する5つに区画化された薬物を含有する多重活性の固形薬学的剤形を製造するための3Dプリントを開示している。
従来の薬学的剤形は、あらゆる点において満足のいくものではなく、少なくとも2種の薬物の組み合わせを含み及び容易に調製され得る薬学的剤形に対する需要がある。薬学的剤形は、一方の薬物が典型的に他方の薬物と比較して過剰に存在するような、高度に多様な特定の効能を有する薬物の製剤化を可能にすべきであり、及び/または個々の薬物に異なる放出プロファイルを提供すべきである。
先行技術と比較して利点を有する薬学的剤形を提供することが本発明の目的である。
この目的は、特許請求の範囲の対象物によって達成されている。
三次元プリント技術によって、先行技術の欠点が克服され得ること、すなわち高度に多様な特定の効能及び/または特定の効力を有し、及び/または種々の放出プロファイルに従って放出される薬物を含む薬学的剤形が容易に提供され得ることが驚くべきことに見出された。さらには、多医薬を調製する経過において、三次元プリント技術は、工程ステップの数を低下させ得、ゆえに調製を容易にすることが驚くべきことに見出された。
本発明の第1の態様は、
−第1の薬理学的活性成分、
−第2の薬理学的活性成分、
−任意で、第3の薬理学的活性成分、及び
−任意で、第4の薬理学的活性成分
を含む、好ましくは経口投与のためのものである薬学的剤形の調製のための工程に関し、薬学的剤形における第1の薬理学的活性成分の第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜1:1、好ましくは10,000:1〜20:1の範囲内にあり、当該工程は、
(a)第1の薬理学的活性成分を含む、第1の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(b)第2の薬理学的活性成分を含む、第2の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(b’)任意で、第3の薬理学的活性成分を含む、第3の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(b’’)任意で、第4の薬理学的活性成分を含む、第4の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(c)第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物から薬学的剤形を三次元的にプリントするステップ
を含む。
−第1の薬理学的活性成分、
−第2の薬理学的活性成分、
−任意で、第3の薬理学的活性成分、及び
−任意で、第4の薬理学的活性成分
を含む、好ましくは経口投与のためのものである薬学的剤形の調製のための工程に関し、薬学的剤形における第1の薬理学的活性成分の第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜1:1、好ましくは10,000:1〜20:1の範囲内にあり、当該工程は、
(a)第1の薬理学的活性成分を含む、第1の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(b)第2の薬理学的活性成分を含む、第2の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(b’)任意で、第3の薬理学的活性成分を含む、第3の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(b’’)任意で、第4の薬理学的活性成分を含む、第4の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(c)第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物から薬学的剤形を三次元的にプリントするステップ
を含む。
三次元プリント技術は、大幅に異なる特定の効力を有する2種の異なる薬理学的活性成分を組み合わせるのに特に有用であることが驚くべきことに見出された。単一ステップの製造(すなわち、単一の三次元プリントステップ)で大幅に異なる特定の効力を有する2種の異なる薬理学的活性成分を正確に投薬することを可能にする技術は他にはない。
より高い特定の効力を有する薬理学的活性成分を含む薬学的組成物は、例えばフィラメントを押し出すことによって提供され得る。そのようなフィラメントにおいて、低用量の薬理学的活性成分は均質に配分され、及び正確にプリントされ得、ゆえに投薬され得る形態で提供される。例えば、0.1mmの直径を有するプリントノズルを採用する場合、投薬が非常に正確に達成され得るように、プリント解像度は約0.1mm3である。これは、薬学的剤形の調製に用いられるいかなる従来的技術によっても、例えば直接圧縮によって、達成され得ない。
さらに、コンピューター支援プリント技術も、大幅に異なる特定の効力を有する2種の異なる薬理学的活性成分が製剤化されるべきであるいずれかの場合に、いかなる従来的技術によっても達成され得ない、様々な薬学的剤形の調製の経過における含有量均一性を確保する。
従来の錠剤化技術において、低用量で含有される、すなわち高い効力を有する薬理学的活性成分に対する含有量均一性は、典型的に、当該薬理学的活性成分と大過剰の賦形剤とを混和し、及びそのような混和物から薬学的剤形を製造することによって達成される。混和物における賦形剤の希釈効果は、薬学的剤形における薬理学的活性成分の最終用量の精密で正確な調整を容易にする。しかしながら、本発明に従った薬学的剤形は三次元プリント技術によって調製され、当該2種の異なる薬理学的活性成分は、2種の異なるフィラメントに含まれ得る。従来の錠剤化技術とは対照的に、当該2種のフィラメントは、均質な混合または大過剰の賦形剤による希釈を要することなく、薬学的剤形内のあらかじめ定められた異なる位置に正確に(例えば、ボクセルの形態で)堆積し得る。それゆえ、低用量の活性成分を含む薬学的剤形を作り上げる場合、従来的製造技法とは対照的に、大過剰の他の賦形剤中に少量の当該活性成分を均質に配分することは強制的ではないが、依然として有利であり得る。
本発明によれば、含有量均一性は、各フィラメント中の各薬理学的活性成分の濃度を独立して調整することによって、及びプリントの間に堆積する各フィラメントの量を調整することによっても達成され得、それによって薬学的剤形が産出される。例えば、一方で、フィラメントが薬理学的活性成分を比較的高濃度で含む場合、薬学的剤形においてこの活性成分の所望の全含有量に達するために、プリントの間に比較的低量のこのフィラメントが堆積する必要がある。他方で、フィラメントが当該活性成分を比較的低濃度で含む場合、薬学的剤形において活性成分の所望の全含有量に達するために、プリントの間に比較的高量のこのフィラメントが堆積する必要がある。
プリント装置の正確性(例えば、解像度)に応じて、より低い用量を有する、すなわちより高い効力を有する薬理学的活性成分が、好ましくは、他方のフィラメントにおけるより高い用量を有する、すなわちより低い効力を有する他方の薬理学的活性成分の濃度よりも低い濃度でフィラメント中に含有される。例えば、より低い用量を有する、すなわちより高い効力を有する薬理学的活性成分の所望の総用量が例えば5.0μgである場合、当該薬理学的活性成分を、それが比較的高含有量の賦形剤によって相対的に希釈されるフィラメント中に提供することが有利であり得る。そうでなければ、プリント中に堆積した材料の量のわずかな偏差は、用量の顕著な偏差をもたらし、それによって含有量均一性を悪化させる。ゆえに、本発明によれば、賦形剤の従来的な希釈効果は、より低い用量を有する薬理学的活性成分を含有するフィラメントにとりわけ適用され得、それによって投薬の精度、それゆえ含有量均一性をさらに向上させる。
本発明に従った薬学的剤形内に含有される第1の薬理学的活性成分及び第2の薬理学的活性成分は、互いに異なって形成される、すなわち同一ではないが、特に限定されない。
これに関して、本明細書の目的のために、1種で同じ薬物の異なる誘導体、例えば異なる塩は、異なる薬理学的活性成分と見なされるものとする。薬学的剤形は、唯一の薬理学的活性成分としての第2の薬理学的活性成分と組み合わせて第1の薬理学的活性成分を含有し得る。薬学的剤形は、追加の薬理学的活性成分、例えば第3の薬理学的活性成分を含有することも可能である。
好ましくは、第1の薬理学的活性成分及び第2の薬理学的活性成分は、異なる特定の効能を有する。より好ましくは、第2の薬理学的活性成分は、特定の効能という観点において、第1の薬理学的活性成分よりも強力である。
好ましくは、第1の薬理学的活性成分及び第2の薬理学的活性成分は、異なる特定の効力を有する。より好ましくは、第2の薬理学的活性成分は、特定の効力という観点において、第1の薬理学的活性成分よりも有効である。
効能及び効力は、薬理学的活性成分の種々の特性を記述する。薬理学的活性成分の特定の効能とは、所定の効果を達成するために要される、活性成分の濃度を指す。それは、通常、活性成分に対する最大可能応答の50%をもたらす、活性成分の濃度であるEC50値によって表現される。ゆえに、最も効能のある活性成分は、最も低いEC50値を有するものである。薬理学的活性成分の特定の効力とは、用量にかかわらず、活性成分によって引き出され得る応答の最大レベルを指す。例えば、活性成分が高い特定の効能及び高い特定の効力を有する場合、高レベルの応答を達成するためには、ほんの低い濃度が必要である。活性成分が低い特定の効能及び高い特定の効力を有する場合、高レベルの応答を達成するためには、高い濃度が必要である。
好ましい実施形態において、第1の薬理学的活性成分は、神経系の疾患または障害の治療のためのもの[ATCコードN];より好ましくは鎮痛剤[ATCコードN02]、または抗てんかん薬[ATCコードN03]、または精神賦活剤[ATCコードN06];最も好ましくはオピオイド[ATCコードN02A]、抗てんかん薬[ATCコードN03A]、または精神刺激薬[ATCコードN06B]である。
好ましい実施形態において、第2の薬理学的活性成分は、独立して、神経系の疾患または障害の治療のためのもの[ATCコードN];より好ましくは鎮痛剤[ATCコードN02]、または抗てんかん薬[ATCコードN03]、または精神賦活剤[ATCコードN06];最も好ましくはオピオイド[ATCコードN02A]、抗てんかん薬[ATCコードN03A]、または精神刺激薬[ATCコードN06B]である。
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、第1の薬学的組成物内、第2の薬学的組成物内、第3の薬学的組成物内に含有され得る、または種々の薬学的組成物にわたって分割され及び配分され得る、第3の薬理学的活性成分を付加的に含む。好ましい実施形態において、第3の薬理学的活性成分は、独立して、神経系の疾患または障害の治療のためのもの[ATCコードN];より好ましくは鎮痛剤[ATCコードN02]、または抗てんかん薬[ATCコードN03]、または精神賦活剤[ATCコードN06];最も好ましくはオピオイド[ATCコードN02A]、抗てんかん薬[ATCコードN03A]、または精神刺激薬[ATCコードN06B]である。
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、第1の薬学的組成物内、第2の薬学的組成物内、第3の薬学的組成物内(もしあれば)、第4の薬学的組成物内に含有され得る、または種々の薬学的組成物にわたって分割され及び配分され得る、第4の薬理学的活性成分を付加的に含む。好ましい実施形態において、第4の薬理学的活性成分は、独立して、神経系の疾患または障害の治療のためのもの[ATCコードN];より好ましくは鎮痛剤[ATCコードN02]、または抗てんかん薬[ATCコードN03]、または精神賦活剤[ATCコードN06];最も好ましくはオピオイド[ATCコードN02A]、抗てんかん薬[ATCコードN03A]、または精神刺激薬[ATCコードN06B]である。
薬学的剤形における第1の薬理学的活性成分の第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜1:1、好ましくは10,000:1〜20:1の範囲内にある。別様に明示的に述べられていない限り、重量は、第1及び第2の薬理学的活性成分の塩でない形態に関する当量という観点で表現される。
好ましくは、薬学的剤形における第1の薬理学的活性成分の第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜2:1、または10,000:1〜5:1、または10,000:1〜10:1、または10,000:1〜20:1、または10,000:1〜25:1、または10,000:1〜50:1、または10,000:1〜100:1、または10,000:1〜150:1、または10,000:1〜200:1、または10,000:1〜250:1;より好ましくは5000:1〜2:1、または5000:1〜5:1、または5000:1〜10:1、または5000:1〜20:1、または5000:1〜25:1、または5000:1〜50:1、または5000:1〜100:1、または5000:1〜150:1、または5000:1〜200:1、または5000:1〜250:1;さらにより好ましくは2500:1〜2:1、または2500:1〜5:1、または2500:1〜10:1、または2500:1〜20:1、または2500:1〜25:1、または2500:1〜50:1、または2500:1〜100:1、または2500:1〜150:1、または2500:1〜200:1、または2500:1〜250:1;なおより好ましくは1000:1〜2:1、または1000:1〜5:1、または1000:1〜10:1、または1000:1〜20:1、または1000:1〜25:1、または1000:1〜50:1、または1000:1〜100:1、または1000:1〜150:1、または1000:1〜200:1、または1000:1〜250:1;なおさらにより好ましくは900:1〜2:1、または900:1〜5:1、または900:1〜10:1、または900:1〜20:1、または900:1〜25:1、または900:1〜50:1、または900:1〜100:1、または900:1〜150:1、または900:1〜200:1、または900:1〜250:1;最も好ましくは800:1〜2:1、または800:1〜5:1、または800:1〜10:1、または800:1〜20:1、または800:1〜25:1、または800:1〜50:1、または800:1〜100:1、または800:1〜150:1、または800:1〜200:1、または800:1〜250:1;及び特に750:1〜2:1、または750:1〜5:1、または750:1〜10:1、または750:1〜20:1、または750:1〜25:1、または750:1〜50:1、または750:1〜100:1、または750:1〜150:1、または750:1〜200:1、または750:1〜250:1の範囲内にある。
好ましくは、ステップ(c)は溶融積層モデリングを伴う。
溶融積層モデリング(FDM)のための機械は市販されている。機械は複数の材料を分配して、種々の目標を達成し得る。例えば、一つの材料を用いて薬学的剤形を構築し得、及び別の材料を用いて可溶性の支持構造を構築し得る。
FDMにおいて、材料はノズルからの押出の直後に硬化するため、薬学的剤形は、融解した材料の小さい扁平な糸状のものを押し出して層を形成することによって産生される。熱可塑性フィラメントがコイルから解かれ、流れをオン及びオフにし得る押出ノズルに材料を供給する。ウォーム駆動は、制御された速度でフィラメントをノズル内に押し込み得る。ノズルを加熱して、材料を融解する。熱可塑性材料は、そのガラス転移温度よりも上に加熱され、次いで押出金型によって堆積する。ノズルは、数値的に制御されたメカニズムによって、水平及び垂直の両方向に動き得る。ノズルは、コンピューター支援製造(CAM)ソフトウェアパッケージによって制御された工具経路をたどり、薬学的剤形は、一度につき1つの層で、ボトムアップ式に構築される。ステッピングモーターまたはサーボモーターが典型的に採用されて、押出金型を動かす。用いられるメカニズムはX−Y−Z直線設計であることが多いが、デルタボットなどの他の機械的設計も採用されている。他の多くの中でもポリ乳酸(PLA)、ポリアミド(PA)など、多数の材料が市販されている(Ursan et al.,J Am Pharm Assoc(2003)2013,53(2),136.44;Prasad et al.,Drug Dev Ind Pharm 2015,1−13を参照されたい)。
本発明に従った三次元プリントステップにおいて、好ましくは溶融積層モデリングにおいて採用するのに適切である薬学的組成物は、従来の加熱溶融押出技術による加工に適切であることが公知である薬学的組成物と好ましくは同一であるまたは少なくとも同様である。溶融積層モデリングは、従来の加熱溶融押出と多くの類似点を有する。
本発明に従った工程の好ましい実施形態によれば、第1の薬学的組成物は、第1の薬学的組成物の総重量に対して、少なくとも1.0重量%、または少なくとも2.0重量%、または少なくとも3.0重量%、または少なくとも4.0重量%、または少なくとも5.0重量%;より好ましくは少なくとも6.0重量%、または少なくとも7.0重量%、または少なくとも8.0重量%、または少なくとも9.0重量%、または少なくとも10重量%;さらにより好ましくは少なくとも11重量%、または少なくとも12重量%、または少なくとも13重量%、または少なくとも14重量%、または少なくとも15重量%;なおより好ましくは少なくとも16重量%、または少なくとも17重量%、または少なくとも18重量%、または少なくとも19重量%、または少なくとも20重量%;なおさらにより好ましくは少なくとも21重量%、または少なくとも22重量%、または少なくとも23重量%、または少なくとも24重量%、または少なくとも25重量%;最も好ましくは少なくとも26重量%、または少なくとも27重量%、または少なくとも28重量%、または少なくとも29重量%、または少なくとも30重量%;及び特に少なくとも31重量%、または少なくとも32重量%、または少なくとも33重量%、または少なくとも34重量%、または少なくとも35重量%の第1の薬理学的活性成分を含む。
本発明に従った工程の好ましい実施形態によれば、第2の薬学的組成物は、第2の薬学的組成物の総重量に対して、多くとも25重量%、または多くとも24重量%、または多くとも23重量%、または多くとも22重量%、または多くとも21重量%;より好ましくは多くとも20重量%、または多くとも19重量%、または多くとも18重量%、または多くとも17重量%、または多くとも16重量%;さらにより好ましくは多くとも15重量%、または多くとも14重量%、または多くとも13重量%、または多くとも12重量%、または多くとも11重量%;なおより好ましくは多くとも10重量%、または多くとも9.0重量%、または多くとも8.0重量%、または多くとも7.0重量%、または多くとも6.0重量%;なおさらにより好ましくは多くとも5.0重量%、または多くとも4.0重量%、または多くとも3.0重量%、または多くとも2.0重量%、または多くとも1.0重量%;最も好ましくは多くとも0.9重量%、または多くとも0.8重量%、または多くとも0.7重量%、または多くとも0.6重量%;及び特に多くとも0.5重量%、または多くとも0.4重量%、または多くとも0.3重量%、または多くとも0.2重量%、または多くとも0.1重量%の第2の薬理学的活性成分を含む。
本発明に従った工程の別の好ましい実施形態によれば、
(i)第1の薬学的組成物は、第1の薬理学的活性成分の総量を含み、及び/または
(ii)第2の薬学的組成物は、第2の薬理学的活性成分の総量を含む。
(i)第1の薬学的組成物は、第1の薬理学的活性成分の総量を含み、及び/または
(ii)第2の薬学的組成物は、第2の薬理学的活性成分の総量を含む。
好ましくは、第1の薬学的組成物は、第2の薬学的組成物における第2の薬理学的活性成分の濃度とは異なる濃度で第1の薬理学的活性成分を含む。
好ましくは、第1の薬学的組成物における第1の薬理学的活性成分の濃度は、第2の薬学的組成物における第2の薬理学的活性成分の濃度よりも、それぞれの場合において、少なくとも2倍高い、または少なくとも3倍高い、または少なくとも4倍高い、または少なくとも5倍高い、または少なくとも6倍高い、または少なくとも7倍高い、または少なくとも8倍高い、または少なくとも9倍高い、または少なくとも10倍高い、または少なくとも12倍高い、または少なくとも14倍高い、または少なくとも16倍高い、または少なくとも18倍高い、または少なくとも20倍高い、または少なくとも22倍高い、または少なくとも24倍高い、または少なくとも26倍高い、または少なくとも28倍高い、または少なくとも30倍高い。
好ましくは、薬学的剤形は、好ましくはそれぞれが溶融積層モデリングに有用なフィラメントの形態で提供される、少なくとも2種の異なる薬学的組成物、つまり第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物を三次元的にプリントすることによって調製される。好ましい実施形態において、薬学的剤形は、好ましくは薬理学的活性成分を含有しない別の薬学的組成物をさらに三次元的にプリントすることによって調製される。
好ましくは、プリントステップ(c)は溶融積層モデリングを伴い、ならびに第1の薬学的組成物及び/または第2の薬学的組成物は、多くとも0.1mmの、または多くとも0.2mmの、または多くとも0.3mmの、または多くとも0.4mmの、または多くとも0.5mmの、または多くとも0.6mmの、または多くとも0.7mmの、または多くとも0.8mmの、または多くとも0.9mm、より好ましくは多くとも1.0mmの、または多くとも1.1mmの、または多くとも1.2mmの、または多くとも1.3mmの、または多くとも1.4mmの、または多くとも1.5mmの、または多くとも1.6mmの、または多くとも1.7mmの、または多くとも1.8mmの、または多くとも1.9mmの、または多くとも2.0mmの、または多くとも2.1mmの、または多くとも2.2mmの、または多くとも2.3mmの、または多くとも2.4mmの、または多くとも2.5mmの、または多くとも2.6mmの、または多くとも2.7mmの、または多くとも2.8mmの、または多くとも2.9mmの、または多くとも3.0mmの、または多くとも3.1mmの、または多くとも3.2mmの、または多くとも3.3mmの、または多くとも3.4mmの、または多くとも3.5mmの、または多くとも3.6mmの、または多くとも3.7mmの、または多くとも3.8mmの、または多くとも3.9mmの、または多くとも4.0mmの、または多くとも4.1mmの、または多くとも4.2mmの、または多くとも4.3mmの、または多くとも4.4mmの、または多くとも4.5mmの、または多くとも4.6mmの、または多くとも4.7mmの、または多くとも4.8mmの、または多くとも4.9mmの、または多くとも5.0mmの直径を有する押出金型により堆積する。
好ましくは、プリントステップ(c)は溶融積層モデリングを伴い、ならびに第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物は、別個の押出金型(ノズル)により堆積する。好ましくは、当該別個の押出金型は、異なる寸法、好ましくは異なる直径を有する。別個の押出金型は、第1及び/または第2の薬学的組成物の特性、例えば粘性に従って異なる形状も有し得る。
本発明に従った工程の好ましい実施形態において、ステップ(c)で、第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物は、互いから独立してプリントされる。好ましくは、第1の薬学的組成物は、薬学的剤形内で第2の薬学的組成物とは異なる配置でプリントされる。
本発明に従った工程の好ましい実施形態において、ステップ(c)で、第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物は、後続のステップでプリントされる。好ましくは、第1の薬学的組成物は、第2の薬学的組成物がプリントされた後にプリントされる、または第2の薬学的組成物は、第1の薬学的組成物がプリントされた後にプリントされる。後続のプリントステップ間の時間は、数秒間、数時間、またはさらに数日間に及び得る。
好ましくは、第1の薬学的組成物を含む薬学的剤形のすべての部分は、第2の薬学的組成物を含む薬学的剤形の部分がプリントされる前にプリントされる。例えば、剤形がほんの少量の第2の薬学的組成物を含む場合、この量は、第1の薬学的組成物を含むまたは本質的にそれからなる構造の上または中にプリントされ得る。それに続くステップにおいて、当該構造は変更され得る、または当該構造の外側の形状は、さらなるプリントステップによって完成され得る。
本発明に従った工程の別の好ましい実施形態において、ステップ(c)で、第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物は、同時にプリントされる。
本発明に従った工程の好ましい実施形態において、プリントステップ(c)で、プリント装置の解像度に従い、薬学的剤形は、多くとも1.5mm3の、または多くとも1.4mm3の、または多くとも1.3mm3の、または多くとも1.2mm3の、または多くとも1.1mm3の、または多くとも1.0mm3の、または多くとも0.9mm3の、または多くとも0.8mm3の、または多くとも0.7mm3の、または多くとも0.6mm3の、または多くとも0.5mm3の、または多くとも0.4mm3の、または多くとも0.3mm3の、または多くとも0.2mm3の、または多くとも0.1mm3の個々の容積を有する個々の三次元微細構造を堆積させることによってプリントされる。
好ましくは、薬学的剤形をプリントすることは溶融積層モデリングを伴い、及び少なくとも1つの押出金型は、40±5℃の、または40±10℃の、または40±15℃の、または50±5℃の、または50±10℃の、または50±15℃の、または50±20℃の、または55±5℃の、または55±15℃の、または55±10℃の、または55±15℃の、または55±20℃の、または60±5℃、または60±10℃、または60±15℃、または60±20℃、または60±25℃、または60±30℃、または65±5℃、または65±10℃、または65±15℃、または65±20℃、または65±25℃、または65±30℃、または70±15℃、または70±20℃、または70±25℃、または70±30℃、80±15℃、または80±20℃、または80±25℃、または80±30℃、90±15℃、または90±20℃、または90±25℃、または90±30℃、100±5℃、または100±10℃、100±15℃、または100±20℃、または100±25℃、または100±30℃、または100±35℃、または100±40℃、または100±45℃、または100±50℃、または100±55℃、または100±60℃、または100±65℃、110±5℃、または110±10℃、110±15℃、または110±20℃、または110±25℃、または110±30℃、120±5℃、または120±10℃、120±15℃、または120±20℃、または120±25℃、または120±30℃、130±5℃、または130±10℃、130±15℃、または130±20℃、または130±25℃、または130±30℃、140±5℃、または140±10℃、140±15℃、または140±20℃、または140±25℃、または140±30℃、150±5℃、または150±10℃、150±15℃、または150±20℃、または150±25℃、または150±30℃、または150±35℃、または150±40℃、または150±45℃、または150±50℃、160±5℃、または160±10℃、160±15℃、または160±20℃、または160±25℃、または160±30℃、100±5℃、または180±10℃、180±15℃、または180±20℃、または180±25℃、または180±30℃、190±5℃、または190±10℃、190±15℃、または190±20℃、または190±25℃、または190±30℃、100±5℃、または200±10℃、200±15℃、または200±20℃、または200±25℃、または200±30℃の範囲内の温度に加熱される。
好ましい実施形態において、第1の薬理学的活性成分の総量は第1の薬学的組成物内に含有され、一方で第2の薬理学的活性成分の総量は第2の薬学的組成物内に含有される。
別の好ましい実施形態において、第1の薬理学的活性成分は部分に分割され、一部分は第1の薬学的組成物内に含有され、一方で別の部分は第2の薬学的組成物内に第2の薬理学的活性成分と一緒に含有される。
さらに別の好ましい実施形態において、第2の薬理学的活性成分は部分に分割され、一部分は第1の薬学的組成物内に第1の薬理学的活性成分と一緒に含有され、一方で別の部分は第2の薬学的組成物内に含有される。
好ましくは、第1及び/または第2の薬学的組成物は、腸溶材料を含むまたは本質的にそれからなる。腸溶材料は当業者に公知である。好ましくは、腸溶材料は、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(酢酸コハク酸ヒプロメロース)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸トリメリット酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
これらの薬学的組成物は、薬学的剤形の製造において、好ましくは三次元プリント技術、とりわけ溶融積層モデリングの経過において、従来的に採用される薬学的賦形剤を好ましくは含有する。以下の好ましい実施形態は、第1の薬学的組成物、第2の薬学的組成物、任意的な第3の薬学的組成物、任意的な第4の薬学的組成物、及び別の任意の薬学的組成物(以下では、「薬学的組成物」と共通して称される)に、それらが薬理学的活性成分を含有するか否かにかかわらず、適用される。
好ましくは、薬学的組成物は可塑剤を含む。適切な可塑剤は当業者に公知である。例には、PEG1500またはPEG4000またはPEG6000などのポリエチレングリコール;シトレート、フタレート、グリセリン、糖アルコール、様々な内容のコポリマー(例えば、エチレン酢酸ビニル(EVA)/酢酸ビニル(VA))、及び前述のもののいずれかの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
可塑剤の含有量は、好ましくは、薬学的組成物の総重量に対して、0.1〜20重量%、より好ましくは5.0〜17.5重量%、さらにより好ましくは7.5〜15重量%の範囲内にある。
好ましくは、薬学的組成物は、1種または複数種のマトリックスポリマーを含む。適切なマトリックスポリマーは当業者に公知である。例には、ポリ乳酸(PLA);メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのセルロースエーテル;ポリビニルピロリドン(例えば、コリドン(登録商標)PF12)などのビニルポリマー、またはポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン(例えば、コリドン(登録商標)SR)などのそれらの混和物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。他の適切なポリマーには、エチレン酢酸ビニルコポリマー(EVA)、ポリ塩化ビニル、テレフタル酸ポリエチレン(PET)、ポリウレタン(PU)、ポリアミド(PA)、ポリアクリレート、及び前述のもののいずれかの混合物が含まれる。
薬学的組成物は、1種または複数種のマトリックスポリマーからなり得る。マトリックスポリマーの総含有量は、好ましくは、薬学的組成物の総重量に対して、5.0〜95重量%、より好ましくは10〜90重量%、さらにより好ましくは25〜85重量%の範囲内にある。
本発明の目的のために有用である代表的な薬学的組成物が、ここで下記の表にまとめられている。組成物1は薬理学的活性成分を含み、それゆえそれぞれ第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物として働き得、一方で組成物2は、同じ賦形剤を同じ絶対量で含むが薬理学的活性成分を含まず、それゆえ別の薬学的組成物として働き得る。
フィラメント調製に関して、マトリックスポリマーまたは様々なマトリックスポリマーの混合物、例えばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)は、40℃にてオーブン内で24時間保管され得、必要な場合には、それは、PEG1500またはPEG4000とすり鉢内で混合され得る(乾燥ポリマーに関して算出された重量で2%、5%、10%)。加熱溶融押出(HME)は、アルミニウム棒の形状をした金型(φ2.00mm)を備えた2軸押出機(Haake MiniLab II,Thermo Scientific,USA)で実行され得る。押し出された棒は、目盛りを付けられ得、糸巻きに巻き上げられ得る。
本発明の別の態様は、
−第1の薬理学的活性成分、及び
−第2の薬理学的活性成分
を含む、好ましくは経口投与のためのものである三次元的にプリントされた薬学的剤形に関し、薬学的剤形における第1の薬理学的活性成分の第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜1:1、好ましくは10,000:1〜20:1の範囲内にある。
−第1の薬理学的活性成分、及び
−第2の薬理学的活性成分
を含む、好ましくは経口投与のためのものである三次元的にプリントされた薬学的剤形に関し、薬学的剤形における第1の薬理学的活性成分の第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜1:1、好ましくは10,000:1〜20:1の範囲内にある。
本発明に従った薬学的剤形は、好ましくは、上で記載される本発明に従った工程によって得ることができる。
本発明に従った薬学的剤形は、三次元プリント技術によって、好ましくは溶融積層モデリングによって製造されている。そのような薬学的剤形と、直接圧縮、押出、湿式造粒、乾式造粒などの従来的技法によって製造されている他の薬学的剤形とを区別する方法は、当業者に公知であり、ならびに顕微鏡法及び電子顕微鏡法を含むがそれらに限定されるわけではない。
好ましくは、薬学的剤形は、第1の薬理学的活性成分を含む第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物、及び第2の薬理学的活性成分を含む第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含み、当該第2の薬学的組成物は、1つのボクセル、または空間的に互いに分離している少なくとも2つのボクセルを形成する。
本明細書の目的のために、ボクセル(セグメント、エレメント、サブユニット、パーツ)は、プリント装置の解像度に従ってプリントされ得る最小の三次元微細構造、または多数のそのような微細構造の集塊であり得る。
好ましくは、第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物は、まとまった塊を形成する。好ましくは、第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物は、薬学的剤形内に連続相を形成し、好ましくはボクセルは、第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含んで埋め込まれ、それは今度は第2の薬理学的活性成分を含む。好ましい実施形態において、薬学的剤形は、第1の三次元的にプリントされた薬学的剤形、及び任意で第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって形成されるまとまった塊から本質的になる。
好ましくは、第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含む少なくとも1つのボクセルは、多くとも1.5mm3の、または多くとも1.4mm3の、または多くとも1.3mm3の、または多くとも1.2mm3の、または多くとも1.1mm3の、または多くとも1.0mm3の、または多くとも0.9mm3の、または多くとも0.8mm3の、または多くとも0.7mm3の、または多くとも0.6mm3の、または多くとも0.5mm3の、または多くとも0.4mm3の、または多くとも0.3mm3の、または多くとも0.2mm3の、または多くとも0.1mm3の容積を有する。
好ましくは、第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含む少なくとも1つのボクセルは、第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物内に埋め込まれている。好ましくは、少なくとも1つのボクセルの全外面は、第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって取り囲まれている、または少なくとも1つのボクセルの外面の一部のみが、第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって取り囲まれている。好ましくは、少なくとも1つのボクセルは、第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって形成されるまとまった塊の中に不連続性を形成する。
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、それぞれが第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成され及び空間的に互いに分離している、少なくとも2つのボクセルを含む。好ましくは、少なくとも2つのボクセルのそれぞれの全外面または少なくとも2つのボクセルの一方のみの全外面は、第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって取り囲まれている。好ましくは、少なくとも2つのボクセルのそれぞれは、第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物によって形成されるまとまった塊の中に不連続性を形成する。
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、それぞれが第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成される少なくとも2つのボクセルを含み、当該2つのボクセルは同じ容積を有する。好ましくは、ボクセルのそれぞれは、多くとも1.5mm3の、または多くとも1.4mm3の、または多くとも1.3mm3の、または多くとも1.2mm3の、または多くとも1.1mm3の、または多くとも1.0mm3の、または多くとも0.9mm3の、または多くとも0.8mm3の、または多くとも0.7mm3の、または多くとも0.6mm3の、または多くとも0.5mm3の、または多くとも0.4mm3の、または多くとも0.3mm3の、または多くとも0.2mm3の、または多くとも0.1mm3の容積を有する。
別の好ましい実施形態において、薬学的剤形は、それぞれが第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成される少なくとも2つのボクセルを含み、当該2つのボクセルは異なる容積を有する。好ましくは、薬学的剤形内に含まれる、それぞれが第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成されるすべてのボクセルの総容積は、多くとも3.0mm3、2.9mm3、または多くとも2.8mm3、または多くとも2.7mm3、または多くとも2.6mm3、または多くとも2.5mm3、または多くとも2.4mm3、2.3mm3、または多くとも2.2mm3、または多くとも2.1mm3、または多くとも2.0mm3、または多くとも1.9mm3、または多くとも1.8mm3、または多くとも1.7mm3、または多くとも1.6mm3、または多くとも1.5mm3、または多くとも1.4mm3、または多くとも1.3mm3、または多くとも1.2mm3、または多くとも1.1mm3、または多くとも1.0mm3、または多くとも0.9mm3、または多くとも0.8mm3、または多くとも0.7mm3、または多くとも0.6mm3、または多くとも0.5mm3、または多くとも0.4mm3、または多くとも0.3mm3、または多くとも0.2mm3である。
好ましくは、薬学的剤形は、外面、及びそれぞれが第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成され、当該外面までの異なる最短距離を有する少なくとも2つのボクセルを有する。経口摂取後、薬学的剤形は胃液中で溶解し始め、当該溶解は、薬学的剤形の外面または外部から始まり、薬学的剤形の中心へ進む。薬学的剤形の溶解の間、第1及び第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物内に含まれる薬理学的活性成分は、薬学的剤形から放出される。ゆえに、薬学的剤形の放出プロファイルは、外部からそれぞれ第1の薬理学的活性成分への及び第2の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数である。それぞれが第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成されるボクセルが、薬学的剤形の外面までの異なる最短距離を有する場合、ボクセル内に含まれる薬理学的活性成分は、薬学的剤形の経口摂取後の異なる時点で放出され、当該時点は外面からの各ボクセルの個々の距離に依存する。薬学的剤形の外面からの異なる最短距離にボクセルを配置することによって、薬学的剤形からの第2の薬理学的活性成分の放出プロファイルを所望の放出プロファイルに適合させることが可能である。そのような放出プロファイルは、薬物の特性(効能、効力)に、及び/または患者のニーズに依存し得る。
好ましくは、インビトロ条件下で、2つのボクセルからの第2の薬理学的活性成分の放出は同時に開始しない。好ましくは、少なくとも2つのボクセルの一方に含まれる第2の薬理学的活性成分の放出は、少なくとも2つのボクセルの他方に含まれる第2の薬理学的活性成分の放出が開始した、少なくとも5分後、または少なくとも10分後、または少なくとも20分後、または少なくとも30分後、または少なくとも40分後、または少なくとも50分後、または少なくとも60分後、または少なくとも70分後、または少なくとも80分後、または少なくとも90分後、または少なくとも100分後、または少なくとも110分後、または少なくとも120分後、または少なくとも130分後、または少なくとも140分後、または少なくとも150分後、または少なくとも160分後、または少なくとも170分後、または少なくとも180分後、または少なくとも190分後、または少なくとも200分後、または少なくとも210分後に開始する。
好ましくは、少なくとも2つのボクセルは、薬学的剤形の外面までの異なる最短距離を有し、及び薬学的剤形は、n−モードである放出プロファイルを提供し、nは、外面までの異なる距離を有するボクセルの数を表す。例えば、薬学的剤形が、それぞれが第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成される4つのボクセルを含み、当該ボクセルのうちの3つが外面に近い同じ距離に配置され、及び他のボクセルが薬学的剤形の中心に配置される場合には、剤形の外面までの異なる距離を有する2種のボクセルが存在し、及び薬学的剤形は第2の薬理学的活性成分の2モード放出プロファイルを提供する。外面までの同じ距離に配置される3つのボクセルは、最初に溶解され及び本質的に同じ時点で第2の活性成分を放出するのに対し、薬学的剤形の中心に配置されるボクセルは、次に溶解され及び当該3つのボクセルよりも遅い時点で第2の活性成分を放出する。
好ましくは、それぞれが第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成される2つのボクセルの少なくとも一方は薬学的剤形の外面に配置され、当該ボクセルの少なくとも一方は薬学的剤形の中間層に位置し及び/または薬学的剤形のコア(内部本体)に位置する。
好ましい実施形態において、第1及び第2の薬学的組成物は、好ましくは互いに近接している及び/または平行である、薬学的剤形の異なる層を形成する。別の好ましい実施形態において、第1及び第2の薬学的組成物は、薬学的剤形の共通の層を一緒に形成し、好ましくは第1の薬学的組成物は、当該層の平面内で第2の薬学的組成物を少なくとも部分的に取り囲む。
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第1の放出動態に従った第1の薬理学的活性成分の放出を提供し、及びそれは、第2の放出動態に従った第2の薬理学的活性成分の放出を提供し、当該第1の放出動態は当該第2の放出動態とは異なる。
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第1の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び第2の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第1の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び第2の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出を提供する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第1の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び第2の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出を提供する。
なお別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、インビトロ条件下で、第1の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び第2の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出を提供する。
本明細書の目的のために、即時放出とは、インビトロ条件下で30分後に、薬学的剤形が、薬学的剤形内にもともと含有された薬理学的活性成分の総量の少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも80重量%を放出していることを好ましくは意味する。
本明細書の目的のために、長期放出とは、インビトロ条件下で30分後に、薬学的剤形が、薬学的剤形内にもともと含有された薬理学的活性成分の総量の多くて50重量%、好ましくは多くて20重量%を放出していることを好ましくは意味する。
本明細書の目的のために、インビトロ条件とは、50rpm及び37℃にて、Ph.Eur.パドル法に従った、900mLの人工腸液(pH6.8)を好ましくは意味する。
好ましくは、インビトロ条件下で、第1の薬理学的活性成分の放出プロファイルは、第2の薬理学的活性成分の放出プロファイルに本質的に相当する。好ましくは、任意の時点において、インビトロ条件下で、第1の薬理学的活性成分の放出量は、第2の薬理学的活性成分の放出量とは、絶対的に多くて10%、より好ましくは多くて8%、さらにより好ましくは多くて6%異なる。
好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、第1の薬理学的活性成分及び/または第2の薬理学的活性成分の長期放出を提供する。好ましくは、50rpm及び37℃にて、Ph.Eur.パドル法に従った、900mLの人工腸液(pH6.8)中のインビトロ条件下で、本発明に従った薬学的剤形は、ここで下記の表にまとめられるように、実施形態A1〜A8のいずれかに従った、第1の薬理学的活性成分及び/または第2の薬理学的活性成分に関して互いから独立した放出プロファイルを呈する。
別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、第1の薬理学的活性成分及び/または第2の薬理学的活性成分の即時放出を提供する。好ましくは、50rpm及び37℃にて、Ph.Eur.パドル法に従った、900mLの人工腸液(pH6.8)中のインビトロ条件下で、本発明に従った薬学的剤形は、ここで下記の表にまとめられるように、実施形態B1〜B8のいずれかに従った、第1の薬理学的活性成分及び/または第2の薬理学的活性成分に関して互いから独立した放出プロファイルを呈する。
好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、上記の実施形態A1〜A8のいずれかに従った第1の薬理学的活性成分の、及び独立して、上記の実施形態A1〜A8のいずれかに従った第2の薬理学的活性成分のインビトロ放出プロファイルを提供する。
別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、上記の実施形態A1〜A8のいずれかに従った第1の薬理学的活性成分の、及び独立して、上記の実施形態B1〜B8のいずれかに従った第2の薬理学的活性成分のインビトロ放出プロファイルを提供する。
さらに別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、上記の実施形態B1〜B8のいずれかに従った第1の薬理学的活性成分の、及び独立して、上記の実施形態A1〜A8のいずれかに従った第2の薬理学的活性成分のインビトロ放出プロファイルを提供する。
好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、上記の実施形態B1〜B8のいずれかに従った第1の薬理学的活性成分の、及び独立して、上記の実施形態B1〜B8のいずれかに従った第2の薬理学的活性成分のインビトロ放出プロファイルを提供する。
なお別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、薬学的剤形内にもともと含有された第2の薬理学的活性成分の、少なくとも70重量%、より好ましくは少なくとも75重量%、さらにより好ましくは少なくとも80重量%、なおより好ましくは少なくとも85重量%、なおさらにより好ましくは少なくとも90重量%、最も好ましくは少なくとも95重量%、及び特に本質的に総分量がすでに放出された後に、第1の薬理学的活性成分の放出が開始するような放出プロファイルを提供する。
なお別の好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、薬学的剤形内にもともと含有された第1の薬理学的活性成分の、少なくとも70重量%、より好ましくは少なくとも75重量%、さらにより好ましくは少なくとも80重量%、なおより好ましくは少なくとも85重量%、なおさらにより好ましくは少なくとも90重量%、最も好ましくは少なくとも95重量%、及び特に本質的に総分量がすでに放出された後に、第2の薬理学的活性成分の放出が開始するような放出プロファイルを提供する。
好ましくは、第1の薬理学的活性成分の含有量は、薬学的剤形の総重量に対して、少なくとも1.0重量%、または少なくとも2.0重量%、または少なくとも3.0重量%、または少なくとも4.0重量%、または少なくとも5.0重量%;より好ましくは少なくとも6.0重量%、または少なくとも7.0重量%、または少なくとも8.0重量%、または少なくとも9.0重量%、または少なくとも10重量%;さらにより好ましくは少なくとも11重量%、または少なくとも12重量%、または少なくとも13重量%、または少なくとも14重量%、または少なくとも15重量%;なおより好ましくは少なくとも16重量%、または少なくとも17重量%、または少なくとも18重量%、または少なくとも19重量%、または少なくとも20重量%;なおさらにより好ましくは少なくとも21重量%、または少なくとも22重量%、または少なくとも23重量%、または少なくとも24重量%、または少なくとも25重量%;最も好ましくは少なくとも26重量%、または少なくとも27重量%、または少なくとも28重量%、または少なくとも29重量%、または少なくとも30重量%;及び特に少なくとも31重量%、または少なくとも32重量%、または少なくとも33重量%、または少なくとも34重量%、または少なくとも35重量%である。
好ましくは、第1の薬理学的活性成分の含有量は、少なくとも1mg、または少なくとも2mg、または少なくとも3mg、または少なくとも4mg、または少なくとも5mg、または少なくとも6mg、または少なくとも7mg、または少なくとも8mg、または少なくとも9mg、または少なくとも10mg;より好ましくは少なくとも11mg、または少なくとも12mg、または少なくとも13mg、または少なくとも14mg、または少なくとも15mg、または少なくとも16mg、または少なくとも17mg、または少なくとも18mg、または少なくとも19mg、または少なくとも20mg;さらにより好ましくは少なくとも21mg、または少なくとも22mg、または少なくとも23mg、または少なくとも24mg、または少なくとも25mg、または少なくとも26mg、または少なくとも27mg、または少なくとも28mg、または少なくとも29mg、または少なくとも30mg;なおより好ましくは少なくとも31mg、または少なくとも32mg、または少なくとも33mg、または少なくとも34mg、または少なくとも35mg、または少なくとも36mg、または少なくとも37mg、または少なくとも38mg、または少なくとも39mg、または少なくとも40mg;なおさらにより好ましくは少なくとも41mg、または少なくとも42mg、または少なくとも43mg、または少なくとも44mg、または少なくとも45mg、または少なくとも46mg、または少なくとも47mg、または少なくとも48mg、または少なくとも49mg、または少なくとも50mg;最も好ましくは少なくとも51mg、または少なくとも52mg、または少なくとも53mg、または少なくとも54mg、または少なくとも55mg、または少なくとも56mg、または少なくとも57mg、または少なくとも58mg、または少なくとも59mg、または少なくとも60mg;及び特に少なくとも61mg、または少なくとも62mg、または少なくとも63mg、または少なくとも64mg、または少なくとも65mg、または少なくとも66mg、または少なくとも67mg、または少なくとも68mg、または少なくとも69mg、または少なくとも70mg、または少なくとも75mg、または少なくとも80mg、または少なくとも85mg、または少なくとも90mg、または少なくとも95mg、または少なくとも100mg、または少なくとも125mg、または少なくとも150mg、または少なくとも175mg、または少なくとも200mg、または少なくとも225mg、または少なくとも250mg、または少なくとも275mg、または少なくとも300mg、または少なくとも350mg、または少なくとも400mg、または少なくとも450mg、または少なくとも500mgである。
好ましくは、第2の薬理学的活性成分の含有量は、薬学的剤形の総重量に対して、多くとも25重量%、または多くとも24重量%、または多くとも23重量%、または多くとも22重量%、または多くとも21重量%;より好ましくは多くとも20重量%、または多くとも19重量%、または多くとも18重量%、または多くとも17重量%、または多くとも16重量%;さらにより好ましくは多くとも15重量%、または多くとも14重量%、または多くとも13重量%、または多くとも12重量%、または多くとも11重量%;なおより好ましくは多くとも10重量%、または多くとも9.0重量%、または多くとも8.0重量%、または多くとも7.0重量%、または多くとも6.0重量%;なおさらにより好ましくは多くとも5.0重量%、または多くとも4.0重量%、または多くとも3.0重量%、または多くとも2.0重量%、または多くとも1.0重量%;最も好ましくは多くとも0.9重量%、または多くとも0.8重量%、または多くとも0.7重量%、または多くとも0.6重量%;及び特に多くとも0.5重量%、または多くとも0.4重量%、または多くとも0.3重量%、または多くとも0.2重量%、または多くとも0.1重量%である。
好ましくは、第2の薬理学的活性成分の含有量は、多くとも40mg、または多くとも39mg、または多くとも38mg、または多くとも37mg、または多くとも36mg、または多くとも35mg、または多くとも34mg、または多くとも33mg、または多くとも32mg、または多くとも31mg;より好ましくは多くとも30mg、または多くとも29mg、または多くとも28mg、または多くとも27mg、または多くとも26mg、または多くとも25mg、または多くとも24mg、または多くとも23mg、または多くとも22mg、または多くとも21mg;さらにより好ましくは多くとも20mg、または多くとも19mg、または多くとも18mg、または多くとも17mg、または多くとも16mg、または多くとも15mg、または多くとも14mg、または多くとも13mg、または多くとも12mg、または多くとも11mg;なおより好ましくは多くとも9.0mg、または多くとも8.0mg、または多くとも7.0mg、または多くとも6.0mg、または多くとも5.0mg、または多くとも4.0mg、または多くとも3.0mg、または多くとも2.0mg、または多くとも1.0mg;なおさらにより好ましくは多くとも900μg、または多くとも800μg、または多くとも700μg、または多くとも600μg、または多くとも500μg、または多くとも400μg、または多くとも300μg、または多くとも200μg、または多くとも200μg;最も好ましくは多くとも90μg、または多くとも80μg、または多くとも70μg、または多くとも60μg、または多くとも50μg、または多くとも40μg、または多くとも30μg、または多くとも20μg、または多くとも10μg;及び特に多くとも9.0μg、または多くとも8.0μg、または多くとも7.0μg、または多くとも6.0μg、または多くとも5.0μg、または多くとも4.0μg、または多くとも3.0μg、または多くとも2.0μg、または多くとも1.0μgである。
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、ポリ乳酸、セルロースエーテル、ビニルポリマー、及びそれらの混合物より選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスを含む。
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、経口投与のための錠剤である。好ましくは、錠剤は円形または長円形である。
本発明に従った薬学的剤形の総重量は、特に限定されない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、200±50mg、または200±200mg、または300±150mg、または400±200mg、または500±250mg、または600±300mg、または700±350mg、または800±400mg、または900±450mg、または2000±500mgの範囲内の総重量を有する。
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は単体である。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は多粒子ではなく、例えば多数の中空ミクロスフェアまたは多孔質材料を含有しない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は錠剤である。
本発明に従った薬学的剤形の外側の形状は、特に限定されない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、
−円形もしくは長円形、及び/または
−平坦もしくは両凸
である。
−円形もしくは長円形、及び/または
−平坦もしくは両凸
である。
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、療法における使用のためのものであり、薬学的剤形は1日1回または1日2回、好ましくは経口で投与される。
本発明に従った薬学的剤形の好ましい実施形態は、また、図1〜3によって図解される。
図1は、第1の薬理学的活性成分を含む第1の薬学的組成物から構成される本体(2)、及び第2の薬理学的活性成分を含む第2の薬学的組成物から構成されるボクセル(3)を含む、本発明に従った薬学的剤形(1)を概略的に図解している。ボクセル(3)は、薬学的剤形(1)の外面に配置される。ボクセル(3)は、プリント装置の解像度に従ってプリントされ得る最小の三次元微細構造、または多数のそのような微細構造の集塊であり得る。第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第1の薬理学的活性成分への及び第2の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第2の薬理学的活性成分の比較的速い放出を提供する。
図2は、本発明に従った薬学的剤形(1)の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、3つのボクセル(3)は、薬学的剤形の中間層に位置する。ゆえに、本体(2)の材料は、ボクセル(3)からの第2の薬理学的活性成分の放出が開始し得る前に溶解されていなければならない。これは、中心のボクセル(3b)と比較して、外側の2つのボクセル(3a)及び(3c)に対してより早い状況であり得る。
図3は、本発明に従った薬学的剤形(1)の別の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、3つのボクセル(3)は、また薬学的剤形の中間層に位置するが、薬学的剤形(1)の中心に位置する。
図4は、図1及び3に示される実施形態の組み合わせを概略的に図解している。第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第1の薬理学的活性成分への及び第2の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第2の薬理学的活性成分の2モード放出プロファイルを提供する。
図5は、本発明に従った薬学的剤形(1)の改変を概略的に図解している。本実施形態によれば、2つのボクセル(3)は、薬学的剤形の異なる中間層に位置する。
図6は、図1、2、及び3に示される実施形態の組み合わせを概略的に図解している。第1の薬学的組成物及び第2の薬学的組成物の選出された成分に起因して、放出プロファイルは、外部からそれぞれ第1の薬理学的活性成分への及び第2の薬理学的活性成分への拡散経路の長さの関数であるという条件で、本実施形態は、第2の薬理学的活性成分の多モード放出プロファイルを提供する。
Claims (56)
- (i)第1の薬理学的活性成分、及び
(ii)第2の薬理学的活性成分
を含む、経口投与のための三次元的にプリントされた薬学的剤形であって、前記薬学的剤形における前記第1の薬理学的活性成分の前記第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜20:1の範囲内にある、前記薬学的剤形。 - 前記薬学的剤形における前記第1の薬理学的活性成分の前記第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜50:1の範囲内にある、請求項1に記載の薬学的剤形。
- 前記薬学的剤形における前記第1の薬理学的活性成分の前記第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜100:1の範囲内にある、請求項2に記載の薬学的剤形。
- 前記薬学的剤形における前記第1の薬理学的活性成分の前記第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜250:1の範囲内にある、請求項3に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分を含む第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物、及び前記第2の薬理学的活性成分を含む第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬学的組成物は、1つのボクセル、または空間的に互いに分離している少なくとも2つのボクセルを形成する、請求項5に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物はまとまった塊を形成する、請求項5または6に記載の薬学的剤形。
- 少なくとも1つのボクセルは多くとも0.5mm3の容積を有する、請求項6または7に記載の薬学的剤形。
- 前記ボクセルは多くとも0.1mm3の容積を有する、請求項8に記載の薬学的剤形。
- 少なくとも1つのボクセルは、前記第1の三次元的にプリントされた薬学的組成物内に埋め込まれている、請求項6〜9のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- それぞれが前記第2の三次元的にプリントされた薬学的組成物から構成され及び空間的に互いに分離している少なくとも2つのボクセルを含む、請求項6〜10のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記2つのボクセルは同じ容積を有する、請求項11に記載の薬学的剤形。
- 前記2つのボクセルは異なる容積を有する、請求項11に記載の薬学的剤形。
- 外面を有し、前記2つのボクセルは前記外面までの異なる最短距離を有する、請求項11〜13のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- インビトロ条件下で、前記2つのボクセルからの前記第2の薬理学的活性成分の放出は同時に開始しない、請求項11〜14のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分及び前記第2の薬理学的活性成分は、異なる特定の効能を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬理学的活性成分は、特定の効能という観点において、前記第1の薬理学的活性成分よりも効能がある、請求項16に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分及び前記第2の薬理学的活性成分は、異なる特定の効力を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬理学的活性成分は、特定の効力という観点において、前記第1の薬理学的活性成分よりも効力がある、請求項18に記載の薬学的剤形。
- インビトロ条件下で、第1の放出動態に従った前記第1の薬理学的活性成分の放出を提供し、及び第2の放出動態に従った前記第2の薬理学的活性成分の放出を提供し、前記第1の放出動態は前記第2の放出動態とは異なる、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- インビトロ条件下で、
(i)前記第1の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び前記第2の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、または
(ii)前記第1の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、及び前記第2の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、または
(iii)前記第1の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び前記第2の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の即時放出、または
(iv)前記第1の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出、及び前記第2の薬理学的活性成分の少なくとも一部分の長期放出
を提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。 - インビトロ条件下で、任意の時点において、前記第1の薬理学的活性成分の放出量は、前記第2の薬理学的活性成分の放出量とは、絶対的に多くて10%異なる、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して少なくとも10重量%である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して少なくとも20重量%である、請求項23に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して少なくとも30重量%である、請求項24に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して多くとも10重量%である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して多くとも5.0重量%である、請求項26に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬理学的活性成分の含有量は、前記薬学的剤形の総重量に対して多くとも2.0重量%である、請求項27に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分の含有量は少なくとも25mgである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分の含有量は少なくとも50mgである、請求項29に記載の薬学的剤形。
- 前記第1の薬理学的活性成分の含有量は少なくとも100mgである、請求項30に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬理学的活性成分の含有量は多くとも10mgである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬理学的活性成分の含有量は多くとも5.0mgである、請求項32に記載の薬学的剤形。
- 前記第2の薬理学的活性成分の含有量は多くとも1.0mgである、請求項33に記載の薬学的剤形。
- ポリ乳酸、セルロースエーテル、ビニルポリマー、及びそれらの混合物より選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記薬学的剤形は錠剤である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 前記錠剤は円形または長円形である、請求項36に記載の薬学的剤形。
- 前記薬学的剤形は1日1回または1日2回投与される、療法における使用のための、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的剤形の調製のための工程であって、前記工程は、
(a)前記第1の薬理学的活性成分を含む、第1の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、
(b)前記第2の薬理学的活性成分を含む、第2の三次元的にプリント可能な薬学的組成物を提供するステップ、及び
(c)前記第1の薬学的組成物及び前記第2の薬学的組成物から前記薬学的剤形を三次元的にプリントするステップ
を含む、前記工程。 - 前記薬学的剤形における前記第1の薬理学的活性成分の前記第2の薬理学的活性成分に対する相対的重量比は、10,000:1〜250:1の範囲内にある、請求項39に記載の工程。
- ステップ(c)は溶融積層モデリングを伴う、請求項39または40に記載の工程。
- ステップ(c)で、前記第1の薬学的組成物及び/または前記第2の薬学的組成物は、多くとも0.1mmの直径を有する押出金型により堆積する、請求項41に記載の工程。
- ステップ(c)で、前記第1の薬学的組成物及び前記第2の薬学的組成物は、別個の押出金型により堆積する、請求項41または42に記載の工程。
- ステップ(c)で、前記第1の薬学的組成物及び前記第2の薬学的組成物は、互いから独立してプリントされる、請求項39〜43のいずれか一項に記載の工程。
- ステップ(c)で、前記第1の薬学的組成物及び前記第2の薬学的組成物は、後続のステップでプリントされる、請求項39〜44のいずれか一項に記載の工程。
- プリントステップ(c)で、前記薬学的剤形は、多くとも0.5mm3の個々の容積を有する個々の三次元微細構造を堆積させることによってプリントされる、請求項39〜45のいずれか一項に記載の工程。
- 前記個々の容積は多くとも0.1mm3である、請求項46に記載の工程。
- 前記第1の薬学的組成物は、前記第2の薬学的組成物における前記第2の薬理学的活性成分の濃度とは異なる濃度で前記第1の薬理学的活性成分を含む、請求項39〜47のいずれか一項に記載の工程。
- 前記第1の薬学的組成物における前記第1の活性成分の濃度は、前記第2の薬学的組成物における前記第2の活性成分の濃度の少なくとも2倍高い、請求項48に記載の工程。
- 前記第1の薬学的組成物における前記第1の活性成分の濃度は、前記第2の薬学的組成物における前記第2の活性成分の濃度よりも少なくとも5倍高い、請求項49に記載の工程。
- 前記第1の薬学的組成物における前記第1の活性成分の濃度は、前記第2の薬学的組成物における前記第2の活性成分の濃度よりも少なくとも10倍高い、請求項50に記載の工程。
- (i)前記第1の薬学的組成物は、前記第1の薬学的組成物の総重量に対して、少なくとも20重量%の前記第1の薬理学的活性成分を含み、及び/または
(ii)前記第2の薬学的組成物は、前記第2の薬学的組成物の総重量に対して、多くとも5.0重量%の前記第2の薬理学的活性成分を含む
請求項39〜51のいずれか一項に記載の工程。 - (i)前記第1の薬学的組成物は、前記第1の薬理学的活性成分の総量を含み、及び/または
(ii)前記第2の薬学的組成物は、前記第2の薬理学的活性成分の総量を含む
請求項39〜51のいずれか一項に記載の工程。 - 少なくとも1つの押出金型は、100±65℃の範囲内の温度に加熱される、請求項39〜53のいずれか一項に記載の工程。
- 前記第1及び/または前記第2の薬学的組成物は、腸溶材料を含むまたは本質的にそれからなる、請求項39〜54のいずれか一項に記載の工程。
- 請求項39〜55のいずれか一項に記載の工程によって得ることができる薬学的剤形。
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