CN106137998B

CN106137998B - 奥拉帕尼药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN106137998B
Application number: CN201510143738.8A
Authority: CN
Inventors: 王小雷; 曾金; 项文娟; 幸乔; 孙运栋
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-03-30
Filing date: 2015-03-30
Publication date: 2021-02-05
Anticipated expiration: 2035-03-30
Also published as: CN106137998A

Abstract

本发明公开了奥拉帕尼药物组合物及其制备方法。本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥拉帕尼组合物及其制备方法，该组合物包含奥拉帕尼及载体。本发明提供的奥拉帕尼组合物安全、稳定、体外溶出效果优异。

Description

奥拉帕尼药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥拉帕尼药物组合物及其制备方法。

背景技术

奥拉帕尼是口服聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂。主要阻滞DNA损伤修复，造成DNA损伤累积，最终杀死肿瘤细胞；除此之外，还能增加细胞对其他内外源DNA损伤因子的敏感性；抑制血管生成；增强正常细胞的免疫力，从而抵抗癌细胞的入侵。

奥拉帕尼对卵巢癌的治疗作用已获得高度认可。EMEA和FDA先后授予奥拉帕尼治疗卵巢癌的孤儿药认证。目前奥拉帕尼正在进行乳腺癌易感基因(BRCA)突变的卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌的临床研究。在对复发性卵巢癌II期维持研究中，携带BRCA突变的卵巢癌患者，从本品单药维持疗法中获得了最大的治疗益处。与安慰剂相比，本品显著延长了患者的无进展生存期(11.2个月vs 4.3个月)。2013年美国临床肿瘤学会年会报道，本品的维持治疗使BRCAm患者有最大的临床获益。

专利CN102238945中公开一种奥拉帕尼组合物。该组合物中以共聚维酮为基质，并且共聚维酮的用量为57.5％。共聚维酮是N-乙烯基吡咯烷酮(VP)乙酸乙烯酯(VA)的线性共聚物，目前广泛应用于药物制剂中，但是临床研究表明口服后会引起胃部不适。

根据《药用辅料大全》第一版(作者罗明生等)和专利CN102238945所述，聚维酮具引湿性，长时间存储可导致产品结晶，稳定性较差，从而会影响药物的保质期或患者用药的安全性。虽然聚维酮的药用安全性更好，但是对于制剂可以有其他的替代辅料，一般不会选择聚维酮，而优先选择共聚维酮。因此，获得一种安全、稳定、有效的奥拉帕尼片是制剂领域技术人员所面临的急迫问题。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，通过处方筛选提供一种新的奥拉帕尼药物组合物。

本发明的技术方案是通过下列方式实现的：

奥拉帕尼的药物组合物，包含奥拉帕尼或其盐与载体，优选的，所述奥拉帕尼或其盐与载体的重量比为1:1～1:5，更优选1:2～1:4，特别优选1:2～1:3，任选的，所述药物组合物中还包含其他药用辅料

优选的，所述载体选自聚维酮、Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、聚乙二醇、共聚维酮、泊洛沙姆或羟丙基纤维素中的一种或多种，优选聚维酮、共聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或多种，更优选聚维酮12PF、聚维酮17PF或聚维酮K25中的一种或多种，进一步优选为聚维酮12PF。所述聚乙二醇优选聚乙二醇6000，所述泊洛沙姆优选泊洛沙姆188。

优选的，所述奥拉帕尼或其盐与载体的重量比为1:2～1:3。

优选的，所述奥拉帕尼或其盐与载体以固体分散体的形式包含在所述药物组合物中。

优选的，所述其他药用辅料包含赋形剂、助流剂、润滑剂和/或薄膜包衣预混剂，任选的，还包含着色剂或矫味剂。

优选的，所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、淀粉或微晶纤维素中的一种或多种，更优选甘露醇和/或乳糖。

优选的，所述助流剂选自滑石粉和/或胶体二氧化硅。

优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁和/或十八烷基富马酸钠。

优选的，以药物组合物的总重量计，奥拉帕尼的量为10～50％，更优选20～30％；载体的量为15～65％，更优选50～60％。

优选的，以药物组合物的总重量计，赋形剂的量为10～30％，更优选10～25％；助流剂的量为0.5～5％，更优选1～3％；润滑剂的量为0.5～5％，更优选0.5～2％。

更优选的，所述的药物组合物包括如下重量百分比的组分：

奥拉帕尼或其盐 10～50％

载体 15～65％

赋形剂 10～30％

助流剂 0.5～5％

润滑剂 0.5～5％；

优选的，所述药物组合物中奥拉帕尼或其盐与载体的重量比为1:1～1:5，更优选1:2～1:4，特别优选1:2～1:3。

进一步优选的，所述的药物组合物包括如下重量百分比的组分：

本发明的另一目的还在于提供一种制备奥拉帕尼组合物的方法，包括：

(1)将奥拉帕尼、载体制备成固体分散体，并粉碎；

(2)将上述粉碎后的固体分散体与其他药用辅料混合均匀；

(3)将上述混合后的颗粒压制；

任选的，将上述步骤(3)颗粒压制成片芯，还包括在所述片芯外层包衣的步骤。

优选的，所述固体分散体的制备方法为热熔挤出或喷雾干燥，更优选热熔挤出。

优选的，所述制备方法具体包括下列步骤：

(1)将奥拉帕尼、载体和部分助流剂混合均匀后，采用热熔挤出技术制备成固体分散体，并粉碎；

(2)将上述粉碎后固体分散体与赋形剂和剩余助流剂混合均匀后，再加入润滑剂总混；

(3)将上述总混后颗粒压成片剂芯；

任选的，将上述片剂芯包衣，制成奥拉帕尼薄膜包衣片。

一方面，本发明人惊奇地发现，在奥拉帕尼药物组合物中添加不包含共聚维酮的载体不但没有出现预想中的引湿性较大的问题，反倒使组合物的引湿性缺陷得以解决。进一步的，通过将奥拉帕尼和不包含共聚维酮的载体制备成固体分散体后，组合物的引湿性能够更明显地降低；并且，再进一步的，通过组合物的处方筛选，组合物的抗引湿性效果可以得到更好的优化，使产品稳定性得到显著地提高。

另一方面，本发明通过将奥拉帕尼和不包含共聚维酮的载体制得固体分散体，再与药物其他药用辅料混匀制粒的方法，获得了一种特殊结构的药物组合物，这种结构方式在保障组合物稳定性的基础上还显著提高了组合物的溶出效果。

附图说明

图1是本发明奥拉帕尼片的溶出曲线；

图2是奥拉帕尼原料药晶型图谱；

图3是奥拉帕尼固体分散体晶型图谱；

图4是奥拉帕尼片加速(40℃/RH75％)6个月晶型图谱；

图5是奥拉帕尼片加速(30℃/RH65％)12个月晶型图谱。

具体实施方式

下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

实施例1

表1：奥拉帕尼片的处方组成

将奥拉帕尼、聚维酮12PF和滑石粉按照处方配比混合均匀后，加入药物热熔挤出机中，制备成固体分散体，冷却后粉碎成适合颗粒。再将上述颗粒与甘露醇和剩余滑石粉混合均匀，加入硬脂酸镁总混。然后将总混后颗粒压片，片剂的硬度控制≥6kg/cm²。将片芯包衣，包衣增重3％，最后采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

实施例2

表2：奥拉帕尼片的处方组成

采用上述处方工艺，将片芯包衣，包衣增重2％，最后采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

实施例3

表3：奥拉帕尼片的处方组成

采用上述处方工艺，将片芯包衣，包衣增重3％，最后采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

实施例4

表4：奥拉帕尼片的处方组成

实施例5

表5：奥拉帕尼片的处方组成

采用上述处方工艺，将片芯包衣，包衣增重4％，最后采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

实施例6

表6：奥拉帕尼片的处方组成

实施例7

表7：奥拉帕尼片的处方组成

采用上述处方工艺，将片芯包衣，包衣增重5％，最后采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

实施例8

表8：奥拉帕尼片的处方组成

实施例9

表9：奥拉帕尼片的处方组成

采用上述处方工艺，将片剂芯包衣，包衣增重5％，最后采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

实施例10

表10奥拉帕尼片的处方组成

采用上述处方工艺，将片剂芯包衣，包衣增重4％，最后采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

实施例11

表11奥拉帕尼片的处方组成

实施例12

表12奥拉帕尼片的处方组成

对比实施例1：

表13：奥拉帕尼片的处方组成

采用上述处方工艺，控制片剂硬度≥2.5kg/cm²。将片剂芯包衣，包衣增重为3.5％。采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

对比实施例2：

表14：奥拉帕尼片的处方组成

采用上述处方工艺，将片芯包衣，包衣增重为3.5％。采用铝塑泡罩包装后制得奥拉帕尼片成品。

奥拉帕尼原料药及固体分散体的晶型检测：

取适量奥拉帕尼原料药，和实施例4制备的固体分散体，采用X射线粉末衍射法检测。结果表明在固体分散体制备过程中，原料药由晶型A转化为无定型，检测结果见附图2、3。(本发明所述晶型A为本申请发明人研发的一种新晶型，在此引用申请号为201510017570.6所述晶型的制备及结构确证信息做为本发明的一部分)。

实验例1：奥拉帕尼片溶出试验：

以实施例3和对比实施例2制备的奥拉帕尼片为样品，检测其溶出度。溶出方法采用篮法，在37℃和100rpm搅拌速度下，置于900ml的0.3％SDS溶液中。在15、30、60和90分钟后，取1ml样品，并通过HPLC检测奥拉帕尼含量。

表15：奥拉帕尼片的溶出数据

实验表明，实施例3样品的溶出明显快于对比实施例2，从而使本发明制剂实现了更快、更高的体内生物利用度，检验结果见附图1。

实验例2：奥拉帕尼片引湿性试验：

将实施例4、5、6和对比实施例1制备的奥拉帕尼片，采用铝塑包装后，置于40℃/RH75％的条件下，分别于1、3、6个月取样检测样品重量吸湿增重。

表16：奥拉帕尼片的引湿性试验数据

实验结果表明，本发明的技术方案中，以聚维酮为载体，样品引湿性均小于的以共聚维酮为载体的对比例1，这一结果与预想的结果相悖。

实验例3：奥拉帕尼片稳定性试验：

将实施例3制备的奥拉帕尼片采用市售包装，分别在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置12个月，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下，放置6个月，及时跟踪取样检测，检测结果见表16。

表17：奥拉帕尼片(100mg)的稳定性研究结果

将实施例4制备的奥拉帕尼片采用市售包装，分别在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置12个月，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下，放置6个月，及时跟踪取样检测，检测结果见表17。

表18：奥拉帕尼片(150mg)的稳定性研究结果

实验结果表明，在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置12个月，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下，放置6个月，样品含量不变，溶出一致，水分含量稳定，未出现转晶现象，表明样品稳定好，检测结果见附图4、5。

Claims

1.式(I)所示奥拉帕尼或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由奥拉帕尼或其盐、载体和其他药用辅料组成，所述其他药用辅料由赋形剂、助流剂和/或润滑剂组成，以药物组合物的总重量计，奥拉帕尼的量为20～30％，载体的量为50～60％，赋形剂的量为10～25％，助流剂的量为0.5～5％，润滑剂的量为0.5～5％，所述载体选自聚维酮，所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、淀粉或微晶纤维素中的一种或多种，

其中，所述载体选自聚维酮12PF、聚维酮17PF或聚维酮K25中的一种或多种；所述奥拉帕尼或其盐与载体以固体分散体的形式包含在所述药物组合物中。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述载体选自聚维酮12PF。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述奥拉帕尼或其盐与载体的重量比为1:2～1:3。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，助流剂的量为1～3％；润滑剂的量为0.5～2％。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇和/或乳糖。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂选自滑石粉和/或胶体二氧化硅。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁和/或十八烷基富马酸钠。

8.制备权利要求1-7任一项所述的奥拉帕尼或其盐的药物组合物的方法，包括：

1)将奥拉帕尼、载体制备成固体分散体，并粉碎；

2)将上述粉碎后的固体分散体与其他药用辅料混合均匀；

3)将上述混合后的颗粒压制；

任选的，将上述步骤3)颗粒压制成片芯，还包括在所述片芯外层包衣的步骤。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述固体分散体的制备方法为热熔挤出或喷雾干燥。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述固体分散体的制备方法为热熔挤出。

11.制备权利要求1-7任一项所述的奥拉帕尼或其盐的药物组合物的方法，包括：

1)将奥拉帕尼、载体和部分助流剂混合均匀后，采用热熔挤出技术制备成固体分散体，并粉碎；

2)将上述粉碎后固体分散体与赋形剂和剩余助流剂混合均匀后，再加入润滑剂总混；

3)将上述总混后颗粒压成片剂芯；

任选的，将上述片剂芯包衣，制成奥拉帕尼薄膜包衣片。