CN101209240A - 药物梯度零级植入控释给药装置及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物梯度零级植入控释给药装置及其制备方法，给药装置以高分子控释聚合物为骨架，顶面和底面由不溶性聚合物即阻释材料粘结形成，中间药物径向按梯度分布。给药装置的轴向两面用聚合物封住，使药物从径向二维释放；通过打印喷涂载药黏结剂次数的变化，得到径向药物浓度差异，外周释药面积大，喷涂次数少，药物浓度低；中心区域释药面积小，喷涂次数多，药物浓度高。药物浓度呈现梯度分布，释药速率恒定。该工艺制备简单、自动化程度高、重现性好。

Description

药物梯度零级植入控释给药装置及其制备方法

技术领域

本发明属于药物控释制剂及制备领域，特别涉及一种药物梯度零级植入控释给药装置及其制备方法。

背景技术

由麻省理工学院Sachs等(US patent，NO.5204055，1993)人首先提出的三维打印(Three Dimensional Print，3DP)成形技术依据“逐层打印，层层叠加”的概念来制备具有特殊外型或复杂内部结构的物体。该技术以粉末为材料、加工过程非常灵活、成形速度快、运行费用低且可靠性高，是快速成形行业中最有生命力的新技术之一。该技术的关键设备——三维打印机一般由计算机终端、粉末处理系统(包括粉末喂料、铺层及回收)、喷头与粘接剂供给装置、精密平台及移动装置组成。

3DP成形技术具有传统制造业上从未有过的高度加工灵活性，无须传统粉末加工成型中的各种工具，不受任何几何形状的限制。由于喷涂的位置、喷涂次数、喷涂速度都可以随意控制；不同的材料可以通过不同喷头喷涂；喷涂物质可以是溶液、悬浮液、乳液及熔融物质等，因此3DP成形技术可以很容易地控制局部材料组成、微观结构及表面特性。同时由于将众多传统加工过程统一为在一台机器上进行不断重复粘结这样一个过程，易于设计研究，向工业生产转化过程中不存在规模化的问题，能节约大量时间和资金，真正的体现快速成形技术的优势。与其他快速成形技术相比，3DP成形技术有其独特优势：与激光选择性烧结相比，设备制造成本和工艺运行成本都要低很多；与熔融沉积相比，可以在常温下操作，运行更方便可靠；采用喷射粘结的方式避免了采用激光或加热熔融的方式，不会影响活性成分的活性。正因如此，三维打印成形技术从出现那一刻起，便在药剂学领域开始了各种各样的应用研究。

如：Wu等[J.control.Release，1996，40(1)：77-87]首先以染料为模型药物，采用3DP成形技术进行了控释给药系统的初步应用研究；随后，Katsta[J.control.Release，2000(66)：1-9]和Rowe[J control.Release，2000(66)：11-17]等用采用常规药用辅料，通过3DP技术制备了多种控释性能的口服给药系统；WO2000/29202则公开了一种通过3DP成形技术制备的口含速溶崩释片；US 2003/0198677A1公开了一种利用3DP成形技术制备的零级缓控释给药系统；余等[J Pharm Sci，2007(96)：2446-2456]采用3DP成形技术制备了一种通过阻释材料的梯度分布获得零级控释效果的口服给药系统。

在目前所有各类相关文献中所采用的药物都是以染料为模型，或者使用小分子合成化学类药物为研究对象。在新型剂型设计与构建上，一般为药丸和口服缓控释给药系统。虽然有关于采用三维打印技术制备植入给药系统的研究报道，但对于如何发挥3DP的技术优势，通过结构和局部成分差异获得所需要的控释特征，则明显研究开发不够。本专利设计制备一种具有两端阻释层结构、中间药物按径向梯度分布的植入式控释给药装置，国内外未见相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种药物梯度零级植入控释给药装置及其制备方法，该装置药物成分按梯度特征分布，释药速率恒定。其制备简单、自动化程度高、重现性好。

本发明的一种药物梯度零级植入控释给药装置，是一种圆柱型植入制剂，包括以高分子控释聚合物为骨架，顶面和底面由阻释材料粘结形成，中间层则为含有致孔剂辅料的混合粉末。

所述的高分子控释聚合物为聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乙交丙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚醋酸乙烯(PVAc)、聚丙烯酰胺、聚-β-羟基丁酯(PHB)或丙烯酸树脂。

所述的顶面和底面的阻释材料为聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交乙交酯或ε-聚己内酯；阻释材料粉末是含0～8％(w/v)阻释聚合物粉末的氯仿或丙酮溶剂作为粘结剂，

所述的中间层混合粉末是含药物的有机溶液作为黏结剂，药物含量为5～20％(w/v)，

所述的有机溶剂为氯仿、丙酮、乙醇。

所述的药物为用于避孕、抗肿瘤、抗菌、抗风湿、糖尿病治疗、免疫调节、肿瘤化疗、镇痛用途的药物。

所述的药物径向按梯度分布为：最外部周边区域药物浓度最小，中心位置药物浓度最大，从外周到中心随直径减小药物浓度呈梯度增大。

本发明的一种药物梯度零级植入控释给药装置的制备方法，包括下列步骤：

(1)将固体粉末输送到平台上，铺棒滚压铺层；

(2)三维打印喷头在X-Y平面的快慢双轨上运行，有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂，将粉末粘结在一起，形成二维层状片；

(3)在Z轴上整体下降粉末铺层厚度的高度，进行新的一层粉末铺层和粘结打印，返回步骤(1)，直到所加工三维物品喷涂成形完成；

(4)干燥、除粉、压缩。

步骤(2)中所述的有选择性地在不同的区域喷涂是根据药片直径的大小将药片园面划分为4个区域，第一遍喷涂在1、2、3、4区，第二遍喷涂在1、2、3区，第3遍喷涂在1、2区，第4、第5遍喷涂在1区，这样从最内往外的1、2、3、4四个区域相当于喷涂了5、3、2、1次，从而获得最外周药物浓密度最小，中心浓度最大的梯度分布特征。

步骤(2)中所述的形成阻释面的聚合物粉末的粘结成形可以通过喷涂其相应的氯仿、丙酮溶剂作为粘结剂；也可以在这些溶剂中溶解一定量的对应粉末配成溶液作为粘结剂。中间部分的辅料混合粉末，通过喷涂含一定浓度的药物的有机溶液作为喷涂液，然后通过喷涂液及喷涂次数的改变，控制制剂中不同区域具有不同的药物浓度，以此控制其中药物以相对稳定速率释放。

所述的每一层面上，除顶面和底面外，在不同的区域打印次数不同，从圆周往内，越近圆心，打印次数越多，喷涂的载药黏结剂浓度越高，药物含量越多。

所述的顶面和底面的阻释聚合物粉末用含0～8％(w/v)阻释聚合物的氯仿作为粘结剂，喷涂至少一遍进行粘结成形，尤其合适的为喷涂3遍为4％(w/v)阻释聚合物溶液；中间层混合粉末则用含药物的有机溶液作为黏结剂，药物含量为5～20％(w/v)，常用有机溶剂为氯仿、丙酮、乙醇等。

步骤(2)中所述的顶面和底面喷涂三维打印成形参数：层间隔时间3-6min、粉末铺层厚度200μm、喷涂速率0.4nL×12kz、喷涂次数2-3遍。

步骤(2)中所述的中间含药混合粉末喷涂三维打印成形参数：层间隔时间5-10min、粉末铺层厚度200μm、喷涂速率0.4nL×12kz、喷涂次数4-5遍。

本发明利用计算机辅助设计药物梯度零级控释给药装置，提供含分层打印喷涂信息的给药系统模型，通过给药装置模型与成形机数据交流接口装置连接，由计算机终端输出指令直接控制运行制备。“逐层打印，层层叠加”不同层面可以铺以不同性质的粉末构成纵向层间差异；每一层面上，通过不同的区域粘结剂不同、喷涂速度、喷涂次数不同而构成横向区域差异，二者相结合即可制备具有药物浓度梯度分布特征的零级控释给药装置。

有益效果

由于药物浓度的梯度分布弥补了药物扩散释放距离的延长，因此本发明能够维持相对恒定的释药速率。本发明的给药装置优先适用于局部疾病治疗，亦可用于全身系统给药治疗。其工艺制备过程简单、自动化程度高、重现性好。

附图说明

图1三维打印技术工艺过程示意图：

图2给药装置构造图：

通过喷涂次数的变化制备控释材料梯度。

图3给药装置的内部微观结构扫描电镜图：

图4药物体外累积释放图：

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1：铺层粉末及粘结剂的调配

将聚乳酸过200目筛，取粒径小于74μm的粉末用于顶面和底面铺层；称取聚乳酸粉末2克，溶于50mL丙酮中，配制成含4％(w/v)聚乳酸的顶面和底面粉末成形粘结剂。

中间混合粉末的原料组成及含量(按重量百分比)如下：

聚乳酸                 100份

胶体二氧化硅           2份

聚乙二醇6000           20份

称取药物氯霉素13克溶于100mL丙酮中，配制中间混合粉末成形粘结剂。

实施例2：确定三维打印成形参数

顶面和底面喷涂成形参数：

层间隔时间             3min

粉末铺层厚度           200μm

喷涂速率[喷涂液滴量(液滴数量×液滴大小)×喷涂频率]0.4nL×12kz

喷涂次数               3遍

中间含药混合粉末喷涂成形参数：

层间隔时间             5min

粉末铺层厚度           200μm

喷涂速率[喷涂液滴量(液滴数量×液滴大小)×喷涂频率]0.4nL×12kz

喷涂次数               5遍

实施例3：制备药物梯度给药装置

由计算机终端输出指令直接控制运行制备。先铺一层厚度200μm聚乳酸粉末，喷涂3遍4％聚乳酸的丙酮溶液作为粘结剂成形，为给药装置的底面，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备新一层铺粉。

中间层为聚乳酸等辅料的混合粉末，铺层厚度200μm，用含13％氯霉素的丙酮溶液作为粘结剂，在最外周喷涂次，从外到内依次喷涂1、2、3、5次，重复30层。

随后，再铺一层厚度200μm聚乳酸粉末，喷涂3遍4％(w/v)聚乳酸的丙酮溶液作为粘结剂成形，为给药装置的顶面。最后对所得装置进行干燥、除粉即得。

实施例4：给药装置的常规分析和结构分析实验

按《中国药典》2000版附录作质量标准检查，结果表明硬度、脆碎度均符合要求。同一批给药装置进行药物含量检查，sd＝0.048(n＝6)，不同批次给药装置进行药物含量检查，sd＝0.061(n＝6)，符合标准。

对药物在给药装置中的浓度梯度及粘结的效果作环境扫描电镜观察，结果如图2a、2b所示，放大倍数分别为80与300倍，可以看出给药装置周边部分由于喷涂次数少，黏结效果不佳，结构疏松；中间区域由于喷涂次数多少，黏结效果好，结构紧密。

实施例5：给药装置的体外释药试验

采用生理盐水对给药装置进行药物体外溶出试验，采用《中国药典》2005版附录XC溶出度测定法第二法转篮法进行释放度试验，释放条件：转速(50±1)r/min，温度(36.5±0.1)℃，以pH7.0的磷酸盐缓冲溶液为释放介质。累积释放曲线如图4所示，结果表明87.7％的氯霉素在20小时内按零级释放，线性回归系数r为0.9911。

Claims (12)

1.一种药物梯度零级植入控释给药装置，是一种圆柱型植入制剂，包括以高分子控释聚合物为骨架，顶面和底面由阻释材料粘结形成，中间层则为含有致孔剂辅料的混合粉末。

2.根据权利要求1所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置，其特征在于，所述的高分子控释聚合物为聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乙交丙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚醋酸乙烯(PVAc)、聚丙烯酰胺、聚-β-羟基丁酯(PHB)或丙烯酸树脂。

3.根据权利要求1所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置，其特征在于，所述的顶面和底面的阻释材料为聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交乙交酯或ε-聚己内酯；阻释材料粉末是含0～8％(w/v)阻释聚合物粉末的氯仿或丙酮溶剂作为粘结剂。

4.根据权利要求1所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置，其特征在于，所述的中间层混合粉末是含药物的有机溶液作为黏结剂，药物含量为5～20％(w/v)，所述的有机溶剂为氯仿、丙酮或乙醇。

5.根据权利要求1所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置，其特征在于，所述的药物为用于避孕、抗肿瘤、抗菌、抗风湿、糖尿病治疗、免疫调节、肿瘤化疗、镇痛用途的药物。

6.根据权利要求1所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置，其特征在于，所述的药物径向按梯度分布为：最外部周边区域药物浓度最小，中心位置药物浓度最大，从外周到中心随直径减小药物浓度呈梯度增大。

7.一种药物梯度零级植入控释给药装置的制备方法，包括下列步骤：

(1)将固体粉末输送到平台上，铺棒滚压铺层；

(2)三维打印喷头在X-Y平面的快慢双轨上运行，有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂，将粉末粘结在一起，形成二维层状片；

(3)在Z轴上整体下降粉末铺层厚度的高度，进行新的一层粉末铺层和粘结打印，返回步骤(1)，直到所加工三维物品喷涂成形完成；

(4)干燥、除粉、压缩。

8.根据权利要求7所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有选择性地在不同的区域喷涂是根据药片直径的大小将药片园面划分为4个区域，第一遍喷涂在1、2、3、4区，第二遍喷涂在1、2、3区，第3遍喷涂在1、2区，第4、第5遍喷涂在1区，从最内往外的1、2、3、4四个区域喷涂了5、3、2、1次。

9.根据权利要求7所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的形成阻释面的聚合物粉末的粘结成形是通过喷涂相应的氯仿、丙酮溶剂或在这些溶剂中溶解粉末作为粘结剂。

10.根据权利要求7所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的顶面和底面的阻释聚合物粉末为含4％(w/v)阻释聚合物溶液作为粘结剂，喷涂三遍进行粘结成形。

11.根据权利要求7所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的顶面和底面喷涂三维打印成形参数：层间隔时间3-6min、粉末铺层厚度200μm、喷涂速率0.4nL×12kz、喷涂次数2-3遍。

12.根据权利要求7所述的一种药物梯度零级植入控释给药装置的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的中间含药混合粉末喷涂三维打印成形参数：层间隔时间5-10min、粉末铺层厚度200μm、喷涂速率0.4nL×12kz、喷涂次数4-5遍。

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