CN110507637B - 一种逐级控释的智能胶囊、制备方法及3d打印系统 - Google Patents

一种逐级控释的智能胶囊、制备方法及3d打印系统 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种逐级控释的智能胶囊、制备方法及3D打印系统，属于医药技术领域。该智能胶囊是通过3D打印技术制备得到的，该智能胶囊的结构选自子母型、洋葱型、甘蔗型、甘蔗‑子母复合型和洋葱‑子母复合型中的一种。本发明还提供一种逐级控释的智能胶囊的制备方法。本发明还提供一种3D打印系统，该系统包括主机、平台控制器、压力控制器、平台单元、多挤出头供给单元、基板和密封仓。本发明的逐级控释的智能胶囊能够按需要在预定期间内缓慢的释放药物，提高药物利用率。该工艺简单，缩短了加工周期，本发明中的3D打印系统适用不同结构样件的3D打印，提高了加工效率。

Description

一种逐级控释的智能胶囊、制备方法及3D打印系统
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种逐级控释的智能胶囊、制备方法及3D打印系统。
背景技术
传统的给药和药物输送方式，如针剂、药片、乳膏等，存在的一个重要问题是药物浓度在短时间内高于需要的最大剂量，并且药物浓度在体内维持时间较短，需要多次给药，从而增加了治疗的成本和对正常组织的毒副作用。因此，这种传统的给药方式不能够满足临床应用的需求。
药物缓控释系统已经在医疗保健科学领域中得到了重大发展，药物缓控释系统可按需要在预定期间内缓慢的释放药物，在一定时间内，可以在体内特定部位以恰当的速度释放恰当的剂量，提供适宜的血药浓度，可降低药物的毒副作用和用药量，提高药物利用率。药物缓控释系统的分类有很多种，按释药机理分可分为扩散机理、化学反应机理和溶剂活化体系等三大类。目前，缓控释胶囊的制备方法主要是通过将囊内的药物利用固体分散技术，用水不溶性高分子聚合物、肠溶性材料、脂质材料等为载体制成不同释放速度材料载体或包衣，以制备缓释胶囊剂，制作过程较为复杂且功能单一。
3D打印是媒体对增材制造技术的“俗称”。增材制造(Additive Manufacturing，AM)技术是依据三维设计数据，采用离散材料(液体、粉末、丝、片、板、块等)逐层累加的原理，制造实体零件的技术，相对于传统的材料去除及切削加工技术，是一种“自下而上”的制造方法。具体成形过程是：根据三维模型，经过格式转化后，对零件进行分层切片，得到各层截面的二维轮廓形状信息，按照这些轮廓形状信息，用喷射源选择性地喷射一层层的粘结剂或用激光束选择性的固化或烧结一层层粉末，或光固化一层层的液态光敏树脂等，形成每一层截面二维的平面轮廓形状，然后再一层层地叠加成三维立体零件。增材制造技术不需要传统的刀具和夹具以及多道加工工序，在一台设备上即可快速精密地制造出任意复杂形状的零件，实现了零件的“自由制造”，解决了许多复杂结构零件的成形，并大大减少了加工工序，缩短了加工周期。而且产品结构越复杂，其制造速度的优势就越显著。增材制造技术作为一种新的加工方式，凭借可以“自由制造”的优势，在许多需要定制的行业得到了广泛应用，且为制备结构复杂、功能优异的控释胶囊提供了可能。专家预言增材制造技术将掀起新一轮的工业革命，改变人类未来的生活方式。
发明内容
本发明的目的是提供一种逐级控释的智能胶囊、制备方法及3D打印系统，该智能胶囊能够按需要在预定期间内缓慢的释放药物。
本发明首先提供一种逐级控释的智能胶囊，该智能胶囊是通过3D打印技术制备得到的，该智能胶囊的结构选自子母型、洋葱型、甘蔗型、甘蔗-子母复合型和洋葱-子母复合型中的一种；
所述的子母型结构为外层是一个大胶囊，该大胶囊空间内中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，外层大胶囊按照预定的溶解时间最先溶解，然后小胶囊按照胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，以达到逐级控释的效果；
所述的洋葱型结构为一个胶囊外包裹着一层或多层与它形状相似的胶囊空间，按照由外到内的顺序，根据胶囊材料预定的溶解时间逐层溶解，依次释放层间药物，以达到逐级控释的效果；
所述的甘蔗型结构为一个大的胶囊，内部设置有一个或多个胶囊隔层，胶囊内每两个相邻空间共用一个胶囊隔层，在长度方向上根据胶囊材料预定的溶解时间从一侧囊壁开始依次溶解，直到全部药物释放完毕，以达到逐级控释的效果；
所述的甘蔗-子母复合型结构为一个大的胶囊，内部设置有一个或多个胶囊隔层，胶囊内每两个相邻空间共用一个胶囊隔层，将大胶囊隔成若干个胶囊空间，每个胶囊空间中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，在长度方向上根据胶囊材料预定的溶解时间从一侧囊壁开始溶解，然后小胶囊按照胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，小胶囊释药完毕后，长度方向上的下一层囊壁开始溶解，依此下去逐级控释给药，直到全部药物释放完毕；
所述的洋葱-子母复合型结构为一个胶囊外包裹着一层或多层与它形状相似的胶囊空间，在胶囊层间中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，按照由外到内的顺序，根据胶囊材料预定的溶解时间最外层最先溶解，然后小胶囊按照胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，释药完毕后，下一层胶囊囊壁开始溶解，依此下去逐级控释给药，直到全部药物释放完毕。
优选的是，所述的逐级控释的智能胶囊总长度为23.3±0.3～13.9±0.3(mm)，总外径为8.48±0.03～5.33±0.03(mm)。
本发明还提供了上述的一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将打印油墨和药物分别作为浆料装入到浆料管中；
步骤二：根据逐级控释的智能胶囊的结构运用建模软件建立三维实体模型，导出STL文件后通过切片软件将逐级控释的智能胶囊模型进行分层切片；
步骤三：将STL格式文件输入到3D打印系统中，在主机上设置参数后，启动3D打印系统，压力控制器控制浆料管中的浆料从挤出头挤出形成线形流体，同时由主机自动控制多挤出头供给单元改变其在平台单元的运动轨迹，在基板上按照预先设计精确地成型出第一层胶囊结构；
步骤四：第一层胶囊结构完成后，启动平台控制器，通过平台单元将多挤出头供给单元向上移动，移动的高度与胶囊层厚相同，第二层浆料的成型在第一层成型浆料形成的结构上进行，按照同样的方式成型下一层直至整个胶囊三维结构成型完成；
步骤五：对成型后的胶囊结构进行干燥，得到逐级控释的智能胶囊。
优选的是，所述的打印油墨材料为明胶、海藻酸钠、壳聚糖或羟丙基甲基纤维素，药物为阿奇霉素、布洛芬或利福平。
优选的是，所述的步骤三的参数为挤出头出口直径为0.34mm～0.6mm，挤出速度为20mm/s～30mm/s，填充率为92％～100％，打印层厚为0.1mm～0.5mm。
本发明还提供了一种3D打印系统，该系统包括主机、平台控制器、压力控制器、平台单元、多挤出头供给单元、基板和密封仓；
所述的平台单元、多挤出头供给单元和基板设置在密封仓内；多挤出头供给单元设置在平台单元上，基板设置在多挤出头供给单元的下方；
所述的平台单元与平台控制器连接，通多挤出头供给单元与压力控制器连接，平台控制器和压力控制器分别和主机连接。
优选的是，所述的多挤出头供给单元包括若干个浆料管和设置在浆料管端部的加热单元。
优选的是，所述的浆料管的个数为6个。
优选的是，所述的平台单元包括一个支撑台、与支撑台连接的竖杆、和与竖杆连接的横杆，所述的横杆上开有若干个浆料管安装孔。
优选的是，所述的3D打印系统还包括可控伸缩旋转平台，所述的可控伸缩旋转平台设置在密封仓内，并与平台单元连接，所述的可控伸缩旋转平台包括对称设置的伸缩调控杆、设置在伸缩调控杆一端的旋转头和与旋转头连接的打印平台。
本发明的有益效果
本发明提供一种逐级控释的智能胶囊、制备方法及3D打印系统，该逐级控释的智能胶囊能够按需要在预定期间内缓慢的释放药物，在一定时间内，以恰当的速度在体内逐级释放恰当的剂量，提供适宜的血药浓度，可降低药物的毒副作用和用药量，提高药物利用率。在每个胶囊独立的小空间内可以装有同种或不同种治疗效果的药物，能够真正地达到“一囊多效”的智能效果。本发明采用3D打印技术制备控释胶囊，可快速精密地制造出任意复杂结构的胶囊，工艺简单，大大减少了加工工序，缩短了加工周期。本发明中的3D打印系统不仅适用于简单结构样件的3D打印，更适用于多级嵌入复杂结构样件的3D打印，适用于多种场合，易于推广，大大提高了加工效率。
附图说明
图1为本发明的“子母型”逐级控释的智能胶囊结构图。
图2为本发明的“洋葱型”逐级控释的智能胶囊结构图。
图3为本发明的“甘蔗型”逐级控释的智能胶囊结构图。
图4为本发明的“甘蔗-子母复合型”逐级控释的智能胶囊结构图。
图5为本发明的“洋葱-子母复合型”逐级控释的智能胶囊结构图。
图6为本发明实施例1中3D打印系统打印“洋葱型”逐级控释的智能胶囊示意图。
图7为本发明实施例2中3D打印系统打印“甘蔗-子母复合型”逐级控释的智能胶囊过程阶段示意图。
图8为本发明施例2中3D打印系统打印“甘蔗-子母复合型”逐级控释的智能胶囊结束阶段示意图。
图9为本发明的3D打印系统中可控伸缩旋转平台工作状态的侧视图。
图10为本发明的3D打印系统中可控伸缩旋转平台工作状态的俯视图。
图11为本发明的3D打印系统中可控伸缩旋转平台非工作状态的侧视图。
图中，1、主机，2、平台控制器，3、压力控制器，4、平台单元，4-1、支撑台，4-2、竖杆，4-3、横杆，5、多挤出头供给单元，5-1、浆料管，5-2、加热单元，6、基板，7、密封仓，8、可控伸缩旋转平台，8-1、伸缩调控杆，8-2、旋转头，8-3、打印平台，9、胶囊，10、第二平台单元，10-1、第二支撑台，10-2、第二竖杆。
具体实施方式
本发明首先提供一种逐级控释的智能胶囊，该智能胶囊是通过3D打印技术制备得到的，该智能胶囊的结构选自子母型、洋葱型、甘蔗型、甘蔗-子母复合型和洋葱-子母复合型中的一种；
所述的子母型结构如图1所示，外层是一个大胶囊，大胶囊空间内可以有药物，也可以没有，所述的大胶囊的形状为本领域常用的长胶囊型、球形或类球形，该大胶囊空间内中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，小胶囊空间内注入药物，每个小胶囊内的药物可以相同或不同，所述的小胶囊的形状没有特殊限制，优选为长胶囊型、球形或类球形，外层大胶囊按照预定的溶解时间最先溶解，然后小胶囊按照不同胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，以达到逐级控释的效果；
所述的洋葱型结构如图2所示，该结构为一个胶囊外包裹着一层或多层与它形状相似的胶囊空间，最里层的胶囊空间内和相邻外层的胶囊空间内注入药物，药物的种类可以相同或不同，按照由外到内的顺序，根据不同胶囊材料预定的溶解时间逐层溶解，依次释放层间药物，以达到逐级控释的效果；
所述的甘蔗型结构如图3所示，该结构为一个大的胶囊，大胶囊的形状为本领域常用的长胶囊型、球形或类球形，该大胶囊内部设置有一个或多个胶囊隔层，胶囊内每两个相邻空间共用一个胶囊隔层，将大胶囊分隔成若干个小胶囊空间，每个空间内注入药物，所述的药物种类可以相同或不同，在长度方向上根据胶囊材料预定的溶解时间从一侧囊壁开始依次溶解，直到全部药物释放完毕，以达到逐级控释的效果；
所述的甘蔗-子母复合型结构如图4所示，该结构为一个大的胶囊，大胶囊的形状为本领域常用的长胶囊型、球形或类球形，内部设置有一个或多个胶囊隔层，胶囊内每两个相邻空间共用一个胶囊隔层，将大胶囊分隔成若干个胶囊空间，每个胶囊空间中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，小胶囊空间内注入药物，每个小胶囊内的药物可以相同或不同，所述的小胶囊的形状没有特殊限制，优选为长胶囊型、球形或类球形，在长度方向上根据胶囊材料预定的溶解时间从一侧囊壁开始溶解，然后小胶囊按照胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，小胶囊释药完毕后，长度方向上的下一层囊壁开始溶解，依此下去逐级控释给药，直到全部药物释放完毕；
所述的洋葱-子母复合型结构如图5所示，该结构为一个胶囊外包裹着一层或多层与它形状相似的胶囊空间，在胶囊空间中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，小胶囊空间内注入药物，每个小胶囊内的药物可以相同或不同，所述的小胶囊的形状没有特殊限制，优选为长胶囊型、球形或类球形，按照由外到内的顺序，根据胶囊材料预定的溶解时间最外层最先溶解，然后小胶囊按照胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，释药完毕后，下一层胶囊囊壁开始溶解，依此下去逐级控释给药，直到全部药物释放完毕。
按照本发明，所述的逐级控释的智能胶囊的尺寸没有特殊限制，
按照本领域常规的胶囊尺寸设定即可，优选总长度为23.3±0.3～13.9±0.3(mm)，总外径为8.48±0.03～5.33±0.03(mm)。
按照本发明，所述的胶囊和胶囊隔层材料为具有良好的生物相容性和生物可降解性的材料，优选为明胶、海藻酸钠、壳聚糖或羟丙基甲基纤维素，同时由于不同胶囊材料的溶解时间不同，通过控制不同胶囊材料的溶解时间，来达到逐级溶解释放给药的控释效果。该智能胶囊可根据药量的大小决定子母型、甘蔗-子母复合型和洋葱-子母复合型逐级控释的智能胶囊内所述小胶囊空间的大小。
本发明还提供了上述的一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将打印油墨和药物分别作为浆料装入到浆料管5-1中；
步骤二：根据逐级控释的智能胶囊的结构运用建模软件建立三维实体模型，导出STL文件后通过切片软件将逐级控释的智能胶囊模型进行分层切片；
步骤三：将STL格式文件输入到3D打印系统中，在主机1上设置参数后，所述的参数优选为挤出头出口直径为0.34mm～0.6mm，挤出速度为20mm/s～30mm/s，填充率为92％～100％，打印层厚为0.1mm～0.5mm；启动3D打印系统，压力控制器3控制浆料管5-1中的浆料从挤出头挤出形成线形流体，同时由主机1自动控制多挤出头供给单元5改变其在平台单元4的运动轨迹，在基板6上按照预先设计精确地成型出第一层胶囊结构；
步骤四：第一层胶囊结构完成后，启动平台控制器2，通过平台单元4将多挤出头供给单元5向上移动，移动的高度与胶囊层厚相同，第二层浆料的成型在第一层成型浆料形成的结构上进行，按照同样的方式成型下一层直至整个胶囊三维结构成型完成；
步骤五：对成型后的胶囊结构进行干燥，得到逐级控释的智能胶囊，所述的干燥优选采用恒温干燥。
本发明还提供了一种3D打印系统，如图5所示，该系统包括主机1、平台控制器2、压力控制器3、平台单元4、多挤出头供给单元5、基板6和密封仓7；
所述的平台单元4、多挤出头供给单元5和基板6设置在密封仓7内；所述的平台单元4包括一个支撑台4-1、与支撑台连接的竖杆4-2、和与竖杆4-2连接的横杆4-3，所述的横杆4-3上开有若干个浆料管安装孔，用于安装多挤出头供给单元5中的浆料管5-1，所述的多挤出头供给单元5包括若干个浆料管5-1设置在浆料管5-1一端挤出头的加热单元5-2，所述的浆料管5-1的个数优选为6个，浆料管中的浆料需要依据不同材料等在挤出前进行加热，所述的加热单元5-2没有特殊限制，可以为电阻加热的方式；所述的基板6设置在多挤出头供给单元5的下方；
所述的平台单元4与平台控制器2连接，平台控制器2用于控制平台单元4的移动，多挤出头供给单元5与压力控制器3连接，压力控制器3用于多挤出头供给单元5的给出，控制平台控制器2和压力控制器3分别和主机1连接，所述的主机1为计算机，平台控制器2和压力控制器3没有特殊限制，采用本领域熟知的控制器即可，来源为商购。
本发明所述的采用3D打印系统在制备复杂结构的智能胶囊时，需要在3D打印系统中加入可控伸缩旋转平台8，其中大胶囊空间中所包含的小胶囊在可控伸缩旋转平台8上进行打印，所述的可控伸缩旋转平台8安装在密封仓7内；
如图9-11所示，所述的可控伸缩旋转平台8包括对称设置的伸缩调控杆8-1、设置在伸缩调控杆8-1一端的旋转头8-2和与旋转头8-2连接的打印平台8-3；
所述的在使用该可控伸缩旋转平台8时，为了固定可控伸缩旋转平台8，可在密封仓7内在平台单元4平行对侧设置第二平台单元10，所述的第二平台单元10包括第二支撑台10-1、与第二支撑台10-1连接的第二竖杆10-2，所述的可控伸缩旋转平台8中的两个伸缩调控杆8-1分别固定在竖杆4-2和第二竖杆10-2上，当使用时，调整伸缩调控杆8-1到适宜的长度，旋转头8-2调整方向，使其两个打印平台8-3保持水平挨在一起，并使其打印平台8-3的位置在多挤出头供给单元5的下方和基板6的上方，打印完毕后调整伸缩调控杆8-1、旋转头8-2和打印平台8-3，使小胶囊依靠自身重力作用落入大胶囊空间中。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
图6为挤出成型3D打印技术打印“洋葱型”逐级控释的智能胶囊的示意图，如图6所示，具体包括以下步骤：
一、材料准备：
(1)明胶3D打印油墨的配制：按质量比为明胶:甘油:水＝1:0.35:1.30的比例将以上物料混合均匀，以热水浴的方式加热至85℃，搅拌下真空脱气得到均匀的胶液，然后向胶液中加入0.5％(w/v)的羧基化纤维素纳米纤维，充分搅拌后，得到3D打印的明胶油墨；
(2)海藻酸钠3D打印油墨的配制：按质量比为将海藻酸钠：羧甲基纤维素钠＝6:1的比例将以上物料混合均匀，然后用蒸馏水溶胶，溶胶温度为55℃，溶胶过程中加入聚乙二醇溶液-400，所述的聚乙二醇溶液-400：海藻酸钠＝6.5:5，搅拌后使混合液成为均一胶状液体，最后向胶液中加入0.3％(w/v)的羧基化纤维素纳米纤维，充分搅拌后，得到3D打印的海藻酸钠油墨；
(3)壳聚糖3D打印油墨的配制：将8.0g壳聚糖溶于10ml的醋酸中，搅拌溶解后，加入120ml 2％戊二醛，45℃恒温水浴磁力搅拌至溶液成胶，制得壳聚糖胶液，然后向胶液中加入0.25％(w/v)的羧基化纤维素纳米纤维，充分搅拌后，得到适合3D打印的壳聚糖油墨；
(4)准备阿奇霉素粉末、布洛芬粉末、利福平药物粉末，并分别与去离子水混合制备成膏状；
(5)将明胶3D打印油墨、海藻酸钠3D打印油墨、壳聚糖3D打印油墨、膏状阿奇霉素、膏状布洛芬、膏状利福平药物分别装入40ml的多挤出头供给单元5中的6个A、B、C、D、E、F浆料管中，准备待用。
二、制备过程
(1)首先使用Solidworks软件建立起“洋葱型”逐级控释的智能胶囊的三维实体模型；
(2)STL文件数据转换，利用切片技术将“洋葱型”逐级控释的智能胶囊模型进行分层切片；
(3)将STL格式文件输入到3D打印系统中，6个A、B、C、D、E、F浆料管中挤出头出口直径分别为0.34mm、0.34mm、0.34mm、0.51mm、0.51mm、0.51mm，挤出速度为25mm/s，填充率为97％，打印层厚为0.15mm，启动3D打印系统，压力控制器3控制浆料管5-1中的浆料从挤出头挤出形成线形流体，同时由主机1自动控制多挤出头供给单元5改变其在平台单元4的运动轨迹，在基板6上按照预先设计精确地成型出第一层胶囊结构；
(4)第一层胶囊结构完成后，启动平台控制器2，通过平台单元4将多挤出头供给单元5向上移动0.15mm，第二层浆料的成型在第一层成型浆料形成的结构上进行，按照同样的方式成型下一层直至整个胶囊三维结构成型完成；
(5)采用恒温箱干燥，利用流动的热空气蒸发溶剂水分，得到最终的三维实体控释胶囊9，所得到的胶囊结构为洋葱型，为3层，最外层长度为23.30mm，内径为8.15mm，第二层长度为19.00mm，内径为6.6mm，最内层长度为12mm，内径为5.00mm。
实施例2
图7为挤出成型3D打印技术打印“甘蔗-子母复合型”逐级控释的智能胶囊的过程阶段示意图，图8为挤出成型3D打印技术打印“甘蔗-子母复合型”逐级控释的智能胶囊的结束阶段示意图，如图7和图8所示，具体包括以下步骤：
一、材料准备：
(1)明胶3D打印油墨的配制：按质量比为明胶:甘油:水＝1:0.35:1.30的比例将以上物料混合均匀，以热水浴的方式加热至85℃，搅拌下真空脱气得到均匀的胶液，然后向胶液中加入0.5％(w/v)的羧基化纤维素纳米纤维，充分搅拌后，得到适合3D打印的明胶油墨；
(2)海藻酸钠3D打印油墨的配制：按质量比为将海藻酸钠：羧甲基纤维素钠＝6:1的比例将以上物料混合均匀，然后用蒸馏水溶胶，溶胶温度为55℃，溶胶过程中加入聚乙二醇溶液-400，质量比为聚乙二醇溶液-400：海藻酸钠＝6.5:5，搅拌后使混合液成为均一胶状液体，最后向胶液中加入0.3％(w/v)的羧基化纤维素纳米纤维，充分搅拌后，得到适合3D打印的海藻酸钠油墨；
(3)壳聚糖3D打印油墨的配制：将8.0g壳聚糖溶于10ml的醋酸中，搅拌溶解后，加入120ml 2％戊二醛，45℃恒温水浴磁力搅拌至溶液成胶，制得壳聚糖胶液，然后向胶液中加入0.25％(w/v)的羧基化纤维素纳米纤维，充分搅拌后，得到适合3D打印的壳聚糖油墨；
(4)HPMC(羟丙基甲基纤维素)3D打印油墨的配制：按质量比为17:1:82＝HPCM:κ-卡拉胶:水的比例将以上物料混合，加入到100mL的90℃热水中，溶胶25min，然后自然降温至50℃，并在此温度保温至胶液没有气泡，然后向胶液中加入0.3％(w/v)的羧基化纤维素纳米纤维，充分搅拌后，得到适合3D打印的HPMC油墨；
(5)准备阿奇霉素粉末、布洛芬粉末，并分别与去离子水混合制备成膏状；
(6)将壳聚糖3D打印油墨、海藻酸钠3D打印油墨、明胶3D打印油墨、HPMC 3D打印油墨、膏状阿奇霉素、膏状布洛芬药物分别装入40ml的多挤出头供给单元5中的6个A、B、C、D、E、F浆料管中，准备待用。
二、制备过程
(1)首先使用Solidworks软件建立起“甘蔗-子母复合型”逐级控释的智能胶囊的三维实体模型；
(2)STL文件数据转换，利用切片技术将“甘蔗-子母复合型”逐级控释的智能胶囊模型进行分层切片；
(3)将STL格式文件输入到3D打印系统中，6个A、B、C、D、E、F浆料管中挤出头出口直径分别为0.34mm、0.34mm、0.34mm、0.34mm、0.51mm、0.51mm，挤出速度为25mm/s，填充率为97％，打印层厚为0.15mm，启动3D打印系统，压力控制器3控制浆料管5-1中的浆料从挤出头挤出形成线形流体，同时由主机1自动控制多挤出头供给单元5改变其在平台单元4的运动轨迹，在基板6上按照预先设计精确地成型出最外层半个胶囊结构；
(4)最外层半个胶囊结构完成后，启动平台控制器2，通过平台单元4将多挤出头供给单元5向上移动34.50mm，将可控伸缩旋转平台8调整到基板6上方，在打印平台8-3上打印小胶囊，打印完毕后调整可控伸缩旋转平台8，使小胶囊依靠自身重力作用落入大胶囊空间中；按照同样的方式成型下一层，当最外层胶囊结构打印至约整体高度3/4时，启动平台控制器2，通过平台单元4将多挤出头供给单元5向上移动17.05mm，将可控伸缩旋转平台8调整到基板6上方，在打印平台8-3上打印小胶囊，打印完毕后调整可控伸缩旋转平台8，使小胶囊依靠自身重力作用落入大胶囊空间中；按照同样的方式继续成型下一层，直至整个胶囊三维结构成型完成；
(5)采用恒温箱干燥，利用流动的热空气蒸发溶剂水分，得到最终的三维实体控释胶囊9，所制备得到的胶囊为甘蔗-子母复合型，
所述的大胶囊长度为23.30mm，内径为8.15mm，中间有一个隔层，将大胶囊分隔成两个尺寸相同的胶囊空间，每个胶囊空间内有两个非均匀的小胶囊，长度分别为5.80mm和4.2mm，内径分别为4.5mm和3.8mm。

Claims (7)

1.一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将打印油墨和药物分别作为浆料装入到浆料管中；
步骤二：根据逐级控释的智能胶囊的结构运用建模软件建立三维实体模型，导出STL文件后通过切片软件将逐级控释的智能胶囊模型进行分层切片；
步骤三：将STL格式文件输入到3D打印系统中，在主机上设置参数后，启动3D打印系统，压力控制器控制浆料管中的浆料从挤出头挤出形成线形流体，同时由主机自动控制多挤出头供给单元改变其在平台单元的运动轨迹，在基板上按照预先设计精确地成型出第一层胶囊结构；
步骤四：第一层胶囊结构完成后，启动平台控制器，通过平台单元将多挤出头供给单元向上移动，移动的高度与胶囊层厚相同，第二层浆料的成型在第一层成型浆料形成的结构上进行，按照同样的方式成型下一层直至整个胶囊三维结构成型完成；
步骤五：对成型后的胶囊结构进行干燥，得到逐级控释的智能胶囊；
所述的3D打印系统包括主机、平台控制器、压力控制器、平台单元、多挤出头供给单元、基板和密封仓；
所述的平台单元、多挤出头供给单元和基板设置在密封仓内；多挤出头供给单元设置在平台单元上，基板设置在多挤出头供给单元的下方；
所述的平台单元与平台控制器连接，通过多挤出头供给单元与压力控制器连接，平台控制器和压力控制器分别和主机连接；
所述的3D打印系统还包括可控伸缩旋转平台，所述的可控伸缩旋转平台设置在密封仓内，并与平台单元连接，所述的可控伸缩旋转平台包括对称设置的伸缩调控杆、设置在伸缩调控杆一端的旋转头和与旋转头连接的打印平台，所述的打印平台的位置在多挤出头供给单元的下方和基板的上方；
该智能胶囊的结构选自子母型、洋葱型、甘蔗型、甘蔗-子母复合型和洋葱-子母复合型中的一种；
所述的子母型结构为外层是一个大胶囊，该大胶囊空间内中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，外层大胶囊按照预定的溶解时间最先溶解，然后小胶囊按照胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，以达到逐级控释的效果；
所述的洋葱型结构为一个胶囊外包裹着一层或多层与它形状相似的胶囊空间，按照由外到内的顺序，根据胶囊材料预定的溶解时间逐层溶解，依次释放层间药物，以达到逐级控释的效果；
所述的甘蔗型结构为一个大的胶囊，内部设置有一个或多个胶囊隔层，胶囊内每两个相邻空间共用一个胶囊隔层，在长度方向上根据胶囊材料预定的溶解时间从一侧囊壁开始依次溶解，直到全部药物释放完毕，以达到逐级控释的效果；
所述的甘蔗-子母复合型结构为一个大的胶囊，内部设置有一个或多个胶囊隔层，胶囊内每两个相邻空间共用一个胶囊隔层，将大胶囊隔成若干个胶囊空间，每个胶囊空间中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，在长度方向上根据胶囊材料预定的溶解时间从一侧囊壁开始溶解，然后小胶囊按照胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，小胶囊释药完毕后，长度方向上的下一层囊壁开始溶解，依此下去逐级控释给药，直到全部药物释放完毕；
所述的洋葱-子母复合型结构为一个胶囊外包裹着一层或多层与它形状相似的胶囊空间，在胶囊层间中包含多个大小均匀或非均匀的小胶囊，按照由外到内的顺序，根据胶囊材料预定的溶解时间最外层最先溶解，然后小胶囊按照胶囊材料的预定溶解时间溶解释药，释药完毕后，下一层胶囊囊壁开始溶解，依此下去逐级控释给药，直到全部药物释放完毕。
2.根据权利要求1所述的一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，其特征在于，所述的逐级控释的智能胶囊总长度为23.3±0.3～13.9±0.3mm，总外径为8.48±0.03～5.33±0.03mm。
3.根据权利要求1所述的一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，其特征在于，所述的打印油墨材料为明胶、海藻酸钠、壳聚糖或羟丙基甲基纤维素，药物为阿奇霉素、布洛芬或利福平。
4.根据权利要求1所述的一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，其特征在于，所述的步骤三的参数为挤出头出口直径为0.34mm～0.6mm，挤出速度为20mm/s～30mm/s，填充率为92%～100%，打印层厚为0.1mm～0.5mm。
5.根据权利要求1所述的一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，其特征在于，所述的多挤出头供给单元包括若干个浆料管和设置在浆料管端部的加热单元。
6.根据权利要求1所述的一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，其特征在于，所述的浆料管的个数为6个。
7.根据权利要求1所述的一种逐级控释的智能胶囊的制备方法，其特征在于，所述的平台单元包括一个支撑台、与支撑台连接的竖杆、和与竖杆连接的横杆，所述的横杆上开有若干个浆料管安装孔。
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