CN101472567A - 分段药物剂型 - Google Patents

Abstract

描述了适于通过断裂段而使一个段和另一个段分离的分层或分段控制释放药片。

Description

分段药物剂型

发明领域

本发明涉及分层药片(layered pharmaceutical tablet)，其包括含药物的层或段(segment)和包含下述组合物的第二层或段：(a)缺少或基本上不含药物、(b)包含与第一段相同的但作为如以不同强度或浓度或与不同赋形剂一起的不同制剂(formulation)部分的药物、或(c)包含至少一种不同的药物。关于本剂型的制备和使用的方法也包括为本发明部分。

更特别的是，本发明关注用于提供可分割的控释药物产品的新剂型和方法，其在优选方案中可以提供准确且恒定的分割剂量(divided dose)。该剂型可包含具有刻痕(score)(可以是深刻痕)的段。

发明背景

本发明来源于解决医药工业内的常见问题的需要，所述问题如可通过剂型的断裂(breaking)而发生的不准确或不恒定的剂量分割，或缺乏一种或多种包含在组合剂型中的药物的准确给药灵活性。对于控制释放剂型，这些问题可由于下述事实而恶化：如果使整个剂型断裂或分割以从整个提供较低的或分离的剂量，控制释放特性可不利地改变或完全失去。

已知通常断裂药片以调整由整个片剂提供的剂量。已确定片剂经患者断裂成更小部分是不精确的调整剂量的方法。经常生成具有刻痕的片剂以使表面上有助于断裂，但是已很好证明片剂的标准刻痕不会提供剂量调整的精确度。很多药物如华法林需要治疗期间的剂量调整。

从剂型的分割或断裂中产生的第二问题涉及组合药品，即包含两种或更多种活性成分的单个或单元剂型。组合剂型通常以均质混合物或以胶囊生成。因此开这种组合产品处方的医生不可能调整组合产品中仅仅一种活性成分的剂量，而不随之发生包含在组合药品内的其他活性成分成比例的剂量调整。因此，由于处理不断改变的情况(如血压的波动或药物的副作用现象)缺乏灵活性，包含药物组合的常规剂型是不利的。

即使组合产品中的活性成分在固定剂量片剂内单独分层，这种剂型的断裂-特别当以常规模式在标准宽大于高(wider-than-tall)的片剂上面有刻痕时-也会导致断裂所有层，因此相对按比例分割所有活性成分。然而，因为碎片(chipping)或碎屑(crumbling)可在断裂时发生，或因为形成不相等的细分剂量的剂型的不均匀断裂，常规分层片剂的断裂不能准确或精确地分割剂量。

此外，主要提供了已知的分层组合剂型以解决包含活性药物的不同层之间的物理或化学不相容性的问题。在这种情况下，特别教导了“分离层”的尺寸(厚度)受限于分离不相容层所必需的尺寸(厚度)。

已经在专利文献中描述了某些分层剂型。例如，Conte等人的美国专利第5,738,874号描述了多层控制释放片，其具有包含即时释放药物组合物的第一层、包含缓慢释放药物组合物的第二层和包含调节药物从与其相邻的层中释放的屏障组合物的第三层。即使插入于含药物的层之间，但是该不含药物的第三层不用于促进片剂的断裂或裂解(splitting)，也不提供能在施用之前使一个活性层与另一层分离以便调整(adjust)或滴定(titrate)固定剂量组合剂型中的仅仅一种药物的剂量的优点。

公布的Sowden等人的美国专利申请2005/0019407 A1描述了含有在界面结合的第一和第二部分的复合剂型。这些剂型含有第一模塑材料(moldedmaterial)和第二压缩材料。没有公开为剂量调整或滴定的有利目的，促使剂型断裂成细分形式的所述剂型的任何调整。

美国专利第6,602,521号描述了包含至少两个被刻痕的延长释放层(extended release compartment)包封的即时释放药物剂量包装的多重药物递送系统。从不包封即时释放层的控制释放层的这种专利的公开物中没有获得启示。

认为是唯一以高大于宽(taller-than-wide)的剂型生产的市售药品。

是分层片，含有半渗透性膜，且利用其控制释放特性的系统。

的生产厂商使用指导说明书规定了片剂决不应该断裂。

不包括在两个活性的控制释放层之间插入的惰性层。

现有技术并未提供完全解决面向药片工业的问题的控制释放剂型。如本文公开，本发明可克服或减轻这些问题，并且可通过制造可用的含有用作断裂区的特定段的分段(例如分层)压缩片，提供了附加的优点并解决附加的问题。

发明概述

在其优选的实施方案中，本发明涉及控制释放药片，所述药片有利地适用于能在给药前使一个活性段与另一个分离，而不影响药物从任何所生成的片剂部分中的释放速率。在该优选的实施方案中，本发明涉及至少两种药学上活性的控制释放(CR)制剂，如包含配置成压缩片的不同部分或段的至少一种活性药物的CR颗粒(granulation)、压缩珠或丸或基质组合物(matrix composition)。活性成分可以是相同或不同的。该片剂进一步包含至少一个与每个活性段接触且用作片剂的断裂区域的惰性层或段。这种构型允许活性段(与包含在其中的活性药物)的准确且精确的分离，而不影响药物从活性段中的释放速率。在优选的含有三层或更多层的实施方案中，该惰性段是在两个活性CR段之间插入的分离层或段，并且使其形成所需尺寸(例如具有如在此定义或提及的高度)以便允许通过分离层横向断裂而随后没有发生其他片剂段的断裂。

对于含有两层的片剂的另一个优选的实施方案中，本发明涉及了与包含活性药物的控制释放段如基质组合物邻接的外(上或下)段，其中所述基质组合物优选被刻痕或者以其他方式提供诸如刻痕的分离标记(separationmark)。完全经由分割或刻痕活性层可提供含有三个或更多个段的基本上双层的片剂。

当活性成分不同、因此提供组合药品时，优选的实施方案是在分离段中提供每种活性成分。优选地，组合产品的第一活性成分配制在用于形成第一段的组合物中，并且第二活性成分配制在用于形成第二段的组合物中。包含每种活性成分的组合物可以是控制释放组合物或即时释放组合物。

本发明优选的剂型可以包括分离两个活性段或在两个活性段之间插入的段，所有段包括在单一剂型中。插入的或“中间的”段可基本上不含药(本文称为“惰性段”)或可包含以不同浓度的第一或第二药物的一种，或者可包含第三活性药物。可以提供活性段的这种分离以便分离两种不相容的药物或含药组合物，或者可提供在包含相同或不同活性成分的两段之间的断裂区域，其可允许剂量的准确分割。

根据本发明配置在片剂中的这种基质控制释放组合物的益处是提供片剂以可被断裂、从而从其释放活性药物的段且不影响任何活性段(例如基质制剂)的优点。

本发明的一个目的是提供可断裂成更小部分且结果产生更小剂量的片剂，其中当片剂断裂时，对于包含活性成分的部分，每个部分保留恒定的暴露表面积。含有均匀分布在整片中的活性药物的常规基质片在片剂断裂时显示不同的活性药物的释放速率，因为片剂的表面积在断裂后变化。不论片剂以整体还是断裂部分给药，本发明的片剂有利地能够维持恒定的溶出度或药物释放的药代动力学性质，这是因为片剂的控制释放部分的暴露表面积保持恒定。

本发明提供了含有至少两个垂直排列(disposed)的不同层的药片，当压缩时，所述层形成片剂段，其中至少一个段在“改变释放”或“控制释放”制剂中包含药物。当片剂包含三个或更多个段时，在优选的实施方案中，至少两个段在基本上类似的制剂中包含相同浓度或量的药物，且第三段包含缺少药理学上有效量的药物的制剂。

因此，认为本发明包含至少一个配制成控制释放组合物的段的这种剂型是控制释放剂型。因而，例如，本发明的三段优选的实施方案的控制释放片包含纵向压缩的片剂，其含有两个“外”层或段和在其之间排列的“内”层。外段优选包含“上”或“顶”段和“下”或“底”段。本发明片剂的这些分层或分段的构型形成作为整体在其最终剂型中不均匀的片剂。

插入的内层优选仅在一个界面上接触另一层或段，且不包括或包封片剂的任何其他层或段。对于包含这种所述的优选的三段构型的控制释放剂型，对药物从所述一种或多种控制释放组合物的流出不渗透的内部惰性段被认为是本发明的部分。

本发明的另一个优选的实施方案是含有两个或更多个段的药片，含有顶部和底部且具有超过所述片剂的宽度的高度(即片剂高度大于它的宽度)。片剂的“高度”是指当完全压缩时所述片剂位于片剂模具中时垂直从所述片剂的顶部至底部的测量值。片剂的“宽度”是指以所述片剂最大的水平尺寸的测量值。本发明片剂的术语“垂直”和“水平”(“水平”也称为“横向”)轴根据片剂模具中的片剂完全压缩时的定向以及颗粒进入模具的次序来确定。

本发明高大于宽的片剂塑造成以使通过片剂的理论垂直轴(即以水平方向)断裂比常规的、目前制备的具有“宽大于高”构型的片剂更容易。本发明片剂的优选用途是通过片剂惰性段(如本发明的三段片剂的插入内段)断裂，而不通过所述插入段上面或下面的段断裂。

本发明的片剂不仅适于以整片应用而且适于断裂成本文称为“小片(tablette)”的亚单位应用，其中以整片和以小片形式都具有准确的定量。“小片”是本文用来指本发明片剂在这些片剂断裂后提供更低的剂量的所生成部分的术语。断裂步骤可应用至整个片剂，例如使整个剂型断裂一次形成两个“小片”，或可应用至小片本身的进一步断裂，例如使半剂量“小片”(得自整片)断裂成1/4剂量的“小片”。本发明在很多其优选实施方案中通过利用下述段完成这些目标，所述段包含可基本上不含活性药物的颗粒或其他组合物(构成“惰性段”的“惰性颗粒”)。

本发明一个主要目的是当希望产生较低剂量的存在于整片中的药物时，通过允许断裂预防或显著延缓包含在含有控制释放组合物的片剂段内的药物的释放的段，产生适于断裂的控制释放药片。

本发明的另一个主要目标是应用本发明至单剂产品和组合产品的准确剂量给药。

关于组合产品的本发明用途，应理解，从一个段与另一个段的分离性的观点来看，在一种颗粒内的药物混合物以单种药起作用。在优选的实施方案中，其中例如药物A在上段中以治疗有效量存在，缺少药理学上有效量的任何药物的内段在两个外(即，顶和底或上和下)段之间插入；且药物B在下段中以治疗有效量存在，则本发明可用于下述情况：所述内段的高度、特别是“有效高度”足够高以允许所述内段用作所述片剂的断裂区域而基本上不通过任一外段断裂。然而，如果在所述片剂中上段和下段的所有成分在物理上和化学上彼此相容，那么现有技术是使本发明的新颖性不需要所述内段的最小高度。

在所述外段的组分之间存在不相容性的特定情况下，那么现有技术使任何内“分离”段应被限制于消除任何所述不相容性的存在所需的最小高度，如此做的原因是使整片的尺寸最小化或使成本最小化。在那种情况下，本发明保持任何其更优选的形式是新颖的，其中相对于已知的仅提供以分离不相容层的量，提供了以允许其断裂的所述内分离段的过剩量。

附图简述

图1显示了本发明的三段片剂的截面。

图2显示了具有刻痕的本发明两段片剂的截面。

图3显示了本发明两段片剂的截面，所述片剂具有完全穿过活性段并进入惰性段而形成的刻痕。

图4显示了本发明的三段片剂的不同实施方案。

图5显示了在中间段具有刻痕的本发明的三段片剂。

图6显示了图4的三段片剂的变型，其中所述片剂包含三个活性段加两个惰性段，其中每个惰性段是在活性段之间插入的屏障。

图7显示了如图6中的五段片剂，其在中间活性段具有刻痕。

图8显示了本发明的五段片剂的进一步实施方案，所述片剂包含形成底部两段的两种不同活性组合物、形成顶部两段的两种不同活性组合物以及在顶部两段和底部两段之间插入的惰性屏障段。

图9显示了如图8中的五段片剂，其在中间屏障段具有刻痕。

图10显示了图8的五段片剂的七段变型，其中两个顶部活性段被附加的插入惰性段分离，且两个底部活性段被附加的插入惰性段分离。

图11显示了本发明的双层片的截面，所述双层片具有完全穿过一个活性段并进入用作该片剂的基本层或段的第二活性段而形成的刻痕。

图12显示了图11的双层片的变型，其中第三个惰性或屏障段在第一和第二活性段之间插入。

上述提及的所有整片包含至少两个组成上不同的段，其中至少一个段可包含实质上改变释放或控制释放的特性。

发明详述

在其优选的实施方案中，本发明涉及新型片剂，其设置成当断裂成片剂部分时提供至少一种活性成分的基本上准确或精确的分割剂量。在一个优选的实施方案中，本发明的片剂是分层的，且包含三个或更多个段，其中至少一个段包含配制成改变释放或控制释放组合物的活性药物成分(API)。更优选地，本发明的片剂设置成提供包含配制成控制释放组合物的API的顶部段、包含配制成控制释放组合物的API的底部段以及在顶部和底部段之间插入的中间段。中间段的组合物优选包含与存在于顶部和底部段的API不同的API，或基本上不包含API(其包括以可检测但基本上是药学惰性的量的API)。

应理解，顶部和底部段可包含以基本上相同浓度或量的相同API，或可包含不同的API或以相同或不同浓度或量的不同的API。本文描述和显示的整片优选包含至少一个实质上具有改变释放特性的段。实质上改变释放特性是指组合物本身的释放性质，即药物从组合物中的改变释放或控制释放(与即时释放比较)，而不使用非改变或控制所述释放的段组合物所固有的装置或组合物，如包衣或膜或类似物。因此，本发明的优选片剂具有改变释放或控制释放性质，归因于一个或多个有意识配制成具有这种改变释放性质的段的组合物。但是应理解，本发明的一个或多个或甚至所有的段可包含即时释放组合物，并且认为这种剂型是本发明的部分。

认为术语“改变释放”和“控制释放”包括具有从该剂型中以缓和的或“改变的”速率(相对于药物从常规“即时释放”制剂中释放的速率)释放活性成分的性质的剂型或组合物，这在本领域众所周知。因此，术语“改变释放”包括“控制释放”、“延缓释放(delayed release)”、“延长释放(extended release)”、“长效”、“缓和释放(modified release)”、“缓慢释放”、“持续释放”、“定时释放(time release)”及类似释放，应该理解所有这些释放是指比“即时释放”延迟或缓慢的释放。

用肠或其他材料延缓适宜的制剂的释放(虽然在延缓后即时释放)在本领域被认为是一类“控制释放”，并且出于本发明的目的而这么认为。“缓慢释放”、“延长释放”、“长效”、“持续释放”、“定时释放”及类似释放通常认为是同义的，并且在本文可互换使用以指定不是“延缓释放”的“改变释放”或“控制释放”制剂。

如在医药工业领域中众所周知的且可理解的，“改变释放”也可表示比吞咽前在口或颊区域中溶解的常规即时释放片如速溶片或快速溶解片(quick-dissolve tablet)更快的释放速率。

术语“实质上改变释放”是指药物组合物如颗粒或基质组合物的控制释放性质，藉此药物从组合物中的释放速率受该组合物的成分或赋形剂影响，而不受非该组合物所固有的装置或组合物影响，如排列在组合物上或在组合物周围形成的包衣或膜。

术语“活性剂”、“药物”、“活性药物”、“活性药剂”、“活性药物成分”、“API”和“药理活性剂”可在本文互换使用，是指当对生物体(人或动物)给药时诱导药理学效应的化学物质或化合物，其包括处方和非处方药物化合物，并且这种物质如药理学上有效剂量的维生素或辅助因子(co-factor)、矿物，包括生物学上有效的盐及类似物。

按照在本文的约定，出于在下文解释的原因，通常在讨论本发明的成片(finished tablet)时术语“段”可用于代替“层”。此外，为了提及的方便且保持整篇说明书的一致性，在此的描述可指如包含或利用特定“颗粒”的段。这种术语不限于如在湿法制粒法中的颗粒本身的形成。其他制剂组合物，例如用于直接压缩基质制剂的均质混合物或掺合物(blend)、用于压缩片的包衣的或未包衣的珠或丸或像本领域众所周知的且适用于常规分层压缩片技术的组合物，可易于替代这种“颗粒”，并且被认为在本发明的范围内。应清楚地理解，本发明包括每一种这些替代可用的和众所周知的可压缩制剂技术。

段表示片剂的实质上均质邻近部分的实体。然而，段可由超过一层形成：如果两种实质上相同的颗粒连续进入片剂模具，在第一种颗粒之后和之上第二种颗粒直接进入，如在自动高速片剂生产时两个连续的填充位置(filling station)，接着两种颗粒在进入后各自形成分离层，但是当压缩时，它们构成一个段。因此，段是本发明的片剂如何证明有用的基本单位。然而，如果两种不同的活性药物或相同活性药物的不同盐一种在另一种上面压缩，那么它们将形成两个段。如果一种颗粒在另一种上压缩，包含相同的活性药物但具有不同的赋形剂的颗粒也形成两个段。

由实质上相同的颗粒形成的多个层形成的段称为复合段。复合段可证明在相对大量的惰性颗粒或包含药物的颗粒的情况中有用，以使实质上相同的颗粒的两次或更多次连续的填充(“供料”)可以发生。

由没有排列在实质上相同的颗粒上也没有排列在上述颗粒下(即，未毗邻且也未与其邻接)的颗粒形成的层是单一段。非复合段是单一段。

如本文所用，如“水平”(“横向”)和“垂直”这种术语当用于与片剂相关时是根据片剂的空间定位，即在模具中产生片剂时和产生片剂之后、但在从模具移除或射出片剂之前。目前的制备方法通过一种颗粒进入模具至另一种颗粒上而产生片剂，以使由这种方法产生的本发明片剂包含一个或多个顶(外)段、一个或多个底(外)段和任选一个或多个中间(内)段。应认为，不是顶段或底段(即外段)的段是内段。

如果将分离颗粒水平地(侧面对侧面)而非如当前实践中垂直地、连续地放置于模具中，那么如此生产的片剂在本发明的范围内，这是因为相同的所得到的产物通过水平压缩法而生成。例如，当图1的片剂放在平桌上时，它倾向于以与其在模具中形成的方式成直角纵向平放，所以如果三段都是不同的颜色的话，那么段将会不是垂直地(一个在另一个的上部)、而是水平地(侧面对侧面)排列(arrange)。但是为术语的一致性，本文认为这种段垂直排列在彼此的上部。

在根据本发明片剂的任何构型中，任何外段或内段的侧部具有外部暴露的表面。

术语“不可检测的量”表示当使用常规分析技术如高效液相色谱法(HPLC)、核磁共振成像(NMRI)及类似技术时，不能鉴定活性化合物的存在。术语“药理学上无效量”表示具有不可测量的药理学效应的药物的量。由于操作高速自动化成片设备的条件，不同颗粒的混合可在片剂生成时发生，所述片剂生成可引起物质如存在于一种颗粒中的药物在其不应该出现的层或段中出现。

术语“相对惰性段”是指包含不可检测量的任何药物或包含减少的浓度的以药理学上有效量包含在另一个段或多个段的任何药物的段。术语“减少的浓度”表示所述相对惰性段中的药物的浓度不超过另一段中的所述药物的80％，更优选不超过所述其他段中的药物浓度的20％；然而，最优选所述比率不超过5％。段中药物的浓度在此处表示在重量对重量基础上所述段中的药物对所述段的总重(包括所述药物和惰性赋形剂)的比率。

包含药学上惰性的成分、与另一段相同的活性组合物或不同于另一段的活性组合物以及活性组合物的组合的段也可包含成片剂的部分以在片剂内提供四个或更多个、优选约四个至九个分层段。在这些进一步的实施方案中，某些内段可包含活性组合物，它在外段和内段之间或在两个内段之间插入。层或段的数目仅受可用的层压设备和成品的需要限制。

本发明的片剂优选在层压机、例如三层或五层高速压机、如由德国的Korsch AG制造的Korsch 900上生产。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing Co.，Easton.Pa.(2000)，第45章描述了在制备压缩片中利用的各种技术，其通过引用并入本文。概括来说，本发明的片剂通过压缩(例如垂直压缩)至少两种配置成分离层或片剂段的不同药物制剂组合物(例如颗粒或基质组合物)而形成。

优选地，本片剂包含三个垂直排列的段。本发明的实施方案包括但不限于其高度大于其宽度的垂直压缩片(“高大于宽”片剂)以及单元(unitary)分段片剂。

作为本发明的优选片剂的制备方法的实例，首先包含药理学上有效剂量的药物的颗粒进入模具，并将其夯实(tamp)以形成第一段。其次，不含药物的颗粒(“惰性颗粒”)或包含与第一种颗粒中药物不同的药物的颗粒进入模具并将其夯实。第二种颗粒产生可识别的且可断裂以使与其邻接的段不被断裂的片剂部分。最后，包含药理学上有效量的药物的第三种颗粒进入模具，任选将其夯实，然后完成最后的压缩以形成第三段，生成最终压缩片剂。虽然上面描述涉及三段片剂，但应理解，可在任何步骤加入附加的层或段以便提供所需的分层或分段片剂。例如，附加的活性或惰性层可在所述的活性段之间插入，形成包含四至九层或段的片剂，这取决于所用的层压片机的容量。一个或所有段可各自具有大于高度的宽度，就整体而言片剂具有超过其宽度的高度。

层通过将一定量的个体颗粒引入至片剂模具以填充模具的至少一部分而形成。应认为层是存在的，不论它是以未夯实、夯实还是完全压缩的颗粒的形式。根据本发明片剂适合的尺寸(预期用于成年人)的高度是(但不限于)：6至24mm。

本发明的片剂实施方案可包含分离标记或刻痕。对于如形成片剂段的垂直排列的层制备的片剂，刻痕可在片剂形成后任选置于所述片剂的侧面，优选横向。可选择地，片剂形成后，印刷线(printed line)或记号(indicia)的其他形式如虚线、标志(symbol)或齿孔可置在片剂表面上或中，根据实现准确分离包含隔离剂量药物的片剂部分的观点，所有这些有助于允许识别所述片剂的希望断裂区域的目的。可利用其他有助于识别潜在希望的片剂断裂区域的方式，如在不同的段中使用对比色。

此外，压缩片剂可进一步加工以提供惰性覆盖物(covering)如明胶胶囊或小袋(sachet)。使用中，覆盖物可切除或以其他方式移除，如通过拧开常规的明胶胶囊、取出在其中的片剂，并且如本文对非包封的实施方案所述分割片剂。可选地，在胶囊或小袋上提供的分离标记可指导使用者在指定的部位分割片剂或其覆盖物以便实现本发明片剂的准确裂解。覆盖物可有利地用于使观察本发明的分段或分层片剂的部分患者使用者的困惑(confusion)降到最低或防止这种困惑。片剂可以以多种方式包衣，并不限于本发明。

在本发明的某些优选片剂中，层(和颗粒，其中层由所述颗粒得到)不需放置在实质上相同的层(或颗粒)的上部或下部(例如毗邻或与之邻接)。在这种情况下，一个层将产生段的亚型，这称作为“单一”段。术语“段”的使用允许段是单一的或复合的。

因为如果需要，且当需要时本发明的片剂适于断裂，所以已制造(coin)从所述断裂中生成的主要片段(fragment)的术语。在这个方面，发明人使用术语“小片”。小片形成的实例如下述：标准单刻痕、单层、均质药片被断裂。所述断裂生成两种主要片段，每个片段称为小片。一些碎片或碎屑(优选较少的量)可发生。在本发明的分段、分层片中，适当地利用本发明可使横向置入段(如内段)的刻痕有利，所述刻痕可用工具(instrument)如锉(file)来完成。顺利地通过所述刻痕断裂所述片剂将产生两个小片，表示片剂的两个主要片段而不包括更小的片段如碎屑或碎片。

可根据本发明制备的许多片剂中，于多层压片机中制造的片剂的实例是：

包含药物A的第一种颗粒在第一填充位置进入模具；包含药物B的第二种颗粒在第二填充位置送至所述第一种颗粒的上部；与所述第一种颗粒组成和数量(重量)实质上相同的包含药物A的颗粒在第三填充位置进入。最终压缩之后，所述片剂从模具中射出。在全部进入模具时及其后，每种颗粒形成最终片剂产品的层或段。这称为A-B-A配置的片剂。

理想的是，在形成本发明的片剂所用的任何制造方法中，从一个段至另一个段没有药物或赋形剂的混合。然而，实际上，在层的形成中不同颗粒之间的极微的、疏忽的混合可发生。因此，某些混合是预期的，但不改变从本发明的可断裂片剂产生准确剂量给药的技术中的改进。如果这种疏忽的相互混合对特定的产品是不利的，例如在邻接分散的段中活性药物或颗粒的不相容性，那么惰性或可相容的组合物可在不相容的段之间插入以便减轻或预防这种相互混合。不同的颗粒可以是相同或不同的颜色。湿制粒经常优先以限制物质从一种颗粒至另一种颗粒的转移。粉末直接压片法也是优选的制造技术。

本发明的片剂优选未包衣的，但是为了美观或功能性或其他目的，可用常规的衣料(coating)包衣。然而，这些衣料不视为是本发明的片剂的“层”或“段”。这些衣料不显著改变本发明片剂的药物的释放动力学。

本发明的片剂优选横向断裂以便实现它们的益处和优点。它们可根据本发明以标准方法断裂，如通过手动(或像通常可理解的术语“用手”)用力以使片剂在所需位置断裂，或通过使用工具如刃口(cutting edge)以直接用力至在所需断裂区域中提供的分离标记。

分离标记用来指导公知具有刻痕的任选片剂以常用的方法断裂以使如果期望片剂断裂，那么可朝大体上垂直于表面的方向用力以在分离标记处或周围断裂片剂，在所述表面上期望启动片剂的断裂。通过手动或用工具如刃口直接对分离标记或对片剂的其他区域(如外段)用力，以使在分离标记处或周围引起片剂朝分离标记的方向断裂，从而可使根据本发明的片剂断裂。

分离标记可包括下述的一种或多种：

(a)一侧的刻痕，其中所述刻痕不是垂直定向；

(b)在片剂的至少一侧或一个侧面上的记号，其指示或位于所述片剂的所需断裂区域；

(c)位于一个段上或在两个段的界面处的带(band)；或

(d)所述片剂的内段，其中第一下段和第二上段都具有相同的颜色且包含以药理学上有效量的相同药物或都不含药理学上有效量的任何药物，并且第三个内部或插入的段具有与所述第一段的不同颜色，且含有如所述第一段的相同药物(当所述第一段含有药理学上有效量的药物时)或不含药理学上有效量的药物(当所述第一段不含药理学上有效量的任何药物时)。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有两个或更多个段的控制释放压缩药片，其中第一段包括药理学上有效量的药物且具有延伸至约50％或更多进入所述第一段的深刻痕。更优选地，在一个实施方案中，该刻痕可由所述第一段的表面至所述第一段的相对面(表面)的距离的70％至99.5％而形成，所述第一段在所述相对面上具有邻近的第二段。在替代实施方案中，该刻痕完全通过第一段形成，且可延伸至第二个邻近段。在优选的实施方案中，所述第二段具有不可检测量的药物，最大值可达所述第一段中的药物浓度的80％。

本发明另一个优选的实施方案利用上述的变型，例如：包含氢氯噻嗪(HCTZ)的第一种颗粒进入模具，接着惰性颗粒两次进入模具，然后含有美托洛尔(β-阻断剂)的控制释放颗粒在第四和最后填充位置进入。在最终压缩之后，已产生由三段(由四层形成)组成的片剂。由第一种颗粒形成的单一段是底层；由惰性赋形剂形成的层是两个内层，并在片剂形成后一起组成中间(内)复合段；最后颗粒包含顶层，其在最终压缩后表示顶段，所述顶段是如本文所定义的单一段。因此本文所有尺寸和方向与片剂的制造方法有关。这种优选的高大于宽片剂可在中间和顶段包含一定量的HCTZ，且可在中间段和底段包含一定量的美托洛尔。

在完全通过中间段断裂上述延长释放美托洛尔/氢氯噻嗪(HCTZ)片剂后，两个小片形成。一个小片主要包含全部治疗有效量的HCTZ且可包含一定量、优选痕量的美托洛尔；另一个主要包含全部量的美托洛尔且可包含一定量、优选痕量的HCTZ，加上一定量的所述中间段。关于剂量调整、副作用管理(side effect management)及类似重要的治疗益处从上述片剂设计和由组合产物实质上完全产生两个独立剂型的任选能力而获得。

在成斜角(beveling)或成杯形(cupping)的情况下，如在片剂顶部的形状中容易反映的段的有效高度总是小于断裂预期发生所通过的分离或插入段的高度。插入段的高度是其最高点至上邻接排列的段最高点的垂直距离。

本发明的另一个实施方案包含双层片，且优选包含单元段。生产可包括首先允许含有活性药物的颗粒进入具有压纹下冲头(lower punch)的模具以使所述颗粒形成具有由所述压纹(embossing)产生的下部压凹痕(indent)的未分割层。所述压纹并不限于它的图案。在任选和优选的夯实后，惰性颗粒进入模具，并且在任选的预压缩后，片剂通过最终全力压缩而形成。这种压缩几乎将第一下层挤至压纹的最上端的水平，以使可产生特别深的刻痕。每种颗粒在进入模具后形成层。在片剂的最终压缩后，每层也可称为片剂的段。除颗粒之间的疏忽混合之外，上段是惰性的以使片剂断裂可实质上通过惰性段发生，因此根据细分剂量的准确度的观点，提供了对刻痕片剂的现有方法实质的改进。次优选地，第二种颗粒可包含稀释量的构成所述第一种颗粒的活性成分。如果很难将足够的药物完全放置在所述第一种颗粒内，那么这种操作是有用的。

另一个优选的实施方案如下述。第一种活性颗粒进入模具，置于具有压纹的下冲头上并将其夯实。第二种惰性颗粒在第二填充位置和再次在第三填充位置进入模具，并在每种所述颗粒进入所述模具后，任选且优选将其夯实。在第四填充位置，与第一种颗粒不同的颗粒进入模具，任选且优选将其夯实，然后最终压缩发生，挤压较低的所述第一种颗粒进入模具以使所述第一种颗粒的最上部分保持在所述压纹的最上部分之上。因此，所述第一种颗粒已形成未分割的层。

在该实施例中，使用两种相同的颗粒形成组成实质上相同的两层对形成一种高的段是有用的。不论由两种或更多种实质上相同的惰性颗粒还是由包含活性药物颗粒形成，这种段本文称为复合段。剂型的利用是它将不同的活性药物主要放置在“高大于宽”片剂的相对端以使药物都可以以整片一起给予，但是所述片剂也可通过中间段断裂以产生两个包含实质上不同的药物的小片(忽略任何颗粒之间的疏忽混合)。在这种任选片剂通过所述中间段断裂后，然后如果期望产生多个准确剂量的小片，那么可将第一段本身细分，最有效使用当前发明。

上述的实施例可如容易利用与所述第一种颗粒组成实质上相同的颗粒在第四填充位置(再次)进入。更多的段可作为第五段和更多段加入，其中片剂制备的技术容量是限制因素。此外，所述第二段可包含活性药物或存在于上述实例中第一和第三段的药物的混合物，且本发明的利用将持续，尽管医学或兽医实践的相关性涉及所述中间段中药物的性质。

另一种优选的实施方案如下述。包含药物的第一种颗粒进入片剂模具。0.3mm高的压纹平分下冲头。第二种惰性颗粒在所述第一种颗粒上进入所述模具。压缩片剂。在最终压缩后，第一段为1(1.0)mm高。因此，刻痕为通过所述第一段30％的距离。此片剂具有即时释放特性。此片剂是新型的但对于本领域已知的不含实质上惰性的段的片剂，缺少实质性优点；但是第二段确实提供了片剂的结构支持，所以可以有一些优点。

因此，本发明教导了在片剂的药理学上活性部分内的深刻痕的新型制造方法。本发明片剂的优选的制造方法利用具有压纹的下冲头(bottompunch)以产生带刻痕的段(本发明的主题)，利用不含任何压纹或另外具有位于所述下冲头上存在的压纹之上并从所述下冲头的基底向上延伸的小垂直尺寸的压纹的上冲头。

可使用不同的制造方法，使用具有压纹的上冲头和优选的面平坦的下冲头。在这种技术中，最优选的本发明片剂可如下述产生。第一种惰性颗粒进入模具，且任选将其夯实。然后包含药物的第二种颗粒进入模具，任选将其夯实，并且最终压缩发生。一定量的药物位于所述压纹的下部分之下但是第二种颗粒的主体远离断裂区域，因此当且如果以常规的垂直的形式用力至刻痕的最下端时，则关于活性药物的高度准确的片剂断裂将发生。

上述设计的片剂并不限于两个段。段表示由同时进入片剂模具的一种颗粒形成的本发明片剂的邻接部分，除如下述的例外：如果两种连续的颗粒包含相同的活性药物和类似的赋形剂，那么当压缩时，它们构成一个段。然而，如果将两种不同的活性药物如不同的活性药物或相同活性药物的不同盐在彼此上压缩，那么它们构成两个段。如果将一种颗粒在另一种上压缩，包含相同活性药物但具有不同的赋形剂的颗粒构成两个段。

本发明的益处并不限于任何特定数目的活性成分的片剂。包含活性成分的所有段可包含相同的药物，或段可包含不同的药物。

为了充分实现本发明的益处，可将刻痕置于片剂的段中(或段之间的界面)。该刻痕可以以大体上水平的方式用锉在内段中形成，以使通过所述刻痕断裂片剂可导致通过内段断裂而使外段完整。

进一步的实施方案包括单元段构型，其中将具有压纹或生产后的刻痕配置完全通过外段如底段。此外，标记片剂的类似方法可按下述：如通过将可食用的墨水放置在片剂上，因此描绘(delineating)片剂的所需区域如其中间段。这种应用在本领域是众所周知的。应用记号的其他方法认为在本发明的范围内。

本发明的优选片剂经常使用高度和有效高度H，它们都超过4mm且可超过6mm。由于片剂的大小限制，当需要时利用较小的高度和有效的高度。

参考附随本公开的图，描述了本发明的特定实施方案的实例。这些图描述了本发明的片剂和小片的垂直横截面的视图。好像它们在模具中一样描写片剂，以使当在页面上定向时片剂的顶部相应于模具中的片剂的顶部。换句话说，如所示的片剂的顶段包含进入模具的最后颗粒。在它们从完整片剂中分离前，如它们在模具中一样描写小片。阴影区域表示从活性颗粒得到的段，即包含药物的那些；清洁(空白)区域表示从惰性颗粒得到的段，即用无活性药物配制的那些。

“前视图”是指具有理论几何平面的片剂的截面视图，所述几何平面相对于任意指定为前面的侧面而穿过片剂。标示为“侧视图”的图也有相应的“前视图”，被认为是从前视图的右侧通过整片的截面，即侧视图是根据以与截面前视图成90°角经整片的垂直轴穿过平面而采用的截面。每个前视图表示穿过水平截面的中点的示意截面，所述中点如从片剂的前面至片剂或小片的后面所测量。前视图也与片剂的主轴平行(例如，对于具有矩形的(但不是正方形)横截面的片剂，周边的较长侧与描述截面、前视图的平面平行)。该平面位于所述片剂的前面和后面之间的中途。附图属于在片剂的垂直中点具有矩形但不是正方形的水平截面的片剂。

包含药理学上活性量的药物的段显示画有交叉阴影线；药理学上惰性的段显示空白(清洁，没有交叉阴影线或点刻(stippling))。为了一致性，小片以与形成它们的片剂相同的方向描述，尽管在片剂从模具射出后，产生小片。图中描述的片剂的虚线可表示印刷标记或其他记号、或存在于片剂的表面上或中的刻痕，如果它们表示刻痕，所述刻痕不会延伸进入片剂足够深以使在截面前视图中出现。在图中显示的反映刻痕的横向虚线意味着不会限制本发明片剂的任何刻痕的深度。表示表面刻痕的前视图上的水平虚线是示意性的，且并非必然表示刻痕、印刷标记或类似情况的完全垂直程度。

图中描述的片剂中的分离标记描述成存在于片剂的表面上或中且不会延伸进入片剂足够深以使在截面前视图中出现的刻痕，在图中描述成虚线以反映所述刻痕在片剂的表面上或中的位置(未显示)。应理解，在具体实施方案中，分离标记或其他刻痕的深度可比片剂的最宽截面的一半更深，因此反映在图中显示的分离标记的刻痕的横向虚线意味着不会限制本发明片剂的任何刻痕的深度。类似地，显示包含刻痕的片剂不会限制所述刻痕的宽度或程度。表示表面刻痕的在前视图上的水平虚线是示意性的，且并非必然表示刻痕的完全垂直程度。(齿孔或通过片剂的宽度或深度的不连续刻痕在此处未描述，但是保持在本发明的范围内，如其他标记或产生分离标记的片剂上的物理变化。)在此处出于方便，假定用作分离标记的任何刻痕或印刷记号是在片剂的前表面上，其任意选自片剂的垂直定向的表面。片剂的“侧视图”是从前视图旋转90度的片剂的截面视图。分离标记的尺寸并不受限于它们如在任何图中的虚线的描述。

图1显示了本发明的三段片剂。优选地，顶段A包含含有药物的控制释放组合物。所述控制释放组合物可优选是基质组合物。中间段I优选包含当想要部分剂量时期望断裂通过的且当片剂或其部分摄入至身体时预防药物经由其中流出的组合物。底段B可包含如段A或I中相同的组合物，或可包含不同的即时释放或控制释放组合物。在最优选的实施方案中，在图1中所示的剂型包含为含有药物的基质组合物的顶段A、可断裂通过以从所述剂型提供部分剂量且是预防药物经由其中流出的制剂的中间段以及为包含药物的基质组合物且实质上与所述顶段的组合物相同的底段B。

图2显示了包含深刻痕a的本发明两段片剂的截面。优选地，顶段A包含含有药物的控制释放组合物。所述控制释放组合物可优选是基质组合物。底段I优选包含当想要部分剂量时期望断裂通过的且当片剂或其部分摄入至身体时预防药物经由其中流出的组合物。在最优选的实施方案中，在图2中所述的剂型包含为含有药物的基质组合物的顶段A和可断裂通过以从所述剂型提供部分剂量且是预防药物经由其中流出的制剂的底段。

图3显示了如在图2中的本发明的两段片剂的截面，但是具有完全通过活性段且延伸至惰性段而形成的刻痕b。

图4显示了本发明的三段片剂的替代实施方案。优选地，顶段A包含含有药物的控制释放组合物。所述控制释放组合物可优选是基质组合物。中间段B优选包含当想要部分剂量时期望断裂通过的组合物。在一个实施方案中，段B的组合物可包含当片剂或其部分摄入至身体时可预防药物经由其中流出的不可渗透的或不溶的组合物。中间段B可包含活性药物或可以是惰性组合物。底段C可包含如在段A或B中相同的组合物，或可包含含有不同药物的即时释放或控制释放组合物。

在最优选的实施方案中，为了控制释放基质组合物中的药物，图4中所示的剂型包含为含有药物的基质组合物的顶段A。优选的药物是烟酸。中间段B优选在即时释放制剂中包含第二药物如非甾体抗炎药物(NSAID)，例如乙酰水杨酸(阿斯匹林)。可用于代替阿斯匹林的其他NSAID包括但不限于吡罗昔康、塞来昔布、布洛芬和吲哚美辛。中间段组合物可断裂通过以提供包含于整个剂型中的部分剂量的药物。可选地，中间段可以是包含预防药物经由其中流出的组合物的制剂。底段C优选是实质上与所述顶段A的组合物相同的基质组合物中的药物。

可选地，本发明的剂型可在分离的顶段A和底段C中包含第一和第二活性药物，且进一步包含插入其间的惰性段B。在一个优选的实施方案中，剂型包含刻痕，且可放置于中间段B，如在图5中所示。

图6显示了图1的三段片剂的变型，其中所述片剂包含如上述图4所述的三个活性段A、B和C，加上两个惰性(实质上不含药物)段I₁和I₂。每个惰性段在三个活性段之间插入，且分离三个活性段的每一个。优选地，所述惰性段包含形成屏障层并且可预防或延缓药物从邻接的活性段中经由其中流出的组合物。中间活性段中具有刻痕的图6的五段片剂的实施方案在图7中显示。

图8显示了本发明的五段片剂的进一步实施方案，所述片剂包含形成底部两段的两种不同活性组合物A和B。形成顶部两段的两种不同活性组合物(也显示为A和B，优选实质上与各自的底部两段相同)以及在顶部两段和底部两段之间插入的惰性屏障段。在优选的实施方案中，段A包含NSAID如阿斯匹林，并且段B包含药物如烟酸。所述惰性中间段优选包含可断裂通过并且形成预防或延缓药物从邻接的活性段B中经由其中流出的屏障层的组合物。中间活性段中具有刻痕的图8的五段片剂的实施方案在图9中显示。

图10显示了图8的五段片剂的七段变型，其中两个顶部活性段A和B被附加的插入的惰性段I₁彼此分离，且两个底部活性段被附加的插入的惰性段I₂分离。所述惰性段I₁和I₂可包含任何药学上可接受的成分，且优选包含实质上不含药物的即时释放组合物。

图11显示了本发明的双层片的截面，所述双层片包含活性段A和B。深或完全刻痕优选完全通过、或实质上完全通过活性段A且进入第二活性段B而形成。活性段B可用作片剂的基底层或段。在优选的实施方案中，段A包含药物如烟酸，并且段B包含药物如NSAID如阿斯匹林。

图12显示了图11的双层片的变型，所述双层片中第三个惰性或屏障段I在第一活性段A和第二活性段B之间插入。所述惰性中间段优选包含形成预防或延缓药物从邻接活性段A中经由其中流出的屏障层的组合物。

优选实施方案的制备的描述

亲水基质系统是固体口服剂型中的控制药物递送的最广泛使用的方法之一。基质系统的配制和生产在药片制备的领域中是常规的。片剂可用商业可得的设备和常规的处理方法来制备。

下列是可用于构建含有活性制剂的基质控制释放片、并且可包含根据本发明惰性组合物制剂的活性配方。

实施例1

a.琥珀酸美托洛尔活性组合物(活性#1)

 

成分	重量(mg)
		Methocel K4MP	25.000
酒石酸美托洛尔	6.250
		乳糖	93.125
硬脂酸镁	0.625

b.惰性组合物

例如使用以下混合程序，可制备所述组合物：

i.粉末混合(双筒混合机)：

将药物、赋形剂/填充剂和聚合物装入双筒混合机并混合10分钟。加入硬脂酸镁，并混合2分钟；或

ii.粉末混合(高剪切混合器)：

将药物和聚合物装入高剪切混合器，并以200rpm主叶片转速和1000rpm切碎刀转速混合1分钟以有助于确保均匀性。在这个预混合步骤之后，加入硬脂酸镁，并以相同转速混合2分钟。

c.片剂制备：

使用装备有0.131英寸/0.3222英寸椭圆形凹片冲头的27冲Stokes(27-station Stokes)三层旋转式压片机，对混合物进行压片。首先将底段引入模具中。根据所选的配方，将片剂重量调整为300mg至450mg。所制备的片剂为约10mm高；惰性中间段的高度为5-8mm不等，宽度为4mm。所用的压缩力为约6000 1b(26.6kN)。

d.压片说明

1.将活性药物(活性#1)的基质粉末混合物(Matrix powder mix)放入进料斗#1。

2.将用于第二段(层#2)的惰性组合物粉末放入进料斗#2。

3.将用于层#3的活性药物(活性#1)的基质粉末混合物放入进料斗#3。

4.将各段压缩至期望的重量(活性#1的片剂应形成软压紧物)。

5.将活性#1和惰性层#2片剂压缩至活性#1和层#2重量的期望组合重量(片剂应形成软压紧物)。

6.将三层片剂压缩至期望的总片剂重量(活性#1重量+层#2重量+活性#1(层#3)重量)。片剂应以期望的硬度压缩。

实施例2

阿普唑仑活性组合物的制剂可根据以下配方来制备：

阿普唑仑活性组合物

 

成分	重量(mg)
		Methocel K4MP	20.00
阿普唑仑	1.25
		填充剂	18.25
微晶纤维素	10.00
		二氧化硅	0.25
硬脂酸镁	0.25

阿普唑仑活性制剂可如实施例1所述来制备，本领域普通技术人员应理解，可对各成分的重量和量进行适当的调整。与在实施例1中提供的那些一致的压片说明可用于阿普唑仑产品的制备。

实施例3

异丙嗪活性组合物的制剂可根据以下配方来制备：

 

成分	重量(mg)
		Methocel K4MP	25.000
异丙嗪	6.250
		乳糖	93.125
硬脂酸镁	0.625

异丙嗪活性制剂可如实施例1所述来制备，本领域普通技术人员应理解，可进行适当的调整。与在实施例1中提供的那些一致的压片说明可用于异丙嗪产品的制备。

实施例4

可制备含有三段的片剂：(1)在基质制剂中包含烟酸的活性顶段或上段、和(2)在基质制剂中包含烟酸的活性下段或底段，所述顶段和底段被(3)包含在常规即时释放制剂中的阿斯匹林的中间段分离。Stokes27冲(Stokes 27-station)三层旋转式压片机可用于使片剂的段分层。

所有制剂包含直接可压缩的组合物，并且使用如在药物生产领域中众所周知的常规技术和方法来生产。例如，粉末掺合制剂可在Patterson-Kelly＂V＂混合机中完成。包衣可通过行业公知的任何方法来应用，但是，如果在包衣过程时将抗粘剂(anti-sticking agent)撒在核上，那么优选使用旋转式制粒机或锅包衣机(pan coater)用于包衣过程。如果抗粘剂通过在包衣溶液中使其悬浮来应用，那么优选使用流化床包衣机或旋转式制粒机用于包衣过程。

例如使用0.131英寸/0.3222英寸椭圆形凹片冲头，将片剂以35千磅的硬度压缩。首先将底段引入模具中。片剂重量为300mg。所制备的片剂为约11mm高；所述惰性中间段的高度为约5-8mm、宽度为约4-6mm不等。

烟酸/黄原胶片制剂及它们的制备方法的实施例如下述：

烟酸基质颗粒：烟酸(尼克酸)Roche97.0％麦芽糊精(Maltodextrin)M-1003.0％。将烟酸装入流化床凝聚机(fluid bed agglomerator)，且麦芽糊精作为15％水溶液喷雾以实现凝聚和可压缩性及伴随的优良流动性。最终颗粒大小为20目，U.S.筛尺寸。

烟酸基质颗粒61.9％、黄原胶(Keltrol SF)37.4％硬脂酸0.7％。将组分充分混合，且在囊片(caplet)冲头上以840mg/片重、12kp的硬度压缩。

每840mg片剂收率：

烟酸 504.4mg

黄原胶 314.2mg

硬脂酸 5.9mg

麦芽糊精 15.5mg

结合黄原胶的组合物显示在其中的活性成分持续释放至胃肠道是令人满意的。

压片说明

1.将用于烟酸活性层的粉末放入进料斗#1。

2.将用于阿斯匹林活性层的粉末放入进料斗#2。

3.将用于烟酸活性层的粉末放入进料斗#3。

4.将层#1片剂压缩至期望的重量(层#1的片剂应形成软压紧物)。

5.将层#1和层#2片剂压缩至层#1和层#2重量的期望组合重量(片剂应形成软压紧物)。

6.将三层片剂压缩至期望的总片剂重量(层#1重量+层#2重量+层#3重量)。片剂应具有期望的硬度。

实施例5

包含治疗量的苯妥英的制剂可使用上述实施例1-5的任一个的技术和程序来制备，如对药物制剂和片剂生产领域中的普通技术人员明显的是，可进行适当的调整。

实施例6

包含治疗量的文法拉辛的制剂可使用上述实施例1-5的任一个的技术和程序来制备，如对药物制剂和片剂生产领域中的普通技术人员明显的是，可进行适当的调整。

因此应理解，在根据前述描述明显的那些目标中，可有效地获得上文阐述的目标，并且因为在不偏离本发明的精神和范围下，在上述组成中可进行某些变化，所以应认为，包含在上述描述中的所有事物应解释为示例性的、而非限制性的含义。

尽管在认为是最实用且优选的实施方案中示例并描述了本发明，但是应认为很多变化是可能的且包括在本发明的范围内，因此附加的权利要求享有等同物的全部范围的权利。

Claims (39)

1.一种包含多个段的剂型，所述剂型包括含有控制释放组合物的药物的第一段和含有防止或延缓所述药物从所述第一段中释放的组合物的第二段，其中所述第二段是可断裂的，以使所述第一段在所述第二段断裂后提供准确分割的剂量。

2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型是片剂。

3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第二段的所述组合物在未断裂的片剂中以及当所述片剂通过所述第二段断裂时防止或延缓所述药物从所述第一段中的释放。

4.根据权利要求1所述的剂型，其中所述控制释放组合物选自由压缩珠或丸组合物和基质组合物组成的组。

5.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型包含分离标记，所述分离标记选自印刷标记、明胶带、彩色标识和刻痕。

6.根据权利要求2所述的片剂，其中所述片剂主要由两段组成。

7.根据权利要求2所述的片剂，其中所述片剂主要由三段组成。

8.根据权利要求2所述的片剂，其中所述片剂主要由五段组成。

9.根据权利要求5所述的剂型，其中所述刻痕延伸穿过所述第一段的至少70％。

10.根据权利要求5所述的剂型，其中所述刻痕延伸穿过所述第一段的超过95％。

11.根据权利要求1所述的剂型，其中在被使用者摄取后所述第二段防止基本上所有存在于所述第一段的药物通过所述第二段离开所述第一段。

12.根据权利要求1所述的剂型，其中在被使用者摄取后所述第二段防止至少75％的存在于所述第一段的药物通过所述第二段离开所述第一段。

13.根据权利要求1所述的剂型，其中存在于整个片剂的所述第一段内的药物的药代动力学或药物释放特性基本上与所述药物在所述整个片剂通过所述第二段断裂后的药代动力学或药物释放特性相同。

14.根据权利要求7所述的片剂，其在每个段中包含控制释放组合物，所述组合物含有药学上有效量的药物。

15.根据权利要求14所述的片剂，其中所述片剂包含组成上基本相同的两个控制释放段。

16.根据权利要求14所述的片剂，其中在生产期间置于片剂模具中时，所述第一段在所述第二段之上且所述第三段在所述第二段之下。

17.根据权利要求14所述的片剂，其中所述第二段与所述第一和第三段的至少一个相邻接。

18.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型的至少一个段经过包衣。

19.根据权利要求18所述的剂型，其中所述包衣实质上不影响存在于所述第一段内的药物的释放动力学。

20.根据权利要求5所述的剂型，其中所述刻痕是在形成所述剂型后形成的。

21.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型进一步包含在所述第二段和所述第一段之间插入的第三段，并且所述插入的段基本上不溶于水溶液。

22.根据权利要求1所述的剂型，其中所述药物选自由以下组成的组：阿普唑仑、阿斯匹林、吡罗昔康、塞来考昔、布洛芬、吲哚美辛、地达诺新、碳酸锂、美托洛尔、尼克酸或烟酸、苯妥英、氯化钾、茶碱和文拉法辛，或其盐、水合物、多晶型物、衍生物或前体药物。

23.一种应用权利要求1所述的剂型的方法，其中所述剂型以整个片剂提供，所述方法包括：

a)使所述整个片剂通过所述第二段断裂以提供包含所述第一段的片剂部分，所述第一段含有与所述第一段在所述第二段断裂前基本相同的剂量，且

b)对患者施用包含所述第一段的片剂部分。

24.根据权利要求23所述的方法，其中断裂后所述第一段中的所述剂量超过断裂前所述剂量的90％。

25.根据权利要求23所述的方法，其中断裂后所述第一段中的所述剂量超过断裂前所述剂量的95％。

26.根据权利要求23所述的方法，其中断裂后所述第一段中的所述剂量超过断裂前所述剂量的99％。

27.根据权利要求23所述的方法，其中断裂后所述第一段中的所述剂量超过断裂前所述剂量的99.5％。

28.根据权利要求23所述的方法，其中断裂后所述第一段中的所述剂量超过断裂前所述剂量的99.9％。

29.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第二段提供了药物在界面从所述第一段流出的屏障，在所述界面所述第二段直接或间接邻近所述第一段，其中所述药物流出的屏障防止50％或更多的所述药物在所述界面从所述第一段流出。

30.根据权利要求29所述的剂型，其中所述药物流出的超过75％被防止。

31.根据权利要求29所述的剂型，其中所述药物流出的超过90％被防止。

32.根据权利要求29所述的剂型，其中所述药物流出的超过95％被防止。

33.根据权利要求1所述的剂型，其进一步包含在所述第一和第二段之间插入的第四段和在所述第二和第三段之间插入的第五段。

34.根据权利要求33所述的剂型，其中所述第四和第五段包含惰性的或基本上不含药物的组合物。

35.根据权利要求34所述的剂型，其中所述第四和第五段包含屏障层，所述屏障层防止或延缓药物从与该屏障层邻接的活性段中离开或流出。

36.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一和第三段包含相同的活性组合物，所述第二段包含惰性组合物，所述剂型进一步包含与所述第一段邻接的第四段和与所述第三段邻接的第五段。

37.根据权利要求36所述的剂型，其中所述第二段的所述惰性组合物是防止或延缓药物从与所述第二段邻接的活性段中离开或流出的屏障组合物。

38.根据权利要求36所述的剂型，其进一步包含在所述第一和第四段之间插入的第六段和在所述第二和第五段之间插入的第七段。

39.根据权利要求38所述的剂型，其中所述第六和第七段包含惰性组合物。

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