CN109789639A - 固体剂型生产 - Google Patents

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穆罕默德·阿尔贝德阿尔赫南
托楚库·史杰克·欧库萨
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Abstract

本公开内容利用与固体和/或液体分配器结合的3D打印技术特别是熔融丝制造FFF 3D打印来生产固体剂型，诸如药物胶囊。这样的固体剂型具有被3D打印的壳和被分配的芯。

Description

固体剂型生产
引言
本发明涉及在固体剂型诸如胶囊的生产中的固体剂型打印设备(及其使用方法)。本发明还涉及通过这样的打印方法和设备可获得的固体剂型、固体剂型包装(soliddosage form package)、相关的材料和打印元件(及其制造工艺)、部件套件(kit ofparts)、用于控制相关的打印工艺的计算机(以及与其连接的软件和计算机实现的方法)，用于收集与固体剂型生产工艺相关的数据的系统(以及与其相关联的数据库)，以及用于在固体剂型的打印中使用的相关的蓝图(blueprint)。
背景
以固体剂型(例如片剂、植入物等)的药物、营养制品(nutraceutical)和食品补充剂(在此统称为“保健剂型(healthcare dosage form)”)的生产和消费正在不断增加，尤其是由于在越来越注重健康的社会中由国家卫生服务(national health service)以及类似服务对这样的产品增加的依赖。在可能的情况下，固体剂型相对于其他制剂(例如可注射的液体制剂)倾向于是最优选的，这是由于它们易于施用(即通常是口服)，这产生更好的患者依从性、可储存性和可运输性(低空间需求和易于包装)、高稳定性(更长的寿命-更少的降解)。然而，尽管固体剂型相对于其他剂型的显著的优点，但是对于制造来说它们通常更加麻烦(在成分和加工步骤两者的数量方面)，并且通常仅对大规模生产是成本有效的，这意味着通常需要具有精密装备的大的制造设施。这些制造限制对消费者选择和/或保健剂型的可定制性具有有害影响，因为，例如，经由常规的制造技术大量生产用于给定药物的各种不同剂量是不切实际的和非成本有效的。因此，消费者(例如患者)和医疗保健专业人员(例如医生、药剂师)必须充分利用按照由供应商规定的而不是消费者的需要的有限种类的可用的剂量。
自从20世纪80年代早期出现三维(3D)打印以来，许多研究人员已经试图可行地利用3D打印技术来制造保健固体剂型。例如，十多年来，MIT和Therics Inc.已经合作开发了可行的丸剂打印机器，该丸剂打印机器利用3D打印机在现场打印固体药物剂型。该技术经由多层3D打印工艺形成丸剂，该多层3D打印工艺涉及在然后施加另外的层(例如另外的粉末、粘合剂等)之前将液体药物溶液的剂量精确打印到细粉末的薄层上。这样的工艺的实例在早期的出版物中公开，诸如WO95/11007(MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY)和WO03/092633(THERICS，INC.)，其尤其描述了具有各种结构和药物释放概况的固体剂型的生产。然而，对于这样的3D药物打印系统的监管批准(例如由FDA或MHRA)仍然是难以实现的，并且目前它们仅适合于低剂量药物产品，部分地是由于许多药物在相关的油墨溶液中的有限的溶解度。因此，患者的选择仍将是非常有限的，医生或药剂师在提供特别定制的治疗中的选择也是如此。此外，固体剂型的分辨率(resolution)和形状仍然存在问题。然而，诸如这些的现有技术3D打印系统的特定问题是生产可行的剂型所需的大量不同成分(并且因此不同的打印盒等)造成了高度的复杂性、用户不友好性，这又增加了制造误差、机器失灵和故障、品质控制变化和监管可行性的可能性(即，FDA不太可能批准容易出现太多变量的药物打印系统，太多变量可能影响药物产品的品质)。另外的问题是一些药物物质的差的稳定性，特别是在液体油墨制剂中。这可能严重地限制药物源的保存期限，因此造成大的监管和成本问题。
还已经作出努力以开发基于粉末的3D打印(powder-based 3D printing)，以生产具有不同药物释放概况的固体剂型。然而，这样的技术具有各种缺点，包括：需要干燥粉末、延长的加工时间、易于崩解的弱片剂、差的分辨率和差的形状控制，以及药物释放概况的有限控制。
申请人先前在WO2016/038356(University of Central Lancashire)中概述的工作，其主要集中在含药物的FDM丝的3D打印中的用途，旨在解决一个或更多个上述问题。然而，对替代的解决方案仍然存在需要。尽管WO2016/038356提供了用于降低含药物的丝的熔化/软化温度的各种创新选择，但对于一些药物(尤其是具有低的分解温度的药物)，丝打印温度可能仍然太高，并且在打印期间可以发生分解。此外，WO2016/038356中描述的技术在剂型的形成中部署了显著比例的热塑性塑料，这可能是不期望的，并且限制了最大药物负载量。期望扩展WO2016/038356中描述的3D打印技术的适用范围，例如通过允许更广范围的输入材料。例如，含有多肽、蛋白质和其他生物药物的固体剂型的3D打印被认为是合乎需要的，尽管这些继承了稳定性的挑战。此外，期望能够提供这样的具有速释、肠溶释放和/或延长释放性质的固体剂型。
因此，本发明的目的是提供生产固体剂型的改进的方法和/或替代的方法，并且适当解决现有技术中固有的至少一个问题。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了用于制备(或打印)固体剂型的设备，该设备包括：
3D打印机；以及
构建平台，固体剂型在该构建平台上是可打印的(即固体剂型可以在构建平台上构建)；以及
计算机，所述计算机用于控制3D打印机以及还任选地控制构建平台；
其中所述设备(或3D打印机)包括以下或以其他方式与以下相关联：
结构打印喷嘴，所述结构打印喷嘴用于将包括壳组合物的预先定义的三维壳打印到构建平台上；以及
非结构分配器，所述非结构分配器用于将芯组合物(其适合地为液体和/或颗粒状固体)非结构化地分配到壳中。
(其中FFF 3D打印机是适合地经由计算机可操作的，以在构建平台上打印固体剂型，计算机适合地是根据专业固体剂型打印软件运行的以及任选地还根据一个或更多个数据库运行的计算机。构建平台、芯组合物、壳组合物、和/或计算机中的任何一种或更多种、和/或其任何部分可以适合地被集成在FFF 3D打印机内或者形成FFF 3D打印机的一部分。)
根据本发明的另外的方面，提供了制备(或打印)固体剂型的方法，该方法包括：
将包括壳组合物(或其前体)的预先定义的三维开口壳打印到构建平台上；
将芯组合物(或其前体)分配到开口壳中，以产生开口含芯壳；
通过在开口含芯壳上打印封闭物来封闭开口含芯壳，所述封闭物任选地包括壳组合物(或其前体)。
根据本发明的另外的方面，提供了用于操作用于制备(或打印)如本文所定义的固体剂型的设备的计算机，其中所述计算机包括：
接口，所述接口将计算机连接至或者使得计算机能够连接至(无论是无线地还是有线地)固体剂型打印设备或连接在固体剂型打印设备内(适合地以允许计算机控制和/或操作上述固体剂型打印设备)；
其中计算机根据固体剂型打印软件(以及任选地还根据一个或更多个数据库)运行，所述固体剂型打印软件将计算机配置为进行以下步骤：
i)获得关于与待被打印的固体剂型有关的一个或更多个参数(例如活性物成分、活性物负载量/剂量、形状、释放概况等)的信息(例如，通过手动用户输入或经由一个或更多个数据库，任选地响应于用户输入的参考，诸如患者的姓名)；
ii)基于在步骤(i)中获得的信息计算待被打印的固体剂型的质量和/或体积；
iii)基于在步骤(i)中获得的信息和在步骤(ii)中进行的计算，通过以下来控制固体剂型内(即，构成固体剂型)的成分的打印和相对比例：
a.控制壳组合物(或其前体，无论在打印、沉积和/或挤出后发生其化学转化)和芯组合物(或其前体，无论在打印、沉积和/或挤出后发生其化学转化)的打印、沉积和/或挤出；
b.任选地控制一种或更多种另外的打印组合物的打印、沉积和/或挤出；
c.任选地控制一个或更多个另外的加工步骤的性能。
根据本发明的另外的方面，提供了操作用于制备(或打印)固体剂型的设备的计算机实现的方法，或者制备(或打印)固体剂型的计算机实现的方法，该方法包括：
操作根据固体剂型打印软件(并且任选地还根据一个或更多个数据库)运行的计算机(具有与相关的打印设备的合适的数据连接，无论它们是有线的还是无线的)以：
i)获得关于与待被打印的固体剂型有关的一个或更多个参数(例如活性物成分、活性物负载量/剂量、形状、释放概况、形状、颜色等)的信息(例如，通过手动用户输入或经由一个或更多个数据库，任选地响应于用户输入的参考，诸如患者的姓名)；
ii)基于在步骤(i)中获得的信息计算待被打印的固体剂型的质量和/或体积；
iii)基于在步骤(i)中获得的信息和在步骤(ii)中进行的计算，通过以下来控制固体剂型内(即，构成固体剂型)的成分的打印和相对比例：
a.控制壳组合物(或其前体，无论在打印、沉积和/或挤出后发生其化学转化)和芯组合物(或其前体，无论在打印、沉积和/或挤出后发生其化学转化)的打印、沉积和/或挤出；
b.任选地控制一种或更多种另外的打印组合物的打印、沉积和/或挤出；
c.任选地控制一个或更多个另外的加工步骤的性能。
根据本发明的另外的方面，提供了计算机程序，所述计算机程序包括固体剂型打印软件代码，用于当计算机程序在计算机上运行时执行本文所定义的计算机实现的方法。
根据本发明的另外的方面，提供了用于制备(或打印)如本文所定义的固体剂型的蓝图(或计算机可读代码)，该蓝图包括关于与待被打印的固体剂型有关的一个或更多个参数(例如活性物成分、活性物负载量/剂量、形状、释放概况、形状、颜色等)的信息。
根据本发明的另外的方面，提供了计算机可读介质，所述计算机可读介质包括固体剂型打印软件代码，所述固体剂型打印软件代码是可执行的以使计算机在所述软件代码在计算机上被执行时执行本文所定义的计算机实现的方法。
根据本发明的另外的方面，提供了计算机可读介质，所述计算机可读介质包括用于制备(或打印)如本文所定义的固体剂型的蓝图。
根据本发明的另外的方面，提供了通过制备(或打印)如本文所定义的固体剂型的方法可获得的、获得的或直接获得的固体剂型。
根据本发明的另外的方面，提供了固体剂型，该固体剂型包括芯和围绕芯的三维壳；
其中：
所述壳包括壳组合物，该壳组合物适合地包括3D打印组合物(例如熔融丝制造组合物)(或由3D打印组合物(例如熔融丝制造组合物)形成)，其中壳组合物适合地(结构上地)为固体；以及
所述芯包括芯组合物，该芯组合物包含活性物成分，适合地为药学上活性物成分、营养学上活性物成分或食品补充剂活性物成分，其中该芯组合物(适合地为固体、液体或凝胶)适合地由所述壳包含。
根据本发明的另外的方面，提供了生产固体剂型包装的方法，该方法包括包装如本文所定义的一种或更多种固体剂型，其中一种或更多种固体剂型任选地是相同的或不同的。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的生产固体剂型包装的方法可获得的、获得的或直接获得的固体剂型包装。
根据本发明的另外的方面，提供了固体剂型包装，其在包装内包含如本文所定义的一种或更多种固体剂型。
根据本发明的另外的方面，提供了包含壳组合物(适合地如本文所定义的)和芯组合物(适合地如本文所定义的)的部件套件。
使用设备的方法及其明智的变型可以被应用于(如适合的话)本文所定义的设备中的任一种。
关于本发明的任何特定方面描述的任何特征(包括任选的、合适的和优选的特征)也可以是本发明的任何其他方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)。
附图简述
为了更好地理解本发明并且示出如何将本发明的实施方案付诸于实践，现在通过实例的方式参考以下示意图，其中：
图1是双FDM 3D打印机的示意图，所述双FDM 3D打印机适于容纳与FDM 3D打印机头结合的a)液体分配器或b)粉末/颗粒/丸粒(pellet)分配器。
图2示出了适于容纳与FDM 3D打印机头结合的液体分配器的双FDM3D打印机，并且通过连接基本的芯-壳结构的图像和相关打印之间的箭头来进一步图示，该部件被配置为打印芯-壳结构的每个部分。
图3示出了适于容纳与FDM 3D打印机头(左)结合的液体分配器(右)的双FDM 3D打印机的一部分。
图4是示出了来自填充有药物悬浮液的基于Eudragit L的胶囊的双嘧达莫释放的时间历程体外药物释放概况的图。
图5示出了使用(a)0.25mm、(b)0.41mm或(c)0.84mm喷嘴尺寸的单个头打印的实际体积相对于理论体积的校准曲线。
图6示出了使用(a)0.25mm、(b)0.41mm或(c)0.84mm喷嘴尺寸的双打印头的实际体积相对于理论体积的校准曲线。
图7示出了来自(a)0.25mm、(b)0.41mm或(c)0.84mm喷嘴的单次和双次打印的实际体积之间的关系。
图8示出了双嘧达莫从填充有不同负载量的药物悬浮液的基于Eudragit L的胶囊中的体外释放。
图9示出了双嘧达莫从速释壳中的释放概况。
图10示出了由速释壳(Eudragit E壳)制成并且填充有双嘧达莫的微悬浮液(1.5％w/v)的液体胶囊的渲染图像和照片。
图11是示出了使用2mL注射器的来自液体分配器的单一和交替打印模式的影响的图表。
图12是示出了使用10mL注射器的来自液体分配器的单一和交替打印模式的影响的图表。
图13是示出了基于设计的体积的理论体积计算体积和经由3D打印获得的实际剂量之间的线性关系的图。
图14示出了使用USP II在不同的芯体积情况下在胃介质(pH 1.2)中双嘧达莫悬浮液从3D打印的液体Eudragit EPO胶囊中的体外速释概况。
图15示出了通过以下两种不同填充模式产生的壳的顶部的SEM图像：a)同心填充和b)矩形填充。
图16示出了用含有Eudragit EPO的速释壳生产的茶碱-芯-胶囊的释放概况。
图17示出了用含有Eudragit RL 100的延长释放壳生产的茶碱-芯-胶囊的释放概况。
图18示出了用于粉末分配器(夹管阀)的校准曲线。
图19示出了填充有茶碱颗粒的速释3D打印胶囊在胃介质(0.1M HCl)USP II溶出测试中的体外溶出概况。
图20示出了填充有茶碱颗粒的3D打印的延迟释放肠溶胶囊在胃介质(0.1M HCl)中的体外溶出概况。
发明详述
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下面阐述的以下含义。
在整个本说明书的描述和权利要求中，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”以及它们的变型意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其他部分、添加物、部件、整数或步骤。在本说明书的描述和权利要求中，除非上下文另有要求，否则单数涵盖复数。具体地，除非上下文另有要求，否则在使用不定冠词的情况下，本说明书应被理解为预期多个以及单个。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或组应被理解为可适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。在本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或工艺的所有步骤可以以任何组合被组合，除了其中这样的特征和/或步骤中的至少一些是相互地排他的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展至在本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的特征或特征的任何新颖的组合，或扩展至如此公开的任何方法或工艺的步骤中的任何新颖的步骤或步骤的任何新颖的组合。
读者的注意被引导到和与本申请相关的本说明书同时提交的或在本说明书之前提交的并且随本说明书一起向公众开放查阅的所有论文和文献，并且所有这样的论文和文献的内容通过引用据此并入。
为了避免疑义，特此陈述，在本说明书中在标题“背景”下较早公开的信息与本发明是相关的并且被视为本发明的公开内容的一部分。
除非另有说明，否则本文中对术语“熔化(melt)”(或其衍生词)的任何提及，特别是在熔化丝的上下文中，适合地包括给定材料的玻璃化转变或软化，适合地以允许其挤出(例如通过喷嘴)。然而，在物质的定义的“熔点”的上下文中，术语“熔化”是根据本领域定义的—从固体到液体的相变。
在本文中，提及“玻璃化转变温度”或“Tg”适合地是指使材料软化(例如以允许其挤出)的温度。适合地，本文所描述的材料的玻璃化转变温度(Tg)可以通过标准测试方法来确定，适合地使用动态机械分析来确定—合适的测试包括由ASTM E1640定义的测试方案。也可以使用差示扫描量热法(DSC)。例如，可以使用ASTM E1356和ASTM D7426中所阐述的方案来辨别玻璃化转变温度。本领域技术人员将理解，本文中对落入某一温度范围内的特定材料的玻璃化转变温度的提及意图意指所述材料(其可以具有或可以不具有多个玻璃化转变温度)的至少一个玻璃化转变温度落在所述温度范围内。适合地，对“玻璃化转变温度”的不受限制的提及(unqualified reference)意指至少一个玻璃化转变温度，适合地意指最低的玻璃化转变温度，并且可以适合地意指吸收最多热能(或者是最吸热)的玻璃化转变温度。对于本领域技术人员来说不言而喻的关键是所述材料的充分软化发生在特定的环境情况下(例如在打印喷嘴处，其中丝需要被软化以便在打印工艺期间被挤出，之后可以进行再固化或再硬化)。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“粘度”是指根据由Ph.Eur.2.2.10或USP<912>方法II定义的测试方案，通过布鲁克菲尔德粘度计(UL适配器/30rpm/20℃)确定的粘度。
除非另有说明，否则本文中对“平均(average)”值的任何提及意图涉及平均值(mean value)。
在组合物被说成包含多种规定的成分(任选地以规定量的浓度)的情况下，所述组合物可以任选地包括除所规定的那些之外的另外的成分。然而，在某些实施方案中，被说成包含多种规定的成分的组合物实际上可以基本上由所有规定的成分组成或由所有规定的成分组成。
在本文中，在组合物被说成“基本上由特定组分组成”的情况下，所述组合物适合地包含至少70wt％的所述组分、适合地至少90wt％的所述组分、适合地至少95wt％的所述组分、最适合地至少99wt％的所述组分。适合地，被说成“基本上由特定组分组成”的组合物由除了一种或更多种微量杂质外的所述组分组成。
在给定组合物的特定组分的量或浓度被指定为重量百分比(wt％或％w/w)的情况下，所述重量百分比是指相对于作为整体的组合物的总重量的所述组分的按重量计的百分比。本领域技术人员将理解，组合物的所有组分的重量百分比的和将总计为100wt％。然而，在并非列出所有组分的情况下(例如，在组合物被说成“包含”一种或更多种特定组分的情况下)，重量百分比余量可以任选地由未指定的成分(例如稀释剂，诸如水，或其他非必要的但合适的添加剂)补足至100wt％。
在本文中，除非另有说明，否则当关于多种成分/组分使用时，术语“份(part)”(例如重量份(part by weight)、pbw)是指所述多种成分/组分之间的相对比率。表达两种、三种或更多种组分的摩尔比或重量比产生相同的效果(例如，x、y和z的摩尔比分别是x1:y1:z1，或者是x1-x2:y1-y2:z1-z2的范围)。虽然在许多实施方案中，组合物中单个组分的量可以以“wt％”值给出，但是在可选择的实施方案中，任何或所有的这样的wt％值可以被转化为重量份(或相对比率)以定义多组分组合物。这是因为在本发明的液体药物组合物中，组分之间的相对比率通常比其绝对浓度更重要。在包含多种成分的组合物仅按照重量份描述(即仅指示成分的相对比率)的情况下，没有必要规定所述成分的绝对量或浓度(无论是总体上还是单独地)，因为本发明的优点可以源自各成分的相对比率而不是其绝对的量或浓度。然而，在某些实施方案中，这样的组合物基本上由规定的成分和稀释剂(例如水)组成或由规定的成分和稀释剂(例如水)组成。
术语“摩尔百分比”(即mol％)是本领域技术人员很好地理解的，并且特定成分(constituent)的mol％意指特定成分的量(以摩尔表示)除以所有成分(包括该特定成分)的总量转换成百分比(即通过乘以100)。mol％的概念与摩尔分数直接相关。
术语“基本上不含(substantially free)”，当关于组合物的给定组分使用时(例如“基本上不含化合物X的液体药物组合物”)，是指其中基本上没有加入所述组分的组合物。当组合物“基本上不含”给定组分时，所述组合物适合地包含不超过0.001wt％的所述组分，适合地不超过0.0001wt％的所述组分，适合地不超过0.00001wt％的所述组分、适合地不超过0.000001wt％的所述组分、适合地不超过0.0000001wt％的所述组分，最适合地不超过十亿分之0.0001(按重量计)。
术语“完全不含(entirely free)”，当关于组合物的给定组分使用时(例如“完全不含化合物X的液体药物组合物”)，是指不含所述组分的组合物。
适合地，除非另有说明，否则在提及可以取决于压力和/或温度的材料(例如液体、气体等)的参数(例如pH、pKa等)或状态的情况下，适合地在不存在另外的澄清下，这样的提及是指在标准环境温度和压力(SATP)下的所述参数。SATP是298.15K(25℃、77°F)的温度和100kPa(14.504psi、0.987大气压)的绝对压力。
在本文中，术语“粒径”或“孔径”分别是指给定的颗粒或孔的最长尺寸的长度。粒径和孔径可以使用本领域熟知的方法来测量，所述本领域熟知的方法包括激光粒径分析仪和/或电子显微镜(例如透射电子显微镜TEM或扫描电子显微镜SEM)。
与本发明相关的一般要点和优点
本发明部署3D打印技术来生产固体剂型，特别是药物剂型，但本领域技术人员将容易地理解，本发明的原理可容易地应用于营养制品和食品补充剂。本发明的3D打印设备独特地将标准3D打印部件与一个或更多个非打印分配器并置，使得它们一起是可操作的以打印固体3D壳，该固体3D壳将已经以非打印方式被分配到壳中的芯组合物包封。标准3D打印部件可以包括打印喷嘴，优选地包括至少一个基于非粉末的打印喷嘴，例如用于熔融丝制造(FFF)打印的打印喷嘴，连同允许打印组合物典型地以顺序分层的方式被打印到表面上的任何相关输送和/或加热设备。非打印分配器可以包括任何分配设备，其允许液体和/或固体从其中(适合地以与顺序分层方式相反的批量(bulk)方式)被分配到固体剂型尺寸的安全容器(containment vessel)中。例如，这可以包括注射器(其可以分配液体、乳液、分散体、悬浮液、纳米悬浮液，或者甚至粉状固体)、阀门操作的和任选地加压的料斗(其可以分配固体或液体)以及类似物。重要的是，3D壳是打印的(通常通过打印的分层结构可辨别)，而内芯不是打印的(并且相反是没有可辨别的分层结构的大批量分配材料)。
适合地，同心填充可以用于形成壳。
一般来说，本发明的固体剂型的打印可以在通过在部分壳上打印封闭物来最终封闭部分壳以将芯组合物完全包封在其中之前，通过将芯组合物(通常是自由流动的液体、固体或悬浮液)分配到部分壳中之前最初打印部分壳来实现。以这种方式，在部分壳被最终封闭之前，该部分壳可以用作用于芯组合物的短暂的但结构上稳定的开口容器，以允许固体剂型被进一步操纵和包装，而不会泄露芯组合物。包封壳还适合地用于保持其中的芯组合物的化学完整性。
本发明的方法，特别是在标准3D部件包括至少一个基于非粉末的打印喷嘴的情况下，克服了现有技术的基于粉末的3D打印技术的许多缺点。例如，本发明允许形成坚固的、明确定义的、高分辨率的壳结构，该壳结构可以为其中的粉末(或者实际上是液体)提供安全的固体容器。这样的方法避免了长的干燥时间的需要，长的干燥时间是低效的基于粉末打印的工艺的特性。
本领域技术人员将理解，3D打印的各种熟知的方法可以被部署以形成固体壳，并且在适当或有益的情况下，确实可以使用这样的方法的混合(mixture)。尽管本公开内容集中于有效且低成本的3D打印的FFF/FDM方法(即，用丝)，但是本发明的基本原理可更广泛地适用。
此外，本发明的方法克服了与固体剂型的基于FFF的打印相关的许多缺点。例如，本发明允许在3D壳结构的打印中享受FFF打印的益处，同时通过以不需要应用活性物的加热或稀释(例如在FFF丝中)的方式分配潜在热敏的芯材料来减轻其缺点。因此，在本发明的固体剂型中可以实现热敏活性物成分的高负载量。这也揭示了3D打印技术在生物药物领域的优点，所述生物药物领域例如包括抗体、多肽、糖肽以及类似物的领域。
因此，本发明的固体剂型可以“按需”生产，并且以个性化和定制的方式来适应特定患者的需求，从而避免某些不期望的医疗妥协(例如，由于提供的大规模生产剂型的尺寸的有限范围，患者接受不完美的剂量)。从3D结构形成材料中分离活性物成分允许剂型以一系列形状和尺寸制成，因为在3D结构形成事件期间施加了更少的限制(例如通过热敏活性物成分的存在以其他方式所赋予的限制)。
本发明将3D打印的适用性扩大到更广泛的物理形式，允许活性物成分驻留在适合于所讨论的活性物的固体和/或液体组合物中。
尽管当开发耐用固体剂型时必须考虑芯和壳之间的化学和物理相容性，但形成每种的工艺的分离提供了更好的使这样的相容性最大化的机会。
预期本发明将在药物产品的生产、分配和消费方面对本领域做出显著贡献，并且这将对所有相关人员具有积极的健康影响。
固体剂型打印设备及相关装备和软件
本发明提供了用于制备(或打印)固体剂型的设备，其适合地如本文所定义的。适合地，该设备是可操作的以经由3D打印(适合地逐层)(特别是生产3D壳)和含活性物的材料的非打印分配(特别是生产3D壳内的芯)的组合来形成固体剂型(例如胶囊)。因此，该设备适合地包括一个或更多个用于打印3D壳的打印喷嘴和一个或更多个用于分配芯成分的分配器。由本发明的设备执行的3D打印或由本发明的设备执行的3D打印中的至少一些适合地涉及使用打印丝的熔融丝制造(FFF)打印，所述打印丝包括特定丝组合物，通常包含热塑性塑料。FFF打印对于形成壳是特别优选的。因此，适合地，该设备采用预先制造的丝，所述预先制造的丝在逐层打印工艺中被选择性地挤出和沉积以生产壳。含活性物的材料的非打印分配(例如在芯组合物内)或含活性物的材料的非打印分配中的至少一些适合地涉及可流动(例如流体)材料适合地以计量(即，精确地定量给料)的方式的批量分配。该设备可以适合地包括一个或更多个输送机，以将相关材料输送至适合的喷嘴或分配器。
该设备适合地包括熔融丝制造3维打印机(FFF 3D打印机)。这样的打印机通常被称为fabrication deposition modellingTM(制造沉积成型TM)(FDM)3D打印机。
该设备适合地包含固体剂型在其上是可打印的(即可以在其上构建固体剂型)构建平台(或构建板)。构建平台适合地提供在整个打印工艺中支撑固体剂型的(基本上平坦的)表面。在特定实施方案中，构建平台包括在打印过程期间促进固体剂型与构建平台的粘附(即促进待被打印在构建板上的固体剂型的第一层的粘附，适合地在第一层在冷却时硬化之后)的表面、带层(tape layer)(即在表面处的带层)或表面涂层，尽管适合地固体剂型在其生产之后是(容易地)从构建平台可移除的。
适合地，该设备包括计算机接口(无论是用于有线还是无线连接至可操作的以控制FFF 3D打印机或打印设备的计算机)。
该设备适合地包括用于控制FFF 3D打印机的计算机。计算机可以任选地控制构建平台(例如，其位置、高度等)。
适合地，该设备包括用于将预先定义的三维壳打印到构建平台上的结构打印喷嘴。适合地，这样的结构打印喷嘴的特性在于挤出喷嘴，可以通过该挤出喷嘴并且从该挤出喷嘴挤出丝(或其一部分)，适合地包括壳组合物(适合地如本文所定义的)或其前体的丝。这样的结构打印喷嘴适合地是3D打印机的一部分。
适合地，该设备包括非结构分配器。非结构分配器适合地是从中可以分配芯组合物或其前体的容器(vessel)。与结构打印喷嘴相反，非结构分配器适合地以非结构化的方式分配芯组合物(或其前体)。适合地，非结构分配器被配置或以其他方式是可操作的以将芯组合物(或其前体)分配到经由结构打印喷嘴打印的3D壳中。非结构分配器可以是3D打印机的一部分，或者可以在3D打印机外部(例如在作为整体的设备内的另一个站或模块处)。
本发明的设备可以包括一种或更多种其他部件，任选地，用于打印或分配意图形成固体剂型的一部分的其他材料的打印或分配部件。例如，固体剂型可以包括多个壳。固体剂型可以包括多种不同的芯组合物。固体剂型的壳可以在其内表面上包括相容性层，该相容性层包含增加芯和壳之间的相容性或者以其他方式保持芯和壳之间的(实质的)分离的物质或组合物。
结构打印喷嘴
适合地，本发明的设备或3D打印机包括一个或更多个挤出喷嘴，可以通过该挤出喷嘴和从该挤出喷嘴中挤出丝(或其一部分)，一个或更多个挤出喷嘴中的至少一个是如本文所定义的结构打印喷嘴。本文中对喷嘴和/或其特性的引用，包括其任选特性，适合地适用于结构打印喷嘴。
适合地，所述挤出喷嘴或每个挤出喷嘴可以是加热的挤出喷嘴，适合地是具有可变温度控制(例如，以允许挤出喷嘴在期望的温度被选择性地加热)的加热的挤出喷嘴。因此，该设备可以包括挤出喷嘴加热元件，其适合地用于加热挤出喷嘴以熔化(或以其他方式液化)相关的丝或相关的丝的一部分。适合地，该设备可以包括多个上述挤出喷嘴，每个挤出喷嘴可以被指派给一根或更多根丝。打印设备可以包括与所述挤出喷嘴或每个挤出喷嘴相关联的一个或更多个挤出喷嘴加热元件，其适合地用于加热挤出喷嘴以熔化(或以其他方式液化)相关的丝或相关的丝的一部分。适合地，该设备可以包括多个上述挤出喷嘴，每个挤出喷嘴可以被指派给一根或更多根丝。
喷嘴的温度适合地由计算机控制。适合地，喷嘴被配置为在60℃和350℃之间，适合地在80℃和300℃之间，更适合地在100℃和220℃之间，适合地在120℃和190℃之间的温度操作。
适合地，每个挤出喷嘴包括输入开口(向其中供应丝)和输出开口(从其沉积出熔化的丝)。输出开口适合地小于输入开口。输入开口被适合地设置尺寸以接收穿过其中的对应的丝。适合地，输入开口具有1.0mm至2.5mm、更适合地1.5mm至2.0mm、最优选地约1.75mm的直径。输出开口被适合地设置尺寸用于对应的丝的性质以允许熔化的丝从其中沉积(例如沉积到构建平台上)。适合地，输出开口具有50μm至400μm、更适合地100μm至300μm、更适合地150μm至250μm、最适合地约200μm的直径。在实施方案中，喷嘴具有输出开口，该输出开口具有在200μm和500μm之间的直径。
适合地，所述喷嘴或每个喷嘴可以是可移动的(适合地以自动化的方式或者以由计算机或由在来自计算机的指令下的打印机控制的方式)以在构建平台上(或在其上打印的部分地形成的固体剂型上)的不同位置处挤出丝。喷嘴可以在X、Y和Z方向中的任一个或全部上是可移动的，尽管在一些实施方案中(例如，在构建平台在Z方向上是可移动的情况下，即相对于喷嘴向上和向下移动)，它被限制为仅在X和Y方向上移动。
适合地，所述挤出喷嘴或每个挤出喷嘴是可操作的以在挤出时(即当喷嘴是“开”时—这可以是喷嘴挤出速度)以在50mm/s和150mm/s之间、更适合地在70mm/s和110mm/s之间、更适合地在80mm/s和100mm/s之间的速度移动。适合地，所述挤出喷嘴或每个挤出喷嘴是可操作的以在不挤出时(即当喷嘴“关”时—这可以是喷嘴行进速度(travellingspeed))以在100mm/s和200mm/s之间、更适合地在120mm/s和180mm/s之间、更适合地在140mm/s和160mm/s之间的速度移动。
本领域技术人员将理解，所述喷嘴、每个喷嘴或任何喷嘴可以被改动(adapt)以适应被配置成打印到其上的对应的丝的性质。喷嘴性质/设计和丝性质/组成适合地彼此互补，以便有助于所述丝的受控挤出(无论其是连续的还是间歇的，例如在固体剂型的打印中使用多于一种丝的情况下)，适合地没有任何喷嘴堵塞或阻碍，并且适合地在打印过程期间丝内的成分没有任何不可接受的降解。
适合地，该设备包括输送机，其用于将打印丝和任何任选的一种或更多种另外的打印丝输送至和/或输送穿过至少一个挤出喷嘴。适合地，输送机夹紧相关的丝并且通过自身朝向和/或穿过相关的挤出喷嘴供给相关的丝。适合地，控制输送机从而以适合于提供期望的固体剂型的速率和/或间隔递送相关的丝。输送机或其一部分((例如“进料器”)(优选地在到挤出喷嘴的途中的部分)可以被加热，适合地经由与其相关联的加热元件，任选地来自与挤出喷嘴相关联的任何加热元件的单独的和/或可单独地控制的加热元件。在该设备包括多于一个喷嘴的情况下，适合地该设备包括多于一个进料器，每个进料器与每个挤出喷嘴相关联。
非结构分配器
本发明的设备适合地包括一个或更多个非结构分配器，最适合地每个非结构分配器用于由该设备处理的每个芯组合物。适合地，非结构分配器是可操作的以分配液体(无论所述液体是否包含颗粒状物质)或颗粒状固体。
根据本发明的方面，提供了包括安装元件的非结构分配器，该安装元件允许非结构分配器安装在如本文所定义的设备内，或者更适合地安装在如本文所定义的3D打印机内。在一些实施方案中，非结构分配器可以是芯分配盒(cartridge)或包括芯分配盒，该盒适合地预先装载有意图用于分配的特定芯组合物(或其前体)。因此，非结构分配器可以适合地包含芯组合物或其前体。
所述非结构分配器或每个非结构分配器适合地包括容器(container)，适合地密封的或可密封的容器，以及出口，通过该出口可以分配芯组合物(或其前体)。适合地，出口的特性在于管状结构(例如针、管或管道)，适合地为基本上刚性的管状结构，适合地为具有小于待被生产的固体剂型的最大尺寸的孔尺寸(bore size)的管状结构—这允许在分配时增加的精度。
非结构分配器可以包括加压元件或以其他方式可连接至加压元件。这样的加压元件(例如注射器活塞)可以有助于分配，特别是以计量方式分配。可以使用各种加压元件，例如柱塞/活塞、螺杆(例如阿基米德螺杆)以及类似物。
非结构分配器，特别是其出口，可以包括阀或以其他方式可连接至阀，该阀适合地是单向阀，该阀是可操作的(适合地电子地，适合地在根据合适的软件运行的计算机的控制下)以打开和关闭，以允许分配器内的芯组合物被选择性地分配。在某些实施方案中，这样的阀可以与加压元件结合部署。适合地，阀和加压元件两者都可以是计算机操作的，以分配驻留在分配器内的计量剂量的芯组合物(或其前体)。
适合地，非结构分配器是可操作的从而以计量方式分配单剂量或多剂量芯组合物(或其前体)。适合地，非结构分配器包括定量部件或以其他方式与定量部件相关联，该定量部件用于测量待被分配的芯组合物(或前体)的量。分配例如可以是重量的和/或体积的。适合地，本发明的设备可在计算机控制下操作，以将每一剂量的芯组合物(或其前体)的计量分配与壳的打印相协调。因此，结构打印喷嘴和非结构分配器适合地在同一计算机和/或计算机程序的控制下以协调和互补的方式起作用。然而，在一些实施方案中，本发明的设备可以设想包括多个工作站，包括例如：部分壳打印站、芯分配站和壳封闭站。在这样的实施方案中，在被输送至芯分配站之前，可以打印多个部分壳，在该点，部分壳被“填充”有芯组合物(或其前体)。此后，多个“填充的”部分壳可以被输送至封闭站，该封闭站完成固体剂型，或者至少完成芯-壳布置，然后该芯-壳布置可以进行另外的加工。
适合地，非结构分配器未加热或者以其他方式与温度控制元件相关联，该温度控制元件将非结构分配器(并且适合地还有其内容物)保持在90℃的温度或低于90℃的温度、适合地在60℃的温度或低于60℃的温度、适合地在50℃的温度或低于50℃的温度、适合地在40℃的温度或低于40℃的温度、更适合地在30℃的温度或低于30℃的温度、适合地在0℃的温度或高于0℃的温度、适合地在10℃的温度或高于10的温度。这样的温度控制元件可以是热电偶。
非结构分配器可以包括绝缘材料(insulation)，例如外部绝缘层，以保护非结构分配器和/或其内容物免受在本发明的设备的操作期间由相邻部件引起的过热。
合适的内部涂层可以部署在分配器的出口处以减轻堵塞，无论分配器被设计成分配固体、液体还是液体悬浮液。
非结构分配器可以是可操作的以分配固体、特定的颗粒状固体例如粉末。
非结构分配器可以是可操作的以分配液体、特定的溶液，但是也分配分散体(例如胶体分散体)、乳液，并且甚至悬浮液(例如纳米悬浮液)。
在一些实施方案中，非结构分配器可以分配液体芯组合物前体，该液体芯组合物前体最终在固体剂型中形成固体或凝胶化的芯组合物。同样，非结构分配器可以分配固体芯组合物前体，该固体芯组合物前体最终在固体剂型中形成液体或凝胶化的芯组合物。在这样的实施方案中，芯组合物前体在分配之后(或者甚至在分配期间)适合地经历化学和/或物理转变。这样的转变可以以多种方式引起，下面将结合使用本设备的方法进行讨论。
在一些实施方案中，非结构分配器包括一个或更多个另外的分配器，或者以其他方式与一个或更多个另外的分配器相关联，所述分配器可适合地与前述非结构分配器结合操作，以在其分配期间或其分配期间之后致使芯组合物前体与一种或更多种芯反应物或额外的芯组合物前体混合。例如，可以使一种或更多种芯组合物前体和/或反应物在它们的分配期间在混合室中预先混合，或者一种或更多种组合物前体和/或反应物可以被顺序地分配到相同的目标中(即，分配到相同的部分壳中)。
固体非结构分配器
非结构分配器可以是任何合适的固体分配设备或者以其他方式包括任何合适的固体分配设备。各种固体分配设备在本领域中是已知的。用于通过本发明的设备分配的芯组合物(或其前体)可以呈粉末、颗粒或丸粒的形式。
适合地，固体非结构分配器是颗粒状固体分配器，例如粉末分配器，适合地是自动化粉末分配器。
适合地，固体非结构分配器是可操作的从而以计量(即，计量的-剂量)的方式分配固体，适合地颗粒状固体，例如粉末和颗粒。这样的分配器可以与本发明的设备集成，并且在一些实施方案中，非结构分配器的一部分或全部可以被并入到3D打印机本身内。各种现有技术可以以这样的方式可行地整合。例如，BioDotTM(www.biodot.com)的DisPoTM粉末分配技术使得能够以从100μg至20mg范围的单个剂量来计量分配固体/粉末。这样的分配器包括用于对计量的剂量(例如芯组合物)进行采样的采样腔和用于分配采样的固体的样品喷射系统。
固体非结构分配器适合地包括主存储容器，例如料斗。主存储容器适合地包含固体(适合地为颗粒)芯组合物或其前体。主存储容器适合地被密封。主存储容器可以呈专门适于与本发明的设备兼容的盒的形式。主存储容器适合地具有：出口(例如阀操作的龙头，任选地与正分配装置例如加压器或搅拌器结合)，通过该出口和从该出口可以分配其内容物；或者采样端口，可以通过外部采样元件从该采样端口提取内容物。
固体非结构分配器适合地包括一个或更多个分配容器。适合地，这样的分配容器被配置为适合地直接地或经由输送装置从主存储容器接收一定量的芯组合物(或其前体)。适合地，一个或更多个分配容器可以接收预先确定的剂量的芯组合物(或其前体)。
固体非结构分配器适合地包括定量部件，例如重量或体积部件。这样的定量部件适合地称量或以其他方式定量待被分配的每一剂量的固体。适合地，非结构分配器是可操作的以将一定量的芯组合物(或其前体)从主存储容器输送至定量部件或输送至与定量部件相互作用的分配容器。适合地，一个或更多个分配容器被定位，使得定量部件可以定量由分配容器接收的芯组合物的量。可选择地，定量部件可以与主存储容器相关联，并且从而测量当固体从主存储容器中分配时的质量减少。定量可以按重量和/或按体积来进行。
固体非结构分配器适合地包括流动控制部件，所述流动控制部件适合地控制和计量芯组合物(或其前体)从主存储容器到一个或更多个分配容器的分布。流动控制部件可以例如包括受控的进料机构，并且可以适合地包括阿基米德螺杆、阀、搅拌器(例如用于振动、敲击或摇动)。可选择地或另外地，流动控制部件可以包括采样探针，所述采样探针是可操作的以从主存储容器中采样(估计的)一定量的固体—采样探针可以适合地将固体直接分配到(部分形成的)固体剂型中，尽管优选地，采样探针将首先将固体分配到分配容器中，以便精确地验证待被最终分配的固体的量。
固体非结构分配器适合地包括排出机构，用于从采样探针或分配容器中排出定量的量的芯组合物(或其前体)。这样的排出机构可以适合地包括释放装置(例如龙头、阀、真空释放机构或其他这样的机构，例如其可以将内容物从分配容器中朝向目标分配点倾倒)。可选择地或另外地，排出机构可以包括驱逐装置(expulsion means)，例如加压器、搅拌器、螺杆、活塞或柱塞，其迫使芯组合物(或其前体)从分配容器中排出，从而分配固体。
在一个实施方案中，固体非结构分配器包括料斗和可移动的计量元件(例如穿梭板)，该计量元件可相对于料斗移动并且包括固定的或可调节尺寸的计量腔/容器。计量腔的大小决定了每个剂量的大小。在将计量的量的固体包封在腔内、移动至分配点并且从计量腔分配固体之前，可移动计量元件可以是可操作的以从料斗接收一定量的固体。
本领域技术人员将意识到在固体，特别是颗粒状固体的计量分配中所面临的某些挑战。有利于流出的力(例如重力、压力和/或螺旋力(例如阿基米德螺杆的力))通常被反作用于流动的力抵消—例如：颗粒间粘附、对分配器的部分(part)的粘附(例如分配器和/或分配出口的壁)、磨损、摩擦、不稳定的流动(例如在漏斗作用(funnelling)期间产生鼠洞(rathole)或拱形轮廓)、可压缩性(不可压缩的固体流动更好)、出口限制(例如出口的孔)、在漏斗作用期间的休止角(小于或等于35°的角度是优选的)、外部压力(外部真空可以辅助)等。就颗粒形状、颗粒尺寸、颗粒密度、颗粒的化学性质、表面粗糙度和水分含量而言，颗粒的流出特别地受到颗粒本身的影响。颗粒流动可以通过明智的颗粒工程来改进，包括诸如颗粒增大(例如制粒)、内聚降低、平滑/圆化、水分含量的优化、共研磨(例如以形成流动增强纳米涂层)以及类似的技术。小于或等于25％、优选地小于或等于15％、优选地10％的可压缩性指数对于更好的颗粒流动是可靠的。此外，大于或等于10μm、适合地大于或等于50μm、适合地大于或等于100μm的颗粒尺寸对于最佳的颗粒流动通常是优选的。因此，小颗粒尺寸，包括纳米颗粒(例如小于或等于100nm)，可以更好地以悬浮液例如纳米悬浮液的形式分配。
适合地，固体非结构分配器的部件是计算机控制的，并且适合地，任何阀或加压器是电子控制的。
在一些实施方案中，固体非结构分配器可以简单地包括具有出口阀的料斗，该出口阀是可操作的(优选地在计算机控制下)以将计量的量的颗粒芯组合物(或其前体)直接地从料斗分配到固体剂型的部分壳中。颗粒状固体的分配可以完全是重力的，或者可以通过向料斗或在出口内施加另外的压力来促进。
适合地，紧固阀(clench valve)可以被并入固体非结构分配器中，以控制颗粒(particulate)(诸如颗粒(granule))的分配流动。
液体非结构分配器
液体分配器(其适合地包括悬浮液、分散体和乳液分配器)通常比固体分配器更简单，因为它们面临更少的挑战。
非结构分配器可以是任何合适的液体分配设备或以其他方式包括任何合适的液体分配设备。各种液体分配设备在本领域中是已知的。用于通过本发明的设备分配的芯组合物(或其前体)可以呈液体例如溶液、分散体、乳液或悬浮液的形式。
适合地，液体非结构分配器是自动液体分配器。
适合地，液体非结构分配器是可操作的从而以计量(即，计量的-剂量)的方式分配液体。这样的分配器可以与本发明的设备集成，并且在一些实施例方案中，非结构分配器的一部分或全部可以被并入到3D打印机本身内。各种现有技术可以以这样的方式可行地整合。例如，分配器可以包括注射器驱动器(或注射泵)，适合地自动注射器驱动器。适合地，液体非结构分配器可在计算机控制下操作，以将计量剂量的液体分配到每个固体剂型(或每个部分地形成的剂型)中。适合地，本发明的设备可在计算机控制下操作，以将每一剂量的芯组合物(或其前体)的计量分配与壳制造工艺相协调。
尽管与固体一样，但液体的计量分配可以以各种方式进行，包括重量地和体积地两者，优选地液体是体积地分配的。
与固体非结构分配器一样，分配器可以包括主存储容器。然而，在液体的情况下，根据注射器，主存储容器可以被直接地流体连接至最终分配出口，因为液体的精确分配通过体积分配是可行的，而不需要随后的定量检查。
与固体分配一样，液体非结构分配器可以包括出口和任选地加压装置。因此，液体可以在重力、真空或类似下分配，和/或可以在压力下分配，例如，从活塞/柱塞分配。适合地，液体非结构分配器的部件是计算机控制的，并且适合地，任何阀或加压器是电子控制的。
构建平台
打印设备或3D打印机适合地包括构建平台。这提供了可以在其上打印固体剂型(特别是壳和部分壳)的平台。
适合地，在打印期间(例如在相关的打印操作温度)，将固体剂型待被打印到其上的构建平台的表面粘附至固体剂型(或至少粘附至其与构建平台接触的层)，足以防止在打印期间显影的(developing)固体剂型的移动。然而，适合地，在打印之后(例如，任选地在与打印操作温度不同的温度)，打印的固体剂型可以从构建平台移除而不被损坏(例如，构建平台是非粘附性的，足以允许固体剂型被移除或是选择性地可调节的，例如通过改变操作温度，以允许固体剂型从其中移除)。因此，构建平台的表面可以包括表面涂层或表面带，其赋予所需的表面性质(例如粘的但不太粘的以至于固体剂型被永久地粘附)。
构建平台适合地被配置为或是可操作的以在打印期间保持小于或等于50℃、适合地小于或等于40℃、适合地小于或等于30℃、适合地大于或等于5℃、适合地大于或等于15℃的表面温度(即，对于与固体剂型接触的表面)。在其他实施方案中，构建平台是可操作的以保持小于或等于150℃、适合地小于或等于100℃、适合地大于或等于15℃的表面温度。这可以通过选择性地操作与构建平台的表面(例如在下面)相关联的加热和/或冷却元件来实现。在特定实施方案中，构建平台是可操作的并且优选地被操作以保持在20℃和90℃之间、适合地在20℃和60℃之间、适合地在30℃和50℃之间、最适合地约40℃的表面温度。
构建平台可以是可移动的(适合地以自动化的方式或者以由计算机或由在来自计算机的指令下的打印机控制的方式)以控制相关的丝在构建平台上的挤出的位置或高度。构建平台可以在X、Y和Z方向中的任一个或全部上是可移动的，尽管在一些实施方案中，构建平台仅在Z方向上是可移动的，即上下移动。在Z方向上的运动允许喷嘴和打印点之间的间隙(或高度)在整个打印过程中保持基本上恒定，以保持逐层的一致性。
3D打印机
3D打印机适合地为FFF 3D打印机。常规的FFF 3D打印机是本领域中熟知的，并且大体上适用于本发明，尽管它们可以基于本文概述的原理被明智地修改以优化固体剂型的打印。对于技术人员的参考，以下研究文章描述了FFF 3D打印机的可行操作—S.H.Masood,“Application of fused deposition modelling incontrolled drug deliverydevices”,Assembly Automation,27/3(2007)，第215-221页和Khaled等人，“Desktop 3Dprinting of controlled release pharmaceutical bilayer tablets”，InternationalJournal of Pharmaceutics，461(2014)，第105-111页—描述了使用FFF 3D打印机打印进丝，尽管不存在包含在正被打印的丝内的活性物成分(药物化合物在后期被注入)。此外，本申请的PCT公布WO2016/038356也描述了用于本发明的合适的装备(equipment)，该申请通过引用据此被并入。
适合用于本发明的FFF 3D打印机通常包含加热的/可加热的挤出机喷嘴，其以逐层的方式熔化并沉积(适合地沉积到构建平台上)熔化的丝。适合地，沉积的熔化的丝在沉积后快速地硬化。保持构建平台具有相对低的表面温度可以有助于这样的冷却/硬化以改进正被打印的固体剂型的最终结构。FFF 3D打印机还适合地包括一个或更多个喷嘴加热器(适合地与每个喷嘴相关联的喷嘴加热器，但任选地服务于多个喷嘴的喷嘴加热器)以及适合地一个或更多个如上所定义的输送机(适合地与每根丝和/或喷嘴相关联的输送机)。适合地，FFF 3D打印机包括一个或更多个用于容纳相关的丝卷轴的丝卷轴区域(或丝卷轴附接点)。
本发明的FFF 3D打印机可以适于并入如本文所定义的一个或更多个非结构分配器。以这种方式，结构打印和非结构分配可以基本上同时发生。
计算机
该设备，包括3D打印机(以及任选地构建平台)，适合地是经由计算机可操作的，适合地，根据专业固体剂型打印软件并且任选地还根据一个或更多个数据库运行的计算机，以在构建平台上打印固体剂型，适合地经由涉及壳形成打印丝的打印和/或挤出的工艺以及任选地。计算机还适合地控制和协调芯组合物(或其前体)的分配，任选地与壳的打印同时或顺序地进行。
本领域技术人员将容易地理解，构建平台、打印丝、和/或计算机中的任何一种或更多种、和/或其任何部分可以适合地被集成在3D打印机内或形成3D打印机的一部分。在实施方案中，打印设备基本上是3D打印机或打印设备。
适合地，打印设备包括计算机或以其他方式连接至计算机。适合地，打印设备(或3D打印机)经由接口(适合地数字接口)被连接至计算机，所述接口可以是有线的(例如，经由合适的数据引线(data lead)的端口到端口连接，例如USB引线)或无线的。计算机可以位于相关的打印设备或3D打印机的位置(即本地计算机)。然而，本发明同样可应用于以下情况：其中相关的计算机(或多台计算机)位于远离相关的打印设备或3D打印机的位置，但是打印设备(或3D打印机)和远程计算机两者都包括相应的通信器或以其他方式连接至相应的通信器，所述通信器允许远程计算机和打印设备(或3D打印机)彼此通信。以这种方式，可以致使远程计算机操作打印设备。在特定实施方案中，打印设备(或3D打印机)可以被连接至网络，使得多个远程计算机(和/或本地计算机)可以与其通信以引起打印设备(或3D打印机)的操作。
与打印设备相关联或以其他方式与打印设备相连接的计算机适合地根据在给定的固体剂型数据文件中(例如在CAD或.STL文件中)阐述的固体剂型设计和/或固体剂型参数(例如，成分的相对量和并置)控制相关丝的打印，适合地如由计算机运行所根据的相关软件所解释的。
在特定实施方案中，打印设备包括本地计算机或被连接至本地计算机，并且打印设备和本地计算机两者都位于药房的现场，最适合地在专用的打印区域或房间中(其可以适合地具有监管批准)。
适合地，该方法和/或设备涉及根据固体剂型打印软件(以及任选地一个或更多个内部和/或外部数据库)运行的计算机。
适合地，根据所述固体剂型打印软件运行的计算机被配置成获得关于与待被打印的固体剂型相关的一个或更多个参数(任选地包括物理设计参数，诸如形状)的信息(例如，无论其是来自由用户手动输入的信息还是来自从另一数据源自动获得的信息)。适合地，根据所述固体剂型打印软件的计算机被配置成经由用户接口(例如键盘/屏幕)请求关于与待被打印的固体剂型有关的一个或更多个参数的手动用户输入。例如，用户(其可以是在来自患者和/或医生的指示下行动的药剂师)可以被要求输入关于患者姓名、患者参考号码(例如医疗保健号码)和/或另一参考名称或号码的信息，随后计算机可以(经由与其相关联的相关的通信器)与一个或更多个数据库(无论其是本地还是远程的，有线的还是无线的，例如经由诸如因特网的网络)通信以自动地调用与所述名称或参考对应的另外的信息和/或选项(例如，个人患者数据、药物历史、重复处方、与待被打印的固体剂型相关的数据或部分数据，包括含有设计和/或其他相关参数的固体剂型数据文件)。此后，用户可以被要求手动地输入或手动地选择另外的信息(例如药物、药物剂量、释放概况等)和/或选项，以允许计算机获得与期望的固体剂型的打印相关的所有相关信息。可选择地或另外地，用户可以被要求手动地输入或调用关于与固体剂型有关的一个或更多个特定参数的信息(例如药物名称/参考、药物剂量、药物释放要求、颜色、大小、形状、溶解度、包装标签信息等)。适合地，可以记录和/或存储任何用户输入用于将来参考或用于重复处方等。
存在计算机可以被配置成获得相关信息以允许固体剂型被打印的各种方式，但是可能的是可以使用各种预设的信息(例如，用于生产给定的固体剂型的某些批准的制剂/丝组合)。因此，计算机可以适合地与固体剂型数据库(适合地，经由诸如因特网的网络可访问的中央数据库)相关联或连接/可连接，所述固体剂型数据库提供所有必要的预设信息(例如，与固体剂型相关的数据文件和可变参数的细节，诸如药物剂量水平/限值)。
适合地，用于打印的固体剂型设计(以及任选地与其有关的参数)可以被记录在固体剂型数据文件中，所述固体剂型数据文件可以由根据固体剂型打印软件运行的计算机读取。
适合地，根据所述固体剂型打印软件运行的计算机被配置成基于所获得的信息计算待被打印的固体剂型的质量和/或体积。适合地，在计算机已经获得所有所需的信息后(无论其是由用户手动输入的信息、自动导入的信息，还是两者的组合)，该计算机被配置成执行计算以允许在计算机控制打印之前完成打印指令。在此阶段，可能需要或请求另外的输入(例如经由用户接口)，例如可以任选地选择尺寸和/或形状修改。计算典型地涉及提供每剂型的给定活性物剂量所需的给定固体剂型的质量和/或体积。尽管其可以相对于其他成分(例如赋形剂)增加给定活性物的浓度，但是典型地制剂是优化的并且相对比例被固定/被预先设定，而总质量/体积可以变化，同时保持相同的成分的相对比例。
适合地，根据所述固体剂型打印软件运行的计算机被配置成适合地基于所获得的信息并且适合地基于所进行的计算来控制固体剂型内的成分的打印和相对比例。适合地，“控制打印”包括起动打印、终止打印以及其间的任何或所有打印操作。
适合地，在打印期间，操作数据被收集(任选地通过一个或更多个本地和/或远程计算机和/或数据库)并且适合地被存储(最适合地被存储在可以分析这样的数据的中央计算机上，例如用于品质控制监测、故障监测、批次监测、分配给给定患者的剂型监测等)。适合地，打印设备包括一个或更多个操作传感器或者以其他方式与一个或更多个操作传感器相关联(例如喷嘴温度传感器、丝进料速率传感器或输送机传感器、整体温度传感器、构建平台传感器，所述传感器可以例如监测表面温度和/或打印后冷却的速率等)，所述一个或更多个操作传感器将操作参数/信息反馈到计算机、数据库或数据存储设施，涉及在每个剂型的打印期间打印设备和与其相关的元件的操作。最优选地，这样的操作数据被收集、存储和/或以其他方式发送到中央计算机或数据库，以能够实现任何给定的打印设备的独立的审核。这对于为了保持品质控制，并保持合适的记录以便维持任何给定的3D打印系统的监管批准可能是重要的。
适合地，根据所述固体剂型打印软件运行的计算机被配置成控制一个或更多个另外的加工步骤的性能。
软件和数据文件
操作打印设备或3D打印机的计算机适合地根据固体剂型打印软件(以及任选地还根据一个或更多个数据库)运行。如本文所解释的，该软件可以配置计算机以其然后配置计算机以经由与打印设备或3D打印机的接口来控制打印之前获得信息并执行计算。
在计算机已经获得相关信息并执行相关计算后，适合地，软件配置计算机以控制固体剂型的打印，适合地基于设计(形状和尺寸、质地、层结构、内部结构、孔隙度、颜色等)和/或与包含在一个或更多个固体剂型数据文件内的所述固体剂型相关的参数(成分的相对量，诸如药物剂量)。固体剂型数据文件可以包括设计文件(例如包含与固体剂型的物理设计相关的数据和/或图像，包括其尺寸、形状、分层结构、芯-壳结构等)和/或参数文件(例如包含与固体剂型的化学组成相关的数据，包括药物类型、赋形剂类型、药物剂量水平、控制药物释放的赋形剂等)。单个固体剂型数据文件可以包含与物理设计和化学组成有关的所有数据。然而，物理设计和化学组成可以根据在用户输入后获得的信息被修改。
在一些实施方案中，设计文件可以是描绘固体剂型的CAD文件。然而，这样的文件格式可能需要转换成与打印设备或3D打印机可兼容的文件格式。常规的3D打印机通常以.STL格式读取设计文件。因此，设计文件适合地是描绘固体剂型(或至少其物理设计)的.STL设计文件。
设计文件可以包括包含化学组成细节的参数文件或者与包含化学组成细节的参数文件关联，或者这两者可以是独立的。可选择地，可以不存在这样的参数文件，而是可以从数据库中调用相关参数信息，例如响应于用户输入(例如患者参考或药物参考等)。
软件可以另外地配置计算机以在打印期间收集、存储和/或发送(例如，至中央数据库)从打印设备或3D打印机反馈到计算机的操作数据。软件可以配置计算机以检测和/或响应预期的操作数据中的任何(或预设水平的)偏差(例如，如果喷嘴温度超过最大预设温度水平)，例如警告用户/操作者或任何其他关注的一方故障已经发生并且在故障打印期间产生的固体剂型应当被处置或以其他方式测试。
数据库
设备和/或与其相关联的计算机可以被配置(例如通过固体剂型打印软件)以与一个或更多个固体剂型数据库和/或患者数据库通信(适合地经由相关的通信器，并且适合地经由诸如因特网的网络)，以获得关于与待被打印的固体剂型有关的一个或更多个参数的信息。例如，可以响应于用户输入(例如患者参考号码)来查询这样的数据库，以向计算机提供相关信息(或待由另外的用户输入补充的相关信息)以使得计算和打印能够被执行。
通过实例的方式，包括用于多个患者的患者记录(该记录可以包括例如患者姓名、患者参考号码、医学数据、病史等)的患者数据库适合地包含关于用于每个患者的待被打印的固体剂型的信息(其可以仅仅是关于存在于另一个数据库(诸如固体剂型数据库)中的信息的交叉参考或参考号码)。在“信息”是固体剂型数据库的交叉参考的情况下，然后可以查询该固体剂型数据库用于关于固体剂型的另外的信息。该信息可以是本文所定义的任何信息，尽管任选地打印设备或与其相关联的计算机可以被指示(例如经由用户接口)以在计算和/或打印之前修改信息(例如，药物剂量水平)。这些数据库中的任一个都可以被关注方访问，优选地可安全地访问(以保持某些数据的机密性)，以使得相关信息(无论其在患者数据库中、固体剂型数据库中还是在两者中)能够被检索到和/或根据需要被修改(例如，如果患者需要在打印的固体剂型中增加剂量或不同的活性物释放概况)。适合地，这样的数据库可以经由诸如因特网的网络无线地访问。这样的数据库架构在本领域中是熟知的。
所述或每个打印设备和/或与其相关联的计算机可以被配置(例如通过固体剂型打印软件)以与一个或更多个设备监测数据库通信(适合地经由相关的通信器，并且适合地经由诸如因特网的网络)，所述设备监测数据库被配置成向所述数据库发送和在所述数据库内存储(并且任选地分析和/或报告)在每次打印操作期间(即每次打印设备打印时)收集的操作数据(任选地通过一个或更多个本地和/或远程计算机和/或数据库)。如本文所描述的，这样的操作数据适合地由与每个给定的打印设备相关联的传感器获得/递送，适合地与可以影响最终固体剂型的品质的设备的关键部件相关联的传感器。操作数据可以实时地、在打印之后或在任何合适的时间(例如在晚上以避免在工作时间期间不必要的使通信网络超载)被发送至所述数据库。这样的设备监测数据库可以用用于每个打印设备的记录进行组织，并且适合地可以在每次所述打印设备被操作时保持操作数据的日志。适合地，每组操作数据对给定患者交叉参考固体剂型，适合地使得如果任何操作数据被认为是有故障的，则可以警告相关的关注方。以这种方式，可以监测每个打印设备(无论是实时地还是以其他方式，无论是自动地还是以其他方式)并且周期性地提交数据以满足监管要求。此外，中央设备监测数据库可以触发对给定的打印设备的任何感知的故障的响应。此外，可以触发响应，该响应防止相关的故障打印设备被使用，直到其性能可以被重新验证。
此外，一个或更多个设备监测数据库中的任一个都可以被关注方访问，优选地可安全地访问(以保持某些数据的机密性)，以使得相关信息能够根据需要被检索和/或分析(例如，如果监管机构希望检查给定的打印设备在整个给定的时间段内是否已经处于良好状态，或者如果机器维护专业人员希望使用数据来诊断问题以便恢复给定的打印设备的性能)。适合地，这样的数据库可以经由诸如因特网的网络无线地访问。这样的数据库架构在本领域中是熟知的。
打印固体剂型和/或使用该设备的方法
本发明还提供了制备(或打印)适合地如本文所定义的固体剂型的方法。适合地，该方法是使用上述设备的方法。因此，该方法可以适合地包括提供如本文所定义的固体剂型打印设备。
该方法适合地包括操作该设备，以通过壳的3D打印和向壳中分配芯，适合地在构建平台上生产基于芯-壳的固体剂型。适合地，这样的生产经由计算机实现的过程执行(即，其中打印和分配由被连接至或可连接至该设备或被连接在或可连接在该设备内的计算机控制并适合地启动，无论其是以有线的方式还是以无线的方式)。
该方法适合地涉及将三维部分壳打印在构建平台上。部分壳适合地是开口壳。开口壳适合地包括壳组合物，该壳组合物适合地通过打印壳组合物(或其前体)形成。这样的打印适合地涉及3D打印，优选地FFF 3D打印。因此，3D打印可以包括用一种或更多种打印丝打印，其中至少一种打印丝包括壳组合物(或其前体)或由壳组合物(或其前体)组成。壳组合物(或其前体)适合地经由本发明的设备的结构打印喷嘴打印。
该方法适合地涉及将芯组合物(或其前体)分配到部分壳或开口壳中。这样的分配适合地导致开口含芯壳。芯组合物(或其前体)适合地经由本发明的设备的非结构分配器分配。
该方法适合地涉及封闭壳，这适合地提供了围绕芯的完整壳。适合地，在芯组合物(或其前体)被引入到(部分)壳中之后，壳被封闭。适合地，该方法涉及适合地通过在其上打印封闭物(即，以覆盖或以其他方式密封开口含芯壳的开口)来封闭开口含芯壳。适合地，封闭物包括壳组合物，适合地，与部分壳相同的壳组合物。适合地，打印壳组合物(或其前体)以形成封闭物。适合地，壳组合物(或其前体)经由结构打印喷嘴打印，该结构打印喷嘴可以与用于打印部分壳的结构打印喷嘴相同或不同。
该方法可以包括在任何上述步骤之前、在任何上述步骤期间和/或在任何上述步骤之后的一个或更多个另外的步骤。例如，例如，由本发明的壳组合物形成的壳可以是多壳固体剂型的内壳或外壳。因此，第二壳和随后的壳可以与本发明的壳同时形成。这样的另外的壳可以用于定制活性物在芯内的释放概况，或者可以用于另一目的，例如在主壳和芯之间提供惰性屏障，以减轻它们之间的任何反应。可选择地，主壳的内表面或外表面可以被预处理或后处理，无论是通过打印另外的层或部分层，还是通过本领域熟知的替代涂布技术。
在某些实施方案中，该方法可以涉及在主芯组合物(或其前体)已经被分配到开口壳中之前或之后，将一种或更多种另外的芯组合物前体或反应物分配到开口壳中。添加另外的芯前体或反应物允许反应和转化在芯内原位发生。例如，pH调节剂(例如酸或碱/碱(alkali/base))可以在主芯组合物(或前体)之前或之后分配到开口壳中，以引起pH变化，该pH变化导致化学或物理转化，例如原位胶凝。
在可选择的实施方案中，另外的芯前体和/或反应物的分配可以与主芯组合物(或前体)的分配同时发生，例如，在打印期间，多个前体可能变得混合，甚至可能在到达开口壳的内部之前混合。
经由本发明的方法产生的固体剂型可以随后以多种方式处理以提供进一步处理的固体剂型。例如，固体剂型可以通过本领域已知的标准肠溶包衣处理被肠溶包衣。同样地，其他释放控制性质可以通过另外的加工被赋予固体剂型，例如所述另外的加工提供具有一个或更多个壳的固体剂型。
尽管多阶段打印—涉及生产部分壳、用芯组合物填充部分壳以及随后完成(或封闭)壳—倾向于导致较少的故障排除问题和较高的成功率，但是在可选择的实施方案中，可以采用单相打印，这可以适合地涉及将壳的打印与芯组合物的分配互换。这样的单阶段打印可以允许壳内更大体积的芯组合物。
最适合地，所有步骤(包括任何另外的加工步骤)由打印设备执行，并且适合地由相同的计算机控制。
打印开口壳
将三维开口壳打印到构建平台上适合地经由FFF 3D打印来进行，适合地用一种或更多种共同地包含壳组合物(或其前体)的丝。最适合地，单种丝包含壳组合物(或其前体)或由壳组合物(或其前体)组成。这样的丝适合地经由如本文所述的结构打印喷嘴来打印。
最初，包含壳组合物(或其前体)的打印丝适合地位于设备(或打印机)中的存储位置，适合地位于丝卷轴上，适合地位于盒内。打印丝适合地经由一个或更多个输送机(例如辊)被输送至结构打印喷嘴。然后，打印丝通过结构打印喷嘴挤出(适合地，同时丝继续从存储位置朝向喷嘴输送)。通过结构打印喷嘴的打印适合地涉及熔化和/或软化丝，以允许丝适合地以逐层方式沉积在构建平台上。适合地，相关的打印丝组合物在被沉积到构建平台上之后或在被沉积到已经被打印到构建平台上的层上之后固化。适合地，通过根据预先定义的蓝图明智的沉积，以逐层的方式构建3D形状(在这种情况下是开口壳)。
结构打印喷嘴适合地在如本文所述的操作温度被加热，以有助于打印丝的熔化和/或软化。喷嘴适合地以本文所述的一个或更多个操作速度打印丝。
在打印多个开口壳期间，结构打印喷嘴被适合地移动，适合地在X、Y、Z方向的任一个或全部上移动。
一旦打印，开口壳就适合地搁置在构建平台上，适合地类似于小杯子。适合地，开口壳包括开口，适合地，开口可接近芯组合物(或其前体)的分配器。适合地，构建平台位于开口壳的下方，壳的开口在壳的顶部。因此，开口壳适合地是容器。壳适合地包括凹入的内部，该凹入的内部可以是圆形的。壳可以被认为包括壁，尽管实际上壳可以是单个圆形连续体。
适合地，在从非结构分配器分配任何芯组合物之前，将多个开口壳打印在构建平台上。
本领域技术人员将理解，所述喷嘴、每个喷嘴或任何喷嘴可以被改动以适应被配置成打印到其上的对应的丝的性质。喷嘴性能/设计和丝的性质/组成适合地彼此互补，以便有利于所述丝的受控挤出(无论其是连续的还是间歇的，例如在固体剂型的打印中使用多于一种丝的情况下)，适合地没有任何喷嘴堵塞或阻碍，并且适合地在打印过程期间在丝内没有任何不可接受的成分的降解。
将芯分配到开口壳中
在将一个或更多个(开口)壳打印到构建平台上之后(适合地，在多个开口壳已经被打印到构建平台上之后)，芯被适合地分配到一个或更多个壳中。适合地，通过将芯组合物(或其前体)分配到开口壳中，将芯分配到壳中或每个壳中，这适合地导致含芯的开口壳。芯组合物(或其前体)适合地从本发明的设备的非结构分配器分配。
适合地，该方法包括将芯组合物(或其前体)(适合地其预定量)分配到开口壳中或者每个开口壳中，所述芯组合物是流体组合物(即，适合地能够在重力下流动)，例如颗粒状固体或液体(包括溶液、悬浮液等)。
适合地，芯组合物(或前体)在其通过非结构分配器分配期间，处于或低于90℃的温度，适合地处于或低于75℃的温度，适合地处于或低于60℃的温度，适合地处于或低于50℃的温度，适合地处于或低于40℃的温度，更适合地处于或低于30℃的温度，适合地处于或高于0℃的温度，适合地处于或高于10℃的温度。
在最终芯组合物(在固体剂型中形成)不同于芯组合物前体的情况下，该方法可以适合地涉及分配一种或更多种芯组合物前体和/或反应物。例如，在第二芯组合物前体和/或反应物被分配到开口壳中之前，第一芯组合物前体和/或反应物可以首先被分配到开口壳中(在开口壳中包含第一芯组合物前体和/或反应物)。在这样的实施方案中，芯组合物前体和/或反应物之间的化学反应可以改变整个组合物。这样的化学反应甚至可以改变组合物的物理形式—产生的芯组合物可以是固体、液体，或者甚至是凝胶。在实施方案中，芯组合物前体中的一种可以是含活性物的芯前体，而芯组合物前体中的另一种可以是pH调节剂(例如包括酸、碱和/或缓冲剂)，其改变含活性物的芯前体的pH以引起化学和/或物理变化中的任一种或两种。在特定的实施方案中，含活性物的芯前体可以作为液体被分配，但是可以被转化成固体或凝胶化的芯组合物。
在一些实施例中，上述芯组合物前体和/或反应物的混合可以在混合室中在分配期间发生(或者甚至在化学反应足够慢而不会危及分配之前发生)。例如，芯组合物的分配可以涉及在最终被分配到开口壳中之前，将两种或更多种芯组合物前体和/或反应物分配到混合室中。以这种方式，可以在整个芯组合物中实现更均匀性。混合室可能需要是足够小的以避免堵塞材料的积聚。
在优选的实施方案中，最终的固体剂型中的芯组合物与从本发明的设备中分配的芯组合物相同，并且没有继而发生组合物的修改。因此，芯适合地包括根据从非结构分配器分配的芯组合物。
该方法适合地包括分配单独剂量的芯组合物(在每个开口壳内)，该芯组合物每单独剂量包含在0.1μg和1000mg之间，适合地在1μg和500mg之间，适合地在10μg和50mg之间，适合地在100μg和10mg之间的活性物成分。
在待分配的芯组合物(或其前体)是颗粒状固体的情况下，其分配适合地包括从主存储容器中适合地以定量的方式采样所述固体(这可以通过用取样探针或类似物从所述存储容器中提取颗粒状固体，或者通过将从所述存储容器中排出的颗粒状固体接收到容器中来进行)。适合地，对采样的颗粒状固体适合地重量分析地进行定量(适合地，除了在采样期间的任何初步定量之外)。然后，适合地以强制方式(例如，使用压力来推动固体，或使用减压来拉动固体)，将定量的颗粒状固体的单个剂量适合地分配到开口壳中。
与以多个打印层为特征的壳的打印相反，芯被适合地以全体地或批量形式(即作为指向相同目标位置的单个体积或质量)分配。适合地，在打印时，芯组合物(或其前体)由于其相对流动性而塌陷并扩展到开口壳的尺寸。开口壳充当容器，以有助于本发明的方法。
在待分配的芯组合物(或其前体)是液体的情况下，适合地，所述液体以体积方式分配，适合地经由注射器或注射器驱动器分配。
封闭壳以包封芯
适合地，“填充的”开口壳(含芯的开口壳)通过将打印组合物(例如，使用丝，其中采用FFF 3D-打印)通过如本文所定义的结构打印喷嘴打印到“填充的”开口壳上被封闭。用于封闭壳的打印组合物可以与用于打印开口壳的壳组合物(或前体)相同或不同，尽管最优选地组合物是相同的并且经由相同的打印喷嘴(或在整个设备内的另一个站的类似或相同的打印喷嘴)来打印。最适合地，开口壳使用上述与打印开口壳相关的相同打印方法来封闭。
方法的计算机实现
制备固体剂型的方法适合地是计算机实现的方法，适合地如本文所定义的。
该方法适合地涉及提供适合地如本文所定义的固体剂型打印设备，并且操作所述设备以打印固体剂型。适合地，该设备包括计算机或以其他方式连接至计算机。操作该设备适合地涉及操作计算机，该计算机适合地(无论其是以有线的方式还是以无线的方式)与相关的打印设备连接或连接在相关的打印设备内(以便允许计算机控制和协调设备的其他部分，适合地包括FFF 3D打印机)，以引起固体剂型的打印。
本发明的设备所包含的计算机或以其他方式与本发明的设备相关联的计算机可以适合地被称为打印控制计算机(或打印计算机)。打印控制计算机可以与本文所提到的其他“计算机”(诸如监测计算机和分析计算机)提供不同的功能(并且可以是不同的实体)，尽管单个计算机可以执行这些计算机的任意组合中的一个或更多个的功能。打印控制计算机适合地控制壳组合物(或前体)通过结构打印喷嘴的打印和芯组合物(或前体)通过非结构分配器的分配这两者。只要使用不同的计算机来实现这些操作中的每个，所述计算机就被适合地协调，并且因此可以被认为是一个整体计算机的一部分。
固体剂型的打印适合地由根据固体剂型打印软件运行的计算机控制，适合地基于通过用户输入(药物类型、药物剂量水平)、数据库(例如患者数据库和/或固体剂型数据库)和/或数据文件(例如设计和/或参数文件)提供给计算机的信息，如本文所描述的。适合地，FFF 3D打印机被配置成根据由计算机提供的指令通过以下进行打印：以合适的间隔和/或以合适的速率将丝进料到其相应的喷嘴并穿过其相应的喷嘴；在合适的温度加热相关喷嘴持续合适的时间；并且通过移动喷嘴和/或构建平台以使得根据获得的相关信息和由计算机进行的计算实现系统的逐层打印。这样的打印也适合地与芯组合物(或前体)的分配相协调，其同样基于通过使用输入、数据库等提供给计算机的信息来控制。这包括根据相关打印壳的体积来协调待分配的量，以及这样的分配的时间-这只能在已经打印结构基础(例如开口壳)之后发生。
将丝进料至其相应的喷嘴并穿过其相应的喷嘴适合地通过如本文别处所描述的输送机(或辊)来促进。这样的输送机适合地沿着给定丝的丝流动路径定位，适合地位于丝源(例如，丝卷轴或盒)和挤出喷嘴之间，给定的丝被指派给挤出喷嘴并通过挤出喷嘴流动。
挤出喷嘴(包括结构打印喷嘴)根据关于固体剂型的“获得的信息”(例如设计和/或其他参数)由计算机适合地控制。喷嘴被适合地控制以将给定的丝在构建平台上(或者在构建平台上的部分构建的固体剂型上)挤出为由“获得的信息”预定义的图案。因此，所述喷嘴或每个喷嘴可以被控制以根据预先定义的时间表来切换“开”和“关”，以在固体剂型的建造中递送所需的图案。可以通过使输出开口打开、通过调节喷嘴的操作温度(例如使其增加以便使相关的丝熔化)、通过操作输送机以将丝进料穿过喷嘴、或上述中的任何或所有的组合，将喷嘴切换为“开”。当然，可以通过使输出开口关闭、通过调节喷嘴的操作温度(例如使其降低到不使相关的丝熔化的温度)、通过操作输送机以限制或停止将丝进料穿过喷嘴、或上述中的任何或所有的组合，将喷嘴切换为“关”。喷嘴的温度适合地根据所讨论的丝的性质由计算机设定和控制，如本文别处所描述的。适合地，打印丝穿过的挤出喷嘴的操作温度在90℃和220℃之间、更适合地为在120℃和190℃之间、适合地在165℃和190℃之间、适合地在140℃和170℃之间。适合地，打印丝穿过的挤出喷嘴的操作温度在80℃和300℃之间、更适合地在100℃和220℃之间，适合地在120℃和190℃之间。然而，挤出喷嘴的操作温度可以低至65℃，特别是在采用低熔点聚合物(例如PEG)或具有低玻璃化转变温度的聚合物的体系中。最适合地，将挤出喷嘴温度设定为至少70℃。在特定的实施方案中，喷嘴温度为110℃-160℃，适合地为110℃-130℃，适合地为130℃-150℃，适合地为135℃-145℃。适合地，被指派给给定丝的挤出喷嘴的操作温度高于在形成(即经由挤出)给定丝中使用的任何相应的热熔挤出温度(hotmelt extrusion temperature)，适合地高于30℃和90℃之间、更适合地高于50℃和70℃之间。
非结构分配器适合地根据关于固体剂型的“获得的信息”(例如设计和/或其他参数)由计算机控制。因此，所述非结构分配器或每个非结构分配器可以被控制以根据预先定义的时间表来切换“开”和“关”，以在其构造期间将所需的量递送至固体剂型的相关开口壳。非结构分配器可以通过激活的分配机构被切换为“开”，这可以适合地涉及采样和/或分配，这取决于是分配固体还是液体。自然地，非结构分配器可以通过停用前述机构被切换为“关”。芯组合物(或前体)的温度适合地根据所讨论的芯组合物(或前体)的性质由计算机设定和控制，如本文别处所描述的。适合地，非结构分配器的操作温度如上所述。最适合地，不存在非结构分配器或其任何部件的显著加热，因为较低的温度是优选的以阻止和降解位于芯组合物(或其前体)中的活性物成分。
构建平台适合地根据关于固体剂型的“获得的信息”(例如设计和/或其他参数)由计算机控制，适合地如本文别处所描述的。这可以包括控制构建平台的操作温度，特别是构建平台的表面的操作温度。适合地，在打印期间，构建平台或其表面的操作温度被保持基本上恒定，适合地保持在恒定温度+/-5℃。这样的温度控制可以有助于沉积后的熔化的丝的冷却和/或硬化，从而确保固体剂型在其被打印时的结构完整性。这样的温度控制可以有助于显影的固体剂型在打印期间粘附至构建平台的表面。这样的温度控制可以有助于固体剂型在打印之后的释放(即，脱粘(unsticking))(例如，构建平台的表面可以被加热或冷却，视情况而定，以减少固体剂型对其的粘附)。在打印期间，构建平台适合地被配置成或是可操作的以保持小于或等于50℃、适合地小于或等于40℃、适合地小于或等于30℃、适合地大于或等于5℃、适合地大于或等于15℃的表面温度(即，对于与固体剂型接触的表面)。
固体剂型
本发明提供了固体剂型。固体剂型可以是通过如本文所定义的用于制备固体剂型的方法可获得的、获得的或直接获得的固体剂型。
在特定的实施方案中，固体剂型是药物剂型。
固体剂型适合地包括芯。芯适合地包括芯组合物。芯组合物适合地包括活性物成分，适合地为药学上活性物成分、营养学上活性物成分或食品补充剂活性物成分。最适合地，活性物成分是药物活性物成分。芯被适合地分配，优选地在相对低的温度分配(如本文中关于非结构分配器的操作温度所描述的)，并且因此是适合地非打印的(例如，不经由3D打印喷嘴打印)。芯组合物(适合地为固体、液体或凝胶)适合地包含在壳内。
固体剂型适合地包括壳，适合地三维壳。壳适合地包围芯。壳适合地包括壳组合物。壳被适合地打印(例如，经由3D打印喷嘴打印)，适合地在相对高的温度打印(如本文中关于结构打印喷嘴的操作温度所描述的)。壳组合物适合地包括3D打印组合物(例如熔融丝制造组合物)(或者由3D打印组合物(例如熔融丝制造组合物)组成)，其中壳组合物适合地(在结构上)为固体。
在特定的实施方案中，固体剂型是胶囊。适合地，胶囊的形状由壳界定。适合地，胶囊包含如本文所定义的芯组合物。
适合地，芯和壳是彼此相容的，并且适合地在物理和化学上是彼此惰性的。例如，适合地，液体(或实际上固体)芯基本上不使壳或其任何组分溶解或崩解(特别是不在14天内，适合地不在30天内，适合地不在12个月内)，并且反之亦然。此外，适合地，芯不与壳发生化学反应(特别是不在14天内，适合地不在30天内，适合地不在12个月内)。因此，适合地，芯和壳中的每个在固体剂型中基本上是稳定的。适合地，固体剂型在其制造后保持药学上可接受和/或可行持续至少14天，适合地持续至少30天，适合地持续至少12个月。
适合地，芯与壳物理分离。适合地，芯(或其一部分)可相对于壳物理移动，或者至少在存在自由内部空间的情况下可移动。例如，在液体的情况下，在固体剂型的搅拌下，液体在壳内适合地自由移动；并且在颗粒状固体的情况下，在固体剂型的搅拌下，颗粒在壳内适合地自由移动。在某些情况下，在搅拌固体剂型时，可能会听到声音晃动(对于液体芯)或震动(对于固体芯)。
基于壳具有层状结构(借助于逐层打印的3D打印机构)和芯具有非层状结构(借助于芯已经被全体地分配到壳中)，芯可以从壳中适合地辨别出来(例如，如果取固体剂型的横截面)。
本发明的固体剂型适合地用于口服施用。最适合地，固体剂型是胶囊，最适合地是药物胶囊。
本发明的固体剂型可以是速释剂型、延迟释放剂型(例如具有肠溶包衣或壳)或持续释放剂型。固体剂型的释放概况可以取决于壳、芯或任何另外的壳(例如，围绕以如本文所定义的壳组合物为特征的主壳)。如果芯包含微胶囊或包衣颗粒，则这样的包衣可能影响释放概况。然而，最适合地，壳被定制以影响活性释放概况。
固体剂型的最长尺寸(Dmax)(例如，无论是在X、Y还是Z方向上)适合地大于或等于3mm、适合地大于或等于5mm、适合地大于或等于8mm、适合地大于或等于10mm、适合地大于或等于12mm。固体剂型的最长尺寸适合地小于或等于30mm、适合地小于或等于25mm、适合地小于或等于20mm、适合地小于或等于15mm。
固体剂型的最短尺寸(Dmin)(即，不一定是最薄的部分，而是最薄尺寸的最大长度，或者X、Y或Z中最短的)适合地大于或等于1mm、适合地大于或等于3mm、适合地大于或等于5mm、适合地大于或等于8mm、适合地大于或等于10mm、适合地大于或等于12mm。固体剂型的最短尺寸适合地小于或等于30mm、适合地小于或等于25mm、适合地小于或等于20mm、适合地小于或等于15mm、适合地小于或等于10mm、适合地小于或等于8mm。
固体剂型的体积(Vsdf，适合地根据由壳限定的空间，适合地高达外壳表面并包括外壳表面)适合地大于或等于3mm3、适合地大于或等于5mm3、适合地大于或等于10mm3、适合地大于或等于50mm3、适合地大于或等于100mm3、适合地大于或等于200mm3。固体剂型的体积适合地小于或等于500mm3、适合地小于或等于300mm3、适合地小于或等于250mm3、适合地小于或等于150mm3、适合地小于或等于50mm3。
本发明的固体剂型有利地是在以下方面可定制的：活性物成分剂量的类型/性质、固体剂型内活性物成分的剂量(无论其是每固体剂型的绝对剂量还是剂型内活性物的浓度)、固体剂型的质量/体积(其典型地可适于改变活性物的绝对剂量而不改变剂型内活性物的浓度)、活性物释放概况(其可以通过合适的赋形剂的明智的使用和/或分布来改变，例如用于延迟释放或持续释放的芯-壳布置)、或形状和外观(包括新颖性的形状、颜色和图案，诸如可以有助于促进特定患者的用药依从性的形状、颜色和图案)。
固体剂型的优选的许多特征在本文别处描述。例如，关于生产固体剂型的方法描述的特征可以适合地反映固体剂型本身的特征(例如层高度)。适合地，固体剂型包含由在其形成中(例如，在壳中)使用的丝所提供的成分，并且可以被认为包含相关的丝组合物。
固体剂型的壳具有适合地大于或等于1μm、适合地大于或等于10μm、适合地大于或等于100μm、适合地大于或等于500μm、适合地大于或等于1mm的平均厚度。固体剂型的壳具有适合地小于或等于5mm、适合地小于或等于2mm、适合地小于或等于1mm、适合地小于或等于600μm的平均厚度。
适合地，本发明的固体剂型包含大于或等于0.5wt％的活性物成分、适合地大于或等于1wt％的活性物成分、适合地大于或等于5wt％的活性物成分、适合地大于或等于9wt％的活性物成分、适合地大于或等于19wt％、适合地大于或等于39wt％。适合地，本发明的固体剂型包含小于或等于60wt％的活性物成分、适合地小于或等于50wt％的活性物成分、适合地小于或等于30wt％的活性物成分。适合地，在活性物成分之后，固体剂型的重量余量(weight balance)基本上由载体、稀释剂和/或赋形剂(其全部可被认为构成“赋形剂”)组成。
适合地，芯占固体剂型整体的大于或等于1wt％、适合地大于或等于3wt％、适合地大于或等于5wt％、适合地大于或等于10wt％、适合地大于或等于20wt％、适合地大于或等于50wt％、适合地大于或等于60wt％。适合地，芯占固体剂型整体的小于或等于70wt％、适合地小于或等于55wt％、适合地小于或等于25wt％、适合地小于或等于15wt％、适合地小于或等于5wt％。在固体剂型中，壳可以适合地包括比芯小的重量。
适合地，所述固体剂型或每种固体剂型的芯具有大于或等于1mg、适合地大于或等于5mg、适合地大于或等于10mg、适合地大于或等于50mg、适合地大于或等于80mg的重量。适合地，所述固体剂型或每种固体剂型的芯具有小于或等于1000mg、适合地小于或等于500mg、适合地小于或等于250mg、适合地小于或等于100mg的重量。
适合地，芯的体积(Vcore)占固体剂型的总体积(Vsdf)的大于或等于0.1％、适合地大于或等于1％、适合地大于或等于2％、适合地大于或等于4％。适合地，芯的体积(Vcore)占固体剂型的总体积(Vsdf)的小于或等于50％、适合地小于或等于20％、适合地小于或等于10％、适合地小于或等于6％。
适合地，空的空间的体积(Vempty，即不包括壳和芯)占固体剂型的总体积(Vsdf)的大于或等于0.1％、适合地大于或等于1％、适合地大于或等于10％、适合地大于或等于20％、适合地大于或等于50％。
壳、壳组合物、壳丝和壳丝组合物
壳适合地是壳组合物或者包括壳组合物(即，被成形为壳)。壳适合地是实心的(solid)。壳的组成适合地(基本上)与从结构打印喷嘴打印的材料的组成相同。壳适合地由壳打印丝(例如FDM或FFF丝)形成，并且因此壳适合地是壳丝组合物或者包括壳丝组合物，适合地是FFF丝组合物。适合地，壳的组成(基本上)与壳丝的组成相同。因此，本文中与壳丝的组成有关的任何定义(例如壳丝组合物)可以同样适用于壳本身的组成(例如壳组合物)，即使对于其中壳通过除了丝打印技术之外的技术打印的实施方案也是如此。然而，壳组合物可以被认为是入本文所定义的打印的壳丝组合物，因为在某些情况下(例如，在打印期间在壳组合物中发生一定程度的化学变化的情况下)，打印的过程可以更好地描述产品。
尽管壳可以是连续的或有形状的，但是壳可以被认为包括开口壳和封闭物(或者基础壳和盖子)。固体剂型的整体尺寸完全由壳适合地界定。
壳组合物适合地包括一种或更多种壳聚合物，适合地药学上可接受的聚合物(或GRAS批准的聚合物)。壳组合物可以包括一种或更多种热塑性塑料。壳组合物可以包括一种或更多种药学上可接受的聚合物，所述药学上可接受的聚合物选自由以下组成的组：(烷基)聚丙烯酸酯、硅酮、聚氨酯、聚烯烃(例如聚苯乙烯)、聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚酰胺、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(polyglycolide)、尼龙和/或其共聚物或混合物。该清单绝不是详尽的。
壳丝(用于壳的打印)和壳丝组合物可以完全如在WO2016/038356(由本申请人)的段落[00331]至[00340]中所述，其通过引用并入本文。这样的壳丝组合物可以包括以下中的一种或更多种：与同一文件的段落[00289]至[00302]中阐述的那些相同的壳聚合物、如在段落[00303]至[00304]中阐述的填充剂、如在段落[00305]至[00312]中阐述的增塑剂以及如在段落[00313]至[00317]中说明的其他成分。此外，壳丝和壳丝组合物的特征可以如在段落[00244]至[00270]中所阐述的，只要这些段落适用于该文件的段落[00331]至[00340]中所描述的“另外的丝组合物”。
壳丝、壳丝组合物和最终的壳组合物适合地包括可熔化的组分。壳组合物还可以包括不可熔化的组分以减轻喷嘴堵塞。适合地，“可熔化的”组分是在被配置成加工所述丝的任何相应的3D打印机挤出喷嘴的指定操作温度熔化(或经历玻璃化转变从而软化)的组分，而“不可熔化的”组分适合地为在相同温度不熔化(或不经历玻璃化转变)的组分。适合地，“可熔化的”组分可以是组分的混合物，其作为混合物一起共同熔化或经历玻璃化转变—例如壳聚合物和增塑剂。然而，“不可熔化的”组分更可能是具有不同熔点或玻璃化转变温度的单独组分。适合地，可熔化的组分具有在220℃或低于220℃、适合地在150℃或低于150℃、适合地在100℃或低于100℃、适合地在80℃或低于80℃、适合地在60℃或低于60℃的熔点(或Tg)。适合地，可熔化的组分具有大于或等于20℃、适合地大于或等于30℃、适合地在30℃和65℃之间、适合地在30℃和35℃之间的熔点(或Tg—即至少一个Tg)。适合地，不可熔化的组分具有在150℃或高于150℃、适合地在200℃或高于200℃、适合地在500℃或高于500℃、适合地在1000℃或高于1000℃的熔点(或Tg)。
如上文所说明的，对“可熔化的”组分和“不可熔化的”组分的提及分别涵盖“可软化的”组分和“不可软化的”组分，其中组分“软化”而不是在特定温度“熔化”。因此，在该上下文中对熔点的提及可以另外地或可选择地涉及玻璃化转变温度。这样的玻璃化转变特别地适用于热塑性组分。因此，“可熔化的”组分可以是热塑性组分，适合地其玻璃化转变温度(热塑性组分软化而不是熔化所处的温度)低于所述组分被暴露于的温度(例如在打印期间)。
本文所描述的各种丝成分中的每种适合地是可熔化的组分或不可熔化的组分(不是两者)。例如，壳聚合物适合地是可熔化的组分，并且适合地被选择以在打印期间经历熔化或玻璃化转变。相比之下，填充剂(例如磷酸三钙、滑石等)适合地是不可熔化的组分，并且适合地被选择以便在打印期间保持为固体。尽管有形成对比的各种成分的熔化/玻璃化转变性质，但适合地，丝本身具有特性玻璃化转变温度。适合地，该特性玻璃化转变温度是使用本文和别处描述的熟知技术可测量的，并且是成分的组合的结果。可熔化的组分:不可熔化的组分的各种浓度(wt％)比率可以为3D打印提供可行的丝。适合地，可熔化的组分:不可熔化的组分的比率在1:10和10:1之间、更适合地在3:7和7:3之间、适合地在4:6和6:4之间，其中适合地，可熔化的组分共同包括所有相关的可熔化的组分(例如壳聚合物、增塑剂等)，并且不可熔化的组分包括所有相关的不可熔化的组分(例如，填充剂、润滑剂等)。
壳丝适合地是足够坚硬的，以使其能够可行地被进料(以一致的速率)到打印设备或3D打印机内相应的挤出喷嘴并穿过该挤出喷嘴。活性壳丝适合地是足够坚硬的，以避免丝在打印期间变得被拉伸。然而，丝适合地不太坚硬，以至于挤出丝所需的喷嘴操作温度将降低成分的含量(例如导致大于或等于1wt％的组成的变化)。
壳丝适合地是足够柔性的和/或软的，以使其能够从打印设备或3D打印机内相应的挤出喷嘴被挤出(以一致的速率)。壳丝适合地是足够柔性的和/或软的，以允许丝围绕丝卷轴可行地被缠绕/卷绕。
壳丝适合地既不太脆(和在打印/缠绕期间易破碎)也不太柔性(妨碍其穿过打印设备或3D打印机的可行输送)。丝的壳丝组成和尺寸(例如厚度)可以使用本公开内容中教导的原理明智地改变，以获得最佳的丝结构。
壳丝适合地具有在0.1mm和5mm之间、适合地在0.5mm和4mm之间、更适合地在1mm和3mm之间、最适合地在1.5mm和2mm之间的厚度(即直径或最大厚度)。在特定的实施方案中，壳丝具有约1.75mm的厚度。然而，可以调节丝厚度以适应它们将被挤出穿过的挤出喷嘴(特别是其相应开口的尺寸/直径)。
适合地，壳丝能够围绕卷轴被卷绕(或缠绕)，适合地具有约20cm的轮毂直径、适合地具有约10cm、适合地约5cm、适合地约2.5cm、适合地约1cm的轮毂直径的卷轴，适合地没有破碎和/或拉伸。
壳丝适合地具有在20℃和200℃之间，适合地在45℃和165℃之间，或者适合地在-10℃和165℃之间的玻璃化转变温度(Tg)。
适合地，壳丝被明智地定制有合适的比例和类型的成分以产生具有期望的Tg和/或熔点的丝，以使挤出所需的相应的喷嘴操作温度最小化。
壳丝(并且因此壳组合物)适合地包括壳聚合物。壳聚合物适合地是可熔化的组分，或者以其他方式具有本文定义的与可熔化的组分相关的性质。壳丝任选地包括增塑剂。壳丝任选地包括填充剂，其中适合地，所述填充剂是不可熔化的组分，或者以其他方式具有本文定义的与不可熔化的组分相关的性质。在特定的实施方案中，壳丝包括壳聚合物和增塑剂。在特定的实施方案中，壳丝包括壳聚合物和填充剂(适合地如本文所定义的是不可熔的)。在特定的实施方案中，壳丝包括壳聚合物、增塑剂和填充剂。
适合地，本发明的壳丝包括大于或等于10wt％的壳聚合物(适合地排除任何增塑剂)、适合地大于或等于20wt％、适合地大于或等于30wt％、适合地大于50wt％、适合地大于或等于70wt％、适合地大于或等于79wt％。适合地，本发明的壳丝包括小于或等于99wt％的壳聚合物(适合地排除任何增塑剂)，适合地小于或等于95wt％、适合地小于或等于90wt％、适合地小于或等于80wt％、适合地小于或等于60wt％。
适合地，本发明的壳丝包括大于或等于0.1wt％的增塑剂，适合地大于或等于1wt％、适合地大于或等于3wt％、适合地大于或等于4wt％、适合地大于9wt％、适合地大于或等于15wt％。适合地，本发明的壳丝包括小于或等于50wt％的增塑剂，适合地小于或等于40wt％、适合地小于或等于30wt％、适合地小于或等于20wt％、适合地小于或等于11wt％。
适合地，本发明的壳丝包括大于或等于1wt％的填充剂、适合地大于或等于5wt％、适合地大于或等于10wt％、适合地大于20wt％、适合地大于或等于30wt％。适合地，本发明的壳丝包括小于或等于70wt％的填充剂，适合地小于或等于60wt％、适合地小于或等于50wt％、适合地小于或等于40wt％、适合地小于或等于35wt％。
在特定的实施方案中，壳丝(并且因此壳组合物和/或壳丝组合物)包括以下或由以下组成：
10wt％至90wt％的壳聚合物；
以及任选地：
1wt％至30wt％的增塑剂；和/或
1wt％至60wt％的填充剂。
在特定的实施方案中，壳丝(并且因此壳组合物和/或壳丝组合物)包括以下或由以下组成：
30wt％至80wt％的壳聚合物；
以及任选地：
5wt％至20wt％的增塑剂；和/或
10wt％至50wt％的填充剂。
在特定的实施方案中，壳丝(并且因此壳组合物和/或壳丝组合物)包括以下或由以下组成：
40wt％至60wt％的壳聚合物；
以及任选地：
10wt％至20wt％的增塑剂；和/或
30wt％至40wt％的填充剂。
在特定的实施方案中，壳丝(并且因此壳组合物和/或壳丝组合物)包括以下或由以下组成：
40wt％至60wt％的壳聚合物；
10wt％至20wt％的增塑剂；和
30wt％至40wt％的填充剂。
壳聚合物
可以使用任何合适的聚合物。
壳聚合物的熔点(或玻璃化转变温度)适合地小于活性物成分，适合地小至少20℃、更适合地小至少40℃、更适合地小至少50℃。壳聚合物适合地具有在140℃和250℃之间、更适合地在150℃和200℃之间、最适合地在155℃和175℃之间的熔点。
适合地，壳聚合物具有在0.1卡/g℃和1卡/g℃之间、最适合地在0.3卡/g℃和0.5卡/g℃之间的比热。
壳聚合物适合地具有在1.1g/mL和1.6g/mL之间、最适合地在1.2g/mL和1.4g/mL之间的密度。
壳聚合物适合地具有低于活性物成分的熔点的玻璃化转变温度，适合地低至少20℃、更适合地低至少40℃，更适合地低至少50℃。
壳聚合物(特别是在期望速释固体剂型的情况下)适合地选自具有以下粘度的聚合物(适合地是阳离子聚合物或中性聚合物或共聚物)：不超过50mPa.s，适合地不超过30mPa.s、适合地不超过10mPa.s，尽管适合地具有至少1mPa.s的粘度—最适合地在2mPa.s至8mPa.s之间的粘度。壳聚合物(特别是在期望速释固体剂型的情况下)适合地选自具有以下分子量的聚合物：至少20,000g/mol、更适合地至少35,000g/mol、更适合地至少45,000g/mol，尽管适合地小于1,000,000g/mol、更适合地小于100,000g/mol—最适合地在35,000g/mol和65,000g/mol之间的分子量。壳聚合物(特别是在期望速释固体剂型的情况下)适合地选自具有以下玻璃化转变温度(Tg)的聚合物：至多100℃、适合地至多80℃、适合地至多50℃，尽管适合地至少-10℃、更适合地至少35℃—最适合地在30℃和60℃之间的Tg。在一些实施方案中，壳聚合物可以不具有这样的玻璃化转变温度，尽管观察到的软化仍然可以发生。壳聚合物(特别是在期望速释固体剂型的情况下)适合地是(任选地烷基-，适合地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯(ethacrylate)共聚物(适合地包含含胺的单体单元)，其适合地具有在2mPa.s和8mPa.s之间的粘度、适合地具有在35,000g/mol和65,000g/mol之间的分子量和/或适合地具有在30℃和60℃之间的Tg。在特定的实施方案中，相关的共聚物是聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)，适合地各单体摩尔比为1:2:1(对于每个比率的摩尔值+/-5％)。壳聚合物适合地是Eudragit E。
壳聚合物(特别是在期望延长释放固体剂型的情况下)适合地选自具有以下粘度的聚合物：不超过30mPa.s、适合地不超过20mPa.s、适合地不超过16mPa.s，尽管适合地具有至少1mPa.s的粘度—最适合地在1mPa.s至15mPa.s之间的粘度。壳聚合物(特别是在期望延长释放固体剂型的情况下)适合地选自具有以下分子量的聚合物；至少10,000g/mol，更适合地至少250,000g/mol、更适合地至少30,000g/mol，尽管适合地小于100,000g/mol，更适合地小于40,000g/mol—最适合地在29,000g/mol和35,000g/mol之间的分子量。壳聚合物(特别是在期望延长释放固体剂型的情况下)适合地选自具有以下玻璃化转变温度(Tg)的聚合物：至多100℃，适合地至多80℃、适合地至多70℃，尽管适合地至少40℃、更适合地至少50℃—最适合地在55℃和70℃之间的Tg。在一些实施方案中，壳聚合物可以不具有这样的玻璃化转变温度，尽管观察到的软化仍然可以发生。壳聚合物(特别是在期望延长释放固体剂型的情况下)适合地是(任选地烷基-，适合地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯共聚物(适合地包含含胺的单体单元)，其适合地具有在1mPa.s和15mPa.s之间的粘度、适合地具有在29,000g/mol和35,000g/mol之间的分子量和/或适合地具有在55℃和70℃之间的Tg。在特定的实施方案中，相关的共聚物是聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)，适合地各单体摩尔比为1:2:0.2(对于每个比率的摩尔值+/-5％)。壳聚合物适合地为Eudragit RL。
壳聚合物(特别是在期望延迟释放固体剂型的情况下)适合地选自具有以下粘度的聚合物：至少20mPa.s，适合地至少40mPa.s、适合地至少50mPa.s，尽管适合地具有不超过300mPa.s的粘度、适合地不超过210mPa.s—最适合地在40mPa.s和210mPa.s之间的粘度。壳聚合物(特别是在期望延迟释放固体剂型的情况下)适合地选自具有以下分子量的聚合物：至少10,000g/mol，更适合地至少15,000g/mol，尽管适合地小于400,000g/mol—在特定的实施方案中，分子量在10,000g/mol和25,000g/mol之间，而在其他实施方案中，分子量在100,000g/mol和350,000g/mol之间。壳聚合物(特别是在期望延迟释放固体剂型的情况下)适合地选自具有以下玻璃化转变温度(Tg)的聚合物：至少80℃，适合地至少90℃、适合地至少100℃，尽管适合地至多200℃、更适合地至多160℃—最适合地在90℃和160℃之间的Tg。在一些实施方案中，壳聚合物可以不具有这样的玻璃化转变温度，尽管观察到的软化仍然可以发生。壳聚合物(特别是在期望延迟释放固体剂型的情况下)适合地选自以下：
·(任选地烷基-，适合地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯聚合物或共聚物(适合地不含任何含胺的单体单元)，其适合地具有在90mPa.s和210mPa.s之间的粘度，适合地具有在100,000g/mol和350,000g/mol之间的分子量，和/或适合地具有在90℃至140℃之间的玻璃化转变温度；其中相应的聚合物或共聚物适合地选自：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)，适合地各单体摩尔比为1:1(对于每个比率的摩尔值+/-5％)；聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)，适合地各单体摩尔比为1:1(对于每个比率的摩尔值+/-5％)；聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)，适合地各单体摩尔比为1:2(对于每个比率的摩尔值+/-5％)；或者
·纤维素或纤维素衍生物，适合地羟丙基甲基纤维素(HPMC)衍生物，最适合地是乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMC)琥珀酸酯(HPMCAS)，适合地具有在10,000g/mol和25,000g/mol之间的分子量和/或适合地具有在100℃和145℃之间(或适合地在100℃和165℃之间)的玻璃化转变温度；其中相关的HPMCAS适合地选自Aqoat LG、Aqoat MG和/或Aqoat HG。然而，适合地HPMC衍生物也可以包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，诸如其HP-50、HP-55和HP-55S等级。
原则上，可以使用任何适合的聚合物，包括选自以下中的任何一种或更多种：(任选地烷基-，适合地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯共聚物(适合地包含含胺的单体单元)；(任选地烷基-，适合地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯聚合物或共聚物(适合地不含任何含胺的单体单元)；纤维素或纤维素衍生物；聚乙烯醇(PVA)；聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；和/或任何合适的药学上可接受的载体。
壳聚合物适合地选自Eudragit E、Eudragit NE、HPC SSL、Eudragit RS、EudragitRL、HPC SL、HPC M、HPC H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Aqoat LG、Aqoat MG、Aqoat HG和/或聚乙烯醇(PVA)，或上述中的任何的任意组合。
在一些实施方案中，特别在活性物成分在目标溶解介质(target solubilisationmedium)(例如在体内)中具有有限的溶解度的情况下，可以使用壳聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮聚合物或聚乙烯吡咯烷酮衍生的聚合物。这样的聚合物可以有助于以其他方式可以表现出有限的溶解度的活性物成分的溶解。在特定的实施方案中，可以使用PVP K29-32(聚维酮)。当存在时，适合地，PVP或基于PVP的聚合物以在20wt％和80wt％之间的浓度，适合地以在40wt％和60wt％之间的浓度、适合地以45wt％-55wt％的浓度存在于(例如丝、固体剂型或芯中)。PVP和基于PVP的壳聚合物可以与一种或更多种填充剂一起使用，并且任选地与其他成分诸如增塑剂一起使用。也可以使用或可选择地使用不同的PVP或基于PVP的聚合物的混合物(例如不同分子量的PVP)。
在一些实施方案中，聚亚烷基二醇和聚亚烷基二醇衍生的聚合物可以被用作壳聚合物。在特定的实施方案中，聚亚烷基二醇或聚亚烷基二醇衍生的壳聚合物是聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇衍生的壳聚合物。适合地，无论PEG或基于PEG的壳聚合物部署在哪里，PEG或基于PEG的壳聚合物中的至少一部分具有至少100,000g/mol的分子量，尽管适合地至多1,000,000g/mol。然而，不同的聚亚烷基二醇和聚亚烷基二醇衍生的聚合物(例如PEG或基于PEG的壳聚合物)的混合物可以被并入到丝和/或相应的剂型内。例如，高分子量PEG可以与相对低分子量的PEG一起使用以实现最佳的性能平衡。较高分子量的PEG和基于PEG的聚合物(例如Mw≥80,000)可以用作聚合物分子，而较低分子量的PEG和基于PEG的聚合物(例如Mw 200-20000)可以用作增塑剂和/或溶解度增强剂。增加较低分子量PEG的比例可能降低产生的丝的Tg。此外，增加较低Mw PEG的比例还有利于加速药物释放。适合地，任何PEG或基于PEG的壳聚合物与一种或更多种填充剂一起使用，尽管这样的聚合物可以与非熔化组分一起使用或者可以不与非熔化组分一起使用。
增塑剂
壳丝(并且因此壳组合物)可以适合地包括增塑剂。这样的增塑剂可以改进丝的品质(例如，在挤出时的平滑度、柔性、流动性方面)。增塑剂可以用于降低丝的(或聚合物的)玻璃化转变(或软化)温度，并且因此可以允许在丝的打印和/或形成期间使用更低的挤出喷嘴操作温度。
通常，如果丝具有太高的玻璃化转变温度(Tg)，则其对于FFF 3D打印机来说可能太脆(例如不能卷绕到丝卷轴上)以至于不能处理(即在不破坏丝的情况下)，和/或可能需要非常高的挤出喷嘴操作温度，以至于丝中成分的降解可能发生。在丝具有太低的玻璃化转变温度的情况下，丝对于FFF3D打印机来说可能太软和/或柔性，以至于不能处理，对于一致打印来说太容易变形(distortable)，并且产生差的形状控制和不连贯的固体剂型产品。可以使用增塑剂作为添加剂，以通过获得最佳的玻璃化转变或软化温度并且达到适当的性能平衡来优化丝的性能。
丝可以包括任何合适的增塑剂。在本领域已知许多药学上可接受的增塑剂用于在形成药物固体剂型中使用。
在特定的实施方案中，增塑剂可以选自柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油、蓖麻油、油酸、甘油、三醋精和聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇或聚丙二醇，诸如PEG400)中的一种或更多种。
取决于特定的活性物成分和壳聚合物，某些增塑剂可能比其他增塑剂更合适。提供优异的性能的特定组合包括：
·与基于纤维素的聚合物(诸如HPC、HPMC和HPMCAS)结合的TEC和/或三醋精(在整体丝内其0.5wt％-10wt％)增塑剂；
·与基于PVA的聚合物结合的甘油增塑剂；
·与(任选地烷基-，适合地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯聚合物或共聚物结合的TEC增塑剂(适合地在整体丝内其0.5wt％-30wt％)。
可以使用多于一种的增塑剂(任选地如本文所定义的)。
在可选择的实施方案中，代替将增塑剂并入丝内，可以将增塑剂涂覆在相关丝的表面上，适合地以便提供所需的延展性和可行的喷嘴操作温度。在特定的实施方案中，在打印过程期间，可以经由增塑剂分配器将丝(在其中有或没有增塑剂)朝向相应的挤出喷嘴输送，所述增塑剂分配器用增塑剂涂覆所述丝的表面(或其一部分)。因此，在特定的实施方案中，壳丝在其从相应的挤出喷嘴被挤出之前可以适合地包括增塑剂或与增塑剂接触。
填充剂
如前述提及的，适合地，本发明的壳丝包括适合地以所陈述的量的一种或更多种填充剂。适合地，填充剂与壳聚合物(诸如本文所述的那些)一起并且任选地还与其他赋形剂诸如增塑剂、粘合剂及类似物一起被包含。通过遵循本说明书的教导，实现各成分之间的理想的平衡是可能的。典型地，在丝或丝组合物中包含一种或更多种填充剂将增强产生的丝，并且从而有助于它们在3D打印期间的生成和加工。然而，太多的填充剂可能导致一定程度的脆性，这可以通过明智地使用其他成分(例如可以用于软化丝的增塑剂以及类似物)、通过降低填充剂的比例和/或改变填充剂的性质(例如其熔点)来减轻。
许多填充剂在药物领域和营养制品领域中是已知的，并且这些中的任何都可以在对于特定药物或营养制剂适当或期望的情况下被部署。适合地，填充剂中的至少一种(优选地全部)具有超过使丝与其接触的部件(例如打印喷嘴、挤出喷嘴和/或加热的输送机或进料器)的相关操作温度的熔点。适合地，填充剂基本上是惰性的，和/或适合地与丝或剂型中的其他组分(例如药物或聚合物)具有最小限度的相互作用或没有相互作用。滑石是用于在本发明的丝和剂型中使用的理想的填充剂，特别是与PVP或PEG聚合物结合使用。
其他成分
壳丝可能含有一种或更多种其他成分。其他成分可以适合地包括一种或更多种赋形剂、赋形剂载体和/或稀释剂，所有这些都可以被包括在壳丝中。
特别地，打印丝内的所述一种或更多种其他成分可以选自一种或更多种填充剂/稀释剂、抗粘附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、香料、防腐剂、甜味剂和涂料(coating)。
合适的抗粘附剂可以包括硬脂酸镁。合适的稀释剂/填充剂可以包括植物纤维素、磷酸氢钙、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙、硬脂酸镁和/或微晶纤维素。合适的粘合剂可以包括糖类；多糖/其衍生物，例如淀粉、纤维素或改性的纤维素诸如微晶纤维素和纤维素醚诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其衍生物；糖醇，例如木糖醇、山梨糖醇或麦芽糖醇；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)...)。合适的崩解剂可以包括交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联的羧甲基纤维素钠(crosslinked sodium carboxymethyl cellulose)、交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)、改性的淀粉钠和/或羟乙醇酸酯。合适的润滑剂可以包括二氧化硅；脂肪，例如植物硬脂精；硬脂酸镁或硬脂酸；和/或滑石。合适的助流剂可以包括热解二氧化硅、滑石、碳酸镁和/或胶体二氧化硅。合适的涂层可以包括片剂包衣，以保护片剂成分免受空气中的水分劣化，并使大的或不愉快味道的片剂更容易吞咽(例如纤维素醚羟丙基甲基纤维素(HPMC)膜涂层；合成聚合物、虫胶、玉米蛋白玉米醇溶蛋白(corn proteinzein)或其他多糖、明胶；肠溶包衣，例如包括脂肪酸、蜡、虫胶、塑料、植物纤维)。赋形剂的一般类别是本领域技术人员很好理解的。
在特定的实施方案中，壳丝包含滑石(滑石适合地为如上文提及的填充剂)。滑石可以用作改进挤出喷嘴的性能的非熔化颗粒。丝或最终固体剂型(或其芯)可以包括在10wt％和50wt％之间，40wt％的滑石，因为太多的润滑剂可能导致在打印期间固体剂型与构建平台的差的粘附。
可以选择这样的赋形剂以适应最终固体剂型的性质、丝的性质或两者，或两者之间的明智的折中。例如，就固体剂型而言，可以选择赋形剂以便于通过预期途径向目标患者群体施用；改进给药依从性；药物生物利用度的一致性和控制；以能够实现生物利用度；改进活性物成分稳定性，包括防止降解；以确保强健的和可再现的物理产品。就丝而言(例如用于在FFF3D打印中使用)，可以选择赋形剂以优化丝的物理形态和/或稳定性；以确保强健的和可再现的物理产品；丝的柔性和刚性(丝的柔性和刚性之间的最佳平衡是合意的，以确保丝可以成功地被输送至挤出喷嘴但是然后容易地从喷嘴挤出)；以能够实现最佳固体剂型的生产(例如根据上述的点)。
丝涂层
丝可以适合地包括保护性丝涂层，该保护性丝涂层适合地被涂覆在所述丝的最外表面上。无论使用单个头打印还是多个头(例如双头)打印，这样的丝涂层都可以被部署，尽管这样的涂层可能最适用于多头打印的情况，其中丝处于长时间暴露于热的增加的风险(以及随之而来的丝降解)，同时暂时静止(当不被打印时)在其相应的喷嘴内。
保护性丝涂层适合地衍生自相应的保护性丝涂层组合物。适合地，保护性丝涂层包含药学上和/或营养学上可接受的成分。适合地，保护性丝涂层是液体或油，适合地具有高沸点(例如至少150℃、适合地至少170℃、适合地至少220℃)。涂层适合地减少在暴露于热量时丝的降解。保护性丝涂层(或组合物)适合地包含液体和/或油。适合地，保护涂层不阻止相关的丝在挤出喷嘴的操作温度熔化或经历玻璃化转变。
本发明人发现，橄榄油BP、油酸、花生四烯酸和甘油的使用有助于双喷嘴之间的协调并且避免药物-聚合物丝降解。使用这样的组分来涂覆丝被认为在丝的表面上提供保护层。这样的组分也具有相对高的熔点，并且在3D喷嘴的处理温度不降解。
芯
芯适合地是非打印组合物。芯适合地被批量分配(例如，其分配到特定目标位置的预先确定的体积或质量)，并且适合地不以分层结构为特征。
芯包括芯组合物或由芯组合物组成。芯组合物经由结构打印喷嘴是不可打印的，壳可以通过该结构打印喷嘴被打印。芯组合物适合地包含一种或更多种活性物成分。芯组合物可以是任何合适的药物组合物、营养制品组合物或食品补充剂组合物，尽管最优选地芯组合物是药物组合物。适合地，芯组合物是包含至少一种活性物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。芯组合物可以是任何已知的药物组合物，无论是液体还是固体颗粒形式。然而，药物组合物可以由活性物成分组成或基本上由活性物成分组成。
适合地，活性物成分是热敏的。适合地，活性物成分易于在200℃或高于200℃、适合地在150℃或高于150℃、适合地在100℃或高于100℃、适合地在60℃或高于60℃分解。这样的分解适合地是通过本领域已知的技术例如DSC可辨别的。
芯组合物适合地是液体、固体或凝胶化组合物或者包括液体、固体或凝胶化组合物。
液体芯组合物可以是悬浮液(包括纳米悬浮液)、乳液、分散体(包括胶体分散体)等。并且因此可以包括颗粒状固体。可选择地，液体芯组合物可以是包含活性物成分的溶液。
固体芯组合物适合地为颗粒状固体组合物。颗粒状固体可以包括粉末、颗粒和丸粒，尽管最适合地，固体颗粒芯组合物包括粉末或颗粒或由粉末或颗粒组成。可以使用的其他形式的颗粒状固体是小片、晶体、立方体等。
固体颗粒芯组合物的平均粒径可以适合地大于或等于10nm、适合地大于或等于100nm、适合地大于或等于1μm、适合地大于或等于10μm、适合地大于或等于100μm、适合地大于或等于200μm。固体颗粒芯组合物的平均粒径可以适合地小于或等于1000μm、适合地小于或等于500μm、适合地小于或等于400μm、适合地小于或等于100μm、适合地小于或等于1μm。在特定的实施方案中，固体颗粒芯组合物的平均粒径在1μm和10μm之间。在特定的实施方案中，固体颗粒芯组合物的平均粒径在50μm和300μm之间、适合地在60μm和250μm之间、更适合地在70μm和200μm之间、最适合地在80μm和190μm之间
固体芯组合物因此可以是“结合的”或“未结合的”颗粒状固体。尽管作为颗粒状固体分配，但在分配后，芯组合物可以变成或以其他方式转化成壳内的固体整体芯，芯接纳在所述壳中。这样的向整体芯的转化可以由添加粘合剂(例如，在使用另外的芯组合物前体或反应物的情况下)或其他这样的剂来引起，所述其他这样的剂可以使颗粒结合在一起以形成“结合的”颗粒状固体。在一些实施方案中，固体芯组合物是壳内未结合的颗粒状固体。
由本发明的方法提供的芯-壳布置的优点在于，它允许芯中活性物成分的高负载量。因此，芯或芯组合物可以包括一种或更多种大于或等于1wt％、适合地大于或等于10wt％、适合地大于或等于30wt％、适合地大于或等于50wt％、适合地大于或等于80wt％的浓度的活性物成分。
固体剂型的包装
本发明的固体剂型可以通过本领域熟知的多种方法中的任何一种来包装。例如，在根据本发明的药物固体剂型经由位于药房中的打印设备来生产(例如，以按需为患者提供定制药物)的情况下，药剂师可以以多种方式来包装固体剂型，包括在片剂瓶，或者甚至监测的给药系统，其可以随后被分派到医院、护理院以及类似地方，用于最终分配给患者。
在一些实施方案中，包装可以通过相同的打印设备或不同的打印设备来形成。在一些实例中，包装和固体剂型可以同时被产生，由此打印操作使用与固体剂型相关的一种或更多种丝、以及与包装有关的一种或更多种丝，并且包装可以在打印期间围绕固体剂型来构建。
制备壳丝
壳丝通过WO2016/038356(由本申请人)中描述的任何一种方法来适合地制备。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例的方式来进一步描述本发明。具体而言，实施例表明，通过打印部分壳，向壳中分配固体或液体，并且封闭壳，可以可行地生产各种各样的固体剂型。因此，应当理解，本发明决不限于所描述的具体例证的组合物或装备，并且这些概念可广泛适用于许多实施方案。
设备
用于打印壳和分配芯的两种类型的基本设备可以如在图1中所阐述的。
图1是双FDM 3D打印机的示意图，所述双FDM 3D打印机适于容纳a)与FDM 3D打印机头结合的液体分配器或b)粉末/颗粒/丸粒分配器。
图1(a)描绘了已经被改造的熔融丝制造(FFF)3D打印机。打印机具有一个FFF打印喷嘴(即结构壳打印喷嘴)，配备有喷嘴、可移动挤出机、齿轮和其他标准3D打印喷嘴部件；注射器(即，非结构芯分配器)，其替代先前安装在打印机内的第二FFF打印喷嘴；以及构建平台。该设备可经由计算机操作，以用穿过FFF打印喷嘴的壳打印丝来打印开口壳(如在构建位置上描述的)，并且然后以用从注射器分配的液体芯组合物来填充空的开口壳。然后，“填充的壳”可以用另外的壳打印丝来封闭，该另外的壳打印丝可以打印在“填充的壳”的顶部。
图1(b)描绘了与图1(a)相同的设备，除了液体分配注射器被配备有电子操作的下阀(即龙头)的料斗替代。这样的设备以与图1(a)类似的方式可操作，除了不是分配液体，而是在填充的壳随后以与图1(a)中设定的相同方式封闭之前，装载到料斗中的颗粒状固体通过电操作的下阀被分配到开口壳中。
上述设备基本上由双头3D打印机形成，该双头3D打印机通过用i)挤出头(基于开源设计的注射器压力控制器)或ii)内置粉末分配器替换第二FDM打印头被修改。
图2示出了适于容纳与FDM 3D打印机头结合的液体分配器的双FDM3D打印机，并且通过基本的芯-壳结构的图像和相关打印之间的连接箭头来进一步图示，该部件被配置为打印芯-壳结构的每个部分。
实施例1-双嘧达莫溶液(芯组合物)的制备
选择一种模型药物双嘧达莫以测试这种系统提供立即和延长的药物释放的适合性。其荧光颜色和易检测性允许专注于显影过程。最初，具有不同溶剂体系的双嘧达莫溶液被优化，如表1所示。已经确定药物溶液PEG400(10mg/ml)是可以容易制备的最大浓度。
表1用于液体胶囊进料的高度浓缩的双嘧达莫溶液的优化。
实施例2-壳丝(壳组合物)的制备
为了设计壳，使用了具有肠溶性质(pH阈值>5.5)的甲基丙烯酸聚合物。EudragitL 100-55、TEC和滑石分别以50:16.66:33.33的比率来使用。物理混合物使用HME在135℃的进料温度和125℃的挤出温度挤出。喷嘴尺寸为1mm，以允许丝在挤出后膨胀至约1.65mm。用于制备合适的打印丝的类似程序在WO2016/038356的实施例中概述。
实施例3-液体挤出机的定量给料的精度
为了评估定量给料的精度，按照填充恒定形状的顺序，以六次平行测定来评估分配溶液的重量(表2)。
表2用于液体分配器头的重复性测试
实施例4-肠溶液体胶囊的3D打印
液体胶囊的3D打印使用上述的液体分配设备来进行，并且在图1(a)中示意性地示出—即使用双FDM 3D打印机，其中打印头之一被液体或半固体挤出机替换。双嘧达莫溶液被装入挤出机中，并且丝被装入常规FDM头中。
图3示出了适于容纳与FDM 3D打印机头(左)结合的液体分配器(右)的双FDM 3D打印机的一部分。
表3–用于壳丝和芯的分配两者的3D打印参数
表4–用于壳和液体芯的片剂尺寸
X(mm) Y(mm) Z(mm)
芯 8.00 3.16 1.50
壳 18.38 8.00 7.45
表5–在液体胶囊打印过程期间壳和芯的位置
X(mm) Y(mm) Z(mm)
芯 -101.11 -45.07 3.50
壳 -101.11 -45.07 0.00
实施例5—体外溶出测试
体外溶出研究在USP II溶出测试仪中手动地进行。以15分钟间隔取出样品持续4小时。这通过0.2μm过滤器来过滤并且使用HPLC来分析。通过添加磷酸三钠缓冲液，在2小时后介质的pH为从1.2至6.8。
HPLC参数
Agilent技术1200系列HPLC系统也用于双嘧达莫分析。将随机选择的片剂放置在容纳250ml的HPLC水的500ml容量瓶中。这被声处理持续2小时，然后添加250ml的乙腈，，并且被进一步声处理持续30分钟，冷却并过滤，之后分析。HPLC系统包括XTerra RP 18 4.6x150mm、5μm柱(爱尔兰制造)，该柱保持在40℃。流动相包括1ml/min的流动速率的pH6.8的磷酸盐缓冲液和乙腈(60:40)。注射体积为10μl，并且用于测定的最大运行时间为10分钟。282nm是测定波长。
图4是示出了来自填充有药物悬浮液的基于Eudragit L的胶囊的双嘧达莫释放的时间历程体外药物释放概况的图。可以在实验的酸性阶段期间(2小时)控制药物释放。在pH改变后，模型药物在30分钟后开始释放，这表明基于该技术制作肠溶软胶囊的概念的证明。
已经确定可以通过采用药物悬浮液而不是药物溶液来包括更多的药物含量。在下一步骤中，在液体分配器中使用双嘧达莫悬浮液，因此在系统中可以采用更高的药物浓度。
实施例6-制备双嘧达莫悬浮液作为用于液体分配器的进料溶液
将双嘧达莫1500mg悬浮在蒸馏水(5％)中并声处理持续10分钟。然后这使用UltraTurrax Homogeniser以25000rpm研磨1小时。将Methocel E4(0.5％)添加到样品中，并且然后在冰浴中以15分钟间隔探头声处理持续1小时。微颗粒的尺寸使用Mastersizer来研究。
注:在使用Ultra Turrax的尺寸减小后，添加Methocel E4以减少泡沫产生。
使用PVP作为悬浮剂产生更大的颗粒。
表6-尺寸减小、均质化和一般制备条件
尺寸减小技术 时间(分钟) 尺寸(μm) 跨度
均质化 60 9.461 3.193
探头声处理 60 5.877 2.013
粒径减小到小于6微米显著地延缓药物的沉降速率。预期采用纳米悬浮液可以允许甚至更好的精度。
实施例7–用于单次和双次FDM打印的定量给料精度以及理论体积和实际体积之间 的关系
这是使用理论立方体形状作为具有如下所述的尺寸的物体进行的。这将能够将理论体积与使用不同喷嘴尺寸(0.25mm、0.41mm和0.84mm)获得的实际体积联系起来。
表7-用于控制液体分配器的立方体物体的理论体积。
立方体尺寸(mm) 理论体积(mm<sup>3</sup>) 理论体积(ml)
6.21 240 0.24
5.85 200 0.2
5.43 160 0.16
4.93 120 0.12
4.31 80 0.08
3.42 40 0.04
2.71 20 0.02
2.15 10 0.01
为了建立理论体积和分配的实际悬浮体积之间的关系，绘制了许多具有不同喷嘴尺寸的校准曲线。
明显的是，可以通过控制打印机软件中分配液体的理论体积来控制分配的体积(图5)。这是跨越3种不同的喷嘴分配器实现的。还应注意，当采用双打印时，线性被保持(图6)。然而，当采用双打印时，分配的体积略有下降(图7)。这可能与在与FDM打印机的头协调期间被施加至注射器的压力的变化有关。
图5示出了使用(a)0.25mm、(b)0.41mm或(c)0.84mm喷嘴尺寸的单个头打印的实际体积相对于理论体积的校准曲线。这证明了用不同喷嘴尺寸控制剂量的可能性。
图6示出了使用(a)0.25mm、(b)0.41mm或(c)0.84mm喷嘴尺寸的双打印头的实际体积相对于理论体积的校准曲线。
图7示出了来自(a)0.25mm、(b)0.41mm或(c)0.84mm喷嘴的单次和双次打印的实际体积之间的关系。
实施例8-控制液体胶囊的剂量3D打印的实施例
优化的液体悬浮液被用作制造3D打印肠溶胶囊的进料。在该实施例中，用于肠溶液体胶囊的胶囊包含双嘧达莫的悬浮液。尝试了三种不同剂量的双嘧达莫。
肠溶壳使用Eudragit L55-100来制备，并且如先前在章节中详述的。打印参数在表5详述。
表8用于肠溶胶囊的双3D打印的打印参数
表9片剂的芯的尺寸已经被修改以包封不同体积(剂量)的药物
还有必要将芯(液体)定位在升高的位置中，以允许形成具有“显著”高度的壁的壳，以便容纳倾倒的液体(表8)。
表10胶囊的壳和芯的定位
实施例9—体外释放研究
UV分光光度法分析
体外溶出研究使用USP II溶出测试仪来进行。以5分钟间隔自动地取出样品，并且分析以下详述的HPLC。通过添加磷酸三钠缓冲液，在2小时后介质的pH为从1.2至6.8。
HPLC分析：
Agilent技术1200系列HPLC系统也用于双嘧达莫分析。将随机选择的片剂放置在容纳250ml的HPLC水的500ml容量瓶中。这被声处理持续2小时，然后添加250ml的乙腈，并且进一步声处理持续30分钟，冷却并过滤，之后分析。HPLC系统包括XTerra RP 18 4.6x150mm、5μm柱(爱尔兰制造)，该柱保持在40℃。流动相包括1ml/min的流动速率的pH6.8的磷酸盐缓冲液和乙腈(60:40)。注射体积为10μl，并且用于测定的最大运行时间为10分钟。282nm是测定波长。
图8示出了双嘧达莫从填充有不同负载量的药物悬浮液的基于Eudragit L的胶囊中的体外释放。在酸中没有药物释放并且在胃介质pH中没有延长释放的情况下，可以保持耐胃性质。该实施例提供了制造具有控制剂量以适应特定患者的潜力的肠溶聚合物的概念的证明。
实施例10-速释液体胶囊的3D打印
为了证明利用这种技术制造速释液体胶囊的可能性，该胶囊使用相同的双嘧达莫悬浮液来制造，但是具有由速释聚合物(Eudragit E)制成的丝，该聚合物在酸性介质中是高度可溶的。
将由45％的Eudragit E po、5％的柠檬酸三乙酯和50％的滑石组成的混合物(10g)物理混合，之后在100℃进料到热熔挤出机中。允许其混合持续5分钟，之后在90℃挤出。在挤出机上使用1.5mm喷嘴，并且使用0.4N的扭矩进行挤出。
双嘧达莫悬浮液的制备(如前面实施例中所述的)
表11用于速释胶囊的双3D打印的打印参数
表12片剂的芯的尺寸已经被修改以包封不同体积(剂量)的药物
表13胶囊的壳和芯的定位
X(mm) Y(mm) Z(mm)
芯 -101.11 -45.07 2.50
壳 -101.11 -45.07 0.00
图9示出了双嘧达莫从速释壳中的释放概况。明显的是，100％的药物释放是在引入到酸性介质中的15分钟内实现的，因此符合速释胶囊的药典标准。还可以通过打印机软件缩放(scale)的命令修改分配体积的体积来控制药物的药物剂量。
另外的实施例
实施例11-含有控制剂量的药物悬浮液的液体胶囊的实施例
在该实施例中，生产了速释胶囊。该胶囊填充有模型药物双嘧达莫的悬浮液。使用计算机辅助软件，可以通过使用不同的用于芯的设计控制分配的体积来控制双嘧达莫的剂量。
壳丝的制备
为了制备壳，不含API的Eudragit EPO或RL丝通过HAAKE MiniCTW热熔混合器(hotmelt compounder)(Thermo Scientific,Karlsruhe，德国)来生产。将优化比率的包含聚合物、增塑剂(TEC)和填充剂(滑石)的粉末混合物逐渐添加到HME中，并允许以80rpm混合持续5分钟，以允许熔化物质的均匀分布。然后，丝以20rpm挤出。用于热熔挤出的加工参数在表14中示出。
液体芯的制备
准备了两个液体模型芯(活性水溶液或悬浮液)用于注射器分配器：
双嘧达莫悬浮液最初通过声处理1.5g/30mL的含水双嘧达莫悬浮液来制备。尺寸减小通过以25,000rpm初始应用T8.01Ultra Turrax Homogeniser(IKA，德国)来实现。这以15分钟间隔进行持续1小时，其中在间隔之间有5分钟的冷却时间。将Methocel E4(0.5％w/v)添加到悬浮液中，之后使用Sonics Vira cell(美国)在冰浴中以15分钟间隔使用70％的振幅进行探头声处理持续另外的4小时。最后的悬浮液用Methocel E4(0.5％w/v)稀释，以实现1.50w/v的药物浓度。悬浮液中双嘧达莫颗粒的尺寸分布通过使用Mastersizer 2000激光衍射仪(Malvern Instruments，UK)来确认。
双FDM 3D打印的修改
为了使液体胶囊的制造完全自动化，Makerbot replicator Experimental2X双FDM 3D打印机(MakerBot Industries，New York,USA)被修改以分配液体。3D打印机的右侧挤出机被基于注射器的液体分配器替代，如图1所示。用于糊剂挤出机的设计是从开源网站获得的，并且使用M2Makergear FDM 3D打印机进行3D打印(Makergar，LLC，Ohio,US)。
液体胶囊的设计和打印
壳被设计成具有不同尺寸的1.6mm厚的胶囊，如表15所示。由于液体芯将被分配并且将采取壳的腔的形状，因此片剂的芯被设计成立方体，以通过改变立方体体积来简化分配体积的控制。对于液体胶囊的制造，采用了两种不同的打印模式：
a.单阶段打印：在Makerbot Desktop软件(MakerBot Industries，New York,USA)中，芯被放置在其相应壳的腔的中心，并通过壳丝和芯液体的互换打印来打印。
b.多阶段打印：在Simplify3D软件中，壳被设计成包括互补的底部和盖。该液体胶囊打印以三个阶段进行：i)底部的打印，ii)液体的填充，以及iii)在单独的3D打印阶段中底部的密封。
用于这两种模式的液体胶囊都打印有对应于80μL、120μL、240μL或320μL的立方体尺寸(表15)。软件的设置被修改，并且壳的3D打印的参数被打印，如表14所示。分辨率设置为中等(200μm层厚度)，填充为100％，并且内部和外部填充图案分别设置为网格和同心圆。轮廓重叠设置为90％，并且其余的设置为默认设置。软件的脚本也被修改以防止液体分配器的启动(priming)，以减少浪费，并且因为液体不需要启动。
图10示出了由速释壳(Eudragit E壳)制成并填充有双嘧达莫的微悬浮液(1.5％w/v)的液体胶囊的渲染图像和照片。
表14-壳丝制剂及其HME和3D打印加工参数
表15-芯和壳的理论体积尺寸以及估计的剂量和实际剂量的重量
体外溶出测试
本研究中使用的所有液体胶囊的体外药物释放研究在37±0.5℃在合适的溶解介质中以50rpm的桨速以三份进行。
Eudragit EPO-双嘧达莫液体胶囊释放研究使用Erweka DT 600溶出测试仪(USPII)来研究。使用的介质是900mL的0.1M HCl。4毫升等分试样使用5mL的Leur-Lok注射器，以0、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、40分钟和60分钟的时间间隔手动地来收集，并且通过Millex-HA 0.45-μm过滤器过滤。取出的每个等分试样用4mL的0.1M HCl替换。使用第2.11节中报告的HPLC方法进行分析。
图11是示出了使用2mL注射器的来自液体分配器的单一和交替打印模式的影响的图表。
图12是示出了使用10mL注射器的来自液体分配器的单一和交替打印模式的影响的图表。
图13是示出了基于设计的体积的理论体积计算体积和经由3D打印获得的实际剂量之间的线性关系的图。
图14示出了使用USP II在不同的芯体积情况下在胃介质(pH 1.2)中双嘧达莫悬浮液从3D打印的液体Eudragit EPO胶囊中的体外速释概况。
上述实验展示了基于速释壳和液体悬浮液来控制胶囊内的液体剂量的可能性。剂量可以很容易地仅通过改变分配的体积被改变。尽管单阶段打印模式和多阶段打印模式两者都允许剂量的充分控制，但双/多阶段打印模式提供了更少的故障排除并且给出了更高的成功率。
实施例12–使用不同壳打印方法的实验
用双嘧达莫悬浮液填充与根据实施例11相同的胶囊设计(Eudragit E)。在胶囊壳打印期间，测试了两种打印模式。
图15示出了通过以下两种不同填充模式产生的壳的顶部的SEM图像：a)同心填充和b)矩形填充。
经由同心填充形成的胶囊在控制液体含量和防止泄漏方面比矩形填充设计有效得多。
实施例13-在速释壳和延长释放壳两者中的含有药物溶液的示例性液体胶囊
在该实施例中，芯组合物是药物溶液(而不是根据前面实施例的药物悬浮液)，并且示出为适合于速释系统和延长释放系统两者。
根据实施例11来制备胶囊，其中壳材料在表14中示出。Eudragit RL用于延长释放壳。
茶碱溶液通过向4％w/v的茶碱水悬浮液(50mL)中添加15g的柠檬酸和1.5g的吐温80来制备。将其加热至65℃并搅拌直到形成完整溶液。然后添加Methocel E4以实现0.25％w/v的Methocel溶液浓度，之后在冰浴中冷却。
体外溶出测试
Eudragit EPO-茶碱液体胶囊释放研究使用AT 7Smart溶出USP II设备(Sotax，Switzerland)来进行，该设备配备有在线UV/VIS分光光度计(PG Instruments Limited，UK)。使用的介质是900mL的0.1M HCl。释放的茶碱的量通过以272nm的波长和1mm的路径长度以5分钟的间隔来确定。使用IDISis软件(Automated Lab，2012年)来分析数据。对于Eudragit RL100-茶碱液体胶囊，使用750mL的模拟胃液(0.1M HCl，pH 1.2)进行测试持续2小时，随后暴露于pH 6.8磷酸盐缓冲液12小时。这使用AT 7Smart溶出USP II设备进行。
图16示出了用含有Eudragit EPO的速释壳生产的茶碱-芯的-胶囊的释放概况。
图17示出了用含有Eudragit RL 100的延长释放壳生产的茶碱-芯的-胶囊的释放概况。
该实施例展示了生产含有药物溶液的液体胶囊的可能性，并且也展示了本发明提供速释和延长释放模式的灵活性。
实施例14-含有颗粒的示例性胶囊
在该实施例中，我们展示了修改的FDM 3D打印机生产胶囊的能力，同时第二喷嘴配备有紧固阀以控制颗粒流动。紧固阀可以以协调的方式打开和关闭，以允许胶囊的填充。茶碱颗粒(25％)作为模型粉末制备。胶囊的壳由Eudragit E和Eudragit L100-55制成，分别用于速释和延迟释放。
Hyrel SDS紧固阀头的修改
将漏斗附接至柔性管上并且安装在紧固阀上，以替代对注射器头的需求，因为粉末流动将由重力引起。将喷嘴附接至管的另一端用于更精确地分配。然后，这被连接至来自Hyrel 3D M30模块化3D打印机(Hyrel 3D，GA，US)的SDS头以控制分配。
茶碱颗粒的制备
将茶碱(250g)、乳糖一水合物(240g)、PVP K90(10g)和约30ml的水使用行星搅拌器混合持续约15分钟。使用1mm筛尺寸手动地进行造粒，并且将产物在烘箱中在70℃干燥，直到没有观察到由水分引起的重量损失。最终产物通过1mm筛，并且大颗粒被减小尺寸。使用710μm、500μm、315μm、250μm、180μm和90μm的筛尺寸对颗粒进行尺寸分布实验。
用于粉末分配的颗粒尺寸的优化
将不同的粒径范围的颗粒进料到漏斗中。粉末流动是由重力引起的，其然后由紧固阀控制。
使用三组以下尺寸的颗粒：710-1000μm、500-710μm和315-500μm，由于所用管的内径堵塞了流动。315-180μm的尺寸范围具有类似的问题，但程度较轻。以下尺寸范围(180-90μm)使用紧固阀产生最佳的流量和控制。
粉末分配器的分配精度
将粒径180-90μm的颗粒进料到粉末分配器中，并且选择具有表16所示的尺寸的固体物体作为打印的物体。改变物体的体积，并且收集分配的粉末并称重。绘制校准曲线。
表16在3D打印过程后方形物体设计的尺寸、体积和相应胶囊体积
图18示出了用于粉末分配器(夹管阀)的校准曲线。
用于FDM 3D打印的丝的制备
将Eudragit EPO或Eudragit L100-55与柠檬酸三乙酯和滑石(45:5:50)混合，然后分别在100℃和130℃将其进料到热熔挤出机中。将其混合持续约5分钟，然后在低于进料温度10℃挤出。在挤出期间使用1.7mm的喷嘴。
胶囊的3D打印
胶囊的3D打印使用Hyrel系统30M来进行，该系统具有多个用于3D打印的头。头中的一个装有FDM头，并且另一个头是用于粉末分配器的修改头。多阶段打印模式用于打印，其中在粉末填充和胶囊的最终密封之前打印胶囊的底部。对于Eudragit EPO和L100-55，在135℃和170℃进行壳打印。粉末分配在室温进行。
体外释放研究.
这使用USP II溶出测试仪来进行。桨旋转为50rpm，并且将0.1N HCL溶解介质的温度设定为37℃。对于基于Eudragit RL 100的胶囊，将介质pH在2小时后改变至6.8，并且然后在6小时后改变至7.4。
图19示出了填充有茶碱颗粒的速释3D打印胶囊在胃介质(0.1M HCl)USP II溶出测试中的体外溶出概况。
图20示出了填充有茶碱颗粒的3D打印的延迟释放肠溶胶囊在胃介质(0.1M HCl)中的体外溶出概况。

Claims (29)

1.一种用于制备(或打印)固体剂型的设备，所述设备包括：
3D打印机；以及
构建平台，所述固体剂型在所述构建平台上是可打印的；以及
计算机，所述计算机用于控制所述3D打印机以及还任选地控制所述构建平台；
其中所述设备包括以下或以其他方式与以下相关联：
结构打印喷嘴，所述结构打印喷嘴用于将包括壳组合物的预先定义的三维壳打印到所述构建平台上；以及
非结构分配器，所述非结构分配器用于将芯组合物非结构化地分配到所述壳中；其中所述非结构分配器未加热，或者以其他方式与温度控制元件相关联，所述温度控制元件被配置为将所述非结构分配器(以及适合地还有其内容物)的温度保持在60℃的温度或低于60℃的温度。
2.如权利要求1所述的设备，其中所述非结构分配器是可操作的以计量方式分配液体和/或颗粒状固体。
3.如任一前述权利要求所述的设备，其中所述设备是在计算机控制下可操作的，以将每一剂量的芯组合物(或其前体)的计量分配与壳组合物的打印相协调。
4.如任一前述权利要求所述的设备，其中所述非结构分配器被配置为用于分配颗粒状固体。
5.如权利要求4所述的设备，其中所述非结构分配器包括料斗和出口阀，所述出口阀是可操作的以分配计量的量的颗粒状固体。
6.如权利要求1至3中任一项所述的设备，其中所述非结构分配器被配置为用于分配液体(适合地包括悬浮液、乳液、分散体)。
7.如权利要求6所述的设备，其中所述非结构分配器包括注射器，所述注射器是可操作的以分配计量的量的液体。
8.如任一前述权利要求所述的设备，其中所述结构打印喷嘴和所述非结构分配器都被并入在所述3D打印机内。
9.如任一前述权利要求所述的设备，其中所述3D打印机是熔融丝制造(FFF)3D打印机，并且所述结构打印喷嘴被配置为用于用包含所述壳组合物(或其前体)的壳打印丝来打印所述壳。
10.如权利要求9所述的设备，其中结构打印喷嘴是可加热喷嘴，所述可加热喷嘴被配置为在60℃和350℃之间的温度操作。
11.如权利要求1所述的设备，其中：
所述非结构分配器是可操作的以在60℃的温度或低于60℃的温度以计量方式分配液体和/或颗粒状固体；以及
所述结构打印喷嘴被配置为用于在60℃和350℃之间的温度打印包括所述壳组合物(或其前体)的壳打印丝。
12.一种制备固体剂型的方法，所述固体剂型包括芯和围绕所述芯的三维壳，所述方法包括：
经由结构打印喷嘴将所述三维壳打印在构建平台上，所述三维壳包括壳组合物(或其前体)；以及
经由非结构分配器将芯组合物(或其前体)分配到所述三维壳中，其中所述非结构分配器未加热或者以其他方式与温度控制元件相关联，所述温度控制元件被配置为将所述非结构分配器(以及适合地还有其内容物)的温度保持在60℃的温度或低于60℃的温度。
13.如权利要求12所述的制备固体剂型的方法，所述方法包括：
将包含壳组合物(或其前体)的预先定义的三维开口壳打印到构建平台上；
将芯组合物(或其前体)分配到所述开口壳中以产生开口含芯壳；
通过在所述开口含芯壳上打印封闭物来封闭所述开口含芯壳。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述芯组合物(或其前体)是液体和/或颗粒状固体或者包括液体和/或颗粒状固体，并且在60℃的温度或低于60℃的温度以计量方式被分配到所述壳中。
15.如权利要求12或14中任一项所述的方法，其中，所述壳经由在60℃和350℃之间的温度操作的熔融丝制造打印喷嘴(即，结构打印喷嘴)，用包括所述壳组合物(或其前体)的壳打印丝来打印。
16.如权利要求12或13所述的方法，其中所述芯组合物(或其前体)是液体和/或颗粒状固体或者包括液体和/或颗粒状固体，并且在60℃的温度或低于60℃的温度以计量方式被分配到所述壳中；并且所述壳经由在60℃和350℃之间的温度操作的熔融丝制造打印喷嘴(即，结构打印喷嘴)，用包括所述壳组合物(或其前体)的壳打印丝来打印。
17.如权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述方法使用如权利要求1至11中任一项所述的设备来进行。
18.一种固体剂型，所述固体剂型是通过如权利要求12至17中任一项所述的方法可获得的。
19.一种固体剂型，包括芯和围绕所述芯的三维3D打印壳；
其中：
所述壳包括壳组合物，所述壳组合物包括3D打印组合物(或由3D打印组合物形成)；以及
所述芯包括芯组合物，所述芯组合物包括药学上活性物成分、营养学上活性物成分或食品补充剂活性物成分，其中所述芯组合物由所述壳包含。
20.如权利要求18或19所述的固体剂型，其中壳具有3D打印层结构，而所述芯具有非层状结构。
21.如权利要求18至20中任一项所述的固体剂型，其中所述芯与所述壳物理分离，并且在存在自由内部空间的情况下在所述壳中可物理移动。
22.如权利要求18至21中任一项所述的固体剂型，其中所述芯组合物是药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药物活性物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体。
23.如权利要求22所述的固体剂型，其中所述至少一种药物活性物是热敏生物药物或包括热敏生物药物。
24.如权利要求18至23中任一项所述的固体剂型，其中所述芯组合物是具有大于或等于10nm且小于或等于1000μm的平均粒径的颗粒状固体组合物。
25.如权利要求18至24中任一项所述的固体剂型，其中所述芯组合物是液体组合物，任选地包括一些颗粒物质(例如，根据悬浮液、乳液、分散体)。
26.如权利要求18至25中任一项所述的固体剂型，其中所述壳组合物包括3D-打印的壳丝(即，用于熔融丝制造的丝)。
27.如权利要求18至26中任一项所述的固体剂型，其中所述壳包括一种或更多种具有大于或等于30℃且小于或等于100℃的玻璃化转变温度(Tg)的壳聚合物。
28.如权利要求27所述的固体剂型，其中所述壳包括以下或由以下组成：
10wt％至90wt％的壳聚合物；
以及任选地：
1wt％至30wt％的增塑剂；和/或
1wt％至60wt％的填充剂。
29.一种如上文参考所附实施例和附图所定义的设备、方法或固体剂型。
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