CN114306901A - 一种载药胶囊及包含载药胶囊的植入式给药装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种载药胶囊及包含载药胶囊的植入式给药装置，用于植入皮下进行体内给药。通过将药物和生物相容性光敏材料混合，使用固液两相一体化光固化三维打印技术，使封装药物的胶囊一步成型。通过改变预聚物中药物的种类和浓度，可定制含有不同剂量和种类的药物胶囊。给药设备为多药室的给药设备结构，装有载药胶囊，通过对给药设备内部磁铁的驱动，将药物胶囊逐一“挤爆”，可实现药物数字化的按需定量释放。本发明通过对药物的定量封装，提高了给药精度，减少了泄露；采用光固化三维打印制造，提高了胶囊的制造效率，也使胶囊可根据患者需要进行定制化打印；通过给药设备的多药室结构，可实现多类药物的按需组合释放，具有更高的适用性。

Description

一种载药胶囊及包含载药胶囊的植入式给药装置

技术领域

本发明涉及植入式给药技术领域，具体涉及一种载药胶囊及包含载药胶囊的植入式给药装置。

背景技术

植入式给药系统是一种通过手术将设备植入体内，并在病灶处局部给药的方法。

植入式给药系统的应用，可避免多次注射引起的针孔处感染。相较于传统的全身性给药的方式，植入式局部给药的方式能实现在病灶处持续或间断地释放药物，在保证药物疗效的前提下，降低了药物的用量，也减轻了因药物产生的副作用。

然而，目前大多的植入设备，大多为基于药库式给药的结构，即通过药库的大小决定了给药的总量。且一旦设计并制造，设备的给药量就已确定，难适用于给药量需要根据情况动态改变的场合。除此之外，基于药库式给药的设备，大多需要预先对设备的释药特性进行表征，但受制于设备的药物泄露及操作时的人为误差问题，难以精准地控制释放的量。

公开号为CN 1732899的专利说明书公开了一种植入式局部给药装置及其三维打印制备方法。其给药装置为双层圆盘结构，其上层为储库层，储库层的中部为含药区，其外围为载体区，下层为骨架层；储库层含药区由药物成分、载体材料组成，储库层载体区由载体材料组成，骨架层由药物成分、载体材料成分组成。其通过三维打印快速成型技术制备了给药装置，实现间隔的药物高浓度脉冲释放。但由于缺少主动控制药物释放的方法，药物通过扩散释放，难以主动控制释放的时间。且药物分子的释放速度由载体材料中的制孔剂决定，也难以精确控制单次释放药物的剂量。

公开号为CN 112604146A的专利说明书公开了一种基于脉冲磁场触发的植入式给药装置，其中给药装置包括储药外壳、磁性活塞组件、磁性固定底座组件；储药外壳上设有圆柱形储药槽、注入孔和输出孔。通过外部磁场控制磁性活塞组件运动，实现脉冲式给药。但由于使用单一药库，难以实现多种药物组合释放的效果。

相较于重新设计药库大小以满足不同的需要，利用光固化3D打印的技术将不同剂量种类的药物封装在胶囊中，不但实现了单次释放药物剂量和种类的可控性，也提高了设备的可重用性。由于固化后的胶囊避免了液体药物成分与组织液的直接接触，大大减少了药物的泄露，提高了释放的精确性。

发明内容

针对植入式给药设备难以精准定量可控释放，及目前给药种类单一的问题，本发明提出了一种载药胶囊及包含载药胶囊的植入式给药装置。通过结构设计，采用植入的形式，其中的药物通过光固化3D打印技术进行封装，利用外部磁场，通过磁驱动来实现设备内胶囊的可控释放。且通过药物胶囊的个性化设计，实现了多种药物不同剂量的组合释放。本发明提出的给药装置优先适用于需要以一定频率释放多种药物的复杂给药场合。

为实现上述技术目的，本发明的技术方案为：一种载药胶囊，所述载药胶囊为壳核结构，包括固体外壳，所述固体外壳内包含有药物的未固化的预聚液；所述胶囊通过光固化3D打印技术制备，具体由以下步骤制得：

(1)设计载药胶囊的三维结构，并对其进行二维切片，将各层截面数据输入光固化3D打印机的控制终端；

(2)配置打印材料：将光引发剂、光吸收剂、治疗骨质疏松的药物和生物相容性水凝胶加入到浓度为0.2mol/L磷酸缓冲盐溶液中，所述光引发剂、光吸收剂、药物、生物相容性水凝胶、磷酸缓冲盐溶液的质量体积比为：50mg：2.5mg：10～25ug：1ml：9ml；将上述材料混合得到预聚液，将该预聚液倒入光固化打印机的水槽中；

(3)设置打印层片高度为0.01～0.1mm、单层曝光时间为5～30s；光固化3D打印机的控制终端控制打印平台下降，并沉入装满待固化的打印材料的水槽中，所述平台与水槽底面相距一个层片高度；

(4)光固化3D打印机的控制终端根据每一层二维切片数据，使用405nm紫外光根据二维切片图形选择性固化液体材料。

(5)当上一层材料固化完成后，打印平台上升一层片高度并进行下一层的固化；

(6)重复步骤(3)至(4)的过程不断重复直至载药胶囊整体固化完成，得到壳体药剂固液两相一体化打印的胶囊。

进一步地，所述光引发剂优选为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂；光吸收剂优选为柠檬黄；生物相容性水凝胶优选为聚乙二醇(二醇)二丙烯酸酯或甲基丙烯酸化水凝胶；所述治疗骨质疏松的药物优选为甲状旁腺激素、前列腺素E2、他汀类降脂药或氟化物。

进一步地，所述光引发剂、光吸收剂、治疗骨质疏松的药物、生物相容性水凝胶和磷酸缓冲盐溶液的质量体积比优选为：50mg：2.5mg：20ug：1ml：9ml。

进一步地，胶囊总长为3±0.2～4±0.2mm，总外径为2±0.2～3±0.2mm。

进一步地，通过改变预聚物中药物的量，可调整胶囊封装的药物剂量，且通过改变预聚材料中的药物成分，制备含不同药物的胶囊，可实现多种药物组合释放的效果，以此满足不同治疗场景和不同患者的需要。

本发明提出了一种包含载药胶囊的植入式给药装置，包括设备主体、内部磁铁和载药胶囊；所述设备主体设置有若干个储藏室，所述储藏室交替间隔布置，其中一个储藏室用于预置内部磁铁，其余储藏室作为药室用于预置载药胶囊；所述药室开有放药孔，该放药孔为通孔，连通药室与外侧壁；所述设备主体的外侧壁对应每个储藏室开有凹槽，所述凹槽内放置磁性纳米颗粒组分用于锁紧内部磁铁。

进一步地，所述设备主体的材料为生物相容性的光敏树脂材料，通过光固化3D技术制备而成；设备主体设置了滑槽，当内部磁铁和载药胶囊装载完毕后，将上盖推入滑槽中，密封主体设备，防止内部磁铁在驱动过程中滑出。

进一步地，所述药室的侧壁设置有圆锥形针尖，当载药胶囊受到内部磁铁挤压时，使其更易破裂。

进一步地，所述磁性纳米颗粒组分为混合的磁性纳米颗粒和树脂预聚物；所述磁性纳米颗粒为四氧化三铁，其浓度为0.1～0.5g/mL；将上述混合物填满设备主体外侧壁开有的凹槽中，再通过照射聚合光使其固化并固定在对应的凹槽中。

进一步地，所述植入式给药装置通过外部永磁体驱动，具体为：首先将给药装置植入病灶处，内部磁铁置于第一储藏室内；通过外部永磁体在设备外部施加局部磁场，将内部磁铁吸出第一储藏室，并使其移动至第一药室；内部磁铁受到外部磁场的磁力作用，对药室内的载药胶囊产生压力，经圆锥形针尖最终使得胶囊破裂，其内部的液体药物从放药孔中流出；受到外侧壁上磁性纳米颗粒组分的吸引，内部磁铁将留在该药室中，等待下一次放药；经过一定时间间隔，通过外部永磁体改变局部磁场的方向和位置，重复上述释药过程，直至所有药室内的载药胶囊释放完毕。

相较于现有技术，本发明的主要有益效果包括：

(1)使用光固化3D打印技术定量封装液体药物，通过预聚物中药物的量和种类，实现单次释放药物种类和剂量的可控性。且将药物封装后能有效避免药物通过设备的间隙泄露，进一步提高药物释放的精确性。

(2)使用多药库的主体结构，可存放不同的药物胶囊，实现多种药物、多种剂量的组合释放。

(3)采用外部磁场驱动的方式，避免了在体内设备中设置电源器件，提高了生物相容性，降低了对人体的毒性。

附图说明

图1为载药胶囊的结构图；

图2为植入式给药装置的三视图；

图3为上盖推入滑槽密封设备的过程图；

图4为给药设备在外部磁铁驱动下，单次给药过程示意图；

图5为给药设备的药物释放特性曲线；

图6为给药设备的多种释药模式；

图中：1-设备主体，2-内部磁铁，3-磁性纳米颗粒掺杂组分，4-载药胶囊，5-放药孔，6-滑槽，7-圆锥形针尖。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明方案做进一步说明。

如图1所示，本发明提出了一种壳核结构的载药胶囊，包括固体外壳，所述固体外壳内包含有药物的未固化液体混合物；通过光固化3D打印技术制备得到，由于胶囊外壳为连续的整体，因此通过中间层的选择性固化，胶囊的内部会封装含有药物的未固化的预聚液。本发明提出的载药胶囊通过光固化3D打印一步成型，其中有效药物并非是后期注入，而是在光固化胶囊外壳过程中直接封装成型的。具体包括以下步骤：

(1)设计载药胶囊的三维结构，并对其进行二维切片，将各层截面数据输入光固化3D打印机的控制终端。

(2)配置打印材料：将光引发剂、光吸收剂、治疗骨质疏松的药物和生物相容性水凝胶加入到浓度为0.2mol/L磷酸缓冲盐溶液中，所述光引发剂、光吸收剂、药物、生物相容性水凝胶、磷酸缓冲盐溶液的质量体积比为：50mg：2.5mg：10～25ug：1ml：9ml；将上述材料混合得到预聚液，将该预聚液倒入光固化打印机的水槽中。

所述光引发剂优选为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂；光吸收剂优选为柠檬黄；生物相容性水凝胶优选为聚乙二醇(二醇)二丙烯酸酯或甲基丙烯酸化水凝胶；所述治疗骨质疏松的药物优选为甲状旁腺激素、前列腺素E2、他汀类降脂药或氟化物。所述光引发剂、光吸收剂、治疗骨质疏松的药物、生物相容性水凝胶和磷酸缓冲盐溶液的质量体积比优选为：50mg：2.5mg：20ug：1ml：9ml

(3)设置打印层片高度为0.01～0.1mm、单层曝光时间为5～30s；光固化3D打印机的控制终端控制打印平台下降，并沉入装满待固化的打印材料的水槽中，所述平台与水槽底面相距一个层片高度。

(4)光固化3D打印机的的控制终端根据每一层二维切片数据，使用405nm紫外光根据二维切片图形选择性固化液体材料。

(5)当上一层材料固化完成后，打印平台上升一层片高度并进行下一层的固化。

(6)重复步骤(3)至(4)的过程不断重复直至载药胶囊整体固化完成，得到壳体药剂固液两相一体化打印的胶囊。所述载药胶囊为壳核结构，内部为包含有治疗骨质疏松药物的未固化的预聚液。制得总长为3±0.2～4±0.2mm，总外径为2±0.2～3±0.2mm的载药胶囊。

本发明可以通过改变光固化3D打印的目标模型尺寸，可调整胶囊封装的药物剂量，且通过改变预聚材料中的药物成分，制备含不同药物的胶囊，可实现多种药物组合释放的效果，以此满足不同治疗场景和不同患者的需要。

如图2所示，本发明提出了一种包含载药胶囊的植入式给药装置，包括设备主体1，内部磁铁2和载药胶囊4。所述设备主体1设置有若干个储藏室，所述储藏室交替间隔布置，其中一个储藏室用于预置内部磁铁2，其余储藏室作为药室用于预置载药胶囊4。所述药室开有放药孔5，该放药孔5为通孔，连通药室与外侧壁；所述设备主体1的外侧壁对应每个储藏室开有凹槽，所述凹槽内放置磁性纳米颗粒组分3用于锁紧内部磁铁2。所述药室的侧壁设置有圆锥形针尖7，当载药胶囊4受到内部磁铁2挤压时，使其更易破裂。设备主体1设置了滑槽6，当内部磁铁2和载药胶囊4装载完毕后，将上盖推入滑槽6中，密封主体设备1，并防止内部磁铁2在驱动过程中滑出。

所述放药孔5的形状优选为边长为0.4mm的正方形。所述凹槽优选为直径为3mm的半圆形凹槽。所述内部磁铁2的形状具体为半径为1.5mm，高为2mm的圆柱体，优选为牌号为N52的钕铁硼。

所述磁性纳米颗粒组分3为混合的磁性纳米颗粒和树脂预聚物；所述磁性纳米颗粒为四氧化三铁，其浓度为0.1～0.5g/mL。使用滴管将上述混合物填满设备主体1侧面预留的凹槽中，最后通过照射聚合光使其固化并固定在对应的凹槽中。

待设备主体1和载药胶囊4均制备完成后，将内部磁铁2与载药胶囊4分别装载入对应的储藏室内。最后将长方体上盖推入滑槽6中，完成主体设备1的密封，其操作过程如图3所示。其中，长方体上盖与设备主体1的制备方法和材料均相同。

所述设备主体1的材料为生物相容性的光敏树脂材料，通过光固化3D技术制备而成。设备主体1的制造方法与载药胶囊4相同，仅所使用的固化材料不同，设备主体1不含有药物。所述设备主体1使用生物相容性较好的光敏树脂来保证一定的机械强度，而载药胶囊4使用水凝胶来保证生物相容性与无毒性。

所述植入式给药装置通过外部永磁体驱动，本发明提出的植入式给药装置的工作过程具体为：

(1)首先将给药装置植入病灶处，此时内部磁铁2置于第一储藏室内。

(2)通过外部永磁体在设备外部施加局部磁场，将内部磁铁2吸出第一储藏室，并使其移动至第一药室。

(3)当内部磁铁2受到外部磁场的磁力作用，对药室内的载药胶囊4产生压力，经圆锥形针尖7最终使得胶囊破裂，其内部的液体药物从放药孔5中流出。

(4)在内部磁铁2移动至药室并挤破载药胶囊4后，受到外侧壁上磁性纳米颗粒组分3的吸引，内部磁铁2将留在该药室中，等待下一次放药。

(5)经过一定时间间隔(药物释放频率一般为1次/天)，通过外部永磁体改变局部磁场的方向和位置，重复上述释药过程，直至所有药室内的载药胶囊4释放完毕。

对本发明制得的包含载药胶囊的植入式给药装置进行测试，具体为：使用FITC荧光染色剂作为测试药物，以0.5ug/ml的浓度配成光固化预聚液，将给药装置置于250ml磷酸缓冲盐中，每隔一天驱动磁铁挤破一个胶囊，释放一次药物。分别于每次释药前和释药后10分钟、30分钟、1小时提取测试环境中的磷酸缓冲盐溶液，在荧光显微镜下进行吸光度测试，进而计算出样本溶液中药物的浓度。实验结果如图5所示。通过结果可知，包含载药胶囊的给药装置可在磁驱动下实现多次脉冲释放药物，且当无释放时，药物的泄露量少，可实现定量、按需、精准释药。

除单种药物的脉冲释放模式之外，如图6所示，通过改变胶囊中药物的含量和浓度，可实现单次给药种类和给药量的可控释放，进而实现多种给药模式，有且不限于：依次释放两种药物、交替释放两种药物，同一药物不同剂量的释放。

Claims (10)

1.一种载药胶囊，其特征在于，所述载药胶囊为壳核结构，包括固体外壳和液体药物，即所述固体外壳的空腔内包含未固化的药物预聚液；所述载药胶囊通过壳体药物固液两相一体化光固化3D打印技术制备，具体由以下步骤制得：

(1)设计载药胶囊的三维结构，并对其进行二维切片，将各层截面数据输入光固化3D打印机的控制终端；

(2)配置打印材料：将光引发剂、光吸收剂、治疗骨质疏松的药物和生物相容性水凝胶加入到浓度为0.2mol/L磷酸缓冲盐溶液中，所述光引发剂、光吸收剂、药物、生物相容性水凝胶、磷酸缓冲盐溶液的质量体积比为：50mg：2.5mg：10～25ug：1ml：9ml；将上述材料混合得到预聚液，将该预聚液倒入光固化打印机的水槽中；

(3)设置打印层片高度为0.01～0.1mm、单层曝光时间为5～30s；光固化3D打印机的控制终端控制打印平台下降，并沉入装满待固化的打印材料的水槽中，所述平台与水槽底面相距一个层片高度；

(4)光固化3D打印机的控制终端根据每一层二维切片数据，使用405nm紫外光根据二维切片图形选择性固化液体材料。

(5)当上一层材料固化完成后，打印平台上升一层片高度并进行下一层的固化；

(6)重复步骤(3)至(4)的过程不断重复直至载药胶囊整体固化完成，得到壳体药剂固液两相一体化打印的胶囊。

2.根据权利要求1所述的载药胶囊，其特征在于，所述光引发剂优选为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂；光吸收剂优选为柠檬黄；生物相容性水凝胶优选为聚乙二醇(二醇)二丙烯酸酯或甲基丙烯酸化水凝胶；所述治疗骨质疏松的药物优选为甲状旁腺激素、前列腺素E2、他汀类降脂药或氟化物。

3.根据权利要求1所述的载药胶囊，其特征在于，所述光引发剂、光吸收剂、治疗骨质疏松的药物、生物相容性水凝胶和磷酸缓冲盐溶液的质量体积比优选为：50mg：2.5mg：20ug：1ml：9ml。

4.根据权利要求1所述的载药胶囊，其特征在于，载药胶囊总长为3±0.2～4±0.2mm，总外径为2±0.2～3±0.2mm。

5.根据权利要求1所述的载药胶囊，其特征在于，通过改变预聚物中药物的量，可调整胶囊封装的药物剂量，且通过改变预聚材料中的药物成分，制备含不同药物的胶囊，可实现多种药物组合释放的效果，以此满足不同治疗场景和不同患者的需要。

6.一种包含权利要求1所述载药胶囊的植入式给药装置，其特征在于，包括设备主体(1)、内部磁铁(2)和载药胶囊(4)；所述设备主体(1)设置有若干个储藏室，所述储藏室交替间隔布置，其中一个储藏室用于预置内部磁铁(2)，其余储藏室作为药室用于预置载药胶囊(4)；所述药室开有放药孔(5)，该放药孔(5)为通孔，连通药室与外侧壁；所述设备主体(1)的外侧壁对应每个储藏室开有凹槽，所述凹槽内放置磁性纳米颗粒组分(3)用于锁紧内部磁铁(2)。

7.根据权利要求6所述的包含载药胶囊的植入式给药装置，其特征在于，所述设备主体(1)的材料为生物相容性的光敏树脂材料，通过光固化3D技术制备而成；设备主体(1)设置了滑槽(6)，当内部磁铁(2)和载药胶囊(4)装载完毕后，将上盖推入滑槽(6)中，密封主体设备(1)，防止内部磁铁(2)在驱动过程中滑出。

8.根据权利要求6所述的包含载药胶囊的植入式给药装置，其特征在于，所述药室的侧壁设置有圆锥形针尖(7)，当载药胶囊(4)受到内部磁铁(2)挤压时，使其更易破裂。

9.根据权利要求6所述的包含载药胶囊的植入式给药装置，其特征在于，所述磁性纳米颗粒组分(3)为混合的磁性纳米颗粒和树脂预聚物；所述磁性纳米颗粒为四氧化三铁，其浓度为0.1～0.5g/mL；将上述混合物填满设备主体(1)外侧壁开有的凹槽中，再通过照射聚合光使其固化并固定在对应的凹槽中。

10.根据权利要求6-9任一项所述的包含载药胶囊的植入式给药装置，其特征在于，所述植入式给药装置通过外部永磁体驱动，具体为：首先将给药装置植入病灶处，内部磁铁(2)置于第一储藏室内；通过外部永磁体在设备外部施加局部磁场，将内部磁铁(2)吸出第一储藏室，并使其移动至第一药室；内部磁铁(2)受到外部磁场的磁力作用，对药室内的载药胶囊(4)产生压力，经圆锥形针尖(7)最终使得胶囊破裂，其内部的液体药物从放药孔(5)中流出；受到外侧壁上磁性纳米颗粒组分(3)的吸引，内部磁铁(2)将留在该药室中，等待下一次放药；经过一定时间间隔，通过外部永磁体改变局部磁场的方向和位置，重复上述释药过程，直至所有药室内的载药胶囊(4)释放完毕。

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